JP2018508562A - ムスカリンm1受容体及び/またはm4受容体のアゴニストとしてのスピロ環状化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ムスカリンM1及び/またはM4受容体アゴニストとしての活性を有する化合物を提供する。より詳細には、本発明は、M2及びM3受容体サブタイプに比べてM1またはM4に対する選択性を示す化合物を提供する。
(式中、
pは、0または1であり;
qは、1または2であり;
rは、1または2であり;
sは、1または2であり(r及びsの合計は2または3である);
Xは、CまたはNであり;
Zは、CH2、N、OまたはSであり;
Yは、N、O、SまたはCH2であり;
R1は、H、ハロ、CN、OH、C1〜3アルコキシ、NH2、任意選択により置換されたC1〜6アルキル、任意選択により置換されたC2〜6アルケニル、任意選択により置換されたC2〜6アルキニル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルケニル、WまたはCH2−Wとすることができ、Wは、任意選択により置換された5員または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、NR5R6、COOR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5;SO3R5であり;
R2は、h独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜3アルコキシ、NH2、任意選択により置換されたC1〜6アルキル、任意選択により置換されたC2〜6アルケニル、任意選択により置換されたC2〜6アルキニル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルケニル、WまたはCH2−Wとすることができ、Wは、任意選択により置換された5員または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、NR5R6、COOR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5であり;あるいは、R1及びR2は共に、任意選択により置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R3は、独立して、H、任意選択により置換されたC1〜6アルキル、任意選択により置換されたC2〜6アルケニル、任意選択により置換されたC2〜6アルキニル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルケニル、WまたはCH2−Wとすることができ、Wは、任意選択により置換された5員または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;あるいは、R3及びR2は共に、任意選択により置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、H、任意選択により置換されたC1〜5アルキル、任意選択により置換されたC1〜5アルケニル、任意選択により置換されたC1〜5アルキニル、任意選択により置換されたC2〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC2〜6シクロアルケニルとすることができ;
R5、R6及びR7は、独立して、H、C1〜6アルキルとすることができる)。
・ H;
・ ハロゲン;
・ シアノ;
・ OH;
・ C1〜3アルコキシ;
・ NH2;
・ 任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6アルキル;
・ C2〜6アルケニル:
・ C2〜6アルキニル;
・ C3〜6シクロアルキル;
・ C5〜6シクロアルケニル:
・ アリール;
・ ヘテロアリール;
・ CH2−アリール;
・ CH2−ヘテロアリール;
・ NR5R6(R5及びR6は、独立して、H、C1〜6アルキルである);
・ COOR5(R5は、H、C1〜6アルキルである);
・ CONR5R6(R5及びR6は、独立して、H、C1〜6アルキルである);
・ NR7CONR5R6(R5、R6及びR7は、独立して、H、C1〜6アルキルである);
・ NR7COOR5(R5及びR7は、独立して、H、C1〜6アルキルである);
・ OCONR5R6(R5及びR6は、独立して、H、C1〜6アルキルである);
・ SR5(R5は、H、C1〜6アルキルである);
・ SOR5(R5は、H、C1〜6アルキルである);
・ SO2R5(R5は、H、C1〜6アルキルである);
・ SO3R5(R5は、H、C1〜6アルキルである);
式(CH2)nのスピロ環(nは、2、3、4、5または6である)。
・ H;
・ ハロゲン;
・ シアノ;
・ OH;
・ C1〜3アルコキシ;
・ NH2;
・ 任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6アルキル;
・ C2〜6アルケニル:
・ C2〜6アルキニル;
・ C3〜6シクロアルキル;
・ C5〜6シクロアルケニル:
・ アリール;
・ ヘテロアリール;
・ CH2−アリール;
・ CH2−ヘテロアリール;
・ NR5R6(R5及びR6は、独立して、H、C1〜6アルキルである);
・ COOR5(R5は、H、C1〜6アルキルである);
・ CONR5R6(R5及びR6は、独立して、H、C1〜6アルキルである);
・ NR7CONR5R6(R5、R6及びR7は、独立して、H、C1〜6アルキルである);
・ NR7COOR5(R5及びR7は、独立して、H、C1〜6アルキルである);
・ OCONR5R6(R5及びR6は、独立して、H、C1〜6アルキルである);
・ SR5(R5は、H、C1〜6アルキルである);
・ SOR5(R5は、H、C1〜6アルキルである);
・ SO2R5(R5は、H、C1〜6アルキルである);
・ SO3R5(R5は、H、C1〜6アルキルである)。
・ H;
・ 任意選択により1〜6個のフッ素原子で置換されたC1〜6アルキル;
・ C2〜6アルケニル:
・ C2〜6アルキニル;
・ C3〜6シクロアルキル;
・ C5〜6シクロアルケニル:
・ アリール;
・ ヘテロアリール;
・ CH2−アリール;
・ CH2−ヘテロアリール。
(式中、
pは、0、1または2であり;
qは、1または2であり;
Xは、CまたはNであり;
Zは、CH2、N、OまたはSであり;
Yは、N、O、SまたはCH2であり;
R1は、H、ハロ、CN、OH、C1〜3アルコキシ、NH2、任意選択により置換されたC1〜6アルキル、任意選択により置換されたC2〜6アルケニル、任意選択により置換されたC2〜6アルキニル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルケニル、WまたはCH2−Wとすることができ、Wは、任意選択により置換された5員または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、NR5R6、COOR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5;SO3R5であり;
R2は、独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜3アルコキシ、NH2、任意選択により置換されたC1〜6アルキル、任意選択により置換されたC2〜6アルケニル、任意選択により置換されたC2〜6アルキニル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルケニル、WまたはCH2−Wとすることができ、Wは、任意選択により置換された5員または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、NR5R6、COOR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5であり;
R3は、独立して、H、任意選択により置換されたC1〜6アルキル、任意選択により置換されたC2〜6アルケニル、任意選択により置換されたC2〜6アルキニル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルケニル、WまたはCH2−Wとすることができ、Wは、任意選択により置換された5員または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;あるいは、R3及びR2は共に、任意選択により置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、H、任意選択により置換されたC1〜5アルキル、任意選択により置換されたC1〜5アルケニル、任意選択により置換されたC1〜5アルキニル、任意選択により置換されたC2〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC2〜6シクロアルケニルとすることができ;
