JP2018504405A - Ｉｂｄ患者の治療に有用な栄養組成物 - Google Patents

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Abstract

炎症性腸疾患（ＩＢＤ）患者の治療に有用な、組成物及び方法が提供される。組成物及び方法は、炎症性腸疾患患者における再発の予防又は遅延に好適である。【選択図】 なし

Description

本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）患者の治療に有用な栄養組成物に関する。更に、本発明は、炎症性腸疾患患者における再発の予防又は遅延に好適な栄養組成物に関する。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、結腸及び小腸の一群の炎症状態である。この疾患は、重篤な腹痛及び栄養上の問題（食物不耐性及び栄養不足）の原因となることがある。ＩＢＤの主要なタイプは、クローン病（ＣＤ）及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。ＣＤ及びＵＣは、主としてこれらの炎症性変化の位置及び性質によって、異なる。ＣＤは、口腔から肛門に至る胃腸管のいずれの部分をも冒し得るが、より一般的には、回腸及び大腸で臨床症状が発生する。ＵＣは、結腸及び直腸に限定される。
ＩＢＤの病因については、未だに完全には理解されていないが、これらの障害が、遺伝的に罹患しやすい宿主において、片利共生腸内細菌のサブセットに対する不適切な免疫応答によって発症し、環境刺激によって疾患が発症することを示唆する根拠が増えつつある。この点については、持続性の腸管感染、粘膜関門の欠陥、粘膜免疫調節異常、遺伝要因及び環境要因が全て、疾患の進行に寄与している模様である。
現在、栄養摂取がこの疾患にどのように関連しているのかは不明確である。
例えば、食習慣は、非常に重要な環境要因であると考えられている。このため、栄養摂取の中には、疾患を誘発する、回避する、又は、場合によっては治療する等の役割を果たし得るものがあるのではないかと推測される。プレバイオティクス及びプロバイオティクスの混合物が、疾患の治療に使用されてきた。Ｂｅａｔｔｉｅ ｅｔ ａｌ（１９９４；Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．；８：１〜６）は、活動性小腸クローン病の小児７人の治療における、酸性カゼイン分画の使用について報告している。米国特許第５９５２２９５号は、胃腸管の炎症状態、特にＩＢＤの治療又は予防への、形質転換増殖因子β２（ＴＧＦ−β２）を多く含むカゼイン分画の使用について記載している。
現在、コルチコステロイド薬又はメサラジンのような抗炎症薬、抗生物質及び非常に重症の場合には手術が、ＩＢＤの治療にとって好適な選択である。ある場合には、上記の薬剤により、臨床的な寛解をもたらすことが既に可能であり、また、ＩＢＤの腸症状を低減することが可能であるが、一方、治療後に、症状の急性の再燃／再発が見られる場合がある。例えば、小児において、クローン病は慢性の再発経過をたどり、最大で５０％の患者が、最終的には手術を必要とする（Ｄａｖｉｅｓ，Ｇ ｅｔ ａｌ；１９９０；Ｂｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．；７７：８１〜９４）。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の自然な臨床経過は、一連の再発と寛解を特徴とする。ＩＢＤの主な治療目標は、腸の炎症過程の効果的な制御により、寛解をもたらすこと及び維持することである。この疾患の寛解をもたらすための治療が存在するにも関わらず、腸レベルでの炎症過程の消散のレベルの評価は、現在の臨床診療においては不確実である。潜在性炎症及び不完全な粘膜の治癒が、治療サイクルの終わりに依然として残存している場合があり、これらは、ともすれば、臨床的見地からは、好結果であるとみなされてしまう場合がある。炎症過程の「不完全な」生物学的寛解は、より早期の再発に対し、より高いリスクとなるものと考えられる。
近年、腸内マイクロバイオームが、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の病因において、異常な局所粘膜の炎症過程を誘発することによる、その潜在的な役割によって、ますます注目を集めている。実際に、大腸菌は炎症性サイトカインの放出を刺激することが示されているのに対し、ラクトバシラス・カゼイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｓｅｉ）及びラクトバチルス・プランタラム（Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍ）等の他の細菌種は、炎症性サイトカインの発現を下方制御し、粘膜の損傷を防止する。オリゴ糖及びプロバイオティクス（非病原生菌）等のプレバイオティクスの、動物及び健康なヒト被験者への投与が、腸内マイクロバイオームを変化させるのに有効であることが証明され、これらの方策がＩＢＤにおいて有用であり得ることを示唆している。ＩＢＤの病因において役割を果たしている腸内微生物叢が一般的に受け入れられていること及び有望な前臨床結果にも関わらず、プロバイオティクスの投与は、ＣＤにおける、寛解の維持又は臨床的再発及び内視鏡的再発の予防において、今までのところ不成功に終わっている。期待に反する結果はまた、ＣＤにおける、プレバイオティクスの無作為化対照試験においても得られている。本出願において、再発の予防又は遅延を支援する、栄養組成物が提供される。
（ａ）遊離型アミノ酸スレオニン、セリン及びプロリンと、（ｂ）炭水化物と、ホエイ形質転換増殖因子β（ＴＧＦ−β）を含むタンパク質と、（ｃ）少なくとも１種の必須脂肪酸と、を含む、栄養組成物が、ここで提供される。
一実施形態において、（ａ）遊離型アミノ酸スレオニン、セリン及びプロリンと、（ｂ）炭水化物と、ホエイＴＧＦ−βを含むタンパク質と、（ｃ）少なくとも１種の必須脂肪酸と、を含む、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療に使用するための栄養組成物が提供される。
一実施形態において、（ａ）遊離型アミノ酸スレオニン、セリン及びプロリンと、（ｂ）炭水化物と、ホエイＴＧＦ−βを含むタンパク質と、（ｃ）少なくとも１種の必須脂肪酸と、を含む、ＩＢＤ患者におけるＩＢＤの寛解の延長に使用するための栄養組成物が提供される。
一実施形態において、（ａ）遊離型アミノ酸スレオニン、セリン及びプロリンと、（ｂ）炭水化物と、ホエイＴＧＦ−βを含むタンパク質と、（ｃ）少なくとも１種の必須脂肪酸と、を含む、ＩＢＤ患者の粘膜の健康状態の維持又は改善に使用するための栄養組成物が提供される。
一実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも１０、２０、２４、３０、４０、４２、５０又は６０週間投与され得る。
一実施形態において、本発明による組成物の投与は、請求項２のａ、２のｂ又は２のｃの医療適用に関し、少なくとも１０、２０、２４、３０、４０、４２、５０若しくは６０週間又は１０〜６０週間、１０〜５０週間、２０〜５０週間、２０〜３０週間若しくは４０〜５０週間の任意の時点から選択される時点において、有効である。
一実施形態において、ＩＢＤはクローン病（ＣＤ）又は潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。好ましい一実施形態において、ＩＢＤはＣＤである。
一実施形態において、本発明の組成物は、ＩＢＤに対して有効な薬剤との併用で投与してもよく、上記の薬剤は、好ましくは免疫抑制剤、好ましくはインフリキシマブとアダリムマブとの併用又は５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）である。
一実施形態において、本発明による組成物は、乾燥粉末配合物の形態である。
一実施形態において、乾燥粉末配合物の形態の本発明による組成物は、粉末配合物１００ｇ当たり、遊離型スレオニン９．０〜１１．０ｇ、遊離型プロリン７．０〜９．０ｇ及び遊離型セリン７．０〜９．０ｇを含む。
