JP2018503069A - 核酸サンプルを収集するためのシステム及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、「生体分子抽出システム」と題され、2014年11月21日に仮出願された米国特許仮出願第62/082,830号に記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
試験のための生物学的サンプルからの核酸の収集、抽出及び検出のための現在のシステム及び方法は、典型的には複雑であって、技術的に熟練した人員を伴う複数の工程を必要とし、かつ、大容量を有するサンプルの処理、又は出荷のためのサンプルの処理及び安定化において相互汚染を防止するためには最適化されていない。
cfNAの最もアクセス可能な供給源は末梢血の血漿又は血清(一緒にして、PS)である。正常個体におけるcfNAの血漿濃度は、非常に低く、1.8〜44ng/ml又は約500〜10000ゲノム当量/ml(ge/ml)の範囲である。PS中の腫瘍由来cfNA又は循環腫瘍NA(ctNA)の痕跡量は、存在する場合は、1mlあたり、単に1〜数百コピー、又は約0.005〜0.01%の総cfNA(4)であり得る。十分な標的ctNAを収集するために、大量のPS、すなわち1〜5mlがしばしば必要とされる。さらに、血液由来の細胞DNA又はRNAのわずかな割合の放出も、標的化cfNAの下流分析を困難にする。cfNA分解及び血液細胞からのゲノムNA(gNA)放出を防止するために、血液細胞からのPSの分離は、典型的には、異なるプロトコルに基づいて放血(phlebotomy)後2時間以内、2時間〜4時間又は7時間以内に行われるべきである。分離は、通常、1000〜2000gで10分間、場合により5000〜16000gで1工程又は2工程の遠心分離を必要とする。血液凝固後の単純な遠心分離による血清の分離は、より容易であり得るが、最終分析に重大な影響を及ぼさない凝固による予測可能な程度の細胞溶解を導入し得る。血漿及び血清中の標的化ctDNAの濃度はほぼ同じであるが、血清が、凝固中に血球から放出される可能性のあるより大きなgDNAフラグメントを含有することに気づく。
cfNA試験の臨床応用はまた、サンプル処理、すなわち、大量の同一流体からの微量の脆弱cfNAの効率的抽出、濃縮、及び収集によって妨げられる。生物学的物質からの核酸抽出及び精製は、一般に、有機抽出及び固相吸着の2つのアプローチに基づいている。有機抽出、すなわちチオシアン酸グアニジン−フェノール/クロロホルム法は、PSのような大量の生物学的流体に適用可能であるが、試薬の毒性及び複数の手作業による処理工程のために臨床検査室での使用に適していない。Boom technologyに基づく固相抽出は、カラム(又はスピンカラム)と磁気ビーズ技術の2つの主要なフォーマットへと発展している。基本的な原理は、高濃度のカオトロピック剤が、タンパク質及び脂質複合体の二次及び三次構造を破壊し、DNA及びRNAヌクレアーゼを含む酵素を不活性化し、結合した微細構造から核酸を放出させることである(溶解)。溶解物にアルコールを加えることにより、遊離核酸の吸収性マトリックスへの結合が促進される(結合)。カラム(スピンカラム)フォーマットでは、溶解物結合混合物がマイクロカラムに添加され、遠心分離又は真空によって多孔質マトリックス(すなわちシリカ膜)を流れる。混合物中のDNA又はRNAは、マトリックス上に吸収され、残り(廃棄物)は除去される。次いで、典型的には、1〜2工程の洗浄が行われ、残留汚染物が除去される(洗浄)。最後に、結合した核酸をマトリックスから放出させ、遠心分離によって新しいチューブに集める(溶出)。スピンカラム操作の自動化は容易ではない。しかし、スピンカラム専用の自動化された機器(QIAcube)が最近開発された(Qiagen)。スピンカラムでサンプルを処理するには、高速デスクトップ型遠心分離機を用いるなど、通常、4〜5回遠心処理を行う必要がある。真空装置を用いて、遠心分離を、1工程(溶出)へ減らすことができるが、複数のピペット操作を依然として必要とする。スピンカラムは、通常、少量のサンプル(しばしば<300μL)を処理するように設計されている。QIAamp(登録商標)DNA Blood Miniキット(DBM、Qiagen)は、母性血液からの胎児cfDNA又はctDNA抽出に広く使用されている。スピンカラムの容積容量は、感度が要求される研究のcfNA抽出におけるその使用を制限すると考えられている。