R5、R6及びR7は、独立して、H、C1〜6アルキルとすることができる)。
(式中、
pは、0、1または2であり;
qは、1または2であり;
Xは、CまたはNであり;
Zは、CH2、N、またはOであり;
R1は、H、ハロ、CN、OH、C1〜3アルコキシ、NH2、任意選択により置換されたC1〜6アルキル、任意選択により置換されたC2〜6アルケニル、任意選択により置換されたC2〜6アルキニル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルケニル、WまたはCH2−Wとすることができ、Wは、任意選択により置換された5員または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、NR5R6、COOR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5;SO3R5であり;
R2は、独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜3アルコキシ、NH2、任意選択により置換されたC1〜6アルキル、任意選択により置換されたC2〜6アルケニル、任意選択により置換されたC2〜6アルキニル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルケニル、WまたはCH2−Wとすることができ、Wは、任意選択により置換された5員または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、NR5R6、COOR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5であり;
R4は、H、任意選択により置換されたC1〜5アルキル、任意選択により置換されたC1〜5アルケニル、任意選択により置換されたC1〜5アルキニル、任意選択により置換されたC2〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC2〜6シクロアルケニルとすることができ;
R5、R6及びR7は、独立して、H、C1〜6アルキルとすることができる)。
(式中、
pは、0、1または2であり;
qは、1または2であり;
Xは、CまたはNであり;
Zは、CH2、N、OまたはSであり;
Yは、N、O、SまたはCH2であり;
R1は、H、ハロ、CN、OH、C1〜3アルコキシ、NH2、任意選択により置換されたC1〜6アルキル、任意選択により置換されたC2〜6アルケニル、任意選択により置換されたC2〜6アルキニル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルケニル、WまたはCH2−Wとすることができ、Wは、任意選択により置換された5員または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、NR5R6、COOR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5;SO3R5であり;
R2は、独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜3アルコキシ、NH2、任意選択により置換されたC1〜6アルキル、任意選択により置換されたC2〜6アルケニル、任意選択により置換されたC2〜6アルキニル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルケニル、WまたはCH2−Wとすることができ、Wは、任意選択により置換された5員または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、NR5R6、COOR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5であり;
R3は、独立して、H、任意選択により置換されたC1〜6アルキル、任意選択により置換されたC2〜6アルケニル、任意選択により置換されたC2〜6アルキニル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルケニル、WまたはCH2−Wとすることができ、Wは、任意選択により置換された5員または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;あるいは、R3及びR2は共に、任意選択により置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、H、任意選択により置換されたC1〜5アルキル、任意選択により置換されたC1〜5アルケニル、任意選択により置換されたC1〜5アルキニル、任意選択により置換されたC2〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC2〜6シクロアルケニルとすることができ;
R5、R6及びR7は、独立して、H、C1〜6アルキルとすることができる)。
(式中、
pは、0、1または2であり;
qは、1または2であり;
Xは、CまたはNであり;
Zは、CH2、N、またはOであり;
R1は、H、ハロ、CN、OH、C1〜3アルコキシ、NH2、任意選択により置換されたC1〜6アルキル、任意選択により置換されたC2〜6アルケニル、任意選択により置換されたC2〜6アルキニル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルケニル、WまたはCH2−Wとすることができ、Wは、任意選択により置換された5員または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、NR5R6、COOR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5;SO3R5であり;
R2は、独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜3アルコキシ、NH2、任意選択により置換されたC1〜6アルキル、任意選択により置換されたC2〜6アルケニル、任意選択により置換されたC2〜6アルキニル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルケニル、WまたはCH2−Wとすることができ、Wは、任意選択により置換された5員または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、NR5R6、COOR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5であり;
R4は、H、任意選択により置換されたC1〜5アルキル、任意選択により置換されたC1〜5アルケニル、任意選択により置換されたC1〜5アルキニル、任意選択により置換されたC2〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC2〜6シクロアルケニルとすることができ;
R5、R6及びR7は、独立して、H、C1〜6アルキルとすることができる)。
(式中、
pは、0、1または2であり;
qは、1または2であり;
Xは、CまたはNであり;
Zは、CH2、N、OまたはSであり;
Yは、N、O、SまたはCH2であり;
R1は、H、ハロ、CN、OH、C1〜3アルコキシ、NH2、任意選択により置換されたC1〜6アルキル、任意選択により置換されたC2〜6アルケニル、任意選択により置換されたC2〜6アルキニル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルケニル、WまたはCH2−Wとすることができ、Wは、任意選択により置換された5員または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、NR5R6、COOR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5;SO3R5であり;
R2は、独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜3アルコキシ、NH2、任意選択により置換されたC1〜6アルキル、任意選択により置換されたC2〜6アルケニル、任意選択により置換されたC2〜6アルキニル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルケニル、WまたはCH2−Wとすることができ、Wは、任意選択により置換された5員または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、NR5R6、COOR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5であり;
