JP2018510188A - がんを処置するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、2015年3月30日に出願されたUS62/139,976に対する優先権を主張する。
本明細書で使用される「バソプレシン類似体」という用語は、バソプレシンと同様の機能を有するが、必ずしも同様の構造を有さない化合物又は誘導体を指し、プロドラッグを含めて、抗増殖活性を有する全ての化合物又は誘導体を含む。バソプレシン類似体は、合成アルギニンバソプレシン、リシンバソプレシン、テルリプレシン、フェリプレシン、又はオルニプレシンを含むがこれらに限定されない。本明細書で使用される「デスモプレシン」又はバソプレシン類似体である「DDAVP(登録商標)」という用語は、1-デスアミノ-8-D-アルギニンバソプレシンを指す。
本開示は、がんの処置に関する。特に、本開示は、前立腺がんの処置であって、それを必要とする患者へと、治療有効量のバソプレシン類似体を投与する工程を含む処置に関する。他の実施形態では、本開示は、肺がん、子宮がん、腎臓がん、卵巣がん、精巣がん、乳がん、又は結腸直腸がん等のホルモン依存性がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者へと、治療有効量のバソプレシン類似体を投与する工程を含む方法を含む。
本開示の運用を、以下の代表的な実施例により例示する。当業者に明らかである通り、実施例についての多くの詳細は、本明細書で記載される本開示をなおも実施しながら、変化させることができる。
材料及び方法
細胞の培養
PC3ヒト前立腺癌細胞は、American Type Culture Collection(Rockville、MD、USA)から得た。細胞は、10%のウシ胎仔血清(FBS; Gibco社、NY、USA)、100IU/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、及び0.3mg/mlの1-グルタミンを伴うDMEM/F12培地(Invitrogen社、ON、Canada)中で培養し、空気中に5%のCO2による加湿雰囲気中、37℃で維持した。細胞は、10cmの組織培養プレート内に、80%の集密度まで増殖させた。
ドセタキセルは、Santa Cruz Biotechnology社(CA、USA)から購入した。ドセタキセルは、ジメチルスルホキシド(DMSO;Sigma社、St Louis、USA)中で調製し、細胞培養培地で、DMSOの最終濃度を0.01%として希釈した。デスモプレシンは、Ferring Pharmaceuticals社(CA、USA)により恵与された。
細胞の増殖は、既に記載されている通り、MTSアッセイにより決定した14。96ウェルプレートを使用して、細胞(ウェル1つ当たり5×103個)を播種した。24時間にわたる培養の後、ある濃度範囲のデスモプレシン(100pM〜1μM)及び/又はドセタキセル(1nM〜100nM)を添加し、最大で72時間にわたり培養を持続した。細胞生存率は、MTSを伴う、2時間にわたるインキュベーションにより評価し、結果として得られる吸光度は、ELISAプレートリーダーを使用して、595nmで測定した。組合せ研究では、各薬剤を、用量を変動させて調べた。実験は、三連で3回ずつ繰り返し、統計学的解析を実施した。
細胞の運動性は、Liangら15により記載されたプロトコールに従い実施される、創傷治癒アッセイを使用して評価した。細胞(ウェル1つ当たり2×104個)を、6ウェルプレートに播種した。増殖効果を取り除くために、90%を超える集密度の細胞を、1mg/lのマイトマイシンC(Sigma-Aldrich社、St Louis、USA)と共に、1時間にわたりインキュベートした。マイトマイシンCによる処理の後、200μlのピペットチップを使用して損傷線を施し、細胞単層を、PBSですすいだ。細胞を、デスモプレシン及び/又はドセタキセルで処置し、24時間にわたり遊走させた。コンピュータベースの顕微鏡イメージングシステムを使用して、拡大率を200倍とする顕微鏡により、プレートをスクラッチングした後における創傷治癒を決定した。いくつかの創傷領域を、細胞の遊走について観察した。実験は、三連で3回ずつ繰り返した。