一実施形態において、乾燥粉末配合物の形態の本発明による組成物は、ホエイＴＧＦ−β２０〜２００ｍｃｇ／１００ｇを含む。
一実施形態において、本発明による組成物は、α−リノレン酸、リノレン酸、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも１種の必須脂肪酸を含む。
一実施形態において、乾燥粉末配合物の形態の本発明による組成物は、α−リノレン酸０．１〜１．０ｇ／１００ｇ、リノレン酸１．０〜８．０ｇ／１００ｇ、エイコサペンタエン酸０．０１ｇ〜０．２ｇ／１００ｇ及びドコサヘキサエン酸０．００５〜０．２００ｇ／１００ｇを含む。
本発明の一実施形態において、乾燥粉末配合物は、水中で再構成される。
一実施形態において、本発明の組成物は、液体組成物の形態である。一実施形態において、本発明の組成物は、すぐに飲める配合物の形態である。
一実施形態において、液体組成物の形態の本発明の組成物は、遊離型スレオニン１．０〜３．０ｇ／１００ｍＬ、遊離型セリン１．０〜２．５ｇ／１００ｍＬ及び遊離型プロリン１．０〜２．５ｇ／１００ｍＬを含む。
一実施形態において、液体組成物の形態の本発明の組成物は、ホエイＴＧＦ−β１０〜８０ｍｃｇ／１００ｍＬを含む。
一実施形態において、必須脂肪酸は、α−リノレン酸、リノレン酸、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。
他の一実施形態において、（ａ）遊離型アミノ酸スレオニン、セリン及びプロリンと、（ｂ）タンパク質及び必須脂肪酸と、を含む第１の容器と、ホエイＴＧＦ−βを含む第２の容器と、を備える、キットが用意される。
一実施形態において、（ａ）遊離型アミノ酸スレオニン、セリン及びプロリンと、（ｂ）炭水化物と、ホエイＴＧＦ−βを含むタンパク質と、（ｃ）少なくとも１種の必須脂肪酸と、を含む栄養組成物を、これを必要とする患者に投与することを含む、ＩＢＤの治療方法が提供される。
一実施形態において、（ａ）遊離型アミノ酸スレオニン、セリン及びプロリンと、（ｂ）炭水化物と、ホエイＴＧＦ−βを含むタンパク質と、（ｃ）少なくとも１種の必須脂肪酸と、を含む栄養組成物を、これを必要とする患者に投与することを含む、ＩＢＤ患者における寛解を延長する方法が提供される。
一実施形態において、（ａ）遊離型アミノ酸スレオニン、セリン及びプロリンと、（ｂ）炭水化物と、ホエイＴＧＦ−βを含むタンパク質と、（ｃ）少なくとも１種の必須脂肪酸と、を含む栄養組成物を、これを必要とする患者に投与することを含む、ＩＢＤ患者の粘膜の健康状態を維持又は改善する方法が提供される。
本発明は、ＩＢＤの治療又は寛解中のＩＢＤの再発事象の予防若しくは遅延に有用な栄養組成物を対象とする。本項に開示された全ての範囲は、その範囲によって網羅される整数値及び／又は非整数値もまた包含する。
炎症性腸疾患、すなわち、ＩＢＤは、消化管において炎症の原因となる疾患を指し、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む。ＩＢＤの原因は多くの要素からなり、依然として完全には理解されていない。ＩＢＤが関連する症状としては、腹部けいれん／腹痛、血性下痢及び体重減少が挙げられる。ＩＢＤは、再発の段階及び寛解の段階を特徴とする。本発明の意味におけるＩＢＤの治療は、寛解中のＩＢＤの予防又は遅延を含む。
クローン病、すなわち、ＣＤは、胃腸（ＧＩ）管の慢性炎症性障害を指す。クローン病は、胃腸管のいかなる部分にも発症し得るが、最も多くは、遠位小腸及び／又は結腸を冒すのがわかる。潰瘍性大腸炎とは異なり、ＣＤは、腸壁の厚さ全体を冒し得る。好ましくは、特許請求された組成物によって治療される対象は、ＣＤに罹患している対象である。
潰瘍性大腸炎、すなわち、ＵＣは、結腸又は大腸の粘膜（最も内側の層）の炎症及び潰瘍を特色とする、慢性疾患を指す。ＵＣはＣＤと異なり、大腸のみに影響し、炎症は結腸に至るまでの直腸全体に連続的に影響し、病変領域が散在した正常な腸の領域はなく、ＵＣは、結腸の最も内側の層のみを冒す。
経腸栄養は、経口又は経管栄養法を意味する。
乳タンパク質はカゼインタンパク質及びホエイタンパク質を含み、前者は乳タンパク質の８０％、ホエイタンパク質は乳タンパク質の２０％に相当する。我々は、ここでは牛乳について言及する。
カゼインは、「カゼインミセル」と呼ばれる粒子の懸濁液としての乳中に見られる。親水性部分が表面に存在し、これらは球状である。カゼインミセルの内部は高度に水和している。ミセル中のカゼインは、カルシウムイオン及び疎水性相互作用によって、共に会合している。カゼインタンパク質はα−カゼイン、β−カゼイン及びκ−カゼインを含む。カゼインタンパク質は、水にはむしろ溶けにくい。
カゼインは、全乳から精密濾過によって調製され、ホエイタンパク質が透過液中に見出され得るのに対し、カゼイン（カゼインミセル）は保持物中に残存する。
ホエイタンパク質は、β−ラクトグロブリン（〜６５％）、α−ラクトアルブミン（〜２５％）、ウシ血清アルブミン（〜８％）及びその他のタンパク質の混合物を含む。
カゼイン塩は、カゼインの酸沈殿によって調製される。カゼイン塩は、カゼイン（すなわちカゼインミセル）よりも水に溶けやすい。
マイクロバイオームは、我々の体内空間を共有する、片利共生微生物、相利共生微生物及び病原微生物の生態学的集団である。「マイクロバイオーム（Microbiome）」及び「微生物叢（microbiota）」は、それぞれ、環境的ニッチに生息する微生物の集合的なゲノム又は微生物自体を説明するために定義される（Ｔｈｅ ＮＩＨ ＨＭＰ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ．２００９．Ｔｈｅ ＮＩＨ Ｈｕｍａｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．２００９ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ；１９（１２）：２３１７〜２３２３；Ｂａｃｋｈｅｄ，Ｆ；Ｌｅｙ，Ｒ．Ｅ．；Ｓｏｎｎｅｎｂｕｒｇ，Ｊ．Ｌ．；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ａ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｊ．Ｉ．２００５．Ｈｏｓｔ−Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｍｕｔｕａｌｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０７，１９１５（２００５）；Ｔｕｒｎｂａｕｇｈ，Ｐ．Ｊ．；Ｌｅｙ，Ｒ．Ｅ．；Ｈａｍａｄｙ，Ｍ．；Ｆｒａｓｅｒ−Ｌｉｇｇｅｔｔ，Ｃ．Ｍ．；Ｋｎｉｇｈｔ，Ｒ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｊ．Ｉ．２００７．Ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ．Ｎａｔｕｒｅ．４４９：８０４〜８１０；Ｌｅｙ，Ｒ．Ｅ．；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ａ．；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｊ．Ｉ．２００６．Ｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ Ｆｏｒｃｅｓ Ｓｈａｐｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ．Ｃｅｌｌ．１２４：８３７〜８４８．ＤＯＩ １０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２００６．０２．０１７）。
栄養組成物
栄養組成物は、粉末栄養組成物（乾燥粉末配合物）として、液体栄養組成物として、又は、１つの容器中に栄養組成物のうちの１つ以上の構成成分を含む液体栄養組成物を含み、更なる容器中に、栄養組成物のうちのその他の構成成分（複数可）を含む、粉末組成物又は第２の液体組成物を含む、キットの形態で用意することができる。本発明の栄養組成物は、経口摂取又は経腸栄養に有用である。