R3は、独立して、H、任意選択により置換されたC1〜6アルキル、任意選択により置換されたC2〜6アルケニル、任意選択により置換されたC2〜6アルキニル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルケニル、WまたはCH2−Wとすることができ、Wは、任意選択により置換された5員または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;あるいは、R3及びR2は共に、任意選択により置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、H、任意選択により置換されたC1〜5アルキル、任意選択により置換されたC1〜5アルケニル、任意選択により置換されたC1〜5アルキニル、任意選択により置換されたC2〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC2〜6シクロアルケニルとすることができ;
R5、R6及びR7は、独立して、H、C1〜6アルキルとすることができる)。
(式中、
pは、0、1または2であり;
qは、1または2であり;
Xは、CまたはNであり;
Zは、CH2、N、またはOであり;
R1は、H、ハロ、CN、OH、C1〜3アルコキシ、NH2、任意選択により置換されたC1〜6アルキル、任意選択により置換されたC2〜6アルケニル、任意選択により置換されたC2〜6アルキニル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルケニル、WまたはCH2−Wとすることができ、Wは、任意選択により置換された5員または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、NR5R6、COOR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5;SO3R5であり;
R2は、独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜3アルコキシ、NH2、任意選択により置換されたC1〜6アルキル、任意選択により置換されたC2〜6アルケニル、任意選択により置換されたC2〜6アルキニル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルケニル、WまたはCH2−Wとすることができ、Wは、任意選択により置換された5員または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、NR5R6、COOR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5であり;
R4は、H、任意選択により置換されたC1〜5アルキル、任意選択により置換されたC1〜5アルケニル、任意選択により置換されたC1〜5アルキニル、任意選択により置換されたC2〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC2〜6シクロアルケニルとすることができ;
R5、R6及びR7は、独立して、H、C1〜6アルキルとすることができる)。
本出願では、別段の指示がない限り、以下の定義を適用する。
式(1)〜(7)の化合物の多くは、塩の形態、例えば酸付加塩、またはあるいくつかの場合には有機及び無機塩基の塩、例えばカルボン酸塩、スルホン酸塩及びリン酸塩、として存在し得る。このような塩は全て、本発明の範囲内にあり、式(1)〜(7)の化合物について言及するときには、実施形態1.70から1.72に定義された化合物の塩形態が含まれる。
立体異性体は、同じ分子式及び同じ結合原子の配列を有し、ただし空間における原子の三次元的方向性のみが異なる、異性体分子である。立体異性体は、例えば、幾何異性体であっても光学異性体であってもよい。
幾何異性体における異性は、炭素間二重結合に関するcis及びtrans(Z及びE)異性、またはアミド結合に関するcis及びtrans異性、または(例えば、オキシムにおける)炭素窒素二重結合に関するsyn及びanti異性、または、回転の制約が存在する場合における結合に関する回転異性、またはシクロアルカン環などの環に関するcis及びtrans異性におけるような、原子または基の二重結合に関する方向性が異なることによるものである。
式の化合物が1つまたは複数のキラル中心を含み、2つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、この化合物について言及するときには、文脈上他の意味が要求されない限り、全ての光学異性体形態(例えば、エナンチオマー、エピマー及びジアステレオ異性体)が、個々の光学異性体、または混合物(例えばラセミ混合物)または2つ以上の光学異性体のいずれかとして、含まれる。
実施形態1.1から1.80のいずれか1つで定義される本発明の化合物は、1つまたは複数の同位体置換を含有し、特定の元素について言及するときには、この元素の全ての同位体がその範囲内に含まれる。例えば、水素について言及するときには、1H、2H(D)、及び3H(T)がその範囲内に含まれる。同様に、炭素及び酸素について言及するときには、それぞれ12C、13C及び14Cならびに16O及び18Oがその範囲内に含まれる。
実施形態1.1から1.82のいずれか1つに記載の式(1)の化合物は、溶媒和化合物を形成してもよい。好ましい溶媒和化合物は、無毒性の薬学的に許容される溶媒(以下、溶媒和化溶媒と称する)の分子を本発明の化合物の固体構造(例えば、結晶構造)に組み込むことによって形成される溶媒和化合物である。このような溶媒の例としては、水、アルコール(例えば、エタノール、イソプロパノール及びブタノール)及びジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和化合物は、溶媒和化溶媒を含有する溶媒または溶媒の混合物を用いて本発明の化合物を再結晶することによって、調製することができる。何らかの所与の場合において溶媒和化合物が形成されたかどうかの判定は、熱重量分析(TGE)、示差走査熱量測定(DSC)及びX線結晶解析などの周知かつ標準的な手法を用いて、化合物の結晶を分析にかけることによって行うことができる。溶媒和化合物は、化学量論的溶媒和化合物でも非化学量論的溶媒和化合物でもあり得る。特に好ましい溶媒和化合物は水和物であり、水和物の例としては、半水和物、一水和物及び二水和物が挙げられる。
実施形態1.1から1.83のいずれか1つに記載の化合物は、結晶質状態または非結晶質(例えば、無定形)状態で存在することができる。結晶質状態において化合物が存在するかどうかの判定は、X線粉末回折(XRPD)などの標準的な手法によって、容易に行うことができる。結晶及びその結晶構造は、単結晶X線結晶解析、X線粉末回折(XRPD)、示差走査熱量測定(DSC)及び赤外分光法、例えばフーリエ変換赤外分光法(FTIR)を含めた多くの手法を用いて、特性決定することができる。変動する湿度状態下での結晶の挙動は、重量分析による蒸気収着の研究によって、またXRPDによっても、分析することができる。化合物における結晶構造の決定は、X線結晶解析によって実施することができ、これは従来的な方法、例えば、本明細書に記載の方法及び、Fundamentals of Crystallography,C.Giacovazzo,H.L.Monaco,D.Viterbo,F.Scordari,G.Gilli,G.Zanotti and M.Catti,(International Union of Crystallography/Oxford University Press,1992 ISBN 0−19−855578−4(p/b),0−19−85579−2(h/b))に記載の方法に従って行われ得る。この手法は、単結晶のX線回折の分析及び解釈を伴う。無定形固体においては、結晶質形態に通常存在する三次元構造が存在せず、無定形形態における分子の互いに対する位置は、本質的にランダムである(例えば、Hancock et al.J.Pharm.Sci.(1997),86,1を参照)。
(a)50%〜100結晶質の、より詳細には、少なくとも50%結晶質の、または少なくとも60%結晶質の、または少なくとも70%結晶質の、または少なくとも80%結晶質の、または少なくとも90%結晶質の、または少なくとも95%結晶質の、または少なくとも98%結晶質の、または少なくとも99%結晶質の、または少なくとも99.5%結晶質の、または少なくとも99.9%結晶質の、例えば100%結晶質の、前記化合物。
実施形態1.1から1.82のいずれか1つで定義される式(1)の化合物は、プロドラッグの形態で提示され得る。「プロドラッグ」は、例えば、実施形態1.1から1.82のいずれか1つで定義される式(1)の生物活性化合物にインビボで変換された、任意の化合物を意味する。
また、実施形態1.1から1.89における式(1)によって、実施形態1.1から1.89の化合物の錯体(例えば、シクロデキストリンなどの化合物による包接錯体もしくはクラスレート、または金属との錯体)も包含される。
本発明の化合物は、ムスカリンM1及び/またはM4受容体アゴニストとしての活性を有する。化合物のムスカリン活性は、下の実施例Aに記載されているホスホ−ERK1/2アッセイを用いて決定することができる。
