JP2018507879A - Bace1阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、BACE1阻害特性を有する1−メチルイミノ−1−オキソー2H−1,4−チアジン−アミン、その製造、それを含有する医薬組成物、及び処置的活性物質としてのその使用を提供する。
本発明は、式Iの化合物及びその薬学的に許容し得る塩、上述の化合物の調製、それを含有する医薬、及びその製造に加えて、アルツハイマー病等のBACE1の阻害に関連する疾患及び障害の治療的及び/又は予防的処置における上述の化合物の使用を提供する。更に、神経組織(例えば、脳)内、上、又は周囲におけるβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、APP又はAPP断片からのAβ生成を阻害することによって、本化合物によって阻害される。
(Aは、ヘテロアリール基であり、
Bは、ヘテロアリール基であり、
R1は、
i)C1−6−アルキル及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群から選択され;
R2は、
i)C1−6−アルキル及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群から選択されるか;
又はR1及びR2は、これらが結合しているC原子と共に、C3−6−シクロアルキル−を形成し、該C3−6−シクロアルキル−は、場合により、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
R3は、
i)水素、
ii)C3−6−シクロアルキル、
iii)ハロゲン−C1−6−アルキル及び
iv)C1−6−アルキル
からなる群から選択され;
R4は、
i)水素及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群から選択され;
R5は、
i)C1−6−アルキル及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群から選択され;
R6は、ハロゲンであり;
R7は、
i)アミノ、
ii)シアノ、
iii)水素、
iv)OH、
v)ハロゲン、
vi)C1−6−アルキル、
vii)C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、
viii)ハロゲン−C1−6−アルキル、
ix)C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
x)C2−6−アルキニル、
xi)C2−6−アルキニル−C1−6−アルキル、
xii)C2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシ、
xiii)C1−6−アルコキシ及び
xiv)ハロゲン−C1−6−アルコキシ
からなる群から選択される)
又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
(Aは、ヘテロアリール基であり、
Bは、ヘテロアリール基であり、
R1は、
i)C1−6−アルキル及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群から選択され;
R2は、
i)C1−6−アルキル及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群から選択されるか;
又はR1及びR2は、これらが結合しているC原子と共に、C3−6−シクロアルキル−を形成し、該C3−6−シクロアルキル−は、場合により、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
R3は、
i)水素、
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル及び
iii)C1−6−アルキル
からなる群から選択され;
R4は、
i)水素及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群から選択され;
R5は、
i)C1−6−アルキル及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群から選択され;
R6は、ハロゲンであり;
R7は、
i)アミノ、
ii)シアノ、
iii)水素、
iv)ハロゲン、
v)C1−6−アルキル、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
viii)C2−6−アルキニル、
ix)C2−6−アルキニル−C1−6−アルキル、
x)C2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシ、
xi)C1−6−アルコキシ及び
xii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ
からなる群から選択される)
又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
(1R,3R)−3−[2−フルオロ−5−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸、
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(1R,3R)−3−[5−[3−(5−エチルピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−1−(トリジュウテリオメチルイミノ)−2H−1,4−チアジン−5−アミン2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1R,3R)−3−[5−[3−[5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル]イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸、
(1R,3R)−3−[5−[3−[5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリミジン−2−イル]イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン、
(1R,3R)−5−アミノ−1−(シクロプロピルイミノ)−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3,6,6−トリメチル−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド、
(1R,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1R,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−ヒドロキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド、
(1R,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3,6,6−トリメチル−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1R,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−1−イミノ−3,6,6−トリメチル−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド、
(1R,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド、
(1R,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド、
(1R,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1R,3S)−3−[2−フルオロ−5−[3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]フェニル]−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン、
(1R,3S)−5−アミノ−3−(5−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1R,3S)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1R,3S)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1R,3S)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1S,3R)−3−[2−フルオロ−5−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]フェニル]−1−イミノ−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1S,3R)−3−[5−[3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−1−イミノ−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1S,3R)−3−[5−[3−[5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリミジン−2−イル]イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン、
(1S,3R)−5−アミノ−1−(シクロプロピルイミノ)−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3,6,6−トリメチル−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1S,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3,6,6−トリメチル−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1S,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1S,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1S,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−1−(シクロプロピルイミノ)−3,6,6−トリメチル−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1S,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1S,3S)−3−[2−フルオロ−5−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]フェニル]−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸、
(1S,3S)−3−[5−[3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸、
(1S,3S)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド、
(6R,8R)−10−アミノ−8−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(6R,8R)−10−アミノ−8−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(6R,8R)−10−アミノ−8−(5−(3−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシド、
(6R,8R)−10−アミノ−8−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(6S,8R)−10−アミノ−8−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(6S,8R)−10−アミノ−8−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
2−[5−[3−[(1R,3R)−5−アミノ−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−3−イル]−4−フルオロ−フェニル]イソキサゾール−3−イル]ピリミジン−5−カルボニトリル;2,2,2−トリフルオロ酢酸、
6−(4−(3−((1R,3S)−5−アミノ−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ニコチノニトリル2,2,2−トリフルオロアセタート、及び