本発明の1つの態様は、生体分子を収集するためのシステムを含む。一実施形態では、システムは、上部キャップと、抽出器コアと、抽出器コアアダプタと、内部容積を有する抽出器ボディと、下部キャップリングとを含む抽出器アセンブリを備える。上部キャップは、下部キャップリングと共に抽出器ボディに取り外し可能に固定されるように適合されており、該上部キャップは、抽出器ボディの内部容積に面する内側と、抽出器ボディから離れるようにして向く外側とを有する。上部キャップは、内側と外側との間を連通するサンプル接続ポートを備え、キャップは、内側と外側との間を連通する他の開口部(orifice)を有しない。サンプル接続ポートは、サンプル接続ポートを、協働する第2のインターロック構成部に解放可能にロックするための第1のインターロック構成部を含む。キャップの内側は、サンプル接続ポートと流体連通する接続インターフェースを含む。抽出器コアは、上部キャップの接続インターフェースに取り外し可能に取り付けられるようになっており、開口上流端部と、開口下流端部と、生体分子を収集するための基材(substrate)を含むそれらの間の内部通路とを有する。抽出器ボディは、上部キャップと嵌合するように適合された第1の開口端部と、抽出器コアアダプタを受けるように適合された開口部を含む第2の端部とを有する。抽出器コアアダプタは、抽出器コアの下流端部と嵌合するための上流開口端部と、抽出器ボディの開口部を通って突出するように適合された下流突出部(downstream protrusion)と、上流開口端部及び下流開口端部との間の内部通路とを有する。
原出願に開示されているシステム
本発明の例示的な生体分子抽出器は、生物学的分子、特に核酸、タンパク質脂質、多糖類などの高分子を含む、大量の流体から生体分子を濃縮及び抽出するために使用される。抽出は、固相抽出(SPE)に基づいている。一般に、SPEは、標的生体分子を有する移動系(液相)と、標的分子に対して高い親和性を有する官能基を含む表面を含む固定相(固相)とを含む。典型的なプロセスでは、正又は負の圧力によって、又は重力によって駆動される液相は、官能基を有する表面を含む多孔質固体マトリックスを通過し、標的生体分子は、しばしば可逆的に官能基に吸収又は結合し、次の工程でマトリックスから溶出される。
吸収性マトリックス
吸収材料及び細孔サイズ 対 流速を考慮して試験した。シリカ膜、ガラス繊維紙、及び焼結多孔質ガラスフリットを含む、いくつかの吸収性マトリックスが利用可能である。一般に、これらのシリカ材料の広い表面積は、十分な結合(吸収)部位(100μg NAまで)を提供する。少量のcfNA(しばしば100μg未満)は結合表面を飽和させることはないであろう;しかしながら、結合表面はcfNAの吸収速度に影響を及ぼし、不完全な抽出又は耐容されない流速又はさらには高圧を引き起こす可能性がある。吸収性マトリックスの孔径の増加は、表面積と負の相関があり、流量と正の相関がある。10〜50μmの細孔サイズを有する多孔質ガラスフリットは、良好な流体の流れ、並びに短い核酸への強い結合を提供する。その流速が速いため、サンプルを繰り返し通過させることができ、抽出効率が有意に向上させる。さらに、吸収剤の表面の前処理は、cfNAの抽出を促進し得る。
腫瘍由来又は胎児由来のcfDNAは、一般に、正常組織由来及び母体由来のcfDNAよりも断片化されている、すなわち、より短い。試料の収集、保管/輸送中に血液細胞から放出されたゲノムDNA、及び処理は、cfDNA集団に有意に影響を与え、結果として標的cfNAの検出感度に著しく影響する。しかしながら、cfNA抽出前に体液から長いDNAを選択的に除去することが可能である。弱い陰イオン交換磁気ビーズを用いることにより、長いDNA(>1000bp)が尿から首尾よく除去され、これは最終抽出物中の断片化cfDNAの部分を有意に増加させた。他は、陰イオン交換マトリックスで血液からのgDNA抽出を報告している。従って、陰イオン交換マトリックスを含む本明細書に記載されている追加の抽出器は、一定の適合性条件下でcfNA抽出の前に、長いDNAの大部分を除去するために使用され得る。カルボキシル化又はDEAEコンジュゲートビーズ、樹脂、及び/又は濾紙などの機能性アニオン交換マトリックスは、この工程を実施するために市場で入手可能である。