細胞の遊走は、製造元のプロトコールに従い、トランズウェルインサートプレート(BD Biosciences社、Bedford MA)を使用して測定した。細胞を、FBSを補充したDMEM/F12中の、24時間にわたる血清枯渇にかけた。PC3(5×104個の)細胞を、8.0μmのトランズウェルインサートプレート内のフィルターへと播種し、無血清培地中の化合物である、デスモプレシン(1nM、1μM)及び5nMドセタキセルで処置した。下方のチャンバーはまた、10%のFBSも含有した。細胞を、24時間にわたり遊走させた。処置後、脱脂綿スワブを使用して、フィルターの上面に残存する細胞を除去した。フィルターの下面に付着した遊走細胞は、4%のホルムアルデヒド中、室温で30分間にわたり固定し、次いで、クリスタルバイオレットで、20分間にわたり染色した。遊走した細胞を、ランダム視野から選び出し、コンピュータベースの顕微鏡イメージングシステムを使用してカウントした。浸潤アッセイでは、細胞を、24ウェルのマトリゲルコーティングトランズウェルプレート(BD Biosciences社、Bedford MA)へと播種することを除き、遊走アッセイで記載した手順と同じ手順を実施した。実験は、二連で2回ずつ繰り返し、統計学的解析を実施した。
細胞周期プロファイルについて解析するため、細胞を、10cmのディッシュ1枚当たり1×106個の密度で播種した。24時間後の終了時における抗酸化剤による事前の処理を伴うか又はこれを伴わずに、非同期増殖細胞を、10mMのブロモデオキシウリジン(BrdU)で、2時間にわたりパルス標識した。次いで、細胞を採取し、70%のエタノールで固定し、0.1%のHClで処理し、90℃で10分間にわたり加熱して、標識DNAを露出させた。細胞を、抗BrdUコンジュゲートFITC(Becton-Dickinson社)で染色し、ヨウ化プロピジウムで対比染色し、次いで、氷上で30分間にわたりインキュベートした。試料を、ナイロンメッシュを通して濾過した。Cell Quest Proソフトウェアパッケージ(Becton-Dickinson社、CA、USA)を使用して、FACS Caliburフローサイトメーター上で、細胞周期解析を実行した。実験は、三連で3回ずつ繰り返し、統計学的解析は、下記で言及する通りに実施した。
デスモプレシン単剤療法による用量反応研究(100pM〜1uM)、デスモプレシン単剤療法による時点研究(1uM、0〜48時間)、及び組合せ研究からのタンパク質解析物、並びにウェスタンブロット解析で利用した濃縮培地は、既に記載されている通りに調製した14。タンパク質を、10〜12%のSDS-PAGEにかけ、半乾燥転写装置(Bio-Rad Laboratories社、Hercules、CA)を使用して、100V/300mAで、一晩にわたり、電気泳動により、PVDF膜へと転写した。メタノール(100%)中の活性化の後、ブロットを、5%のスキムミルクを含有するTBST中、室温で60分間にわたりインキュベートした。洗浄後、膜を、Bax、bcl-2、p21(waf1/cip1)、p27(kip1)、cdk2、cdk4、uPA、uPAR、MMP-2、MMP-9(1:100〜200、Santacruz Biotechnology社、Santacruz、CA、USA)に対する一次抗体と共にインキュベートした。それぞれの一次抗体を伴うインキュベーション後、膜を、TBSTで、5分間ずつ3回にわたり洗浄し、次いで、適切な二次抗体と共に、室温で1時間にわたりインキュベートし、TBSTで、5分間ずつ3回にわたり洗浄した。タンパク質の検出は、増強化学発光ウェスタンブロット法試薬(Amersham Pharmacia Biotech社、Buckinghamshire、UK)により実施した。
マウスは、University of Toronto Animal Research Ethics Boardにより承認され、Canadian Council on Animal Care(CCAC)によるそれらの関連法規及び規制基準に準拠する施設の、特殊な病原体非含有条件下にある、層流キャビネット内で、飼育及び維持した。細胞(100μlのマトリゲル溶液(BD Biosciences社、CA、USA)を伴う1×106個のPC3細胞)を、6〜8週齢の雄ヌードマウス(Harlan Sprague Dawley, Inc.社)へと、皮下(sc)接種した。14日後、発生しつつある腫瘍を測定し、マウスを、異なる処置群へとランダムに割り当てた。腫瘍容量は、キャリパーによる腫瘍の長さ(L)及び幅(W)の測定を介して決定し、式:V=(L×W2)(π/6)に従い、毎週2回ずつ計算した。