一実施形態において、液体栄養組成物又は再構成された粉末栄養組成物若しくはキットから得られた液体栄養組成物のエネルギー含量は、７０〜２５０ｋｃａｌ／１００ｍＬとすることができる。一実施形態において、液体栄養組成物又は再構成された粉末栄養組成物若しくはキットから得られた液体栄養組成物のエネルギー含量は、７０〜２００ｋｃａｌ／１００ｍＬとすることができる。一実施形態において、液体栄養組成物又は再構成された粉末栄養組成物若しくはキットから得られた液体栄養組成物のエネルギー含量は、７０〜１４０ｋｃａｌ／１００ｍＬとすることができる。好ましい一実施形態において、液体栄養組成物又は再構成された粉末栄養組成物若しくはキットから得られた液体栄養組成物のエネルギー含量は、８０〜１３０ｋｃａｌ／１００ｍＬとすることができる。一実施形態において、液体栄養組成物又は再構成された粉末栄養組成物若しくはキットから得られた液体栄養組成物のエネルギー含量は、８０〜１２０ｋｃａｌ／１００ｍＬとすることができる。一実施形態において、液体栄養組成物又は再構成された粉末栄養組成物若しくはキットから得られた液体栄養組成物のエネルギー含量は、９０〜１１０ｋｃａｌ／１００ｍＬとすることができる。
栄養組成物は、好ましくは、炭水化物、タンパク質及び脂肪を含む。
一実施形態において、炭水化物は、組成物の１０〜５０エネルギー％、２０〜４０エネルギー％又は２５〜３５エネルギー％を提供することができ、総タンパク質（遊離型アミノ酸を含む）は、組成物の３０〜６０エネルギー％、３５〜５５エネルギー％又は４０〜５０エネルギー％を提供することができ、脂肪は、組成物の１０〜４０エネルギー％、１５〜３５エネルギー％又は１８〜３０エネルギー％又は２０〜２５エネルギー％を提供することができる。
一実施形態において、炭水化物は、組成物の１０〜５０エネルギー％を提供することができ、総タンパク質（遊離型アミノ酸を含む）は、組成物の３０〜６０エネルギー％を提供することができ、脂肪は、組成物の１０〜４０エネルギー％を提供することができる。一実施形態において、炭水化物は、組成物の２０〜４０エネルギー％を提供することができ、総タンパク質（遊離型アミノ酸を含む）は、組成物の３５〜５５エネルギー％を提供することができ、脂肪は、組成物の１５〜３５エネルギー％を提供することができる。一実施形態において、炭水化物は、組成物の２５〜３５エネルギー％を提供することができ、総タンパク質（遊離型アミノ酸を含む）は、組成物の４０〜５０エネルギー％を提供することができ、脂肪は、組成物の１８〜２５エネルギー％を提供することができる。
液体栄養組成物
本発明による液体経腸栄養組成物は、完全食の形態を有してもよく、すなわち、液体経腸栄養組成物は使用者の全ての栄養上の必要性を満たすことができる。それゆえに、液体経腸栄養組成物は、好ましくは１日用量当たり１２００〜２５００ｋｃａｌを含む。１日用量は、体重７０ｋｇの健康な成人への１日のエネルギー供給２０００ｋｃａｌと比較して得られる。異なる状態及び異なる体重の者には、量を適宜適合させるべきである。平均的な１日エネルギー摂取は、好ましくは約２０００ｋｃａｌであると理解するものとする。完全食は、複数の投与単位の形態とすることができる。例えば、本発明による２．０ｋｃａｌ／ｍＬの液体経腸栄養組成物を使用して２０００ｋｃａｌ／日のエネルギー供給を提供するには、１日当たり、４（２５０ｍＬ／単位）〜２０（５０ｍＬ／単位）が投与され得る。
液体経腸栄養組成物はまた、例えば、非医療食に加えて使用される、栄養補助食品とすることができる。好ましくは、栄養補助食品として、液体経腸栄養組成物は１日用量当たり１５００ｋｃａｌ未満を含み、特に栄養補助食品として、液体経腸栄養組成物は１日用量当たり４００〜１０００ｋｃａｌを含む。
栄養補助食品は、１日当たり単回の投与単位の形態とすることができ、又は複数の投与単位の形態、例えば、１日当たり２〜１０の投与単位とすることができる。本発明の一実施形態において、単位用量は、本発明による液体経腸栄養組成物の１０ｍＬ〜２５０ｍＬ（この範囲の両端の値を含む）の任意の量、好ましくは２５ｍＬ〜２００ｍＬ（この範囲の両端の値を含む）の任意の量、より好ましくは５０ｍＬ〜１５０ｍＬ（この範囲の両端の値を含む）の任意の量を含む。本発明の一実施形態において、単位用量は約１３５ｍＬを含む。本発明の一実施形態において、単位用量は約１２５ｍＬを含む。本発明の一実施形態において、組成物はすぐに使用できる液体の形態で用意され、使用前の再構成又は混合を必要としない。本発明による組成物は、経管摂取又は経口投与することができる。例えば、本発明による組成物は、缶に入れて、カートンに入れて、瓶に入れて、パウチ及び／又はハングバッグ（hang bag）に入れて提供することができる。
粉末栄養組成物
組成物は、これを必要とする者に、水溶液又は水を使用して本発明による組成物が調製されるよう再構成するのに好適な粉末の形態で用意してもよい。したがって、本発明の一実施形態において、本組成物は、水性組成物中又は水中で溶解又は再構成し、本発明による液体栄養経腸組成物とするための指図を伴う、粉末の形態である。本発明の一実施形態において、本液体栄養経腸組成物は、このように、粉末を、好ましくは水性組成物中、特に水中で溶解又は再構成することにより、得ることができる。
粘度
水中で再構成した後の粉末栄養組成物及びすぐに使用できる組成物の粘度は、好ましくは室温で１０〜１００ｍＰａ．ｓ．である。
熱処理
本発明による栄養組成物は、組成物を市販の使用に好適な組成物とするため、熱処理される。すなわち、本発明による栄養組成物は、微生物負荷が軽減されるよう、低温殺菌又は滅菌に付される。
包装
本発明の一実施形態において、粉末形態又は液体形態のいずれかである本発明による組成物は、包装される。包装は、容器の任意の好適な形態を有してもよく、例えば、サッシェ、カートン、瓶、パウチ、カップ、チューブ、ビーカー又はカプセルである。カートン又はプラスチック製／ガラス製のビーカー又はチューブは、取り外し可能なカバー、例えば８０ｍＬ〜２５０ｍＬの範囲用の瓶、及び例えば、１０ｍＬ〜３０ｍＬの範囲用のカップを有してもよい。別の好適な包装様式は、容器、例えば、好ましくは、水性組成物中又は水中で溶解又は再構成するための指図を伴うサッシェに入れた粉末である。これらの容器は、カートン中に包装してもよい。
アミノ酸
本発明の栄養組成物は、アミノ酸スレオニン、セリン及びプロリンを、結合型及び遊離型の両方で含む。我々は、結合型アミノ酸及び遊離型アミノ酸の合計量を、全体量として言及する。
結合型アミノ酸は、タンパク質に含有される。
一実施形態において、液体栄養配合物は、全体としてプロリン１．０ｇ〜４ｇ／１００ｍＬを含む。一実施形態において、液体栄養配合物は、全体としてプロリン１．５ｇ〜３．０ｇ／１００ｍＬを含む。一実施形態において、液体栄養配合物は、全体としてプロリン１．８〜２．５ｇ／１００ｍＬを含む。
一実施形態において、液体栄養配合物は、遊離型プロリン０．６ｇ〜３．０ｇ／１００ｍＬを含む。一実施形態において、液体栄養配合物は、遊離型プロリン１．０ｇ〜２．５ｇ／１００ｍＬを含む。一実施形態において、液体栄養配合物は、遊離型プロリン１．５〜２．０ｇ／１００ｍＬを含む。
一実施形態において、液体栄養配合物は、全体としてセリン１．０ｇ〜４ｇ／１００ｍＬを含む。一実施形態において、液体栄養配合物は、全体としてセリン１．５ｇ〜３．０ｇ／１００ｍＬを含む。一実施形態において、液体栄養配合物は、全体としてセリン１．８〜２．５ｇ／１００ｍＬを含む。
一実施形態において、液体栄養配合物は、遊離型セリン０．６ｇ〜３．０ｇ／１００ｍＬを含む。一実施形態において、液体栄養配合物は、遊離型セリン１．０ｇ〜２．５ｇ／１００ｍＬを含む。一実施形態において、液体栄養配合物は、遊離型セリン１．５〜２．０ｇ／１００ｍＬを含む。
一実施形態において、液体栄養配合物は、全体としてスレオニン１．５〜４．０ｇ／１００ｍＬを含む。一実施形態において、液体栄養配合物は、スレオニン２．０〜３．５ｇ／１００ｍＬを含む。一実施形態において、液体栄養配合物は、スレオニン２．２〜３．０ｇ／１００ｍＬを含む。
一実施形態において、液体栄養配合物は、遊離型スレオニン１．０〜３．５ｇ／１００ｍＬを含む。一実施形態において、液体栄養配合物は、遊離型スレオニン１．５〜３．０ｇ／１００ｍＬを含む。一実施形態において、液体栄養配合物は、遊離型スレオニン１．８〜２．５ｇ／１００ｍＬを含む。