6−[4−[3−[(1R,3R)−5−アミノ−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−3−イル]−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸
からなる群から選択される、本明細書に記載する式Iの化合物を提供する。
(1R,3R)−3−[2−フルオロ−5−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミントリフルオロアセタート、
(1R,3R)−3−[5−[1−(5−クロロ−2−ピリジル)トリアゾール−4−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミントリフルオロアセタート、
(1R,3R)−3−[5−[3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミントリフルオロアセタート、
(1R,3R)−3−[5−[3−[5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル]イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミントリフルオロアセタート、
(1R,3S)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシドトリフルオロアセタート、
(1R,3S)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシドトリフルオロアセタート、
(1S,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシドトリフルオロアセタート、
(1S,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシドトリフルオロアセタート、
(1S,3S)−3−[2−フルオロ−5−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]フェニル]−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミントリフルオロアセタート、
(1S,3S)−3−[5−[3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミントリフルオロアセタート、
2−[5−[3−[(1R,3R)−5−アミノ−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−3−イル]−4−フルオロ−フェニル]イソキサゾール−3−イル]ピリミジン−5−カルボニトリルトリフルオロアセタート、及び
6−[4−[3−[(1R,3R)−5−アミノ−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−3−イル]−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボニトリルトリフルオロアセタート
からなる群から選択される、本明細書に記載する式Iの化合物を提供する。
(1R,3R)−3−[5−[3−[5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル]イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸
(1R,3R)−3−[5−[3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸
(1R,3R)−3−[2−フルオロ−5−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸、及び
(1R,3R)−3−[2−フルオロ−5−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−1−(トリジュウテリオメチルイミノ)−2H−1,4−チアジン−5−アミン2,2,2−トリフルオロアセタート
からなる群から選択される、本明細書に記載する式Iの化合物を提供する。
(1R,3R)−3−[5−[3−[5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル]イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミントリフルオロアセタート、
(1R,3R)−3−[5−[3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミントリフルオロアセタート、及び
(1R,3R)−3−[2−フルオロ−5−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミントリフルオロアセタート
からなる群から選択される、本明細書に記載する式Iの化合物を提供する。
式Iの化合物及びその薬学的に許容し得るは、価値ある薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、BACE1活性の阻害に関連していることが見出された。下記試験に従って該化合物について調べた。
Abeta 40 AlphaLISAアッセイを用いることができる。HEK293 APP細胞を96ウェルマイクロタイタープレートの細胞培養培地(Iscove培地、+10%(v/v) ウシ胎仔血清、ペニシリン/ストレプトマイシン)に播種して約80%コンフルエントになるまで培養し、そして、培養培地の1/3の体積で3×濃度の化合物を添加した(最終DMSO濃度は1%v/vで維持した)。加湿したインキュベータ内にて37℃及び5% CO2で18〜20時間インキュベートした後、Perkin-Elmer Human Amyloid beta 1-40(高特異性)キット(カタログ番号AL275C)を用いてAβ40濃度を求めるために培養上清を収集した。
動物及び飼育条件。動物を、午前6時に明が開始する12/12h明/暗サイクルで維持し、そして、明期中に実験を実施した。動物の飼育及び実験手順は、倫理及び法律的な指針に従い、そして、地域の獣医当局によって承認された。
シトクロムP450(CYP)2C9、2D6、及び3A4の阻害を、ヒト肝臓ミクロソーム及びCYP選択的基質代謝反応を用いて評価した。(最終的に)0.2mg/mL プールしたヒト肝臓ミクロソーム、5μM 基質(CYP2C9[4’ヒドロキシラーゼ]についてはジクロフェナク、CYP2D6[O−デメチラーゼ]についてはデキストロメトルファン、又はCYP3A4[1’ヒドロキシラーゼ]についてはミダゾラム)、試験阻害剤を含有するDMSO 0.25μL、及びNADPH再生系を含有するインキュベーション 50μLを構成した。50、16.7、5.6、1.9、0.6、及び0.2μMの試験阻害剤濃度を1検体で評価した。インキュベーションを10分間かけて37℃に予熱した後、NADPH再生系を添加することによって開始させた。20ng/mL 4−OH−ジクロフェナク−13C6、20ng/mL デキストロルファン−D3、及び20ng/mL 1−OH−ミダゾラム−D4を含有する冷アセトニトリル 50μLを添加することによって、5分間(デキストロメトルファンについては20分間)後にインキュベーションをクエンチした。クエンチされたインキュベートを−20℃で少なくとも1時間保存した後、遠心分離(20,000×g、20分間)した。上清を除去し、そして、水で1:1希釈した後、RapidFireサンプル注入システム及びAPI4000質量分析計を用いて分析した。基質、代謝物、及び安定な標識された代謝物標準のピーク面積をMS/MSを用いて求めた。酵素反応によって生成される代謝物と内部標準との間のピーク面積比を後続の計算で用いた。(DMSO)対照活性の百分率を各インキュベートについて計算し、そして、IC50値を非線形回帰によって推定した。アッセイの感度及び再現性を保証するために、それぞれスルファフェナゾール、キニジン、又はケトコナゾールを各CYP2C9、CYP2D6、又はCYP3A4阻害実験で試験した。(Validated assays for human cytochrome P450 activities, R.L.Walsky and R.S.Obach, Drug Metabolism and Disposition 32: 647-660, 2004.及びS.Fowler and H.Zhang, The AAPS Journal, Vol.10, No. 2, 410-424, 2008)
一般的なアッセイ原理
下記MR121蛍光アッセイは、MR121がトリプトファンと非蛍光基底状態複合体を形成するという事実に基づいている。溶液中では、この形成は、ミリモル濃度のトリプトファンで生じる。この機序を用いて、プロテアーゼの汎用生化学アッセイを設計することができる。基質ペプチドのN末端をトリプトファンで標識し、そして、C末端をフルオロフォアMR121(カテプシンDについては、10アミノ酸ペプチドWTSVLMAAPC-MR121を用い;カテプシンEについては、MR121-CKLVFFAEDWを用いた)で標識する。プロテアーゼ活性が存在しない場合、基質はインタクトなままであり、そして、MR121の蛍光は高い局所Trp濃度によって減少する。基質が酵素によって切断される場合、MR121の蛍光が回復する。
蛍光基質カテプシンD及びカテプシンE動態アッセイを、室温で、384ウェルマイクロタイタープレート(透明で平坦な底部を有する黒色の非結合表面プレート、Corning製)において最終体積51μLで実施した。試験化合物をDMSOで連続希釈し(15種の濃度、1/3希釈工程)、そして、希釈した化合物 1μLを、アッセイバッファ(100mM 酢酸ナトリウム、0.05% BSA、pH5.5;最終濃度:200nM)で希釈したカテプシンD(ヒト肝臓由来、Calbiochem) 40μL又はアッセイバッファ(100mM 酢酸ナトリウム、0.05% BSA、pH4.5;最終濃度:0.01nM)で希釈した組み換えヒトカテプシンE(R&D Systems) 40μLと10分間混合した。カテプシンDアッセイバッファ(最終濃度:300nM)で希釈したカテプシンD基質WTSVLMAAPC-MR121 10μL又はカテプシンEアッセイバッファ(最終濃度:300nM)で希釈したカテプシンE基質MR121-CKLVFFAEDW 10μLを添加した後、プレートを2分間強く振盪した。反応時間中のMR121蛍光の増加を検出する動態測定において、プレート:ビジョンリーダー(Perkin Elmer)(励起波長:630nm;発光:695nm)内で、少なくとも30分間酵素反応を追跡した。動態の線形範囲の勾配を計算し、そして、曲線当てはめのために4つのパラメータ式を用いて試験化合物のIC50を求めた。
ヒトMDR1を体外で発現するLLC-PK1及びL-MDR1 LLC-PK1細胞を用いる二方向経細胞輸送
輸送実験に用いた方法は、Schwab D, Schrag P, Portmann R, Ruhmann S. Operation procedure: LLC-PK1 cell lines, parental and transfected with human (MDR1) or mouse (mdr1a) Pglycoprotein to study transcellular transport by P-glycoprotein. Report No. 1008708. July 01, 2002.及びSchwab D, Schrag P, Portmann R.によるLLC-PK1細胞(親)及びMDR1又はmdr1a(マウス多剤耐性タンパク質1a)をトランスフェクトしたLLC-PK1細胞における16個の参照化合物のインビトロP−糖タンパク質輸送、並びにマウスにおけるインビボ脳透過との相関に関する検証報告書に報告されていた。実験は、TECAN自動液体処理システムにおいて実施した。簡潔に述べると、全ての区画から媒体を除去し、そして、レシーバ側の媒体を培養培地と取り換えた。細胞外マーカーであるルシファーイエローと共に基質をドナー側に添加することによって経細胞輸送測定を開始した。阻害剤を両側に添加した(1μM エラクリダール)。輸送実験は、それぞれ3ウェルを用いて側底→先端及び先端→側底方向の両方で実施した。Liconicインキュベータにおいて37℃及び5% CO2でプレートをインキュベートした。2時間インキュベートした後、ドナー側及び反対(アクセプタ)側からサンプルを採取した。シンチレーション計数(ジゴキシン)によって又はLC-MS/MSによって、両区画における基質の濃度を求めた。430/535nm(Ex/Em)においてspectrafluor plusリーダーを用いて細胞外マーカー(ルシファーイエロー)を定量した。各実験において、各条件につき3つの異なるインサートを用い、そして、平均を計算した。
LLC-PK1及びL-MDR1細胞を用いる二方向経細胞輸送
経細胞輸送については、データ評価のために以下の式を用いた:
(式中、Papp、A、C0、及びdQ/dtは、それぞれ、みかけの透過率、フィルタの表面積、初期濃度、及び期間あたりの輸送量を表す。Papp値は、単一時点(2時間)に基づいて計算した。)