所与のマウスを組み入れるには、腫瘍容量が100mm3の範囲であることを必要とした。異種移植片モデルを使用して、腫瘍の成長を、対照処置マウス及び各処置マウスについて決定した。マウスを、4つの群;対照(n=15)、デスモプレシン単独(n=15)、ドセタキセル単独(n=10)、及びドセタキセルと組み合わせたデスモプレシン(n=10)へと無作為化した。対照動物には、生理食塩液媒体のみを施した。Ferring Pharmaceuticals社(Ferring Inc社、CA、USA)製のデスモプレシンを、0時間後及び24時間後の2回の投与により投与した。マウスには、生理食塩液中、体重1kg当たり2μg/ml (生理食塩液の用量0.3ml当たり50ng)の最終用量で、静脈内により、デスモプレシンを施した。マウスには、5mg/kgの用量、毎週3回のサイクルで、ドセタキセルを、静脈内投与した。デスモプレシンは、ドセタキセル投与の30分前及び24時間後の2回の投与により投与した。ドセタキセル又はドセタキセルと組み合わせたデスモプレシンを投与された動物は、細胞接種の35日間後に屠殺した。対照マウス及びデスモプレシンマウスは、in vivo研究において、デスモプレシンの抗腫瘍効果について査定するために、腫瘍容量がおよそ1500mm3となるか、又は49日目のいずれか早い方の時点までモニタリングした。
全ての実験を三連で実施した。データは、平均値±平均値の標準誤差を表した。統計学的解析は、有意性の水準をP<0.05とする、スチューデントのt検定により行った。in vivoにおける結果についての解析は、スチューデントのt検定又は反復測定一元ANOVA法を使用して実施した。
ドセタキセル及び/又はデスモプレシンの、PC3細胞の細胞増殖に対する効果
ドセタキセル及び/又はデスモプレシンは、PC3細胞における細胞増殖を阻害する。MTS細胞増殖アッセイを行って、ドセタキセル及び/又はデスモプレシンが、細胞増殖を抑制するのかどうかについて探索した。0〜100nMの用量範囲のドセタキセルで細胞を処置した72時間後にアッセイを実行した。細胞の増殖は、非処置の対照細胞の増殖に照らした相対値として表した。ドセタキセルで72時間にわたり処置されたPC3細胞は、細胞生存率を、用量依存的に低下させた(図1A)。ある用量範囲のデスモプレシン(1nM〜1μM)で処置された細胞は、72時間後までに、細胞増殖を、対照と比較して有意に低減した(図1B、p<0.01)。更に、デスモプレシン(1nM、1μM)と、5nMのドセタキセルとによる組合せ療法もまた、細胞増殖の有意な減少(図1C、p<0.01)を結果としてもたらした。
デスモプレシンの、PC3細胞の遊走に対する、用量依存的な示差的影響
デスモプレシン及びドセタキセルによる処置は、培養物中のPC3細胞に対して、抗増殖効果を結果としてもたらしたので、デスモプレシン単独(1nM、1μM)による処置、及び5nMのドセタキセルと組み合わせたデスモプレシンによる処置の、細胞の遊走に対する効果を、創傷治癒アッセイにより決定した。図2に示される通り、0時間後〜24時間後の間に対照が遊走した距離の差異を測定し、処置細胞による距離の差異と比較した。24時間後の終了時に、デスモプレシンとドセタキセルとの組合せによる細胞の遊走の有意な減少が観察された(図2A)。遊走チャンバートランズウェルプレートを使用して、細胞の遊走能を、更に定量化した。異なる用量のデスモプレシン(1nM及び1μM)による処置は、細胞の遊走を、有意に阻害した(図2B及び図2C、p<0.01)。更に、デスモプレシン(1nM及び1μM)及び5nMのドセタキセルによる各組合せ処置は、細胞の遊走の、更に有意な低減を結果としてもたらした(図2B及び図2C、p<0.01)。
デスモプレシンの、PC3細胞に対する抗浸潤効果
デスモプレシンの抗転移能について評価するため、マトリゲル浸潤アッセイを実施した。図3に示される通り、5nMのドセタキセル単独及び2つの異なる用量のデスモプレシン(1nM及び1uM)による処置は、細胞浸潤の有意な阻害を誘導した。更に、5nMのドセタキセル及びデスモプレシン(1nM及び1μM)による各組合せ処置は、細胞浸潤の有意な低減を結果としてもたらした(図3A及び図3B、p<0.01)。
ドセタキセルと組み合わせたデスモプレシンの、細胞周期に対する効果
ドセタキセルと組み合わせたデスモプレシンは、細胞周期の停止を誘導し、デスモプレシンは、ウェスタンブロット解析により決定される、ドセタキセルのアポトーシス効果を増強する。
