JP2018501287A - ピリダジノン誘導体および癌の処置におけるそれらの使用 - Google Patents

ピリダジノン誘導体および癌の処置におけるそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、明細書中に定義される任意の意義を有する）の化合物およびその塩に関する。化合物および塩は、ＰＣＡＦ媒介障害および／またはＧＣＮ５媒介障害の処置に有用である。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物、および種々の障害の処置において前記化合物、塩、または組成物を使用する方法も提供する。別の態様は、動物におけるＰＣＡＦ媒介障害またはＧＣＮ５媒介障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。

Description

発明の優先権
本出願は、２０１５年１月９日に出願された米国仮特許出願第６２／１０１，９５３号からの優先権を主張し、当該出願は、その全体が本明細書において参考として援用される。
発明の技術分野
本発明は、Ｐ３００／ＣＢＰ関連因子（ＰＣＡＦ）およびその密接に関連するホモログＧＣＮ５のインヒビターとして有用な化合物およびかかるインヒビターを使用した癌の処置方法に関する。
発明の背景
クロマチンは、染色体を構成するＤＮＡとタンパク質の複雑な組み合わせである。クロマチンは真核細胞の核内に見出され、ヘテロクロマチン形態（凝集型）とユークロマチン（弛緩型）形態に分類される。クロマチンの主な成分はＤＮＡおよびタンパク質である。ヒストンは、クロマチンの主なタンパク質成分であり、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する。クロマチンの機能は、細胞内で適合するようにＤＮＡをより小さな体積にパッケージングし、ＤＮＡを強化して有糸分裂および減数分裂を可能にし、発現およびＤＮＡ複製の調節機構としての機能を果たすことである。クロマチン構造は、ヒストンタンパク質（特に、ヒストンＨ３およびＨ４、最も一般的にはコアヌクレオソーム構造を超えて伸長する「ヒストンテール」内）に対する一連の翻訳後修飾によって調節される。ヒストンテールは、タンパク質間相互作用を受けない傾向があり、最も翻訳後修飾を受ける傾向のあるヒストン部分でもある。これらの修飾には、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化、およびＳＵＭＯ化が含まれる。これらのエピジェネティックマークは、ヒストンテール内の特異的残基上にタグを配置する特異的酵素によって書き込まれ、かつ消去され、それにより、エピジェネティック暗号を形成し、次いで、細胞によってクロマチン構造が遺伝子特異的に制御され、それにより転写されるように解釈される。
全てのタンパク質クラスのうち、ヒストンは、翻訳後修飾に対する感受性が最も高い。ヒストン修飾は、特異的刺激に応答して付加または除去することができるので動的な修飾であり、この修飾は、クロマチンの構造を変化させ、遺伝子転写を変化させる。別の酵素クラス（すなわち、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、特定のヒストンリジン残基をアセチル化または脱アセチル化する（Ｓｔｒｕｈｌ Ｋ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１９８９，１２，５，５９９−６０６）。
ブロモドメインは、およそ１１０アミノ酸長であり、多数のクロマチン関連タンパク質中に見出され、およそ７０種のヒトタンパク質中で同定されており、しばしば、他のタンパク質モチーフに隣接する（Ｊｅａｎｍｏｕｇｉｎ Ｆ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，５，１５１−１５３；およびＴａｍｋｕｎ Ｊ．Ｗ．ら、Ｃｅｌｌ，１９９２，７，３，５６１−５７２）。ブロモドメインと修飾ヒストンとの間の相互作用は、クロマチン構造の変化および遺伝子制御の根底にある重要な機構であり得る。ブロモドメイン含有タンパク質は、疾患過程（癌、炎症、およびウイルス複製が含まれる）に関与している。例えば、Ｐｒｉｎｊｈａら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，３３（３）：１４６−１５３（２０１２）およびＭｕｌｌｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．，１３（２９）：１−２０（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１１）を参照のこと。
細胞型に応じて特異性を付与し、組織が適切に機能するためには、その環境に密接に影響を受ける異なる転写プログラムを厳格に調節する必要がある。この転写ホメオスタシスの変化は、多数の疾患状態（最も注目すべきは癌、免疫性炎症、神経学的障害、および代謝性疾患）に直接関連する。ブロモドメインは、特徴的な疾患関連転写経路を調節する働きをする重要なクロマチン修飾複合体内に存在する。このことは、ブロモドメイン含有タンパク質の変異が癌ならびに免疫機能障害および神経機能障害に関連するという観察から明らかである。それ故、特定のファミリーにわたってブロモドメインを選択的に阻害すること（ＰＣＡＦのブロモドメインの選択的阻害など）により、ヒト機能障害における新規の治療剤としての様々な機会が生まれる。
癌、免疫障害、および他のＰＣＡＦブロモドメイン関連疾患の処置が必要である。ＧＣＮ５媒介障害の処置も必要である。
Ｓｔｒｕｈｌ Ｋ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，１９８９，１２，５，５９９−６０６ Ｊｅａｎｍｏｕｇｉｎ Ｆ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，５，１５１−１５３ Ｔａｍｋｕｎ Ｊ．Ｗ．ら、Ｃｅｌｌ，１９９２，７，３，５６１−５７２ Ｐｒｉｎｊｈａら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，３３（３）：１４６−１５３（２０１２） Ｍｕｌｌｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．，１３（２９）：１−２０（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１１
発明の概要
１つの態様は、式（Ｉ）：
Figure 2018501287
 （式中、
Ｒ１は、メチル、クロロ、およびブロモからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ３は、３〜１２員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
各々のＲｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
各々のＲｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物を含む。
別の態様は、動物におけるＰＣＡＦ媒介障害またはＧＣＮ５媒介障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。
別の態様は、医薬療法における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、ＰＣＡＦ媒介障害の予防的処置または治療的処置のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるＰＣＡＦ媒介障害を処置するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
別の態様は、ＰＣＡＦの研究のための化合物を含む。
別の態様は、式（Ｉ）の新規の化合物およびその塩を含む。