式(1)の化合物は、当業者に周知でありかつ本明細書に記載されている合成方法に従って、調製することができる。
(A)式(10)の化合物
(B)式(12)の化合物
(C)式(10)の化合物
(D)式(1)の一化合物を式(1)の別の化合物に変換させることを含む。
活性化合物を単独で投与することは可能だが、医薬組成物(例えば、製剤)として提示することが好ましい。
これより、限定するものではないが、以下の実施例で記載されている特定の実施形態を参照することによって、本発明を例示する。
下の表1に示す実施例1−1〜8−4の化合物を調製した。これらのNMR及びLCMS特性ならびに調製に使用した方法を表3に詳述する。各実施例における出発材料を表2に収載する。
調製経路が含まれていない場合、該当の中間生成物は市販されている。市販の試薬は、さらなる精製をせずに利用した。室温(rt)は、約20〜27℃を指す。1H NMRスペクトラムを400MHzでBruker、VarianまたはJeolの装置に記録した。化学シフト値、すなわち(δ)値は、百万分率(ppm)で表現される。NMRシグナルの多重度には以下の略語が使用される:s=一重項、br=広幅、d=二重項、t=三重項、q=四重項、quint=五重項、td=二重項の三重項、tt=三重項の三重項、qd=二重項の四重項、ddd=二重項の二重項の二重項、ddt=三重項の二重項の二重項、m=多重項。結合定数はHz単位で測定し、J値として収載する。NMR及び質量分析の結果は、バックグラウンドピークに対処するように補正した。クロマトグラフィーは、60〜120メッシュのシリカゲルを用いて実施し、かつ窒素圧力(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で実行する、カラムクロマトグラフィーを指す。反応をモニターするためのTLCは、特定の移動相及び固定相としてのシリカゲルF254(Merck)を用いて動作するTLCを指す。Biotage InitiatorまたはCEM Discoverマイクロ波反応器でマイクロ波媒介反応を実施した。
装置:Waters Alliance2795、Waters2996 PDA検出器、Micromass ZQ;カラム: Waters X−Bridge C−18、2.5ミクロン、2.1x20mmまたはPhenomenex Gemini−NX C−18、3ミクロン、2.0x30mm;勾配[時間(分)/溶媒C中D(%)]: 方法A: 0.00/2、0.10/2、2.50/95、3.50/95、3.55/2、4.00/2または方法B: 0.00/2、0.10/2、8.40/95、9.40/95、9.50/2、10.00/2;溶媒:溶媒C=H2O 2.5L+アンモニア溶液2.5mL;溶媒D=MeCN 2.5L+H2O 135mL+アンモニア溶液2.5mL);注入体積3μL;UV検出230〜400nM;カラム温度45℃;流量1.5mL/分。
装置:Agilent1260 Infinity LC(ダイオードアレイ検出器付)、Agilent6120Bシングル四重極MS(API−ESソース付);カラム: Phenomenex Gemini−NX C−18、3ミクロン、2.0x30mm;勾配[時間(分)/溶媒A中B(%)]:方法:0.00/5、2.00/95、2.50/95、2.60/5、3.00/5;溶媒:溶媒A=H2O 2.5L+(H2O中28%NH3)2.5mL;溶媒B=MeCN 2.5L+H2O 129mL+(H2O中28%NH3)2.7mL;注入体積0.5μL;UV検出190〜400nM;カラム温度40℃;流量1.5mL/分。
装置:HP1100(G1315A DAD付)、Micromass ZQ;カラム:Waters X−Bridge C−18、2.5ミクロン、2.1x20mmまたはPhenomenex Gemini−NX C−18、3ミクロン、2.0x30mm;勾配[時間(分)/溶媒C中D(%)]:方法D:0.00/2、0.10/2、2.50/95、3.50/95、3.55/2、4.00/2または方法E:0.00/2、0.10/2、8.40/95、9.40/95、9.50/2、10.00/2;溶媒:溶媒C=H2O 2.5L+H2O中28%アンモニア溶液2.5mL;溶媒D=MeCN 2.5L+H2O 135mL+H2O中28%アンモニア溶液2.5mL);注入体積1μL;UV検出230〜400nM;質量検出130〜800AMU(+ve及び−veエレクトロスプレー);カラム温度45℃;流量1.5mL/分。
装置:Waters Acquity Hクラス、フォトダイオードアレイ、SQ検出器;カラム:BEH C18、1.7ミクロン、2.1x50mm;勾配[時間(分)/溶媒A中B(%)]:0.00/5、0.40/5、0.8/35、1.20/55、2.50/100、3.30/100 4.00/5;溶媒:溶媒A=酢酸アンモニウム5mM及びH2O中0.1%ギ酸;溶媒B=MeCN中0.1%ギ酸;注入体積2μL;UV検出200〜400nM;質量検出100〜1200AMU(+veエレクトロスプレー);周囲温度のカラム;流量0.5mL/分。
装置:Waters2695、フォトダイオードアレイ、ZQ−2000検出器;カラム:X−Bridge C18、5ミクロン、150x4.6mm;勾配[時間(分)/溶媒A中B(%)]:0.00/10、5.00/90、7.00/100、11.00/100、11.01/10 12.00/10;溶媒:溶媒A=H2O中0.1%アンモニア;溶媒B=MeCN中0.1%アンモニア;注入体積10μL;UV検出200〜400nM;質量検出60〜1000AMU(+veエレクトロスプレー);周囲温度のカラム;流量1.0mL/分。
装置:Waters2695、フォトダイオードアレイ、ZQ−2000検出器;カラム:X−Bridge C18、5ミクロン、150x4.6mm;勾配[時間(分)/溶媒A中B(%)]:0.00/100、7.00/50、9.00/0、11.00/0、11.01/100、12.00/100;溶媒:溶媒A=H2O中0.1%アンモニア;溶媒B=MeCN中0.1%アンモニア;注入体積10μL;UV検出200〜400nM;質量検出60〜1000AMU(+veエレクトロスプレー);周囲温度のカラム;流量1.0mL/分。
装置:Waters2695、フォトダイオードアレイ、ZQ−2000検出器;カラム:X−Bridge C18、3.5ミクロン、150x4.6mm;勾配[時間(分)/溶媒A中B(%)]:0.00/5、5.00/90、5.80/95、10/95;溶媒:溶媒A=H2O中0.1%アンモニア;溶媒B=MeCN中0.1%アンモニア;注入体積10μL;UV検出200〜400nM;質量検出60〜1000AMU(+veエレクトロスプレー);周囲温度のカラム;流量1.0mL/分。
装置:Agilent1260 InfinityシリーズUHPLC、ELSD:Agilent1260 infinity、カラム:XBridge Shield RP−18、5ミクロン、2.1x50mm;勾配[時間(分)/溶媒A中B(%)]:0.00/2、0.5/2、1.00/20、4.00/92、5.00/92、5.50/50、6.00/2;溶媒:A=水中5mM酢酸アンモニウム;溶媒B=アセトニトリル;注入体積1μL;ELSDによる検出、カラム温度35℃:流量0.6mL/分。
装置:Waters2695、フォトダイオードアレイ、ZQ−2000検出器;カラム:X−Bridge C18、3.5ミクロン、50x4.6mm;勾配[時間(分)/溶媒A中B(%)]:0.01/0、0.20/0、5.00/90、5.80/95、7.20/95、7.21/100、10.00/100;溶媒:溶媒A=H2O中0.1%アンモニア;溶媒B=MeCN中0.1%アンモニア;注入体積10μL;UV検出200〜400nM;質量検出60〜1000AMU(+veエレクトロスプレー);周囲温度のカラム;流量1.0mL/分。
装置:Waters Acquity UPLC、Waters3100 PDA検出器、SQD;カラム:Acquity HSS−T3、1.8ミクロン、2.1x100mm;勾配[時間(分)/溶媒A中B(%)]:0.00/10、1.00/10、2.00/15、4.50/55、6.00/90、8.00/90、9.00/10、10.00/10;溶媒:溶媒A=水中0.1%トリフルオロ酢酸;溶媒B=アセトニトリル;注入体積1μL;検出波長214nm;カラム温度30℃;流量0.3mL毎分。
装置:Agilent1260 InfinityシリーズUHPLC、ELSD:Agilent1260 infinity、カラム:Xbridge Shield RP−18、5ミクロン、2.1x50mm;勾配[時間(分)/溶媒A中B(%)]:0.00/2、0.5/2、1.00/20、4.00/92、5.00/92、5.50/50、6.00/2;溶媒:A=水中5mM酢酸アンモニウム;溶媒B=アセトニトリル;注入体積1μL;ELSDによる検出、カラム温度35℃:流量0.6mL/分。
d=日(複数可)
DCE=ジクロロエタン
DCM=ジクロロメタン