デスモプレシンは、PC3に対する処置のために、細胞周期の分布を変更しない
デスモプレシン及びDTXの単独及び組合せで処置された細胞上の、BrdUによる標識付けを使用するフローサイトメトリー解析により、細胞周期プロファイルの変更について検討した。5nMのドセタキセル又は1nM/1μMのデスモプレシンとの組合せによる処置は、G2期にある細胞の比率の有意な増大を示し、これは、G2M期における細胞周期の停止と符合した(図4D)。更に、各組合せ処置は、sub G1期にある細胞の集団を増大させた。これはアポトーシスを示す。
デスモプレシンの、前立腺がん細胞の遊走及び浸潤、並びにuPA-MMP経路に対する効果
MMP及びuPAという2つの分子は、がん細胞の浸潤、運動性、及び腫瘍の休眠に関与する19。遊走アッセイ及び浸潤アッセイの結果に基づき、デスモプレシンを、単剤療法における、その抗転移特性について検討した。デスモプレシンについて、用量標準化研究及び時点研究を実行した。図5に示される通り、デスモプレシン単剤療法は、前駆体であるプロuPA、活性uPA、MMP-2、及びMMP-9の発現を変更し、これらの全てを、用量依存的に低減した(図5A、図5C、及び図5D)。これに対し、uPARの発現は、変更されなかった(図5B)。デスモプレシンの濃度を1μMとして実行した時点研究でもまた、uPA、MMP-2、及びMMP-9の発現は、時間依存的に低減された(図6A、図6C、及び図6D)。しかし、uPARの発現は、変更されなかった(図6B)。デスモプレシン単剤療法は、チモーゲン型uPA(プロuPAともまた呼ばれる)の発現を低減し、これにより、細胞表面上のuPA活性を緩和する。これらの結果は、デスモプレシンが、uPA-MMP経路を介する腫瘍細胞の遊走及び浸潤を阻害する能力を有することを裏付ける(図7)。
異種移植片モデルにおける、デスモプレシンの、PC-3細胞の増殖に対する効果
デスモプレシン単独の、腫瘍の成長に対する効果について検討した。第1段階として、デスモプレシン処置による腫瘍成長の阻害を、対照動物と比較した。上記で記載した通り、無胸腺ヌードマウスを使用して、細胞を、マトリゲルに接種した。毎週2回ずつ、腫瘍容量を評価した。対照動物における腫瘍は、急速に成長し、腫瘍接種後35日目に、923mm3の容量を測定した。対照的に、デスモプレシン処置マウスにおける腫瘍の成長は、有意に緩徐な腫瘍発生速度を有し、35日目において、642mm3の平均容量に達っした(図9、スチューデントのt検定、p<0.01)。対照処置と、デスモプレシン処置とでは、腫瘍容量が有意に異なった(ANOVA、p<0.0001)。次いで、デスモプレシンについて検討して、in vivoにおける、PC3細胞の、ドセタキセルに対する感受性を増強することが可能であるのかどうかを決定した。図9に示される通り、組合せ群における腫瘍は、対照マウス及びドセタキセル処置単独より有意に小型であった(ANOVA、p<0.05)。ドセタキセル及び/又はデスモプレシンの静脈内注射による処置は、忍容が良好であった。全てのマウスは、各研究において、それらの体重を維持した。
線溶系の成分である、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子(uPA)及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体(uPAR)は、新血管形成を生じさせるための基底膜マトリックスの、ターゲティングされたタンパク質分解を容易にする。これらの因子の、腫瘍組織内の過剰発現は、消化器がん、肺がん、子宮がん、子宮内膜がん、膀胱がん、卵巣がん、精巣がん、乳がん、結腸がん、又は前立腺がん等のホルモン依存性がんを含む、多くのヒトがんにおける、転移性拡大及び全生存について予後診断的であると同定されている。これらの因子は、がん細胞の浸潤及び転移に直接関与すると考えられている。uPAは、デスモプレシンにより特異的に阻害される。
本研究では、in vitro及びin vivoにおいて、DU145細胞を使用して、ドセタキセルと組み合わせたデスモプレシンの抗腫瘍効果について探索した。
細胞の培養
去勢抵抗性前立腺がん細胞DU145を使用した。細胞の培養手順は、既に記載されている手順に従った48、49。
ドセタキセルは、Sigma-Aldrich社から購入した。ドセタキセルは、ジメチルスルホキシド(DMSO; Sigma-Aldrich社、MO、USA)中で調製し、細胞培養物を処置するために、細胞培養培地(0.01%のDMSO)で希釈した。デスモプレシンは、Ferring(登録商標)(アンプル1本当たり15μg/mLのOctostim)から購入した。