原出願に記載されている溶解容器と一致して、一般に、LBバッグは、製剤化前の溶解試薬を含んでもよく、それは、例えば、少なくとも以下を含んでもよい:トリトンX−100又はBJ58のような非イオン性界面活性剤、又は陰イオン性界面活性剤(例えばラウロイサルコシンナトリウム(sodium lauroyl sarcosinate))と非イオン性界面活性剤の組み合わせ、プロテイナーゼKなどのプロテアーゼ、塩若しくはカオトロピック剤(例えば、塩化リチウム、グアニジン、チオシアン酸グアニジン、尿素など)、ジチオスレイトール(DTT)などの還元剤、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)のようなキレート剤、及びトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス)のような緩衝剤。グアニジン及びチオシアン酸グアニジンはモル濃度で強力なDNase及びRNase阻害活性を有することがよく知られている。溶解試薬は、溶解容器中で、溶液中、又は例えば、凍結乾燥(フリーズドライ)又は噴霧コーティングによって、乾燥形態(脱水)であってもよい。
(b)粗溶解物を含むシリンジを抽出器アセンブリの上流端部に接続し、LBバッグを抽出器アセンブリの下流端部に接続する工程;
(c)前記サンプル含有流体の量を前記シリンジから前記抽出器アセンブリに通し、それにより、前記基質上に前記粗溶解物サンプルから核酸を収集し、そして、前記LBバッグ中に残存物を収集する工程;
(d)カラム内の核酸結合フィルターマトリックスを洗浄緩衝液で洗浄する工程;
(e)好ましくは100%エタノール又はアセトンで、溶媒の量をカラムに通過させることにより、核酸結合マトリックスを脱水させる(そして同時にさらに洗浄し、脱塩する)工程;
(f)輸送コンテナの下部をフィルターカラムの上に置き、フィルターカラムを輸送コンテナに係合させ、そして、フィルターカラムを容器キャップから取り外す工程;
(g)輸送コンテナの上部及び輸送コンテナの下部を合わせることによって輸送コンテナを一時的に密封する工程であって、前記密閉された輸送コンテナは、好ましくは、粒状又はビーズ状のシリカゲルのような吸湿剤(乾燥剤)のポケットを含む;
(h)あるいは、工程(f)及び(g)を実施する代わりに、フィルターカラムを取り外すことなく、EBを直接添加し、次いでシリンジにより上部キャップ200の入口からRFを注入し、別のコンテナに即時に溶出物を収集する工程;
(i)処理するために溶出物のコンテナを輸送する、又は直ちに処理する工程。
図2〜4に示すようなフィルターカラム200のプロトタイプを構築した。適切なサイズの吸収性マトリックスディスク212を、GF/D繊維ガラス濾紙(Whatman、NJ)から打ち抜き、不活性PP多孔質フィルター214の上部に挿入し、PPバックアップリング216を吸収性マトリックスディスク212の上部にしっかりと配置させ、アセンブリを固定した。ルアーロック接続部を上部に有するキャップ101をフィルターカラムにねじ込み、密閉した。次いで、フィルターカラムを組み立てたキャップを、空の50mlプラスチック使い捨て遠心チューブにねじ込み、密封した。上述したデバイス全体は、本明細書ではさらにMOE(Manually Operated Extraction)デバイス400と呼ばれる。以下の実施例で使用される複数のMOEフィルターデバイスが同様の方法で構成され得る。
ヒトプール血漿の調製:10人の健常ドナーからの新鮮採血を4000Gで20分間遠心分離した。血漿画分を各採血管から取り出し、一緒に50ml遠心分離管にプールした。プールした血漿をボルテックスし、−20℃で凍結させた。
プールされた血漿からのcfDNAの抽出:この実施例では、以下の緩衝液及びプロトコルでMOEフィルターカラムのみを使用した:
緩衝液:溶解緩衝液(LB):チオシアン酸グアニジン(GITC)、界面活性剤トリトンX−100、プロテイナーゼK及びEDTAを含有する。
結合緩衝液(BB):GITC及びイソプロパノール(IPA)を含み、しっかりと混合する。
洗浄緩衝液(WB):トリス、EDTA、塩、エタノールを含有する(pH7.0)。
溶出緩衝液(EB):トリス及びEDTAを含有する(pH7.5)。