一実施形態において、粉末栄養配合物は、全体としてプロリン５．０〜１５．０ｇ／１００ｇを含む。一実施形態において、粉末栄養配合物は、プロリン７．０〜１３．０ｇ／１００ｇを含む。一実施形態において、粉末栄養配合物は、プロリン８．５〜１１．０ｇ／１００ｇを含む。
一実施形態において、粉末栄養配合物は、遊離型プロリン４．０〜１２．０ｇ／１００ｇを含む。一実施形態において、粉末栄養配合物は、遊離型プロリン６．０〜１０．０ｇ／１００ｇを含む。一実施形態において、粉末栄養配合物は、遊離型プロリン７．０〜９．０ｇ／１００ｇを含む。一実施形態において、粉末栄養配合物は、遊離型プロリン７．３〜８．５ｇ／１００ｇを含む。
一実施形態において、粉末栄養配合物は、全体としてセリン５．０〜１５．０ｇ／１００ｇを含む。一実施形態において、粉末栄養配合物は、セリン７．０〜１３．０ｇ／１００ｇを含む。一実施形態において、粉末栄養配合物は、セリン８．５〜１１．０ｇ／１００ｇを含む。
一実施形態において、粉末栄養配合物は、遊離型セリン４．０〜１２．０ｇ／１００ｇを含む。一実施形態において、粉末栄養配合物は、遊離型セリン６．０〜１０．０ｇ／１００ｇを含む。一実施形態において、粉末栄養配合物は、遊離型セリン７．０〜９．０ｇ／１００ｇを含む。一実施形態において、粉末栄養配合物は、遊離型セリン７．５〜８．７ｇ／１００ｇを含む。
一実施形態において、粉末栄養配合物は、全体としてスレオニン７．０〜１６．０ｇ／１００ｇを含む。一実施形態において、粉末栄養配合物は、スレオニン９．０〜１４．０ｇ／１００ｇを含む。一実施形態において、粉末栄養配合物は、スレオニン１０．０〜１３．０ｇ／１００ｇを含む。一実施形態において、粉末栄養配合物は、スレオニン１１．０〜１２．０ｇ／１００ｇを含む。
一実施形態において、粉末栄養配合物は、遊離型スレオニン６．０〜１４．０ｇ／１００ｇを含む。一実施形態において、粉末栄養配合物は、遊離型スレオニン８．０〜１２．０ｇ／１００ｇを含む。一実施形態において、粉末栄養配合物は、遊離型スレオニン９．０〜１１．０ｇ／１００ｇを含む。一実施形態において、粉末栄養配合物は、遊離型スレオニン９．４〜１０．４ｇ／１００ｇを含む。
タンパク質
栄養組成物は、遊離型アミノ酸プロリン、セリン及びスレオニンに加え、タンパク質又はタンパク質構成成分を含み、タンパク質の１つはホエイＴＧＦ−βである。
遊離型アミノ酸を含むタンパク質の総量を、全体としてのタンパク質の量として言及する。
一実施形態において、液体栄養組成物は、全体としてタンパク質５〜２０ｇ／１００ｍＬを含み得る。一実施形態において、液体栄養組成物は、全体としてタンパク質６〜１８ｇ／１００ｍＬを含む。一実施形態において、液体栄養組成物は、全体としてタンパク質６〜１６ｇ／１００ｍＬを含む。一実施形態において、液体栄養組成物は、全体としてタンパク質８〜１６ｇ／１００ｍＬを含む。一実施形態において、液体栄養組成物は、全体としてタンパク質８〜１４ｇ／１００ｍＬを含む。
一実施形態において、粉末栄養組成物は、全体としてタンパク質２０〜８０ｇ／１００ｇを含み得る。一実施形態において、粉末栄養組成物は、全体としてタンパク質３０〜７０ｇ／１００ｇを含む。一実施形態において、粉末栄養組成物は、全体としてタンパク質４０〜６０ｇ／１００ｇを含む。
タンパク質は、好ましくは１種以上の乳タンパク質を含む。好ましい一実施形態において、タンパク質は、ミセルのカゼイン、カゼイン塩若しくはホエイ又はこれらの任意の組み合わせを含み得る。
好ましい一実施形態において、液体栄養組成物は、ホエイタンパク質を含む。
好ましい一実施形態において、粉末栄養組成物は、カゼイン塩及びホエイタンパク質を含む。
カゼイン塩は、カゼインＮａ、カゼインＭｇ、カゼインＫ、カゼインＣａ若しくはこれらの任意の混合物とすることができ、又は、カゼインＮａ／Ｋ及びカゼインＮａ／Ｍｇ等のこれらの組み合わせが、カゼイン塩の供給源として使用される。ミセルのカゼインが使用される場合、ミセルのカゼインが既に十分な量のカルシウムを含有しており、更なるカルシウムの結晶の形成は望ましくないため、好ましくは、カゼインＣａ又はＣａを含有するカゼイン塩は、使用されない。
一実施形態において、液体栄養組成物は、カゼイン塩０．５〜５ｇ／１００ｍＬを含み得る。一実施形態において、液体栄養組成物は、カゼイン塩１〜４ｇ／１００ｍＬを含み得る。一実施形態において、液体栄養組成物は、カゼイン塩１．５〜３．５ｇ／１００ｍＬを含み得る。
一実施形態において、粉末栄養組成物は、カゼイン塩２〜１０ｇ／１００ｇを含み得る。一実施形態において、粉末栄養組成物は、カゼイン塩３〜８ｇ／１００ｇを含み得る。一実施形態において、粉末栄養組成物は、カゼイン塩４〜６ｇ／１００ｇを含み得る。
栄養組成物がカゼインを含む場合、一実施形態において、液体栄養組成物は、カゼイン０．５〜５ｇ／１００ｍＬを含み得る。一実施形態において、液体栄養組成物は、カゼイン１〜４ｇ／１００ｍＬを含み得る。一実施形態において、液体栄養組成物は、カゼイン１〜３ｇ／１００ｍＬを含み得る。
栄養組成物がカゼインを含む場合、一実施形態において、粉末栄養組成物は、カゼイン１〜８ｇ／１００ｇを含み得る。一実施形態において、粉末栄養組成物は、カゼイン２〜７ｇ／１００ｇを含み得る。一実施形態において、粉末栄養組成物は、カゼイン３〜６ｇ／１００ｇを含み得る。
本発明の意味におけるホエイタンパク質は、精密濾過によって得られる粗ホエイタンパク質又はタンパク質以外の全ての成分を取り除く更なる濾過ステップによって得られるホエイタンパク質分離物である。ホエイタンパク質分離物は、水及びタンパク質以外のいかなる他の分子も含有しないという点で、ホエイタンパク質と異なる。ホエイタンパク質が依然として乳糖、炭水化物、脂肪又はコレステロールを含有し得るのに対し、ホエイタンパク質分離物は、実質的に又は事実上、乳糖を含まず、炭水化物を含まず、脂肪を含まず、且つコレステロールを含まない。本発明の栄養組成物は、このように、粗ホエイタンパク質若しくはホエイタンパク質分離物又はこれらの組み合わせである、ホエイタンパク質を含有し得る。
一実施形態において、液体栄養組成物は、ホエイタンパク質１〜１５ｇ／１００ｍＬを含み得る。一実施形態において、液体栄養組成物は、ホエイタンパク質２〜１０ｇ／１００ｍＬを含み得る。一実施形態において、液体栄養組成物は、ホエイタンパク質３〜８ｇ／１００ｍＬを含み得る。一実施形態において、液体栄養組成物は、ホエイタンパク質４〜６ｇ／１００ｍＬを含み得る。
一実施形態において、粉末栄養組成物は、ホエイタンパク質５〜５０ｇ／１００ｇを含み得る。一実施形態において、粉末栄養組成物は、ホエイタンパク質１０〜４０ｇ／１００ｇを含み得る。一実施形態において、粉末栄養組成物は、ホエイタンパク質１５〜３０ｇ／１００ｇを含み得る。一実施形態において、粉末栄養組成物は、ホエイタンパク質２０〜２５ｇ／１００ｇを含み得る。
タンパク質がカゼイン及びカゼイン塩を含む場合、ミセルのカゼイン対カゼイン塩の重量比は、好ましくは９０：１０〜３５：６５、更に好ましくは８０：２０〜４０：６０の範囲である。
ホエイがカゼイン塩及び／又はミセルのカゼインと共に存在する場合、ミセルのカゼイン及び／又はカゼイン塩対ホエイの重量比は、９５：５〜７０：３０の範囲であり得る。
組成物の容量オスモル濃度は、好ましくは９００ｍＯｓｍ／Ｌ未満、好ましくは８００ｍＯｓｍ／Ｌ未満又は７００ｍＯｓｍ／Ｌ未満であり得る。
組成物の密度は、好ましくは、１．０ｇ／ｍＬ〜１．２０ｇ／ｍＬ又は１．０２ｇ／ｍＬ〜１．１８ｇ／ｍＬの範囲であり得る。
タンパク質構成成分は、ＴＧＦ−βを含む。
用語ＴＧＦ−βは、一群の異なる増殖因子、特に、ＴＧＦ−βの２つの同族体である、ＴＧＦ−β１及びＴＧＦ−β２を示す。これらはホモ二量体であり、それぞれ１１２個のアミノ酸を含有し、ジスルフィド架橋により架橋された、２つのポリペプチド鎖からなる。これらの分子量は２５，０００ダルトンである。牛乳由来のホエイは、ＴＧＦ−β１又はＴＧＦ−β２の両方を含有する。ＴＧＦ−β２は主要構成成分であり、乳中に見いだされるＴＧＦ−βの重量の９０％に相当するのに対し、ＴＧＦ−β１は、乳中の全ＴＧＦ−β含量の重量の１０％に相当する。
乳中のＴＧＦ−β含量は、初乳中で１２〜１５０μｇ／Ｌ、加工していない低温殺菌牛乳中で３．７〜３．８μｇ／Ｌ、脱脂乳中で４．３μｇ／Ｌ及びホエイ中で３．７μｇ／Ｌであり得る。
