JP2018503364A - ニューロピリン1(Neuropilin 1)に対する抗体およびその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
配列番号1〜3の各配列を有するCDR H1、CDRH2及びCDRH3を含む重鎖可変領域、及び配列番号4〜6の各配列を有するCDRL1、CDRL2及びCDRL3を含む軽鎖可変領域;
(ii)配列番号7〜9の各配列を有するCDR H1、CDRH2及びCDRH3を含む重鎖可変領域、及び配列番号10〜12の各配列を有するCDRL1、CDRL2及びCDRL3を含む軽鎖可変領域;または
(iii)配列番号7、8及び13の各配列を有するCDR H1、CDRH2及びCDRH3を含む重鎖可変領域、及び配列番号10、14及び15の各配列を有するCDRL1、CDRL2及びCDRL3を含む軽鎖可変領域。
一実施例で、本発明の抗体またはその抗原結合断片は、配列番号28〜33の配列で構成された群から選択された一つの配列を有する重鎖フレームワーク領域(FR)を含む重鎖可変領域を含んでもよい。
(i)配列番号16の配列を有する重鎖可変領域及び配列番号17の配列を有する軽鎖可変領域;(ii)配列番号18の配列を有する重鎖可変領域及び配列番号19の配列を有する軽鎖可変領域;または(iii)配列番号20の配列を有する重鎖可変領域及び配列番号21の配列を有する軽鎖可変領域。
(i)配列番号16の配列を有する重鎖可変領域及び配列番号17の配列を有する軽鎖可変領域(4F12抗体);
(ii)配列番号18の配列を有する重鎖可変領域及び配列番号19の配列を有する軽鎖可変領域(1A03抗体);または
(iii)配列番号20の配列を有する重鎖可変領域及び配列番号21の配列を有する軽鎖可変領域(3H10抗体)。
本発明の抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸を分離して抗体またはその抗原結合断片を組換え的に産生することができる。核酸を分離して、これを複製可能なベクター内に挿入して追加でクローニングしたり(DNAの増幅)または追加で発現させる。これを基に、さらに他の観点において、本発明は前記核酸を含むベクターに関する。
抗−NRP1抗体断片同定ための細胞パニング(cell panning)に必要な細胞を選別するために事業団(サムスンソウル病院難治癌研究事業団)で保有している患者由来細胞中、NRP1の発現水準が高い細胞をFACS(Fluorescence Activated Cell Sorting)方法で選別した。これらの中最も多く表面にNRP1を発現する131細胞(National Cancer Institute(NCI)機関から得た患者由来細胞)を細胞パニングに利用した。131細胞のFACS分析結果は、図1に明示されている。
3回目細胞パニングで回収されたファージ粒子を宿主細胞(ER2537)感染を介して培養培地でコロニーで確認した。このコロニーを取って200ul SB/アンピシリン培養培地が入った96−ウェルプレートに接種後、37℃で2−3時間培養した。
ファージミドの基本構成は、図4で確認でき、前記実施例で使用された宿主細胞ER2537の場合、phage pIIIの前に位置した転写抑制コドン(amber codon(UAG))を抑制するため、scFv単独発現が不可能である。従って、非抑制宿主(non−suppressor strain)である発現菌株(TOP10F’)を利用してファージミドを発現菌株内に形質導入した。以後、DNA配列分析を介して各ファージミドが突然変異なしに導入された発現菌株を確認し、この発現菌株をコロニーで取った後、LB/アンピシリン培養培地3mlに接種後、37℃で一晩培養した。その後、一晩培養させた培養液3mlは、400ml培養培地(SB/アンピシリン)に移してO.D600で0.5−0.7になる時まで培養して、終濃度1mM IPTGを添加して、30℃で一晩培養した。培養液は遠心分離後、TES溶液40mlを利用して発現宿主を溶解させた後、O.2X TES 60mlを投入してペリプラズム内ファージ粒子を回収して、回収した上澄み液は、0.45umフィルターを介してろ過した。ろ過された溶液内に存在するscFvタンパク質は、His−tag精製のために、Ni−NTA bead(Qiagen)1mlが添加されて常温で1時間結合され、以後自然落下式コラム(gravity column,Bio−rad)にパッキングされて200mMイミダゾール溶液を介して回収した。各クローンの発現および精製後、SDS−PAGEおよびクマシー染色(coomassie blue staining)を介してscFv該当の大きさである約28kDaを確認した(図5)。
測定結果、NRP1に結合しない12B scFvに比べて1A03、3H10および4F12 scFvは、NRP1に対する特異的な結合能を示した(図6)。
ヒトNRP1タンパク質に対する結合能をELISAで確認した後、実際の細胞膜に存在するNRP1に結合するか否かを調べるために、NRP1発現が高い131細胞を利用してFACS分析をした。各scFv当たり5X105個の131細胞と4℃で約1時間結合させた後、FACS溶液1mlで3回洗浄した。その後、赤色蛍光(PE;phycoerithrin)が結合されたHA抗体を1μg処理して、4℃で30分間結合させた。引き続き、FACS溶液1mlで3回洗浄した後、FACS CaliburTMシステムを介して分析した。