1. 溶解:長い針を付けた10mlシリンジで2mlの解凍したプール血漿を抜き取り、2mlのLBを含む50mlのプラスチック製遠心チューブに加え、ボルテックスでよく混合し、60℃のヒートブロックで30分間インキュベートする。室温で冷却する。
Claims (29)
- 生体分子を収集するためのシステムであって、前記システムは:
上部キャップと、抽出器コアと、抽出器コアアダプタと、内部容積を有する抽出器ボディと、下部キャップリングとを含む抽出器アセンブリを備え、
前記上部キャップが、前記下部キャップリングと共に前記抽出器ボディに取り外し可能に固定されるように構成されており、前記上部キャップが、前記抽出器ボディの内部容積に面する内側と、前記抽出器ボディから離れるように向く外側とを有し、前記上部キャップが、前記内側と前記外側との間を連通するサンプル接続ポートを含み、前記キャップが、前記内側と前記外側との間を連通する他の開口部を含まず、前記サンプル接続ポートが、協働する第2のインターロック構成部に解放可能にロックするための第1のインターロック構成部を含み、前記キャップの前記内側が、前記サンプル接続ポートと流体連通する接続インターフェースを含み;
前記抽出器コアが、前記上部キャップの前記接続インターフェースに取り外し可能に構成されており、前記抽出器コアが、開口上流端部と、開口下流端部と、生体分子を収集するための基材を含む前記開口上流端部と前記開口下流端部との間の内部通路とを有し;
前記抽出器ボディが、前記上部キャップと嵌合するように適合された第1の開口端部と、前記抽出器コアアダプタを受けるように適合された開口部を含む第2の端部とを有し;そして
前記抽出器コアアダプタが、前記抽出器コアの下流端部と嵌合する上流開口端部と、前記抽出器ボディの前記開口部を通って突出するよう適合された下流突出部と、下流開口端部と、前記上流開口端部と前記下流開口端部との間の内部通路とを有する、
システム。 - 前記上部キャップの前記サンプル収集ポートの前記第1のインターロック構成部に接続するように適合された前記第2のインターロック構成部を含むシリンジをさらに備える、請求項1に記載のシステム。
- 前記抽出器コアを収容するように適合された容積を規定する輸送コンテナをさらに備え、前記輸送コンテナが、前記上部キャップの前記接続インターフェースから取り外すために前記抽出器コアを解放可能に係合するように構成され、前記輸送コンテナが、前記輸送コンテナ内に前記抽出器コアを一時的に密閉するための取り外し可能な蓋をさらに含む、
請求項1に記載のシステム。 - 前記抽出器コアの基材が、フィルターと、前記フィルターの上流のフリットと、前記フィルターの下流の保持リングとを備える、請求項1に記載の収集システム。
- 前記サンプル接続ポートが、前記上部キャップの前記外側から突出している、請求項1に記載の収集システム。
- 前記サンプル接続ポートの第1のインターロック構成部が、ルアーロック取付具の一端を備える、請求項5に記載の収集システム。
- 前記抽出器コアが、ねじ切りされたインターフェースの第1の構成部を含み、前記上部キャップが、前記ねじ切りされたインターフェースの第2の構成部を含む、請求項1に記載の収集システム。
- 前記抽出器コアは、輸送コンテナの内面に配置された協働する第2の部材によって解放可能に係合するように適合された、前記抽出器コアの外面上に配置された第1の部材をさらに備え、前記第2の部材は、ねじり力(torsional force)が、上部キャップとのねじ接続から前記抽出器コアをねじって外す方向へ前記抽出器コアに適用される場合に、前記第1の部材に力を伝達するよう適合されている、請求項7に記載の収集システム。
- 前記第1及び第2の部材が、それぞれタブを含む、請求項8に記載の収集システム。
- 1つ以上のサンプル処理、試薬、又は廃棄物収集コンテナをさらに含み、1つ以上の前記コンテナが、拡張可能な容積を有する可撓性コンテナを含む、請求項1に記載の収集システム。
- 前記1つ以上の前記可撓性コンテナが、プラスチックバッグを含む、請求項10に記載の収集システム。
- 前記1つ以上の可撓性コンテナが、前記バッグに構造的強度を提供するために前記バッグに一体化された1つ以上の剛性の補強部材を含む、請求項10に記載の収集システム。
- 前記剛性の補強部材は、前記1つ以上の可撓性コンテナが、液体で満たされた又は部分的に満たされた場合に直立位置にとどまることを可能にするのに十分な構造を提供する、請求項12に記載の収集システム。