DEA=ジエチルアミン
DIPEA=ジイソピルエチルアミン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DPPA=ジフェニルホスホリルアジド
ES=エレクトロスプレーイオン化
Et3N=トリエチルアミン
EtOAc=酢酸エチル
h=時間(複数可)
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
LC=液体クロマトグラフィー
LiHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メタノール
min=分(複数可)
MS=質量分析
N2=窒素
NMR=核磁気共鳴
rt=室温
sat.=飽和
sol.=溶液
STAB=ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
TBAF=テトラブチルアンモニウムフルオリド
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
経路1
中間生成物3、1−エチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−オン.HClの調製によって例示される、ピペリジン調製の典型的な手順
LCMS(方法F):m/z 256(M+H)+ (ES+),2.47分,UV活性
LCMS(方法F):m/z 345 (M+H)+ (ES+),2.43分,UV不活性
LCMS(方法F):m/z 283 (M+H)+ (ES+),1.95分,UV不活性
標題化合物のデータは、表2にある。
中間生成物6,6−フルオロ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−オン.HClの調製によって例示される、ケトン調製の典型的な手順
1H NMR: (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.39 (d, J = 2.5 Hz, 9 H), 2.20 − 2.35 (m, 1 H), 2.74 − 2.96 (m, 2 H), 3.64 (d, J = 2.0 Hz, 3 H), 4.02 − 4.20 (m, 1 H), 4.22 − 4.43 (m, 1H), 5.05 (ddd, J = 47.5, 4.5, 3.5 Hz, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 6.19 (s, 0.5H), 6.31 (s, 0.5H)
1H NMR: (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.37 (s, 9 H), 1.59 − 1.74 (m, 2 H), 2.62 − 2.71 (m, 1 H), 2.71 − 2.83 (m, 1 H), 2.94 − 3.08 (m, 1 H), 3.16 − 3.28 (m, 1 H), 3.60 (s, 3H), 3.66 − 3.84 (m, 1 H), 3.94 − 4.07 (m, 1 H), 4.64 − 4.71 (m, 1 H), 4.71 − 4.86 (m, 2 H)
1H NMR: (400 MHz, DMSO−d6) δ: 1.37 (s, 9 H), 1.42 − 1.56 (m, 1 H), 1.56 − 1.74 (m, 1 H), 2.12 (s, 2 H), 2.84 − 2.92 (m, 1 H), 2.94 − 3.06 (m, 1 H), 3.06 − 3.21 (m, 1 H), 3.28 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 3.71 − 3.83 (m, 1 H), 3.83 − 4.02 (m, 1 H), 4.41 − 4.60 (m, 1H), 7.58 − 7.70 (m, 1 H)
標題化合物のデータは、表2にある。
中間生成物11、4,4−ジメチル−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの調製によって例示される、ピペリジン調製の典型的な手順
LCMS(方法F):m/z 306(M+H)+ (ES+),1.79分,UV活性
LCMS(方法F):m/z 292(M+H)+ (ES+),1.37分,UV活性
LCMS(方法F):m/z 275(M+H)+ (ES+),1.50分,UV活性
標題化合物のデータは、表2にある。
中間生成物13、1−エチル−1,2,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−オン.HClの調製によって例示される、ピペリジン調製の典型的な手順
LCMS(方法F):m/z 256(M+H)+ (ES+),2.47分,UV活性
LCMS(方法F):m/z 256 (M+H)+ (ES+),1.70分,UV不活性
標題化合物のデータは、表2にある。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間生成物44、エチル 6−オキソ−2−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレートの調製によって例示される、ケトン調製の典型的な手順
標題化合物のデータは、表2にある。
中間生成物48、4−(ピリジン−2−イルメチル)−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの調製によって例示される、ピペリジン調製の典型的な手順
m/z (ES+): 178 (M+H)+
m/z (ES+): 179 (M+H)+
m/z (ES+): 369 (M+H)+
m/z (ES+): 339 (M+H)+
m/z (ES+): 338 (M+H)+
標題化合物のデータは、表2にある。
中間生成物60、4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの調製によって例示される、ピペリジン調製の典型的な手順
LCMS(方法F):m/z 360(M+H)+ (ES+),1.75分,UV活性
LCMS(方法F):m/z 346(M+H)+ (ES+),1.41分,UV活性
LCMS(方法F):m/z 329(M+H)+ (ES+),1.48分,UV活性
標題化合物のデータは、表2にある。
中間生成物76、テトラヒドロスピロ[ピペリジン−4,1’−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール]−3’−オンの調製によって例示される、ピペリジン調製の典型的な手順
LCMS(方法F):m/z 406(M+H)+ (ES+),2.41分,UV活性
LCMS(方法F):m/z 305(M+H)+ (ES+),1.58分,UV活性
LCMS(方法F):m/z 331(M+H)+ (ES+),1.99分,UV活性
標題化合物のデータは、表2にある。
中間生成物62、4−ベンジル−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの調製によって例示される、ピペリジン調製の典型的な手順
m/z (ES+): 368 (M+H)+
LCMS(方法I):m/z 354(M+H)+ (ES+),3.90分,UV活性。
LCMS(方法K):m/z 337(M+H)+ (ES+),4.78分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
中間生成物83、3−シクロプロピル−4−エチル−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの調製によって例示される、ピペリジン調製の典型的な手順
m/z (ES+): 226
m/z (ES+): 242
m/z (ES+): 299
m/z (ES+): 325
標題化合物のデータは、表2にある。
中間生成物87、1−エチル−2−(メチル−d3)−1,2,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−オン.HClの調製によって例示される、アルキル化を介したピペリジン調製の典型的な手順。
LCMS(方法I):m/z 302(M+H)+ (ES+),3.70分,UV活性。
標題化合物のデータは、表2にある。
経路a
実施例3−2、エチル 2−(3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される、NaCNBH3還元的アミノ化を介したピペリジン調製の典型的な手順
異性体2のデータは、表3にある。
実施例4−7、エチル 2−(4−エチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される、NaCNBH3還元的アミノ化を介したピペリジン調製の典型的な手順
全ての異性体のデータは、表3にある。