ＴＧＦ−βの生物活性はきわめて多数であることから、このポリペプチドは、多種多様な疾患又は病理の予防又は治療に関し、治療上の大きな関心の的となっている。ＴＧＦ−βは炎症性サイトカイン産生を低減するため、特に抗炎症剤となる。したがって、ＴＧＦ−βは免疫抑制の特性を有し、活性化Ｔリンパ球の増殖を阻害する。
ＴＧＦ−βは、ホエイタンパク質中に存在する。ＴＧＦ−βを粗製のホエイよりも高い量で含有するホエイの調製物を用意することも可能である。ホエイからの、ホエイＴＧＦ−β１及び２の両方を含むホエイＴＧＦ−βの調製方法は、参照により本明細書に組み込まれる、欧州特許出願第ＥＰ０５２７２８３号に記載されている。
しかしながら、本発明のためには、組成物中にホエイＴＧＦ−βが存在する限り、ホエイＴＧＦ−βの供給源は決定的なものではない。好ましくは、ＴＧＦ−βは以下に記載の量で存在する。
一実施形態において、液体栄養組成物は、好ましくはＴＧＦ−β１０〜８０ｍｃｇ／１００ｍＬ、好ましくはＴＧＦ−β２０〜７０ｍｃｇ／１００ｍＬ又はＴＧＦ−β３０〜６０ｍｃｇ／１００ｍＬを含み得る。
一実施形態において、乾燥粉末配合物は、好ましくはＴＧＦ−β２０〜２００ｍｃｇ／１００ｇ、好ましくはＴＧＦ−β３０〜１８０ｍｃｇ／１００ｇ又はＴＧＦ−β４０〜１５０ｍｃｇ／１００ｇを含み得る。
ホエイＴＧＦ−βの量は、任意の標準的な手順、特に、酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）において、ホエイＴＧＦ−βに対する抗体を使用して測定することができる。
油及び必須脂肪酸
栄養組成物は、油、特に必須脂肪酸を含む。
一実施形態において、栄養組成物は、必須脂肪酸のリノール酸（ＬＡ、１８：２ｎ−６）、α−リノレン酸（ＡＬＡ、１８：３ｎ−３）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、２２：６ｎ−３）若しくはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、２０：５ｎ−３）又はこれらの組み合わせを含むことができる。好ましい一実施形態において、これらの必須脂肪酸の全てが、栄養組成物中に含まれる。
一実施形態において、粉末栄養組成物は、必須脂肪酸を、０．０５〜０．４ｇ／１００ｇ、０．０１〜０．５ｇ／１００ｇ又は０．１〜０．３ｇ／１００ｇの量で含み得る。
一実施形態において、粉末栄養組成物は、α−リノレン酸を、０．０５〜１．７５ｇ／１００ｇ、０．１〜１．０ｇ／１００ｇ又は０．２〜０．５ｇ／１００ｇの量で含み得る。
一実施形態において、粉末栄養組成物は、リノレン酸を、０．５〜９．０ｇ／１００ｇ、１．０〜８．０ｇ／１００ｇ又は１．５〜５．０ｇ／１００ｇの量で含み得る。
一実施形態において、粉末栄養組成物は、エイコサペンタエン酸を、０．０１０ｇ／１００ｇ〜０．２００ｇ／１００ｇ、０．０２５ｇ／１００ｇ〜０．１７５ｇ／１００ｇ又は０．０３０ｇ／１００ｇ〜０．１５０ｇ／１００ｇの量で含み得る。
一実施形態において、粉末栄養組成物は、ドコサヘキサエン酸を、０．００５〜０．２００ｇ／１００ｇ、０．０１〜０．１７５ｇ／１００ｇ又は０．０１０〜１５０ｇ／１００ｇの量で含み得る。
一実施形態において、液体栄養組成物は、α−リノレン酸０．００５〜１．７５ｇ／１００ｍＬ、０．０１〜１．２５ｇ／１００ｍＬ、０．０２〜１．０ｇ／１００ｍＬを含み得る。
一実施形態において、液体栄養組成物は、リノレン酸を、０．５〜９．０ｇ／１００ｍＬ、１．０〜８．０ｇ／１００ｍＬ又は１．５〜７．５ｇ／１００ｍＬの量で含み得る。
一実施形態において、液体栄養組成物は、エイコサペンタエン酸を、０．０１０ｇ〜０．２００ｇ／１００ｍＬ、０．０２５〜０．１７５ｇ／１００ｍＬ又は０．０３０〜０．１５０ｇ／１００ｍＬの量で含み得る。
一実施形態において、液体栄養組成物は、ドコサヘキサエン酸を、０．００５〜０．２００ｇ／１００ｍＬ、０．０１〜０．１７５ｇ／１００ｍＬ又は０．０１０〜１５０ｇ／１００ｍＬの量で含み得る。
一実施形態において、好ましくは、粉末配合物及び液体配合物中のエイコサペンタエン酸対ドコサヘキサエン酸の比は、５：１〜１：５、２：１〜１：２又は１．２：１〜１：１．２である。
一実施形態において、粉末配合物及び液体配合物中の油分画は、少なくとも１種の中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）又は／及び少なくとも１種のモノ不飽和脂肪酸（ＭＵＦＡ）を含み得る。
炭水化物
組成物中に含まれる炭水化物は、可消化炭水化物又は非消化炭水化物とすることができる。可消化炭水化物は消化され、続いて小腸で吸収される単糖をもたらすのに対し、非消化炭水化物は消化されず、結腸に到達する。
一実施形態において、本発明の組成物は、可消化炭水化物又は／及び非消化炭水化物を含み得る。
可消化炭水化物は、スクロース、グルコース、グルコースシロップ、コーンスターチ又はこれらの任意の組み合わせであり得る。
非消化炭水化物は、難消化性デンプン、ペクチン、粘漿剤、ヘミセルロース、セルロース、マルトデキストリン、イヌリン、オリゴフルクトース及びゴムであり得る。
追加構成成分
栄養組成物は、酸味料、香味料、ビタミン、ミネラル、乳化剤、安定剤、着色剤又はゴムのような更なる原材料を含むことができる。
組成物中に使用される酸味料は、食品グレードの酸味料であり、クエン酸、リン酸、オルトリン酸又は任意の酸味料とすることができる。
栄養組成物は、少なくとも１種のビタミン又は好ましくはビタミンミックスを含むことができる。ビタミンは、好ましくは、ビタミンＡ、ビタミンＤ３、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ナイアシン、葉酸、ビタミンＢ１２、コリン、パントテン酸若しくはビオチン又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。好ましい実施形態において、組成物は、上に列挙した全てのビタミンを含む。
本発明に使用される乳化剤は食品グレードの乳化剤であり、レシチン、食品グレードの脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリド、食品グレードの脂肪酸の糖エステルとすることができる。
栄養組成物は、少なくとも１種の微量栄養素、ミネラル又は好ましくはミネラルミックス若しくは微量栄養素ミックスを含むことができる。微量栄養素は、好ましくは、鉄、銅、ヨウ素、セレン、マンガン、クロム、モリブデン、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。好ましい一実施形態において、これらの微量栄養素の全てが、本発明の栄養組成物中に含まれる。これらの微量栄養素は、食品グレードの塩の形態で、栄養組成物に添加することができる。
キット
本発明はまた、ホエイＴＧＦ−βを含有する液体組成物又は乾燥組成物が別の容器中に入れられている点においてだけ、本発明の液体栄養組成物と異なる、キットに関する。
例えば、本発明はまた、遊離型アミノ酸スレオニン、セリン及びプロリンと、タンパク質と、必須脂肪酸と、を含有する更なる液体組成物を含む第１の容器を備えるキットに関する。キットはまた、ホエイＴＧＦ−βを含む第２の容器を含む。キットはまた、所望される場合には、液体栄養組成物に関して上に記載した１種以上の追加構成成分を含む、第３又はそれ以上の更なる容器を含む場合もある。
例えば、第１の容器は、全ての構成成分を含むことができ、液体栄養組成物に関して上に記載した、全ての特徴を呈することができる。第１の容器の構成成分の濃度は、第２の容器の内容物を第１の容器の内容物と混合した後に、最終濃度が液体栄養組成物に対して記載された値となるように、適合される。
第２の容器は、ＴＧＦ−βを、第２の容器の内容物を第１の容器の内容物に混合した後に、ＴＧＦ−βが液体栄養組成物に対して上に記載された量で存在するような量で含む、組成物を含む。ＴＧＦ−βは、液体形態又は乾燥形態で存在することができる。
第１の容器中の組成物の容量は、１０〜５００ｍＬ、２０〜４００ｍＬ、３０〜３００ｍＬ、２０〜２００ｍＬ又は５０〜１００ｍＬであり得る。