(式中、PappBAは、側底→先端方向における透過率値であり、そして、PappABは、先端→側底方向における透過率値である。Pappは、細胞外マーカーであるルシファーイエローの流出について補正されておらず、これは、細胞単層の品質を評価するために用いた。)
式Iの化合物及び薬学的に許容し得る塩類は、例えば、医薬製剤の形態で、処置的活性物質として用いることができる。該医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかし、例えば、坐剤の形態で直腸内に投与してもよく、又は例えば、注射液の形態で非経口投与してもよい。
以下の組成の錠剤は、常法で製造される:
1. 成分1、2、3、及び4を混合し、そして、精製水を用いて造粒する。
2. 50℃で顆粒を乾燥させる。
3. 該顆粒を好適な粉砕機に通す。
4. 成分5を添加し、そして、3分間混合し;好適なプレス機で圧縮する。
以下の組成のカプセル剤を製造する:
1. 成分1、2、及び3を好適なミキサーで30分間混合する。
2. 成分4及び5を添加し、そして、3分間混合する。
3. 好適なカプセルに充填する。
以下の組成の軟ゼラチンカプセルを製造する:
式Iの化合物を、他の成分の温溶融物に溶解させ、そして、混合物を適切なサイズの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
以下の組成の坐剤を製造する:
ガラス又は鋼製の容器において坐剤の塊を溶融させ、十分に混合し、そして、45℃に冷却する。その際、微粉化した式Iの化合物をそれに添加し、そして、完全に分散するまで撹拌する。混合物を好適なサイズの坐剤型に注ぎ、放冷し;次いで、坐剤を型から取り出し、そして、蝋紙又は金属箔に個々に包装する。
以下の組成の注射液を製造する:
式Iの化合物を、ポリエチレングリコール400及び注射用水の混合物に溶解させる(部)。酢酸によってpHを5.0に調整する。残量の水を添加することによって、体積を1.0mLに調整する。溶液を濾過し、適切な超過量(overage)を用いてバイアルに充填し、そして、滅菌する。
以下の組成のサシェ剤を製造する:
式Iの化合物をラクトース、微結晶性セルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして、水中ポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び着香添加剤と混合し、そして、サシェに充填する。
本発明を説明するために以下の実施例を提供する。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその代表例であるとみなすべきである。
中間体I1A及びI1B
2−((S,2S)−2−アミノ−3−フルオロ−2−(2−フルオロフェニル)−N−メチルプロピルスルホンイミドイル)−2−メチルプロパンニトリル(I1A)及び2−((R,2S)−2−アミノ−3−フルオロ−2−(2−フルオロフェニル)−N−メチルプロピルスルホンイミドイル)−2−メチルプロパンニトリル(I1B)
工程1:(R)−N−(2−フルオロ−1−(2−フルオロフェニル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(CAS番号1404337−92−3、2.8g)及び2−(N,S−ジメチルスルホンイミドイル)−2−メチルプロパンニトリル(CAS番号1629090−52−3、2.6g)をテトラヒドロフラン(65mL)に溶解させ、そして、−75℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF/エチルベンゼン中1.0M、16.2mL)を滴下し、そして、混合物を−75℃で4時間撹拌した。水性半濃縮塩化アンモニウム溶液を添加した後、冷却浴を取り除き、そして、10分間撹拌を続けた。混合物をEtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして、濃縮乾固した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、n−ヘプタン中0%〜100% EtOAc)によって精製して、黄色の粘性油状物として(R)−N−((2S)−1−(2−シアノ−N−メチルプロパン−2−イルスルホンイミドイル)−3−フルオロ−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.05g、エピマーの混合物)を与えた。MS: m/z = 420.2 [M+H]+.
(1S,3S)−5−アミノ−3−(フルオロメチル)−3−(2−フルオロフェニル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド
2−((2S)−2−アミノ−3−フルオロ−2−(2−フルオロフェニル)−N−メチルプロピルスルホンイミドイル)−2−メチルプロパンニトリル(中間体I1A、200mg)及び塩化銅(I)(65.3mg)をアルゴン下でエタノール(6.04mL)と合わせて、黄色の懸濁液を与えた。反応混合物を75℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして、25% アンモニア水溶液(3mL)及び水(12mL)に注ぎ、そして、ジクロロメタンで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、シリカ−NH2−カラム 20gで濾過し、蒸発させ、そして、乾燥させて、淡黄色の固体として(1S,3S)−5−アミノ−3−(フルオロメチル)−3−(2−フルオロフェニル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド(173mg)を与えた。MS: m/z = 316.1 [M+H]+.
tert−ブチル((1S,5S)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート
工程1:(1S,3S)−5−アミノ−3−(フルオロメチル)−3−(2−フルオロフェニル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド(中間体I2A、165mg)のジクロロメタン(7.27mL)溶液を、氷浴中アルゴン下で冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(1.57g)を添加し、そして、溶液を室温に加温した。N−ヨードスクシンイミド(141mg)を添加し、そして、混合物を室温で3.5時間撹拌した。更にN−ヨードスクシンイミド(23.5mg)を添加し、そして、2時間撹拌を続けた。更にN−ヨードスクシンイミド(23.5mg)を添加し、そして、一晩撹拌した。濃紫色の混合物を飽和NaHCO3水溶液(25mL)に滴下した。水層を分離し、そして、ジクロロメタンで更に1回抽出した。有機層を0.1M チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ(NH2−修飾シリカゲル、n−ヘプタン中0%〜100% EtOAc)によって精製して、オフホワイトの固体として(1S,3S)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド(150mg)を与えた。MS: m/z = 442.1 [M+H]+.
(1R,3S)−5−アミノ−3−(フルオロメチル)−3−(2−フルオロフェニル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド
中間体I2Aの合成と同様に、2−((R,2S)−2−アミノ−3−フルオロ−2−(2−フルオロフェニル)−N−メチルプロピルスルホンイミドイル)−2−メチルプロパンニトリル(中間体I1B)を、(1R,3S)−5−アミノ−3−(フルオロメチル)−3−(2−フルオロフェニル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシドに、75℃で5時間、エタノール中CuClで処理することによって変換した。淡黄色の固体。MS: m/z = 316.1 [M+H]+
tert−ブチル((1R,5S)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート
工程1:中間体I3Aの合成の工程1と同様に、(1R,3S)−5−アミノ−3−(フルオロメチル)−3−(2−フルオロフェニル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド(中間体I2B)を、(1R,3S)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシドに、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、ジクロロメタン中N−ヨードスクシンイミドで処理することによって変換した。
淡黄色の固体。MS: m/z = 442.1 [M+H]+.
(R)−N−((R)−1−((R)−2−シアノ−N−メチルプロパン−2−イルスルホンイミドイル)−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I4A)及び(R)−N−((R)−1−((S)−2−シアノ−N−メチルプロパン−2−イルスルホンイミドイル)−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I4B)
2−(N,S−ジメチルスルホンイミドイル)−2−メチルプロパンニトリル(CAS番号1629090−52−3、2.93g)をジクロロメタン(60mL)に溶解させ、そして、アルゴン下で−75℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、THF/エチルベンゼン中1.0M(18.3mL)を滴下し、そして、混合物を−70℃で1時間撹拌した。(R)−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(CAS番号1606166−80−6、3.4g)のジクロロメタン(17.5mL)溶液を−75℃で5分間以内に滴下した。−75℃で80分間撹拌を続けた。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、THF/エチルベンゼン中1.0M(10.5mL)を滴下し、そして、混合物を−70℃で70分間撹拌した。水性半濃縮塩化アンモニウム溶液を添加することによって反応をクエンチした。+5℃まで昇温した。層を分離し、そして、有機層を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、n−ヘプタン中0%〜100% EtOAc)によって精製して、淡黄色のワックス状固体として最初に溶出した異性体(R)−N−((R)−1−((R)−2−シアノ−N−メチルプロパン−2−イルスルホンイミドイル)−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(中間体I4A、1.135g、約5% 中間体I4Bを含有)、MS: m/z = 402.2 [M+H]+を与え、そして、淡黄色の油状物として2番目に溶出した異性体(R)−N−((R)−1−((S)−2−シアノ−N−メチルプロパン−2−イルスルホンイミドイル)−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(中間体I4B、0.692g、約10% 中間体I4Aを含有)、MS: m/z = 402.2 [M+H]+を与えた。
(1R,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド
工程1:中間体I1A及びI1Bの合成の工程2と同様に、(R)−N−((R)−1−((R)−2−シアノ−N−メチルプロパン−2−イルスルホンイミドイル)−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(中間体I4A)を、2−((R,2R)−2−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)−N−メチルプロピルスルホンイミドイル)−2−メチルプロパンニトリルに、0〜5℃のメタノール及びジオキサン中HClで処理することによって変換した。無色の油状物。MS: m/z = 298.1 [M+H]+.
tert−ブチル((1R,5R)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート
工程1:中間体I3Aの合成の工程1と同様に、(1R,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド(中間体I5A)を、(1R,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシドに、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、ジクロロメタン中N−ヨードスクシンイミドで処理することによって変換した。淡黄色の固体。MS: m/z = 424.0 [M+H]+.