実施例4−10、エチル 2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド還元的アミノ化を介したピペリジン調製の典型的な手順
異性体2のデータは、表3にある。
実施例4−2、トリジューテロメチル 2−(2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される、カルバメート形成介したピペリジン調製の典型的な手順
異性体2のデータは、表3にある。
実施例8−2、エチル 6−(3,4−ジエチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレートの調製によって例示される、N−アルキル化を介したピペリジン調製の典型的な手順
標題化合物のデータは、表3にある。
実施例4−19、エチル 2−[2−オキソ−4−(ピリジン−2−イルメチル)−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートの調製によって例示される、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド還元的アミノ化を介したピペリジン調製の典型的な手順
標題化合物のデータは、表3にある。
実施例A
ホスホ−ERK1/2アッセイ
Alphascreen Surefireホスホ−ERK1/2アッセイ(Crouch&Osmond,Comb.Chem.High Throughput Screen,2008)を用いて機能アッセイを行った。ERK1/2リン酸化は、Gq/11及びGi/oタンパク質共役受容体活性化の両方による下流事象であることから、M1、M3(Gq/11共役)及びM2、M4受容体(Gi/o共役)の評価をする上で、異なる受容体サブタイプ用の異なるアッセイ形式を使用するよりも、はるかに好適となる。ヒトムスカリンM1、M2、M3またはM4受容体を安定して発現するCHO細胞を、96ウェル組織培養プレート上に蒔き(25K/ウェル)MEM−アルファ+10%透析FBSで培養した。細胞を接着させたら、終夜血清飢餓状態にした。5μLのアゴニストを細胞に5分間(37℃)添加することによってアゴニスト刺激を実施した。培地を除去し、50μLの溶解緩衝液を添加した。15分後、4μLの試料を384ウェルプレートに移し、7μLの検出混合物を添加した。プレートを暗中穏やかに攪拌しながら2時間インキュベートし、次にPHERAstarプレートリーダーで読み取った。
受動的回避
研究は、Foley et al.,(2004) Neuropsychopharmacologyによって以前記載された通りに行われた。受動的回避課題では、訓練の6時間後にスコポラミンを投与(1mg/kg、腹腔内)することによって、動物のパラダイムの記憶を消失させた。経口胃管栄養を介して訓練期間の90分前に投与した、3mg/kg、10mg/kg及び30mg/kg(経口)の用量範囲の遊離塩基について検討した。
ラットのd−アンフェタミン誘発性運動亢進に及ぼす新規試験化合物及びキサノメリンの効果
本研究の目的は、ラットのd−アンフェタミン誘発性運動亢進に及ぼす新規化合物の効果を検討することである。統合失調症は、単一の実験手順によって説明することができない複雑な多因子性疾患である、ラットにおける抗精神病様行動を、d−アンフェタミンによって引き出される運動亢進(または過剰自発運動)の阻害によって評価した。この手順は、臨床的に関連性のあるドーパミン受容体アンタゴニストに感受性であり、そのためドーパミン作動性シグナル伝達に影響するムスカリンアゴニストの比較に好適であると考えられる。d−アンフェタミン誘発性運動亢進を有意に低減させることがあらかじめ観察された、ある用量のキサノメリンを陽性対照として用いた。典型的には、統計学的解析は3元配置共分散分析またはロバスト回帰を伴い、治療、日及びラックを因子として、処置の前30分間の活性を共変数とし、その後に適切な多重比較試験を行った。P値<0.05を統計学的に有意であるとみなし、それに応じて全てのその後の数値に印を付す。
医薬製剤
(i)錠剤製剤
式(1)、(1a)または(1b)の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物50mgを、希釈剤としてのラクトース(BP)197mg及び滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム3mgと混合し、公知の様式で圧縮して錠剤を形成することによって、調製する。
カプセル製剤は、式(1)、(1a)または(1b)の化合物100mgを、ラクトース100mg及び、任意選択により1重量%のステアリン酸マグネシウムと混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬質ゼラチンカプセルに充填することによって、調製する。
先述の実施例は、本発明を例示する目的で示すものであり、本発明の範囲に何らかの限定を加えるものと解釈するべきではない。上述し、実施例で例示した本発明の特定の実施形態に対し、本発明の根底にある原理から逸脱することなく、多くの修正及び変更を施され得ることは、容易に明らかとなろう。このような修正及び変更の全ては本出願に包含されることが意図されている。
Claims (21)
- 本発明は、式(1)の化合物
(式中、
pは、0、1または2であり;
qは、1または2であり;
rは、1または2であり;
sは、1または2であり(r及びsの合計は、2または3である);
Xは、CまたはNであり;
Zは、CH2、N、OまたはSであり;
Yは、N、O、SまたはCであり;
R1は、H、ハロ、CN、OH、C1〜3アルコキシ、NH2、任意選択により置換されたC1〜6アルキル、任意選択により置換されたC2〜6アルケニル、任意選択により置換されたC2〜6アルキニル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルケニル、WまたはCH2−Wとすることができ、Wは、任意選択により置換された5員または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、NR5R6、COOR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5;SO3R5であり;
R2は、独立して、H、ハロ、CN、OH、C1〜3アルコキシ、NH2、任意選択により置換されたC1〜6アルキル、任意選択により置換されたC2〜6アルケニル、任意選択により置換されたC2〜6アルキニル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルケニル、WまたはCH2−Wとすることができ、Wは、任意選択により置換された5員または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環、NR5R6、COOR5、CONR5R6、NR7CONR5R6、NR7COOR5、OCONR5R6、SR5、SOR5、SO2R5であり;あるいは、R1及びR2は共に、任意選択により置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R3は、独立して、H、任意選択により置換されたC1〜6アルキル、任意選択により置換されたC2〜6アルケニル、任意選択により置換されたC2〜6アルキニル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルケニル、WまたはCH2−Wとすることができ、Wは、任意選択により置換された5員または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり;あるいは、R3及びR2は共に、任意選択により置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4は、H、任意選択により置換されたC1〜5アルキル、任意選択により置換されたC1〜5アルケニル、任意選択により置換されたC1〜5アルキニル、任意選択により置換されたC2〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC2〜6シクロアルケニルとすることができ;
R5、R6及びR7は、独立して、H、C1〜6アルキルとすることができる)。 - R1が、H、ハロ、CN、OH、C1〜3アルコキシ、NH2、任意選択により置換されたC3〜6シクロアルキル、任意選択により置換されたC1〜6アルキルまたはCH2−Wから選択され、Wは、任意選択により置換された6員のアリールまたはヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、H、ハロ、CN、OH、C1〜3アルコキシ、NH2、C3〜6シクロアルキル、またはC1〜6アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルまたはベンジルから選択され、あるいは、R3及びR2が共にシクロアルキル環を形成する、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、HまたはC1〜5アルキルである、請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、H、メチル、フルオロメチル、エチル、エチニル及び1−プロピニルから選択される、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物。