細胞の増殖は、MTSアッセイにより決定した48,49。DU145細胞は、96ウェルプレートに、ウェル1つ当たりの細胞4000個の濃度で播種した。付着の24時間後、様々な濃度のDTX(1nM、10nM、100nM及び1μM)及びデスモプレシン(1nM、10nM、100nM及び1μMの各々)を使用して、用量の標準化を実施した。細胞の増殖は、処置の24、48、及び72時間後において、MTSアッセイを使用して評価した。結果に基づき、10nM及び100nMのDTX及び1μMのデスモプレシンを伴う組合せ処置について、同様の時点において、細胞増殖アッセイを遂行した。結果は、スチューデントの両側t検定を使用して解析し、p<0.05の有意性レベルを、統計学的に有意であると考えた。
デスモプレシン単独及び/又はドセタキセルと組み合わせたデスモプレシンの運動性阻害ポテンシャルは、既に記載されたプロトコールに従う創傷治癒アッセイにより評価した49,50。DU145細胞を、24ウェルプレート上に、ウェル1つ当たりの細胞50,000個の濃度で播種し、それらが90〜100%の集密度に達するまで増殖させた。細胞を、1mg/LのMitomycin C[Sigma社(登録商標)]と共に、1時間にわたりインキュベートした後で、各ウェルにわたり、垂直方向のスクラッチを創出し、浮遊細胞を除去し、細胞培地又は処置溶液を伴う培地を添加した。画像は、ゼロ時点及び処置の24時間後において得た。拡大率を200倍とする、コンピュータベースの顕微鏡イメージングシステム[Axiovision(登録商標)]を使用して、各ウェルの創傷治癒を測定した。各実験は、二連で実行し、3回ずつ繰り返した。
全ての手順は、Canadian council on animal care(CCAC)による法規、並びに地域の動物研究倫理委員会による手順及び承認に従い行った。
細胞の増殖
デスモプレシン及びドセタキセルの最適濃度を決定した(データは示さない)後で、10nM及び100nMのDTXと、1μMのデスモプレシンとによる組合せ療法を使用した。100nMのDTX+1μMのデスモプレシンによる組合せ投与は、処置の72時間における細胞増殖の阻害を結果としてもたらした(p<0.05)(図10)。24時間後及び48時間後の時点について、DTXの濃度を10nMとして、同様の解析を遂行したところ、DTX処置単独と比較した場合に応答は微小であり統計学的有意性がないことが明らかになった(データは示さない)。
10nMのDTX濃度を、1μMのデスモプレシンと組み合わせて、DTX処置単独と比較したところ、組合せ処置は、in vitroにおける創傷の閉止を、対照及び各処置単独と比較して阻害した(24.8%対48.9%、p<0.05、スチューデントの二元t検定)(図11)。10nMのDTX単独が、対照と比較した場合に、遊走阻害効果を及ぼしたのに対し、デスモプレシン処置単独は、統計学的に有意な効果を及ぼさなかった。DTXは、100μMの濃度で、有意な細胞殺滅を引き起こしていた。この濃度についての結果を、図11に示すが、信頼できる測定値は、引き出されず、結果として、これらの濃度については、いかなる結果も観察できなかった。in vitroにおける創傷の閉止についての代表的な写真を、図12に提示する。
組合せ療法(5mg/kgのI.P DTX、並びに化学療法の30分前及び24時間後における、体重1kg当たり2μg/mlのIVデスモプレシン)は、腫瘍容量の減少を結果としてもたらす(図13)一方で、動物の体重の変化はもたらさなかった(図14)。ANOVA解析は、DU145接種後42日目(これは、動物へと投与される第3の治療サイクルである)に始まる組合せ療法について、平均腫瘍径の有意な差異を明らかにした。腫瘍を宿すマウス、及び切出し後における腫瘍についての代表的な写真を、図15に示す。
DTXとデスモプレシンとによる組合せ処置は、前立腺がん細胞の増殖及び遊走を、有意に阻害することが示された。これらのデータは、DU-145細胞の増殖ポテンシャル及び遊走ポテンシャルの変化も示した。マウス異種移植片モデルでは、デスモプレシンとDTXとの組合せが、腫瘍の成長(腫瘍容量により決定される)を、組合せ療法による3回にわたる処置の後で、単剤を使用する処置と比較して有意に低減することが観察された。
(参考文献)
Claims (28)