第２の容器中の組成物の容量は、１〜５０ｍＬ、２〜４０ｍＬ、３〜３０ｍＬ、２〜２０ｍＬ又は５〜１０ｍＬであり得る。
第１の容器中の組成物対第２の容器中の容器の比は、１０：１、５０：１又は１００：１であり得る。
第１の容器と第２の容器の内容物の混合は、第１の容器中で実施され得る。その場合、第２の容器からこぼすことなく添加が可能な、第１の容器のサイズが選択される。あるいは又は更に、第１及び第２の容器の内容物の組み合わせ及び混合が可能な容量を有する、第３の容器がキットに含まれる。キットの構成成分の混合により、２つの容器中に含まれた構成成分から再構成された液体栄養組成物が得られる。
医療上の使用及び方法
キットに含まれるものを含む組成物は、対象の治療に使用することができる。組成物は、経腸栄養に好適である。したがって、組成物は経口又は経管栄養法によって投与することができる。
このように、本発明はまた、ＩＢＤの治療における使用のため、ＩＢＤの寛解状態の対象の治療における使用のため、対象におけるＩＢＤの再発の遅延若しくは予防又はＩＢＤの寛解の延長における使用のための、本発明の栄養組成物に関する。
好ましくは、本発明の組成物は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療、ＩＢＤの寛解の延長、又はＩＢＤ患者の粘膜の健康状態の維持若しくは改善における使用のためのものである。
ＩＢＤはクローン病（ＣＤ）又は潰瘍性大腸炎（ＵＣ）であり得、ＣＤが好ましい。
一実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも１０、２０、２４、３０、４０、４２、５０又は６０週間投与することができる。本発明の組成物は、好ましくは、１０〜６０週間、２０〜５０週間、１５〜３０週間又は３５〜４５週間投与することができる。
本発明の組成物は、内視鏡で確認される健康な粘膜の維持によって示される、ＩＢＤ患者の粘膜の健康状態を維持又は改善することができる。
内視鏡で確認される健康な粘膜の維持は、簡易的な内視鏡スコア−クローン病（ＳＥＳ−ＣＤ）によって評価することができる。
したがって、内視鏡で確認される健康な粘膜の改善は、本発明の組成物の投与の開始から、本発明の組成物の投与開始後２０〜４５週間、好ましくは２０〜３０週間、例えば２４週の時点までの、平均ＳＥＳ−ＣＤスコアの低下によって示すことができる（内視鏡的改善）。
内視鏡で確認される健康な粘膜の維持は、内視鏡的反応の維持によって示すことができ、ここで内視鏡的反応は、本発明の組成物の投与の開始から、本発明の組成物の投与開始後２０〜４５週間、好ましくは２０〜３０週間、例えば２４週の時点までに、少なくとも３ポイントのＳＥＳ−ＣＤの低下をもたらすものとして示される。
内視鏡で確認される健康な粘膜の維持はまた、臨床的な寛解の維持によって示すこともでき、ここで臨床的な寛解は、本発明の組成物の投与開始後２０〜４５週間、好ましくは２０〜３０週間、例えば２４週の時点において、１５０ポイント未満のクローン病活動指数（ＣＤＡＩ）をもたらすものとして示される。
本発明の組成物は、内視鏡的再発又は臨床的再発までの時間を延長することができる。
本発明の組成物は、手術、入院及びＣＤ合併症率によって示される、ＣＤの経済的な影響を低減することができる。
本発明の組成物は、例えば、本発明の組成物の投与開始後２０〜４５週間、好ましくは２０〜３０週間、例えば２４週の時点で測定される、ＩＢＤＱ、ＳＦ−３６ｖ２及びＥＱ−５によって示される、生活の質を向上することができる。
本発明の組成物は、腸内マイクロバイオームの構成及び機能性を改善することができる。
本発明の組成物は、ＣＲＰ又は糞便中のカルプロテクチンのような非侵襲性のバイオマーカーを改善することができる。
本発明の組成物はまた、当該組成物の投与が、上に示した医療適用に関し、組成物の投与開始後、少なくとも１０、２０、２４、３０、４０、４２、５０若しくは６０週間又は１０〜６０週間、１０〜５０週間、２０〜５０週間、２０〜３０週間若しくは４０〜５０週間の任意の時点から選択される時点において、有効であることを特徴とする。
本明細書に記載の医療上の使用はまた、対応する治療処置の方法として実施可能であると理解するものとする。
特に、本発明はまた、本発明の液体栄養組成物若しくは再構成された本発明の粉末栄養組成物又は本発明のキットから再構成された液体栄養組成物を、ＩＢＤを有する対象に投与するステップを含む方法にも関する。
ＩＢＤの標準治療との併用
本発明の栄養組成物は、ＩＢＤの治療において一般的な標準治療と併用することができる。これらの標準治療は、手術、抗生物質、免疫抑制剤及び抗炎症剤を含む。免疫抑制剤は、プレドニゾン、ＴＮＦ阻害剤若しくはＴＮＦ−α阻害剤（例えばインフリキシマブ、アダリムマブ）、アザチオプリン（イムラン）、メトトレキサート及び６−メルカプトプリンからなる群から選択することができる。好ましい抗炎症剤は、メサラミン（ＵＳＡＮ）又は５−アミノサリチル酸（５−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸、５−ＡＳＡ）である。
好ましくは、組成物は、少なくとも１種のＴＮＦ阻害剤又はＴＮＦ阻害剤療法との併用で投与される。好ましくは、少なくとも１種のＴＮＦ阻害剤はＴＮＦ−α阻害剤である。好ましくは、少なくとも１種のＴＮＦ−α阻害剤はインフリキシマブ又はアダリムマブであり、最も好ましいＴＮＦ−α阻害剤は、インフリキシマブとアダリムマブとの併用である。
好ましいのは、上記の免疫抑制剤及び抗炎症剤のうちのいずれかの、本発明の栄養組成物との併用による投与である。併用の結果、投与された化合物の協同効果が得られる。
本発明はまた、ＩＢＤの治療における使用のため、ＩＢＤの寛解状態の対象の治療における使用のため、又は対象におけるＩＢＤの再発の予防若しくは遅延における使用のための、本発明の栄養組成物に関し、ここで、組成物は、ＩＢＤに対して効果的な薬剤との併用で投与され、上記の薬剤は、好ましくは、免疫抑制剤又は５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）である。この対象は、手術を受けた対象又は手術を受ける予定の対象であり得る。
栄養組成物の投与は、上記の薬剤の投与前、投与中又は投与後に実施することができる。
本発明はまた、本発明の液体栄養組成物若しくは再構成された本発明の粉末栄養組成物又は本発明のキットから再構成された液体栄養組成物及びＩＢＤに対して効果的な薬剤（上記の薬剤は、好ましくは、免疫抑制剤若しくは５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）である）を、ＩＢＤ若しくはＩＢＤの再発を有する対象に投与し、ＩＢＤに罹患している対象を治療する、又は、ＩＢＤの寛解状態の対象に投与し、ＩＢＤの再発を遅延若しくは予防するステップを含む、方法にも関する。
本発明はまた、本発明の液体栄養組成物若しくは再構成された本発明の粉末栄養組成物又は本発明のキットから再構成された液体栄養組成物を、ＩＢＤの治療を目的とした手術を受ける前又は手術を受けた後に、対象に投与し、ＩＢＤを治療するステップを含む、方法にも関する。
実施例１：粉末栄養組成物
下記の組成物は、代表的な粉末栄養組成物である。
Figure 2018504405
当該組成物３０ｇを水約１１５ｍＬで再構成し、約１３５ｍＬの組成物を得ることができる。
実施例２：液体栄養組成物
下記の組成物は、代表的な液体栄養組成物である。
Figure 2018504405
実施例３：臨床試験
臨床試験を実施する。これは、ＣＤの寛解維持におけるＣｒｏｗｎ Ｎｘの有効性を評価するための二重盲検試験である。
被験者の数と選択
軽度から中等度の活動性のＣＤの被験者約２５０人をスクリーニングし、適格な被験者２１６人を特定し、無作為に割り付ける。
内視鏡検査又は放射線によって確認されたＣＤ症状の既往歴がある成人（１８〜７５歳）で、臨床的寛解、又は軽度〜中等度の疾患（ＣＤＡＩスコア０〜３００（両端を含む））、活動性の内視鏡的疾患（ＳＥＳ−ＣＤスコア４以上）が試験のスクリーニング段階中に記録され、最大２４週間まで経口で栄養を摂取できる者が採用され、適宜、無作為割付の少なくとも１２週間（最大２０週間）前にインフリキシマブ又はアダリムマブ療法を開始する。
試験対象の組成物及び投与計画