(1S,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド
工程1:中間体I1A及びI1Bの合成の工程2と同様に、(R)−N−((R)−1−((S)−2−シアノ−N−メチルプロパン−2−イルスルホンイミドイル)−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(中間体I4B)を、2−((S,2R)−2−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)−N−メチルプロピルスルホンイミドイル)−2−メチルプロパンニトリルに、0〜5℃のメタノール及びジオキサン中HClで処理することによって変換した。無色の油状物。MS: m/z = 298.1 [M+H]+.
tert−ブチル((1S,5R)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート
工程1:中間体I3Aの合成の工程1と同様に、(1S,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド(中間体I5B)を、(1S,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシドに、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、ジクロロメタン中N−ヨードスクシンイミドで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 424.1 [M+H]+.
N−[(1R)−2−[S−(1−シアノ−1−メチル−エチル)−N−(トリジュウテリオメチル)スルホンイミドイル]−1−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−エチル]−2−メチル−プロパン−2−スルフィンアミド
工程1:2−メチル−2−(S−メチルスルホンイミドイル)プロパンニトリル(6.68g)をジメトキシエタン(109mL)に溶解させ、そして、0〜5℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、1.89g)を添加した後、混合物を0〜5℃で15分間撹拌し、冷却浴を取り除き、そして、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を再度0〜5℃に冷却した。ヨードメタン−D3(6.56g)を添加した後、室温で1時間、続いて、50℃で18時間、撹拌を続けた。混合物を室温に冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、n−ヘプタン中0%〜100% EtOAc)によって精製して、淡褐色の油状物として2−メチル−2−[S−メチル−N−(トリジュウテリオメチル)スルホンイミドイル]プロパンニトリルを与えた。MS: m/z = 164.1 [M+H]+.
(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−1−(トリジュウテリオメチルイミノ)−2H−1,4−チアジン−5−アミン
工程1:中間体I1A及びI1Bの合成の工程2と同様に、N−[(1R)−2−[S−(1−シアノ−1−メチル−エチル)−N−(トリジュウテリオメチル)スルホンイミドイル]−1−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−エチル]−2−メチル−プロパン−2−スルフィンアミド(中間体I7A)を、2−[S−[(2R)−2−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)プロピル]−N−(トリジュウテリオメチル)スルホンイミドイル]−2−メチル−プロパンニトリルに、0〜5℃のメタノール及びジオキサン中HClで処理することによって変換した。無色の油状物。MS: m/z = 301.1 [M+H]+.
tert−ブチルN−[(1R,3R)−3−(5−エチニル−2−フルオロ−フェニル)−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−1−(トリジュウテリオメチルイミノ)−2H−1,4−チアジン−5−イル]カルバマート
工程1:中間体I3Aの合成の工程1と同様に、(1R,3R)−3−(2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−1−(トリジュウテリオメチルイミノ)−2H−1,4−チアジン−5−アミン(中間体I8A)を、(1R,3R)−3−(2−フルオロ−5−ヨード−フェニル)−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−1−(トリジュウテリオメチルイミノ)−2H−1,4−チアジン−5−アミンに、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、ジクロロメタン中N−ヨードスクシンイミドで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 427.1 [M+H]+.
(R)−N−((R)−1−((R)−1−シアノ−N−メチルシクロペンタンスルホンイミドイル)−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I10A)及び(R)−N−((R)−1−((S)−1−シアノ−N−メチルシクロペンタンスルホンイミドイル)−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I10B)
工程1:1−(メチルチオ)シクロペンタンカルボニトリル(7.91g)のジクロロメタン(128mL)撹拌溶液に、3−クロロ過安息香酸(10.9g)を0℃で一度に添加した。白色の懸濁液を0℃で30分間撹拌した。混合物を濾過した。1M 炭酸カリウム溶液(1/3)をチオ硫酸ナトリウムの半飽和溶液(2/3)と混合した。直ちに、有機層をこの溶液 1×20mLで抽出した。水層をジクロロメタン 1×30mLで逆抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして、濃縮した。粗1−(メチルスルフィニル)シクロペンタンカルボニトリルを、更に精製することなく次の工程のために用いた。
(6R,8R)−10−アミノ−8−(2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシド
工程1:中間体I1A及びI1Bの合成の工程2と同様に、(R)−N−((R)−1−((R)−1−シアノ−N−メチルシクロペンタンスルホンイミドイル)−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(中間体I10A)を、1−((R,2R)−2−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)−N−メチルプロピルスルホンイミドイル)シクロペンタンカルボニトリルに、0〜5℃のメタノール及びジオキサン中HClで処理することによって変換した。無色の油状物。MS: m/z = 324.2 [M+H]+.
tert−ブチル((6R,8R)−8−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−オキシド−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン−10−イル)カルバマート
工程1:中間体I3Aの合成の工程1と同様に、(6R,8R)−10−アミノ−8−(2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシド(中間体I11A)を、(6R,8R)−10−アミノ−8−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシドに、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、ジクロロメタン中N−ヨードスクシンイミドで処理することによって変換した。褐色の発泡体。MS: m/z = 450.1 [M+H]+.
(6S,8R)−10−アミノ−8−(2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシド
工程1:中間体I1A及びI1Bの合成の工程2と同様に、(R)−N−((R)−1−((S)−1−シアノ−N−メチルシクロペンタンスルホンイミドイル)−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(中間体I10B)を、1−((S,2R)−2−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)−N−メチルプロピルスルホンイミドイル)シクロペンタンカルボニトリルに、0〜5℃のメタノール及びジオキサン中HClで処理することによって変換した。無色の油状物。MS: m/z = 324.2 [M+H]+.
tert−ブチル((6S,8R)−8−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−オキシド−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン−10−イル)カルバマート
工程1:中間体I3Aの合成の工程1と同様に、(6S,8R)−10−アミノ−8−(2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシド(中間体I11B)を、(6S,8R)−10−アミノ−8−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシドに、トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、ジクロロメタン中N−ヨードスクシンイミドで処理することによって変換した。褐色のゴム状物。MS: m/z = 450.1 [M+H]+.
tert−ブチルN−[(1R,3R)−1−シクロプロピルイミノ−3−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−イル]カルバマート(I14A)及びtert−ブチルN−[(1S,3R)−1−シクロプロピルイミノ−3−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−イル]カルバマート(I14B)
工程1:1−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)エタノン(5g)及び(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(4.59g)をTHF(38.6mL)に溶解させた。チタン(iv)エトキシド(8.64g)を添加した後、混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、70℃まで加熱し、そして、5時間撹拌した。室温に冷却した後、水(3mL)、酢酸エチル(50)、及びDicaliteを添加し、そして、混合物を10分間撹拌し、そして、濾過した。濾液を濃縮し、そして、残った液体油状物をクロマトグラフィ(シリカゲル、n−ヘプタン中0%〜60% EtOAc)によって精製して、淡黄色の固体として(R)−N−(1−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを与えた。MS: m/z = 368.1 [M+H]+.
tert−ブチル((1R,5R)−1−(シクロプロピルイミノ)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート
工程1:中間体I3Aの合成の工程3と同様に、tert−ブチル((1R,5R)−1−(シクロプロピルイミノ)−5−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I14A)を、tert−ブチル((1R,5R)−1−(シクロプロピルイミノ)−5−(2−フルオロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、ヨウ化銅(I)、及びトリエチルアミンの存在下、THF中エチニルトリメチルシランで処理することによって変換した。黄色の固体。MS: m/z = 520.5 [M+H]+.
tert−ブチル((1S,5R)−1−(シクロプロピルイミノ)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート
工程1:中間体I3Aの合成の工程3と同様に、tert−ブチル((1S,5R)−1−(シクロプロピルイミノ)−5−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I14B)を、tert−ブチル((1S,5R)−1−(シクロプロピルイミノ)−5−(2−フルオロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、ヨウ化銅(I)、及びトリエチルアミンの存在下、THF中エチニルトリメチルシランで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 520.5 [M+H]+.