3種の抗−NRP1抗体断片の場合、細胞内透過性を細胞免疫蛍光染色法で確認した。チャンバースライドにPD−リジン溶液を入れて常温で1−2時間コートさせた。その後、溶液を除去した後、スライドを乾燥させた。次に、5X104個の131細胞が入っているNBA溶液200ulをスライドに処理した後、37℃で4−5時間培養してスライドに固定させた。次に、NBA溶液を除去して、4%パラホルムアルデヒドを入れて4℃で10分間固定させた。以後、PBSで3回洗浄過程を経た後、0.1% Triton X−100を処理した細胞透過度増進作業を行った。以後、NRP1タンパク質の染色のために、抗−ヒトNRP1抗体(R&D)と同時に抗−NRP1抗体断片を処理して、37℃で15/30/60分に分けて結合させた。PBSで3回洗浄過程を経た後、非特異的な結合を防ぐために、1%BSA溶液で室温で1時間程度ブロッキングした。2次抗体では、NRP1タンパク質を見るために緑色蛍光(Alexa−Fluor 488)が標識されたヤギ抗−マウス抗体(Invitrogen)を処理して、抗−NRP1抗体断片を見るための抗−HA抗体(Santacruz biotechnology)を処理して、常温で1時間結合させた。最後に核を染色するためのDAPI染色を行った後、最終洗浄後ガラス蓋をスライド上に固定させた後、共焦点レーザー走査顕微鏡を利用して観察した。
同定した1A03、3H10および4F12 scFv抗体断片の癌細胞移動抑制を介した坑癌能力を検定するために、細胞移動分析法を行った。実験は、NRP1が高く発現していると知られているU87MG細胞株(膠芽細胞腫)を使用して、トランスウェル(Corning)にPLO(Poly−L−Ornithine)を入れて室温で30分間コートさせた後、自然乾燥させた。その後、100ulの成長因子が抜けたDMEM培養液に5X104個のU87MG細胞と3種の抗−NRP1 scFv抗体断片50μg/mlを入れてトランスウェルに入れて、下のウェルには10%FBS(Fetal bovine serum)を含むDMEM培養液600ulを入れて、37℃で一晩培養した。以後、12ウェルにメタノール、ヘマトキシリン(Hematoxylin)、エオシン(Eosin)600ulをトランスウェル当たり一つずつ準備した後、トランスウェルをメタノールに1分間置いた後、ヘマトキシリンに5分置いて核を染色した。その次に、水で洗浄した後、水気をなくして、エオシンに30秒間置いて細胞質を染色させた後、再び水で洗浄して綿棒でトランスウェル内側をきれいに拭いた。
抗−NRP1抗体断片をIgG形態で形態転換のために、NRP1 scFvの重鎖配列と軽鎖配列の遺伝子をExpi 293F発現システム(life technologies)を利用して形質注入した。培養液にあるNRP1 IgGを得るために、AEKTAタンパク質精製システムとAmicon遠心分離フィルターを利用して精製を行って、産生量はIRCR−101(3H10)は120mg/L、IRCR−102(1A03)は66mg/L、IRCR−103(4F12)は15mg/Lであった。精製した抗NRP1抗体の純度を確認するために、高速液体クロマトグラフィーを導入した。IgGの大きさが150kDであるため、マーカーピークで16.388分で出る物質に該当する。3種のNRP1抗体(IRCR−101、102、103)がこのピークで検出されて、純度は99.5、99.4、99.5%に該当した(図12)。産生された3種のNRP1抗体のendotoxin数値を調べるために、Limulus Amebocyte Lysate(LAL) QCL−1000TM kitを利用した。分析した結果3種の抗体は、0.5−3.1EU/mg程度で治療用タンパク質のendotoxin正常数値に該当した(図13)。
pHrodo(登録商標) Red Microscale Labeling Kit(Thermo #p35363)を利用して3種の抗NRP1 IgGが癌細胞と正常細胞で内在化(internalization)される様子を比較した。前記kitの原理は、抗体に発色試料をconjugateさせて該当抗体が細胞外にあると発色されないのに対して、細胞中に入って周りの環境が酸性化されると発色する原理を利用して、該当抗体の細胞内在化を確認することができる。3種のNRP1 IgGにconjugateさせて患者由来癌細胞と正常細胞であるHUVEC細胞を利用してinternalization様子を比較した結果、患者由来癌細胞で20分経過時から内在化された抗体が観察され始めた(図16)。一方、正常細胞であるHUVEC細胞では、IRCR−103は、2時間経過内在化された抗体が観察され始めて、IRCR−101、IRCR−102抗体は、内在化された抗体が発見されなかった。そこで、IRCR−101、IRCR−102抗体は、癌細胞特異的な内在化を示すことを確認した(図17)。
膠芽細胞腫細胞株であるU87MGと患者由来細胞を利用して、3種のNRP1抗体が癌細胞移動を抑制するか否かを確認した。各抗体処理後、24時間37℃で培養させた後確認した結果、IRCR−101、IRCR−102の場合、二つの細胞共に50%以上癌細胞移動を抑制して、IRCR−103は、患者由来細胞で40%程度癌細胞移動を抑制させた(図23)。
膠芽細胞癌orthotopic modelでIRCR−101に蛍光物質を標識した後、これを静脈注射で注入して経時的な蛍光強度変化を観察した。15min、1hr、1day、2dayを観察した結果、1day時にtumor位置と一致する部位で強く蛍光が発色して3dayまで同じ位置で蛍光が発色することを確認した(図26)。