組成物は高タンパク質含量の栄養物摂取に基づく抗炎症療法で、ホエイ及びカゼインタンパク質（１回分当たり１４ｇ）、ホエイ−ＴＧＦβ（１回分当たりＴＧＦ−β１０〜４０ｍｃｇ）、更に遊離アミノ酸：遊離型スレオニン（１回分当たり３．３ｇ）、遊離型セリン（１回分当たり２．７５ｇ）並びに遊離型プロリン（１回分当たり２．７５ｇ）からなる。
プラセボは外観及び体積が同一の配合物で、マルトデキストリン及び脱脂乳粉末からなり、対照群で使用される。
組成物は粉末配合物の形態で用意され、水１２０ｍＬで再構成され、配合物１３５ｍＬが得られる。患者は、１回分１３５ｍＬを２回、経口で、毎日食間に、２４週間服用する。
有効性の評価
試験は、ＣＤ患者の腸の粘膜の健康状態の維持及び改善における、栄養療法の効果を評価するための無作為化プラセボ対照試験である。患者の栄養状態の推移が、医療食の投与によって達成されるものと仮定される。
組成物の有効性の評価は、大腸内視鏡検査、生検、質問表及び下記のその他のパラメータに基づく。
大腸内視鏡検査は、試験のスクリーニング段階中及び医療食による治療開始後２４週に実施する。大腸内視鏡検査は、ＳＥＳ−ＣＤのスコア化を含む。
大腸内視鏡検査の都度、生検材料を採取し、例えば、包括的組織学的疾患活動性スコア（the global histologic disease activity score）を使用して、炎症の有無について評価する。
更に、質問表を試験の参加者に記入してもらい（例えば、ＳＦ−３６ｖ２、ＥＱ−５Ｄ、ＷＰＡＩ−ＣＤ）、その他のパラメータを測定する（糞便中のカルプロテクチン、Ｃ反応性タンパク質、糞便中のマイクロバイオーム）。患者の栄養状態を記録する（体重増加、アルブミン濃度及びプレアルブミン濃度、アミノ酸及び微量栄養素の血清中濃度、ＢＭＩ、体脂肪率（％））。
組成物の投与の有効性に関し、対照群で測定された値と比較し、パラメータの値の有意な改善又は維持が示される。
評価されるパラメータ
ＳＥＳ−ＣＤ
クローン病に対する簡易的な内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ，Ｍａｒｙ ＪＹ，Ｍｏｄｉｇｌｉａｎｉ Ｒ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｆｏｒ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ ｓｔｕｄｙ．Ｇｒｏｕｐｅ ｄ’Ｅｔｕｄｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｑｕｅｓ ｄｅｓ Ａｆｆｅｃｔｉｏｎｓ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｉｒｅｓ ｄｕ Ｔｕｂｅ Ｄｉｇｅｓｔｉｆ（ＧＥＴＡＩＤ）．Ｇｕｔ １９８９；３０：９８３〜９；Ｄａｐｅｒｎｏ Ｍ，Ｄ’Ｈａｅｎｓ Ｇ，Ｖａｎ Ａｓｓｃｈｅ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ，ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ ｆｏｒ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ ＳＥＳ−ＣＤ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｅｎｄｏｓｃ ２００４；６０：５０５〜１２．）によって、５つの結腸部分（回腸、右結腸、横行結腸、左結腸及び直腸）において、４つの内視鏡変数（潰瘍のサイズ、潰瘍化部分の表面積の比率、冒された部分の表面積の比率及び狭窄）を、０〜３のスケールで各変数をスコア化することにより、評価する（スコアが高い程、より重症の疾患を示す）。
Figure 2018504405
各内視鏡変数のスコアは、各部分に対して得られた値の合計である。ＳＥＳ−ＣＤの合計は、４つの内視鏡変数のスコアの合計である。
内視鏡的反応及び内視鏡的寛解の定義は、下記のように、ＳＥＳ−ＣＤに基づく。
内視鏡的改善：ベースラインから２４週までの平均ＳＥＳ−ＣＤスコアの低下。
内視鏡的反応：ＳＥＳ−ＣＤの少なくとも３ポイントの低下
内視鏡的寛解：ＳＥＳ−ＣＤが４ポイント未満
クローン病活動指数（ＣＤＡＩ）
クローン病活動指数（ＣＤＡＩ）スコアは、所定の週を超えた患者におけるクローン病の活動状態の測定値を提供する。ＣＤＡＩは、被験者、治験医師及び検査室の入力を組み合わせて計算する。
Figure 2018504405
臨床的反応及び臨床的寛解の定義は、下記のように、ＣＤＡＩに基づく。
臨床的寛解：クローン病活動指数（ＣＤＡＩ）が１５０ポイント未満
臨床的反応：ＣＤＡＩが、無作為割付の訪問から少なくとも１００ポイント低下
包括的組織学的疾患活動性スコア（GlobalHistologic Disease Activity Score）
包括的組織学的疾患活動性スコア（ＧＨＡＳ）は、ＣＤにおける結腸又は回腸の生検試料における組織学的炎症の程度及び重症度を評価する。上皮性及び構造上の変化、炎症性の細胞浸潤、びらん又は潰瘍、肉芽腫並びに冒された生検試料の数に対する調整を含む、７つの特性要因を考慮する（Ｄ’Ｈａｅｎｓ ＧＲ，Ｇｅｂｏｅｓ Ｋ，Ｐｅｅｔｅｒｓ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｅａｒｌｙ ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃｏｎｔｅｎｔｓ ｉｎ ｅｘｃｌｕｄｅｄ ｉｌｅｕｍ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９９８；１１４：２６２〜７；Ｇｅｂｏｅｓ Ｋ，Ｄａｌｌｅ Ｉ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｍｕｃｏｓａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｇｕｔ ２００２；５０：ｉｉｉ３７〜ｉｉｉ４２．）。
Figure 2018504405
病理組織学的寛解：ＧＨＡＳ合計が４以下
病理組織学的改善：ＧＨＡＳの低下。
ＳＦ−３６ｖ２
ＳＦ−３６質問表（Ｖｅｒｓｉｏｎ ２；ＳＦ−３６ｖ２；）は、バリデートされた一般的な健康関連の生活の質を評価する手段で、８つの領域に集約される、３６の質問からなる（Ｓｍｉｔｈ ＪＪ，Ｎｅｔｕｖｅｌｉ Ｇ，Ｓｌｅｉｇｈｔ ＳＰ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｓｏｃｉａｌ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ｓｃｏｒｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｄｉｓ ２０１２；１４：ｅ２５０〜７）。これらの領域は更に２つの構成要素、身体的構成要素サマリー（ＰＣＳ）スケール及び精神的構成要素サマリー（ＭＣＳ）スケールに集約される。各スケールは０〜１００の範囲で、スコアが高いほど、より良好な機能状態を示す。ＳＦ−３６質問表は、本試験の被験者により、自己管理される。
ＥＱ−５Ｄ
ＥＱ−５Ｄは健康の主要指標として開発され、身体的、精神的、及び社会的機能性を考慮するもので、記入が簡易である（Ｓｔａｒｋ ＲＧ，Ｒｅｉｔｍｅｉｒ Ｐ，Ｌｅｉｄｌ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｖａｌｉｄｉｔｙ，ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ ＥＱ−５Ｄ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ Ｇｅｒｍａｎｙ．Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ ２０１０；１６：４２〜５１）。質問表は、５つの質問：可動性、セルフケア、日常の活動、痛み／不快及び不安／抑うつを含む。これらの５つの質問は、１つの包括的なスコア、ＥＱ−５Ｄの単一の指標にまとめられる。スコアが高いほど、より高い障害に関連する。更に、この手段は、健康状態について、視覚的なアナログスケール上の０〜１００の範囲の単一の数値的指標をもたらし、０及び１００は、それぞれ最悪及び最良の仮想健康状態を示す。ＥＱ−５Ｄ質問表は、本試験の被験者により、自己管理される。