(R)−N−((R)−1−((S)−2−シアノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン−2−イルスルホンイミドイル)−2−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)プロパン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I16A)及び(R)−N−((R)−1−((R)−2−シアノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン−2−イルスルホンイミドイル)−2−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)プロパン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(I16B)
工程1:2−メチル−2−(S−メチルスルホンイミドイル)プロパンニトリル(250mg)をトリフルオロ酢酸(16.3g)に溶解させ、そして、氷浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(388mg)を一度に添加した。冷却浴を取り除き、そして、混合物を室温で3.5時間撹拌した。第2のバッチの水素化ホウ素ナトリウム(259mg)を添加し、そして、2時間撹拌を続けた。混合物を濃縮し、そして、濃炭酸水素ナトリウム溶液及びジクロロメタンに取り出した。pHが>7になるまで、追加の炭酸水素ナトリウムを添加した。5分間撹拌した後、層を分離した。水層をジクロロメタンで更に2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、n−ヘプタン中0%〜100% ジクロロメタン)を用いて精製して、無色の固体として2−メチル−2−(S−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)スルホンイミドイル)プロパンニトリル(161mg)を与えた。MS: m/z = 229.1 [M+H]+.
tert−ブチル((1S,5R)−5−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート
工程1:中間体I1A及びI1Bの合成の工程2と同様に、(R)−N−((R)−1−((S)−2−シアノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン−2−イルスルホンイミドイル)−2−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)プロパン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(中間体I16A)を、2−((S,2R)−2−アミノ−2−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロピルスルホンイミドイル)−2−メチルプロパンニトリルに、0〜5℃のメタノール及びジオキサン中HClで処理することによって変換した。無色のガム状物。MS: m/z = 492.1 [M+H]+.
tert−ブチル((1S,5R)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート
工程1:中間体I3Aの合成の工程3と同様に、tert−ブチル((1S,5R)−5−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I17A)を、tert−ブチル((1S,5R)−5−(2−フルオロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、ヨウ化銅(I)、及びトリエチルアミンの存在下、THF中エチニルトリメチルシランで処理することによって変換した。淡褐色の固体。MS: m/z = 560.3 [M-H]-.
tert−ブチル((1R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート
工程1:中間体I1A及びI1Bの合成の工程2と同様に、(R)−N−((R)−1−((R)−2−シアノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン−2−イルスルホンイミドイル)−2−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)プロパン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(中間体I16B)を、2−((R,2R)−2−アミノ−2−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロピルスルホンイミドイル)−2−メチルプロパンニトリルに、0〜5℃のメタノール及びジオキサン中HClで処理することによって変換した。無色の油状物。MS: m/z = 492.1 [M+H]+.
tert−ブチル((1R,5R)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート
工程1:中間体I3Aの合成の工程3と同様に、tert−ブチル((1R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I17B)を、tert−ブチル((1R,5R)−5−(2−フルオロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、ヨウ化銅(I)、及びトリエチルアミンの存在下、THF中エチニルトリメチルシランで処理することによって変換した。淡黄色の固体。MS: m/z = 560.3 [M-H]-.
tert−ブチル((1R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−1−イミノ−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(I19A)及びtert−ブチル((1S,5R)−5−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−1−イミノ−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(I19B)
工程1:中間体I4Aの合成と同様に、2−(N−シクロプロピル−S−メチルスルホンイミドイル)−2−メチルプロパンニトリルを、まずリチウムビス(トリメチルシリル)アミドと反応させ、続いて、(R,E)−N−(1−(2−フルオロフェニル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドで処理して、2つの異性体の混合物として(R)−N−((2R)−1−(2−シアノ−N−シクロプロピルプロパン−2−イルスルホンイミドイル)−2−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを与えた。淡黄色の油状物、MS: m/z = 428.4 [M+H]+)
tert−ブチル((1R,5R)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−1−イミノ−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート
工程1:中間体I3Aの合成の工程3と同様に、tert−ブチル((1R,5R)−5−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−1−イミノ−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートを、tert−ブチル((1R,5R)−5−(2−フルオロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)−1−イミノ−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、ヨウ化銅(I)、及びトリエチルアミンの存在下、THF中エチニルトリメチルシランで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 480.3 [M+H]+.
tert−ブチル((1S,5R)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−1−イミノ−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート
工程1:中間体I3Aの合成の工程3と同様に、tert−ブチル((1S,5R)−5−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−1−イミノ−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートを、tert−ブチル((1S,5R)−5−(2−フルオロ−5−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)−1−イミノ−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、ヨウ化銅(I)、及びトリエチルアミンの存在下、THF中エチニルトリメチルシランで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 480.3 [M+H]+.
実施例1
(1S,3S)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:5−クロロピリミジン−2−カルボニトリル(CAS番号38275−56−8、10g)及び塩酸ヒドロキシルアミン(5.23g)をエタノール(107mL)中で合わせ、そして、5分間撹拌した。水酸化ナトリウム(水中1M、72.4mL)を室温で添加した。混合物を35分間撹拌した。混合物を氷及び水で希釈した。沈殿した固体を濾過によって回収し、冷水で洗浄し、そして、乾燥させて、無色の固体として5−クロロ−N’−ヒドロキシピリミジン−2−カルボキシイミダミド(10.14g)を与えた。MS: m/z = 173.0 [M+H]+.
(1S,3S)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程2と同様に、N’−ヒドロキシ−5−メトキシピラジン−2−カルボキシイミダミド(CAS番号1344885−60−4)を、N−ヒドロキシ−5−メトキシピラジン−2−カルビミドイルクロリドに、0℃の水/HCl中亜硝酸ナトリウムで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 188.3 [M+H]+.
(1R,3S)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((1R,5S)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I3B)を、tert−ブチル((1R,5S)−5−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、5−クロロ−N−ヒドロキシピリミジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 593.3 [M-H]-.
(1R,3S)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程1と同様に、5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボニトリル(CAS番号1544861−08−6)を、5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N’−ヒドロキシピラジン−2−カルボキシイミダミドに、水酸化ナトリウム水溶液の存在下、塩酸ヒドロキシルアミンで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 219.1 [M+H]+.
(1R,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((1R,5R)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I6A)を、tert−ブチル((1R,5R)−5−(5−(3−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−ヒドロキシピラジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 621.4 [M-H]-.
(1R,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((1R,5R)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I6A)を、tert−ブチル((1R,5R)−5−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、5−クロロ−N−ヒドロキシピリミジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 575.3 [M-H]-.
(1R,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((1R,5R)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I6A)を、tert−ブチル((1R,5R)−5−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−2,2,5−トリメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、N−ヒドロキシ−5−メトキシピラジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 575.3 [M-H]-.