- 前立腺がんを処置するための方法であって、それを必要とする対象へと、治療有効量のバソプレシン類似体を投与する工程を含む方法。
- 前立腺がんが、転移性前立腺がんである、請求項1に記載の方法。
- 前立腺がんが、転移性去勢抵抗性前立腺がんである、請求項2に記載の方法。
- バソプレシン類似体が、デスモプレシン、合成アルギニンバソプレシン、リシンバソプレシン、テルリプレシン、フェリプレシン、又はオルニプレシンである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- バソプレシン類似体が、デスモプレシン又は合成アルギニンバソプレシンである、請求項4に記載の方法。
- バソプレシン類似体が、デスモプレシンである、請求項5に記載の方法。
- 治療有効量のタキサン又はその機能的誘導体を投与する工程を更に含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- タキサンが、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、バッカチン、セファロマニン、ブレビフォリオール、BMS-275183、アブラキサン、タキソプレクシン、キシトタックス、又はこれらの機能的誘導体である、請求項7に記載の方法。
- タキサンが、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、又はこれらの機能的誘導体である、請求項8に記載の方法。
- タキサンが、ドセタキセルである、請求項9に記載の方法。
- がんを処置するための、治療有効量のバソプレシン類似体の使用であって、がんが、前立腺がんである使用。
- 前立腺がんが、転移性前立腺がんである、請求項11に記載の使用。
- 前立腺がんが、転移性去勢抵抗性前立腺がんである、請求項12に記載の使用。
- バソプレシン類似体が、デスモプレシン、合成アルギニンバソプレシン、リシンバソプレシン、テルリプレシン、フェリプレシン、又はオルニプレシンである、請求項10から13のいずれか一項に記載の使用。
- バソプレシン類似体が、デスモプレシンである、請求項14に記載の使用。
- 治療有効量のタキサン又はその機能的誘導体を更に含む、請求項11から15のいずれか一項に記載の使用。
- タキサンが、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、バッカチン、セファロマニン、ブレビフォリオール、BMS-275183、アブラキサン、タキソプレクシン、キシトタックス、又はこれらの機能的誘導体である、請求項16に記載の使用。
- タキサンが、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、又はこれらの機能的誘導体である、請求項17に記載の使用。
- タキサンが、ドセタキセルである、請求項18に記載の使用。
- 前立腺がんを処置するためのキットであって、
(i)治療有効量のバソプレシン類似体と、
(ii)治療有効量のタキサン又はその機能的誘導体と、
(iii)使用のための指示書と
を含むキット。 - 前立腺がんが、転移性前立腺がんである、請求項20に記載のキット。
- 前立腺がんが、転移性去勢抵抗性前立腺がんである、請求項21に記載のキット。
- バソプレシン類似体が、デスモプレシン、合成アルギニンバソプレシン、リシンバソプレシン、テルリプレシン、フェリプレシン、又はオルニプレシンである、請求項20から22のいずれか一項に記載のキット。
- タキサンが、ドセタキセル、パクリタキセル、ラロタキセル、カバジタキセル、バッカチン、セファロマニン、ブレビフォリオール、BMS-275183、アブラキサン、タキソプレクシン、キシトタックス、又はこれらの機能的誘導体である、請求項20から23のいずれか一項に記載のキット。
- タキサンが、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、又はこれらの機能的誘導体である、請求項24に記載のキット。
- タキサンが、ドセタキセルである、請求項25に記載のキット。
- バソプレシン類似体が、デスモプレシンである、請求項20から26のいずれか一項に記載のキット。
- デスモプレシン及びドセタキセルを含む、請求項20から27のいずれか一項に記載のキット。
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