ＷＰＡＩ−ＣＤ
Ｔｈｅ ＷＰＡＩ−ＣＤ（Ｒｅｉｌｌｙ ＭＣ，Ｇｅｒｌｉｅｒ Ｌ，Ｂｒａｂａｎｔ Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｖａｌｉｄｉｔｙ，ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ ｗｏｒｋ ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ｉｎ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ ２００８；３０：３９３〜４０４；Ｆｅａｇａｎ ＢＧ，Ｒｅｉｌｌｙ ＭＣ，Ｇｅｒｌｉｅｒ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ：ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｎ ｗｏｒｋ ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｏｄｅｒａｔｅ−ｔｏ−ｓｅｖｅｒｅ Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ＰＲＥＣｉＳＥ ２ ｓｔｕｄｙ．Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２０１０；３１：１２７６〜８５）は、常習的欠勤（失われた労働時間）、疾病就業（低下した労働生産性）、総合的な労働の減損及び活動障害を評価する、６つの質問からなる。ＷＰＡＩ−ＣＤ質問表は、本試験の被験者により、自己管理される。
糞便中のカルプロテクチン
糞便試料は、糞便中のカルプロテクチンの測定のため、０日、１２週及び２４週に得る。
Ｃ反応性タンパク質
Ｃ反応性タンパク質は、０日、１２週及び２４週に評価する。Ｃ反応性タンパク質はペントラキシンファミリーのタンパク質に属し、肝臓のみで作られ、急性の炎症性刺激から６時間以内に大量に分泌される。血漿中濃度は、少なくとも８時間毎に倍増することがあり、約５０時間後にピークに達する。有効な治療後又は炎症性の刺激の除去後、標識化外来性ＣＲＰの血漿中半減期５〜７時間とほぼ同様に、濃度は急速に低下し得る。「正常な」ＣＲＰ反応を妨げる唯一の条件は、重篤な障害である。
ＣＤは、ＣＲＰ濃度の大きな上昇に関連する、最も一般的な条件の１つである（Ｖｅｒｍｅｉｒｅ Ｓ，Ｖａｎ Ａｓｓｃｈｅ Ｇ，Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ Ｐ．Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓ ａ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ ２００４；１０：６６１〜５）。上昇したＣＲＰ値は、いかなる条件に対しても特異的なものではないが、進行中の炎症に対して感度の高い指標であり、したがって、注意深い臨床評価に対し、有益な補助となる。診断が確立されたら、ＣＲＰを、治療に対する被検者の反応をモニターするために使用してもよい。ＣＲＰ濃度は薬物療法又は体温調節因子の影響を受けないため、連続的なＣＲＰ測定は、診療において重要な補助となる。ＣＤにおいて、ＣＲＰ濃度は、疾患の活動性及び治療効果によく一致する（Ｖｅｒｍｅｉｒｅ Ｓ，Ｖａｎ Ａｓｓｃｈｅ Ｇ，Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ Ｐ．Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓ ａ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ ２００４；１０：６６１〜５）。

Claims (17)

  1. ａ．遊離型アミノ酸スレオニン、セリン及びプロリンと、
    ｂ．炭水化物と、ホエイ形質転換増殖因子β（ＴＧＦ−β）を含むタンパク質と、
    ｃ．少なくとも１種の必須脂肪酸と、を含む栄養組成物。
  2. ａ．炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療、
    ｂ．ＩＢＤの寛解の延長又は
    ｃ．ＩＢＤ患者の粘膜の健康状態の維持若しくは改善に使用するための、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記組成物が、少なくとも１０、２０、２４、３０、４０、４２、５０又は６０週間投与される、請求項２に記載の組成物。
  4. 前記組成物の前記投与が、請求項２のａ、請求項２のｂ又は請求項２のｃの医療適用に関し、少なくとも１０、２０、２４、３０、４０、４２、５０若しくは６０週間又は１０〜６０週間、１０〜５０週間、２０〜５０週間、２０〜３０週間若しくは４０〜５０週間の任意の時点から選択される時点において有効である、請求項２又は３に記載の組成物。
  5. 前記ＩＢＤがクローン病（ＣＤ）又は潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、好ましくはＣＤである、請求項２〜４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. ＩＢＤに対して有効な薬剤との併用で投与され、前記薬剤が、好ましくは免疫抑制剤、好ましくはインフリキシマブとアダリムマブとの併用又は５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）である、請求項２〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記組成物が乾燥粉末配合物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記組成物が、遊離型スレオニン９．０〜１１．０ｇ／１００ｇ、遊離型プロリン７．０〜９．０ｇ／１００ｇ及び遊離型セリン７．０〜９．０ｇ／１００ｇを含む、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記組成物が、ホエイＴＧＦ−β２０〜２００ｍｃｇ／１００ｇを含む、請求項７又は８に記載の組成物。
  10. 前記少なくとも１種の必須脂肪酸が、α−リノレン酸、リノレン酸、エイコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７〜９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 前記組成物が、α−リノレン酸０．１〜１．０ｇ／１００ｇ、リノレン酸１．０〜８．０ｇ／１００ｇ、エイコサペンタエン酸０．０１ｇ〜０．２ｇ／１００ｇ及びドコサヘキサエン酸０．００５〜０．２００ｇ／１００ｇを含む、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記乾燥粉末配合物が水中で再構成される、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 前記組成物が、液体組成物、好ましくはすぐに飲める配合物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 前記組成物が、遊離型スレオニン１．０〜３．０ｇ／１００ｍＬ、遊離型セリン１．０〜２．５ｇ／１００ｍＬ及び遊離型プロリン１．０〜２．５ｇ／１００ｍＬを含む、請求項１３に記載の組成物。
  15. 前記組成物が、ホエイＴＧＦ−β１０〜８０ｍｃｇ／１００ｍＬを含む、請求項１３又は１４に記載の組成物。
  16. 必須脂肪酸が、α−リノレン酸、リノレン酸、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
  17. ａ．遊離型アミノ酸スレオニン、セリン及びプロリンと、
    ｂ．タンパク質及び必須脂肪酸と、を含む第１の容器と、
    ホエイＴＧＦ−βを含む第２の容器と、を備えるキット。
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