2−(5−(3−((1R,3R)−5−アミノ−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)−4−フルオロフェニル)イソキサゾール−3−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程1と同様に、ピリミジン−2,5−ジカルボニトリル(CAS番号38275−58−0)を、5−シアノ−N’−ヒドロキシピリミジン−2−カルボキシイミダミドに、水酸化ナトリウム水溶液の存在下、塩酸ヒドロキシルアミンで処理することによって変換した。淡褐色の固体。MS: m/z = 164.057 [M+H]+.
(1R,3R)−5−アミノ−3−(5−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:tert−ブチル((1R,5R)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I6A、50mg)及び2−アジド−5−クロロピリジン(CAS番号242815−95−8、18.3mg)をアルゴン下でトルエン(1.5mL)と混合した。トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)ベンゼン錯体(5.97mg)を添加した後、封管内で反応混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、グラスファイバーフィルタで濾過し、蒸発させ、そして、クロマトグラフィ(シリカゲル、n−ヘプタン中0%〜80% EtOAc)によって精製して、無色の固体としてtert−ブチル((1R,5R)−5−(5−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(49.8mg)を与えた。MS: m/z = 574.4 [M-H]-.
6−(4−(3−((1R,3R)−5−アミノ−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ニコチノニトリル2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例9の工程1と同様に、tert−ブチル((1R,5R)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I6A)を、tert−ブチル((1R,5R)−5−(5−(1−(5−シアノピリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)ベンゼン錯体の存在下、6−アジドニコチノニトリル(CAS番号1139703−59−5)で処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 467.2 [M+H-BOC]+.
(1S,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((1S,5R)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I6B)を、tert−ブチル((1S,5R)−5−(5−(3−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−ヒドロキシピラジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 621.3 [M-H]-.
(1S,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((1S,5R)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I6B)を、tert−ブチル((1S,5R)−5−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、5−クロロ−N−ヒドロキシピリミジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 575.2 [M-H]-.
(1S,3S)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド
工程1:実施例1の工程2と同様に、N’−ヒドロキシ−5−メトキシピリミジン−2−カルボキシイミダミド(CAS#143031−89−4)を、N−ヒドロキシ−5−メトキシピリミジン−2−カルビミドイルクロリドに、0℃の水/HCl中亜硝酸ナトリウムで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 188.1 [M+H]+.
6−(4−(3−((1R,3S)−5−アミノ−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ニコチノニトリル2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例9の工程1と同様に、tert−ブチル((1R,5S)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I3B)を、tert−ブチル((1R,5S)−5−(5−(1−(5−シアノピリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)ベンゼン錯体の存在下、6−アジドニコチノニトリル(CAS番号1139703−59−5)で処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 585.2 [M+H]+.
(1R,3S)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程1と同様に、5−ブロモ−3−メチルピコリノニトリル(CAS番号156072−86−5)を、5−ブロモ−N’−ヒドロキシ−3−メチルピコリンイミダミドに、水酸化ナトリウム水溶液の存在下、塩酸ヒドロキシルアミンで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 230.0 [M+H]+.
(1R,3S)−5−アミノ−3−(5−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例9の工程1と同様に、tert−ブチル((1R,5S)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I3B)を、tert−ブチル((1R,5S)−5−(5−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)ベンゼン錯体の存在下、2−アジド−5−クロロピリジン(CAS番号242815−95−8)で処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 594.2 [M+H]+.
(1R,3S)−3−[2−フルオロ−5−[3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]フェニル]−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((1R,5S)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I3B)を、tert−ブチル((1R,5S)−5−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−5−(フルオロメチル)−2,2−ジメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、N−ヒドロキシ−5−メトキシピリミジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。淡黄色の固体。MS: m/z = 589.3 [M-H]-.
(1R,3R)−3−[5−[3−[5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリミジン−2−イル]イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン
工程1:2−(メチルチオ)ピリミジン−5−オール(CAS番号4874−33−3、2g)のアセトン(50mL)溶液に、炭酸カリウム(2.92g)及び2,2−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(3.46g)を添加し、そして、混合物を室温で3時間撹拌した。ジエチルエーテル(200mL)を添加し、そして、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、そして、粗物質をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、n−ヘプタン中0%〜50% EtOAc)によって精製して、淡黄色の固体として5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−(メチルチオ)ピリミジン(2.65g)を与えた。MS: m/z = 207.0 [M+H]+.
(1S,3R)−3−[5−[3−[5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリミジン−2−イル]イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン
工程1:中間体I2Aの合成の工程1と同様に、2−((2R)−2−アミノ−2−(5−(3−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−N−メチルプロピルスルホンイミドイル)−2−メチルプロパンニトリルを塩化銅(I)で処理して、オフホワイトの固体として(1S,3R)−3−[5−[3−[5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリミジン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]−2−フルオロフェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン、MS: m/z = 523.2 [M+H]+を与えた。
(1R,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((1R,5R)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I6A)を、tert−ブチル((1R,5R)−5−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−2,2,5−トリメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、N−ヒドロキシ−5−メトキシピリミジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。純粋な生成物を得ることができなかったので、次の工程のために直接用いた。
(1R,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程2と同様に、N’−ヒドロキシ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキシイミダミド(CAS番号1344794−41−7)を、N−ヒドロキシ−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルビミドイルクロリドに、0℃の水/HCl中亜硝酸ナトリウムで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。
(1R,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド
工程1:実施例1の工程2と同様に、5−(シクロプロピルメトキシ)−N’−ヒドロキシピラジン−2−カルボキシイミダミド(CAS番号1344867−87−3)を、5−(シクロプロピルメトキシ)−N−ヒドロキシピラジン−2−カルビミドイルクロリドに、0℃の水/HCl中亜硝酸ナトリウムで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。
(1R,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−ヒドロキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド
実施例22の工程3の形成における副生成物として、(1R,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−ヒドロキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシドがオフホワイトの固体として単離された。MS: m/z = 459.2 [M+H]+.
(1R,3R)−3−[2−フルオロ−5−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−1−(トリジュウテリオメチルイミノ)−2H−1,4−チアジン−5−アミン2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチルN−[(1R,3R)−3−(5−エチニル−2−フルオロ−フェニル)−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−1−(トリジュウテリオメチルイミノ)−2H−1,4−チアジン−5−イル]カルバマート(中間体I9A)を、tert−ブチルN−[(1R,3R)−3−[2−フルオロ−5−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−1−(トリジュウテリオメチルイミノ)−2H−1,4−チアジン−5−イル]カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、N−ヒドロキシ−5−メトキシピラジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 576.3 [M+H]+.
(1R,3R)−3−[2−フルオロ−5−[3−[5−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリミジン−2−イル]イソキサゾール−5−イル]フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−1−(トリジュウテリオメチルイミノ)−2H−1,4−チアジン−5−アミン2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:2−クロロピリミジン−5−オール(5.3g)をアルゴン下でアセトン(144mL)に溶解させた。炭酸カリウム(8.42g)及び2,2,3,3−テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナート(12.3g)を添加した後、混合物を18時間撹拌した。混合物をエーテル 約200mLで希釈し、10分間撹拌し、そして、濾過した。濾液を濃縮し、ジクロロメタンに取り出し、再度濾過し、そして、濃縮乾固して、橙色の油状物として2−クロロ−5−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリミジン(8.99g、完全に純粋ではない)を与えた。MS: m/z = 245.0 [M+H]+.
混合物を水で希釈し、5分間撹拌し、そして、濾過した。濾液をEtOAcで抽出し、有機層を水で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ(シリカゲル、n−ヘプタン中0%〜30% EtOAc)によって精製して、無色の油状物として5−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリミジン−2−カルボニトリル(944mg)を与えた。MS: m/z = 236.1 [M+H]+.