- pが、0である、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
- qが、1である、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、CH2、NまたはOである、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが、Cである、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物。
- rが1であり、sが1である、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。
- rが1であり、sが2である、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物
- rが2であり、sが1である、請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、
エチル 6−(3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート、
エチル 6−(4−エチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート、
エチル 6−(3,4−ジエチル−2−オキソ−1−オキサ3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート、
エチル 6−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−オキサ3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート、
エチル 6−(3−エチル−4,4−ジメチル−2−オキソ−1−オキサ3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート、
エチル 6−(3’−オキソテトラヒドロ−1H −スピロ[ピペリジン−4,1’−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール]−1−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート、
メチル 2−(3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(1−メチル−3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
メチル 2−(1−エチル−3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(1−エチル−3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(3−オキソ−1−プロピル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
メチル 2−(1−ベンジル−3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(1−ベンジル−3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(6−フルオロ−3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
メチル 2−(2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
(2H3)メチル 2−(2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
プロパン−2−イル 2−(2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
2−フルオロエチル 2−(2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
8−(6−ブタノイル−6−アザスピロ[3.4]オクタ−2−イル)−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン、
エチル 2−(2−オキソ−3−プロピル−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−[2−オキソ−3−(プロパン−2−イル)−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−[3−(2−メチルプロピル)−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−[3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(4−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(4−エチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−[2−オキソ−4−(プロパン−2−イル)−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(4−シクロプロピル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(4−シクロブチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
メチル 2−[2−オキソ−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−[2−オキソ−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(4−ベンジル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−[2−オキソ−4−(ピリジン−2−イルメチル)−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(4−エチル−3−メチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
メチル 2−(3,4−ジエチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(3,4−ジエチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(4−エチル−2−オキソ−3−プロピル−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−[4−エチル−3−(2−メチルプロピル)−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−[3−(シクロプロピルメチル)−4−エチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
メチル 2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
メチル 2−(12−オキソ−11−オキサ−8,13−ジアザジスピロ[3.0.5.3]トリデカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(12−オキソ−11−オキサ−8,13−ジアザジスピロ[3.0.5.3]トリデカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(2,2−ジフルオロ−12−オキソ−11−オキサ−8,13−ジアザジスピロ[3.0.5.3]トリデカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(13−オキソ−12−オキサ−9,14−ジアザジスピロ[4.0.5.3]テトラデカ−9−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(3,4,4−トリメチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−[4,4−ジメチル−3−(2H3)メチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
メチル 2−(3−エチル−4,4−ジメチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(3−エチル−4,4−ジメチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