(i)本発明は、癌細胞の表面に発現されたNRP1に結合した後、細胞内に内在化される抗−NRP1抗体およびこれの医薬用途を提供する。
(ii)本発明の抗体は、NRP1を発現する癌細胞の浸潤と転移を抑制する。
(iii)本発明の抗体は、単独でまたは抗体−薬物接合体(antibody drug conjugate)形態で癌の治療に利用でき、NRP1は、癌細胞の表面に過発現する分子であるため、本発明の抗体−薬物接合体を使用すると、正常細胞には最小限の影響を与えながら癌細胞だけを選択的にターゲッティングすることができる。
Claims (15)
- NRP1(Neuropilin 1)に対する抗体またはその抗原結合断片であって、細胞表面に発現されたNRP1に結合して細胞内に内在化されることを特徴とする抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号1または7の配列を有するCDR(complementarity determining region)H1、配列番号2または8の配列を有するCDRH2、及び配列番号3、9及び13で構成された群から選択されたいずれか一つの配列を有するDRH3を含む重鎖可変領域;及び
配列番号4または10の配列を有するCDRL1、配列番号5、11及び14で構成された群から選択されたいずれか一つの配列を有するCDRL2、及び配列番号6、12及び15で構成された群から選択されたいずれか一つの配列をCDRL3を含む軽鎖可変領域を含むことを特徴とする請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。 - 配列番号1〜3の各配列を有するCDRH1、CDRH2及びCDRH3を含む重鎖可変領域、及び配列番号4〜6の各配列を有するCDRL1、CDRL2及びCDRL3を含む軽鎖可変領域を含むことを特徴とする請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号7〜9の各配列を有するCDRH1、CDRH2及びCDRH3を含む重鎖可変領域、及び配列番号10〜12の各配列を有するCDRL1、CDRL2及びCDRL3を含む軽鎖可変領域を含むことを特徴とする請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号7、8及び13の各配列を有するCDRH1、CDRH2及びCDRH3を含む重鎖可変領域、及び配列番号10、14及び15の各配列を有するCDRL1、CDRL2及びCDRL3を含む軽鎖可変領域を含むことを特徴とする請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号28〜33の配列で構成された群から選択された一つの配列を有する重鎖フレームワーク領域(FR)を含む重鎖可変領域を含むことを特徴とする請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号34〜42の配列で構成された群から選択された一つの配列を有する軽鎖フレームワーク領域(FR)を含む軽鎖可変領域を含むことを特徴とする請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗体またはその抗原結合断片は、下記の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含むことを特徴とする請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片:
(i)配列番号16の配列を有する重鎖可変領域及び配列番号17の配列を有する軽鎖可変領域;
(ii)配列番号18の配列を有する重鎖可変領域及び配列番号19の配列を有する軽鎖可変領域;または
(iii)配列番号20の配列を有する重鎖可変領域及び配列番号21の配列を有する軽鎖可変領域。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸。
- 請求項9に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項10に記載のベクターで形質転換された細胞。
- 下記の段階を含む請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片の製造方法:
(a)請求項11に記載の細胞を培養する段階;および
(b)前記培養された細胞から抗体またはその抗原結合断片を回収する段階。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片および薬物を含む抗体−薬物接合体。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の抗体若しくはその抗原結合断片、または請求項13記載の抗体−薬物接合体を有効性分として含む癌の予防または治療用組成物。
- 前記癌は、膠芽細胞腫、星状細胞腫、神経膠腫、神経芽細胞腫、睾丸癌、大腸癌、黒色腫、膵臓癌、肺癌、乳癌、食道癌および前立腺癌で構成された群から選択されることを特徴とする請求項14に記載の組成物。
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