(1R,3R)−3−[5−[3−(5−エチルピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−1−(トリジュウテリオメチルイミノ)−2H−1,4−チアジン−5−アミン2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程1と同様に、5−エチルピリミジン−2−カルボニトリル(CAS番号1622073−68−0)を、5−エチル−N’−ヒドロキシピリミジン−2−カルボキシイミダミドに、水酸化ナトリウム水溶液の存在下、塩酸ヒドロキシルアミンで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 167.1 [M+H]+.
(6R,8R)−10−アミノ−8−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((6R,8R)−8−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−オキシド−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン−10−イル)カルバマート(中間体I12A)を、tert−ブチル((6R,8R)−8−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−オキシド−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン−10−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、N−ヒドロキシ−5−メトキシピラジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 599.3 [M+H]+.
(6R,8R)−10−アミノ−8−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((6R,8R)−8−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−オキシド−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン−10−イル)カルバマート(中間体I12A)を、tert−ブチル((6R,8R)−8−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−オキシド−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン−10−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、5−クロロ−N−ヒドロキシピリミジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 603.3 [M+H]+.
(6R,8R)−10−アミノ−8−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((6R,8R)−8−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−オキシド−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン−10−イル)カルバマート(中間体I12A)を、tert−ブチル((6R,8R)−8−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−オキシド−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン−10−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、N−ヒドロキシ−5−メトキシピリミジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。淡黄色の固体。MS: m/z = 599.4 [M+H]+.
(6R,8R)−10−アミノ−8−(5−(3−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシド
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((6R,8R)−8−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−オキシド−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン−10−イル)カルバマート(中間体I12A)を、tert−ブチル((6R,8R)−8−(5−(3−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−オキシド−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン−10−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−N−ヒドロキシピラジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。純粋な生成物が得られなかったので、次の工程のために直接用いた。
(6S,8R)−10−アミノ−8−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((6S,8R)−8−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−オキシド−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン−10−イル)カルバマート(中間体I12B)を、tert−ブチル((6S,8R)−8−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−オキシド−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン−10−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、5−クロロ−N−ヒドロキシピリミジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 601.5 [M-H]-.
(6S,8R)−10−アミノ−8−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((6S,8R)−8−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−オキシド−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン−10−イル)カルバマート(中間体I12B)を、tert−ブチル((6S,8R)−8−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−オキシド−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン−10−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、N−ヒドロキシ−5−メトキシピラジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 599.3 [M+H]+.
(1R,3R)−5−アミノ−1−(シクロプロピルイミノ)−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3,6,6−トリメチル−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((1R,5R)−1−(シクロプロピルイミノ)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I15A)を、tert−ブチル((1R,5R)−1−(シクロプロピルイミノ)−5−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、N−ヒドロキシ−5−メトキシピラジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 599.5 [M+H]+.
(1R,3R)−3−[5−[3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−1−シクロプロピルイミノ−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((1R,5R)−1−(シクロプロピルイミノ)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I15A)を、tert−ブチル((1R,5R)−5−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−1−(シクロプロピルイミノ)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、5−クロロ−N−ヒドロキシピリミジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 601.7 [M-H]-.
(1S,3R)−5−アミノ−1−(シクロプロピルイミノ)−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3,6,6−トリメチル−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((1S,5R)−1−(シクロプロピルイミノ)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート
(中間体I15B)を、tert−ブチル((1S,5R)−1−(シクロプロピルイミノ)−5−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、N−ヒドロキシ−5−メトキシピラジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 599.5 [M+H]+.
(1S,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−1−(シクロプロピルイミノ)−3,6,6−トリメチル−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((1S,5R)−1−(シクロプロピルイミノ)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I15B)を、tert−ブチル((1S,5R)−5−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−1−(シクロプロピルイミノ)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、5−クロロ−N−ヒドロキシピリミジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 601.7 [M-H]-.
(1S,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3,6,6−トリメチル−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((1S,5R)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート
(中間体I18A)を、tert−ブチル((1S,5R)−5−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、N−ヒドロキシ−5−メトキシピラジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 639.3 [M-H]-.
(1S,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((1S,5R)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I18A)を、tert−ブチル((1S,5R)−5−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、5−クロロ−N−ヒドロキシピリミジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 643.3 [M-H]-.
(1R,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3,6,6−トリメチル−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((1R,5R)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート
(中間体I18B)を、tert−ブチル((1R,5R)−5−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、N−ヒドロキシ−5−メトキシピラジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 639.4 [M-H]-.
(1R,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((1R,5R)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I18B)を、tert−ブチル((1R,5R)−5−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、5−クロロ−N−ヒドロキシピリミジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。無色の固体。MS: m/z = 643.3 [M-H]-.
(1R,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−1−イミノ−3,6,6−トリメチル−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((1R,5R)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−1−イミノ−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I20A)を、tert−ブチル((1R,5R)−5−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−1−イミノ−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、N−ヒドロキシ−5−メトキシピラジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 559.3 [M+H]+.
(1R,3R)−3−[5−[3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−1−イミノ−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((1R,5R)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−1−イミノ−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I20A)を、tert−ブチル((1R,5R)−5−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−1−イミノ−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、5−クロロ−N−ヒドロキシピリミジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 561.5 [M-H]-.
(1S,3R)−3−[2−フルオロ−5−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]フェニル]−1−イミノ−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((1S,5R)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−1−イミノ−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I20B)を、tert−ブチル((1S,5R)−5−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−1−イミノ−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、N−ヒドロキシ−5−メトキシピラジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 557.5 [M-H]-.
(1S,3R)−3−[5−[3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−1−イミノ−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1:実施例1の工程3と同様に、tert−ブチル((1S,5R)−5−(5−エチニル−2−フルオロフェニル)−1−イミノ−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマート(中間体I20B)を、tert−ブチル((1S,5R)−5−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−1−イミノ−2,2,5−トリメチル−1−オキシド−5,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)カルバマートに、重炭酸ナトリウムの存在下、5−クロロ−N−ヒドロキシピリミジン−2−カルビミドイルクロリドで処理することによって変換した。オフホワイトの固体。MS: m/z = 561.5 [M-H]-.