- 前記1つ以上の可撓性コンテナが、シーリングキャップと、前記可撓性コンテナの内側と流体連通している前記シーリングキャップを通って挿入されるチューブの長さを受け入れるよう寸法決めされた前記キャップ中に開口部とを有するサンプル処理コンテナを含む、請求項10に記載の収集システム。
- 前記上部キャップにおける前記サンプル収集ポートの前記第1のインターロック構成部に接続するように適合された前記第2のインターロック構成部を含むシリンジと、前記可撓性コンテナの内部に配置された第1の端部を有する前記可撓性コンテナの前記シーリングキャップを通して挿入される前記チューブの長さと、前記シリンジの前記第2のインターロック構成部に接続するように適合された第1のインターロック構成部を含む第2の端部とをさらに備えた、請求項14に記載のシステム。
- 前記シーリングキャップの前記開口部が、前記抽出器アダプタの前記下流端部を受け入れるようにさらに寸法決めされている、請求項15に記載の収集システム。
- 生体分子のサンプルを収集する方法であって、前記方法が、以下の工程:
(a)請求項15に記載の生体分子を収集するための前記システムを提供する工程;
(b)前記シリンジ内のサンプル含有流体の量を収集する工程;
(c)前記シリンジを前記サンプル収集ポートを介して前記抽出器アセンブリに接続し、前記抽出器アダプタの前記下流端部を前記サンプル処理コンテナの前記シーリングキャップに接続する工程;及び
(d)前記サンプル含有流体の量を前記シリンジから前記抽出器コアに通し、それにより、前記基材上に前記サンプルを収集し、そして前記サンプル処理コンテナ内に残存物(reminder)を収集する工程であり、ここで任意にこの工程を1回以上繰り返し、又は任意に1回以上の洗浄工程を実施する、工程
を含む、方法。 - 前記生体分子を収集するための前記システムが、前記抽出器コアを収容するように適合された容積を規定する輸送コンテナをさらに備え、前記輸送コンテナが、前記上部キャップの前記接続インターフェースから取り外すために前記抽出器コアを解放可能に係合するように構成され、前記輸送コンテナが、前記輸送コンテナ内に前記抽出器コアを一時的に密閉するための取外し可能な蓋をさらに含み、前記方法が、さらに以下の工程:
(e)前記抽出器コアの上に前記輸送コンテナの開口端部を置き、前記抽出器コアと前記輸送コンテナを係合させ、そして前記抽出器コアを前記上部キャップから取り外す工程;
(f)前記取り外し可能な蓋で前記輸送コンテナを一時的に密封する工程、
を含む、請求項17に記載の方法。 - 周囲の、非気候制御条件下で、前記輸送コンテナを輸送することをさらに含む、請求項18に記載の方法。
- 前記基材から前記サンプルを収集することをさらに含み、ここで、前記収集することが、前記基材上の前記サンプルを溶出緩衝液で処理し、忌避剤を前記抽出器コアに注入し、そして得られる溶出緩衝液、忌避剤、及び生体分子の組み合わせを収集することである、請求項17に記載の方法。
- 前記忌避剤が、ポリジメチルシロキサンを含む、請求項20に記載の方法。
- 疾患の検出のために前記抽出器コアに収集された前記生体分子を処理することを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記疾患が、結核である、請求項22に記載の方法。
- 前記処理することが、潜伏性結核の検出のためのものである、請求項23に記載の方法。
- 前記サンプル含有流体が、血漿又は血清を含む、請求項17に記載の方法。
- 基材から生体分子のサンプルを収集する方法であって、前記方法が、以下の工程:
(a)基材上のサンプルを水性溶出緩衝液で処理する工程;
(b)抽出器コアに疎水性忌避剤を注入する工程;及び
(c)得られる溶出緩衝液、忌避剤、及び生体分子の組み合わせを収集する工程、
を含む、方法。 - 前記忌避剤が、ポリジメチルシロキサンを含む、請求項26に記載の方法。
- 上流ポートと下流開口端部とを有するデバイス内の前記基材を処理し、前記ポートに接続されたシリンジを使用して前記疎水性忌避剤を注入し、そして前記下流開口端部から、得られる組み合わせを収集すること、を含む、請求項26に記載の方法。
- 前記基材に遠心分離を施すことなく、前記下流開口端部から、得られる組み合わせを収集することを含む、請求項28に記載の方法。
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