メチル 2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−3−プロピル−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(4,4−ジメチル−2−オキソ−3−プロピル−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−[4,4−ジメチル−3−(2−メチルプロピル)−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−[3−(シクロプロピルメチル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−[3−(2−フルオロエチル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−[3−(2−メトキシエチル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−[3−(シアノメチル)−4,4−ジメチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−[4,4−ジメチル−2−オキソ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(3’−オキソテトラヒドロ−1H −スピロ[ピペリジン−4,1’−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール]−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
メチル 2−(3’−オキソテトラヒドロ−1H −スピロ[ピペリジン−4,1’−ピロロ[1,2−c][1,3]オキサゾール]−1−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−[4−エチル−3−(2H3)メチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(3−シクロプロピル−4−エチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(4−エチル−3−メトキシ−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
メチル 2−(2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
メチル 2−(1−エチル−3−オキソ−1,2,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(1−エチル−3−オキソ−1,2,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
メチル 2−(3−オキソ−1−プロピル−1,2,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(3−オキソ−1−プロピル−1,2,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−[3−オキソ−1−(プロパン−2−イル)−1,2,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(1−ベンジル−3−オキソ−1,2,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(1−エチル−2−メチル−3−オキソ−1,2,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(1,2 −ジエチル−3−オキソ−1,2,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(1−エチル−3−オキソ−2−プロピル−1,2,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(2−メチル−3−オキソ−1−プロピル−1,2,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−[2−(2H3)メチル−3−オキソ−1−プロピル−1,2,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル2−[1−エチル−2−(2H3)メチル−3−オキソ−1,2,8−トリアザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 6−(3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート、
エチル 6−(4−エチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート、
エチル 6−(3,4−ジエチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート、
エチル 6−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート、
エチル 6−(3−エチル−4,4−ジメチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート
である、前記化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、
エチル 6−(3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート、
エチル 6−(4−エチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート、
メチル 2−(3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
メチル 2−(2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−(2−オキソ−3−プロピル−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 2−[3−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート、
エチル 6−(4−エチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート、
エチル 6−(3−エチル−4,4−ジメチル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート
である、前記化合物。 - 医薬で使用するための、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1から14のいずれか1項で定義される化合物及び薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
- ムスカリンM1及び/またはM4受容体アゴニスト活性を有する、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
- アルツハイマー病などの認知障害、または統合失調症などの精神障害の治療で使用するための、または急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛の治療もしくは重症度緩和のための、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
- M2及びM3受容体サブタイプに比べてM1受容体ならびに/またはM1及びM4受容体に対する選択性を示す請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物であって、アルツハイマー病、レビー小体型認知症及び他の認知障害による認知症の治療で使用するための、または急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛の治療もしくは重症度緩和のための、または嗜癖の治療のための、または運動障害の治療のための、前記化合物。
- M1、M2及びM3受容体サブタイプに比べてM4受容体に対する選択性を示す請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物であって、統合失調症もしくは他の精神障害の治療で使用するための、または急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛の治療もしくは重症度緩和のための、または嗜癖の治療のための、または運動障害の治療のための、前記化合物。
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