Claims (27)
- 式Iの化合物:
(Aは、ヘテロアリール基であり、
Bは、ヘテロアリール基であり、
R1は、
i)C1−6−アルキル及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群から選択され;
R2は、
i)C1−6−アルキル及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群から選択されるか;
又はR1及びR2は、これらが結合しているC原子と共に、C3−6−シクロアルキル−を形成し、該C3−6−シクロアルキル−は、場合により、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
R3は、
i)水素、
ii)C3−6−シクロアルキル、
iii)ハロゲン−C1−6−アルキル及び
iv)C1−6−アルキル
からなる群から選択され;
R4は、
i)水素及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群から選択され;
R5は、
i)C1−6−アルキル及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群から選択され;
R6は、ハロゲンであり;
R7は、
i)アミノ、
ii)シアノ、
iii)水素、
iv)OH、
v)ハロゲン、
vi)C1−6−アルキル、
vii)C1−6−アルキル−C3−6−シクロアルキル、
viii)ハロゲン−C1−6−アルキル、
ix)C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
x)C2−6−アルキニル、
xi)C2−6−アルキニル−C1−6−アルキル、
xii)C2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシ、
xiii)C1−6−アルコキシ及び
xiv)ハロゲン−C1−6−アルコキシ
からなる群から選択される)
又はその薬学的に許容し得る塩。 - Aが、ヘテロアリール基であり、
Bが、ヘテロアリール基であり、
R1が、
i)C1−6−アルキル及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群から選択され;
R2が、
i)C1−6−アルキル及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群から選択されるか;
又はR1及びR2が、これらが結合しているC原子と共に、C3−6−シクロアルキル−を形成し、該C3−6−シクロアルキル−は、場合により、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており;
R3が、
i)水素、
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル及び
iii)C1−6−アルキル
からなる群から選択され;
R4が、
i)水素及び
ii)C1−6−アルキル
からなる群から選択され;
R5が、
i)C1−6−アルキル及び
ii)ハロゲン−C1−6−アルキル
からなる群から選択され;
R6が、ハロゲンであり;
R7が、
i)アミノ、
ii)シアノ、
iii)水素、
iv)ハロゲン、
v)C1−6−アルキル、
vi)ハロゲン−C1−6−アルキル、
vii)C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
viii)C2−6−アルキニル、
ix)C2−6−アルキニル−C1−6−アルキル、
x)C2−6−アルキニル−C1−6−アルコキシ、
xi)C1−6−アルコキシ及び
xii)ハロゲン−C1−6−アルコキシ
からなる群から選択される、請求項1記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - Aが、5員ヘテロアリール基である、請求項1〜3のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- Aが、イソキサゾリル又はトリアゾリルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- Bが、6員ヘテロアリール基である、請求項1〜5のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- Bが、ピラジニル、ピリミジニル、又はピリジニルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R1が、C1−6−アルキルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R1が、メチルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R2が、C1−6−アルキルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R2が、メチルである、請求項1〜10のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R1及びR2が、これらが結合しているC原子と共にC3−6−シクロアルキル−を形成する、請求項1〜7のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R1及びR2が、これらが結合しているC原子と共にシクロペンチルを形成する、請求項1〜7又は12のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R3が、H、CH3、CD3、CH2CF3、又はシクロプロピルである、請求項1〜13のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R3が、C1−6−アルキルである、請求項1〜13のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R3が、メチルである、請求項1〜15のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R4が、水素である、請求項1〜16のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R5が、C1−6−アルキル又はハロゲン−C1−6−アルキルである、請求項1〜17のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R5が、メチル又は−CH2Fである、請求項1〜18のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R6がFである、請求項1〜19のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R7が、Br、CH2−シクロプロピル、Cl、CN、Et、Me、OCH2CF2CHF2、OCH2CF3、OCH2CHF2、OH、又はOMeである、請求項1〜20のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- (1R,3R)−3−[2−フルオロ−5−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸、
(1R,3R)−3−[2−フルオロ−5−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−1−(トリジュウテリオメチルイミノ)−2H−1,4−チアジン−5−アミン2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1R,3R)−3−[2−フルオロ−5−[3−[5−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)ピリミジン−2−イル]イソキサゾール−5−イル]フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−1−(トリジュウテリオメチルイミノ)−2H−1,4−チアジン−5−アミン2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1R,3R)−3−[5−[1−(5−クロロ−2−ピリジル)トリアゾール−4−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸、
(1R,3R)−3−[5−[3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸、
(1R,3R)−3−[5−[3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−1−シクロプロピルイミノ−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1R,3R)−3−[5−[3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−1−イミノ−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1R,3R)−3−[5−[3−(5−エチルピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−1−(トリジュウテリオメチルイミノ)−2H−1,4−チアジン−5−アミン2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1R,3R)−3−[5−[3−[5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル]イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸、
(1R,3R)−3−[5−[3−[5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリミジン−2−イル]イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン、
(1R,3R)−5−アミノ−1−(シクロプロピルイミノ)−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3,6,6−トリメチル−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド、
(1R,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1R,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−ヒドロキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド、
(1R,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3,6,6−トリメチル−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1R,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−1−イミノ−3,6,6−トリメチル−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド、
(1R,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド、
(1R,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド、
(1R,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1R,3S)−3−[2−フルオロ−5−[3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]フェニル]−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン、
(1R,3S)−5−アミノ−3−(5−(1−(5−クロロピリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1R,3S)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1R,3S)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1R,3S)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1S,3R)−3−[2−フルオロ−5−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]フェニル]−1−イミノ−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1S,3R)−3−[5−[3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−1−イミノ−3,6,6−トリメチル−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1S,3R)−3−[5−[3−[5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリミジン−2−イル]イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン、
(1S,3R)−5−アミノ−1−(シクロプロピルイミノ)−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3,6,6−トリメチル−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1S,3R)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3,6,6−トリメチル−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1S,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1S,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1S,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−1−(シクロプロピルイミノ)−3,6,6−トリメチル−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1S,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−((2,2,2−トリフルオロエチル)イミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(1S,3S)−3−[2−フルオロ−5−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]フェニル]−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸、
(1S,3S)−3−[5−[3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミン;2,2,2−トリフルオロ酢酸、
(1S,3S)−5−アミノ−3−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシド、
(6R,8R)−10−アミノ−8−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(6R,8R)−10−アミノ−8−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(6R,8R)−10−アミノ−8−(5−(3−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシド、
(6R,8R)−10−アミノ−8−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(6S,8R)−10−アミノ−8−(2−フルオロ−5−(3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)フェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
(6S,8R)−10−アミノ−8−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−8−メチル−6−(メチルイミノ)−6−チア−9−アザスピロ[4.5]デカ−9−エン6−オキシド2,2,2−トリフルオロアセタート、
2−[5−[3−[(1R,3R)−5−アミノ−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−3−イル]−4−フルオロ−フェニル]イソキサゾール−3−イル]ピリミジン−5−カルボニトリル;2,2,2−トリフルオロ酢酸、
6−(4−(3−((1R,3S)−5−アミノ−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−1−オキシド−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン−3−イル)−4−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ニコチノニトリル2,2,2−トリフルオロアセタート、及び
6−[4−[3−[(1R,3R)−5−アミノ−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−3−イル]−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸
からなる群から選択される、請求項1〜21のいずれか一項記載の式Iの化合物。 - (1R,3R)−3−[2−フルオロ−5−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミントリフルオロアセタート、
(1R,3R)−3−[5−[1−(5−クロロ−2−ピリジル)トリアゾール−4−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミントリフルオロアセタート、
(1R,3R)−3−[5−[3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミントリフルオロアセタート、
(1R,3R)−3−[5−[3−[5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル]イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミントリフルオロアセタート、
(1R,3S)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシドトリフルオロアセタート、
(1R,3S)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシドトリフルオロアセタート、
(1S,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシドトリフルオロアセタート、
(1S,3R)−5−アミノ−3−(5−(3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3,6,6−トリメチル−1−(メチルイミノ)−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−チアジン1−オキシドトリフルオロアセタート、
(1S,3S)−3−[2−フルオロ−5−[3−(5−メトキシピラジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]フェニル]−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミントリフルオロアセタート、
(1S,3S)−3−[5−[3−(5−クロロピリミジン−2−イル)イソキサゾール−5−イル]−2−フルオロ−フェニル]−3−(フルオロメチル)−6,6−ジメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−5−アミントリフルオロアセタート、
2−[5−[3−[(1R,3R)−5−アミノ−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−3−イル]−4−フルオロ−フェニル]イソキサゾール−3−イル]ピリミジン−5−カルボニトリルトリフルオロアセタート、及び
6−[4−[3−[(1R,3R)−5−アミノ−3,6,6−トリメチル−1−メチルイミノ−1−オキソ−2H−1,4−チアジン−3−イル]−4−フルオロ−フェニル]トリアゾール−1−イル]ピリジン−3−カルボニトリルトリフルオロアセタート
からなる群から選択される、請求項1〜22のいずれか一項記載の式Iの化合物。 - 処置的活性物質として使用するための、請求項1〜23のいずれか記載の式Iの化合物。
- β−アミロイドレベルの増大及び/又はβ−アミロイドオリゴマー及び/又はβ−アミロイドの斑並びに更にはその沈着を特徴とする疾患及び障害、すなわち、アルツハイマー病の治療的及び/又は予防的処置のための処置的活性物質として使用するための、請求項1〜23記載の式Iの化合物。
- 請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
- 本明細書に記載される発明。
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