別の態様は、ａ）動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における細胞毒性剤を含む癌処置の有効性を増大させるか、ｂ）動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における細胞毒性剤に対する癌耐性の発生を遅延または防止するか、またはｃ）動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における癌治療に対する応答の持続時間を延長させる方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。
別の態様は、ａ）動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における細胞毒性剤を含む癌処置の有効性を増大させるか、ｂ）動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における細胞毒性剤に対する癌耐性の発生を遅延または防止するか、またはｃ）動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における癌治療に対する応答の持続時間を延長させるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、ａ）動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における細胞毒性剤を含む癌処置の有効性を増大させるか、ｂ）動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における細胞毒性剤に対する癌耐性の発生を遅延または防止するか、またはｃ）動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における癌治療に対する応答の持続時間を延長させるための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
別の態様は、個体（例えば、患者）における癌を処置する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を含む。
別の態様は、細胞毒性剤と組み合わせた癌の予防的処置または治療的処置のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
別の態様は、細胞毒性剤と組み合わせた癌を処置するための医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製に有用な本明細書中に開示の合成中間体および合成プロセスを含む。
詳細な説明
化合物および定義
定義および用語を以下により詳細に記載する。化学元素を、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄに従って同定する。
別段の定めがある場合を除き、式Ｉの化合物には、所与の構造の鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の形態が含まれる。例えば、各不斉中心に対してＲ型およびＳ型の立体配置、Ｚ型およびＥ型の二重結合異性体、Ｚ型およびＥ型の配座異性体、単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）の混合物が含まれる。別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造の全ての互変異性型が含まれる。さらに、別段の定めがある場合を除き、本明細書中に記載の構造は、１つまたは複数の同位体が豊富な原子の存在のみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、１つまたは複数の水素を重水素またはトリチウムで、炭素を１３Ｃ炭素または１４Ｃ炭素で、窒素を１５Ｎ窒素で、硫黄を３３Ｓ硫黄、３４Ｓ硫黄、または３６Ｓ硫黄で、酸素を１７Ｏ酸素または１８Ｏ酸素で、またはフッ素を１８Ｆで独立して置き換えまたは富化した式Ｉの化合物が含まれる。かかる化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として有用である。
特定の鏡像異性体を記載する場合、ある特定の実施形態では、この特定の鏡像異性体を、対応する鏡像異性体を実質的に含まないで提供することができ、この特定の鏡像異性体を、「光学的に富化された」ということもできる。「光学的に富化された」は、本明細書中で使用する場合、鏡像異性体の混合物が一方の鏡像異性体の比率が有意により高いように構成されていることを意味し、鏡像体過剰率（ｅｅ％）で記載することができる。ある特定の実施形態では、鏡像異性体の混合物は、少なくとも約９０重量％の所与の鏡像異性体（約９０％ｅｅ）から構成されている。他の実施形態では、鏡像異性体の混合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％、または９９重量％の所与の鏡像異性体（約９５％、９８％、または９９％ｅｅ）から構成されている。鏡像異性体およびジアステレオマーを、当業者に公知の任意の方法（一方の立体異性体が他方より溶解性が高い溶媒からの再結晶、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）、キラル塩の形成および結晶化が含まれる）によってラセミ混合物から単離し、次いで、任意の上記方法によって分離するか、または不斉合成によって調製し、任意選択的にさらに富化することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照のこと。
用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の原子（例えば、１つまたは複数の、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；および任意の窒素の四級化形態を含む））から独立して選択される任意の原子を意味する。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子をいう。
用語「オキソ」は、＝Ｏをいう。
用語「不飽和」は、本明細書中で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
単独またはより大きな部分の一部として使用される用語「カルボシクリル」は、３〜２０個の炭素原子を有する飽和、部分不飽和、または芳香族（例えば、アリール）の環系をいう。１つの実施形態では、カルボシクリルは、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１２）を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ１０、またはＣ５〜Ｃ１０を含む。他の実施形態では、カルボシクリルは、単環として、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、またはＣ５〜Ｃ６を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、二環として、Ｃ７〜Ｃ１２を含む。別の実施形態では、カルボシクリルは、スピロ系として、Ｃ５〜Ｃ１２を含む。単環式カルボシクリルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、ペルジュウテリオシクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、フェニル、およびシクロドデシルが含まれ；７〜１２個の環原子を有する二環式カルボシクリルには、［４，３］、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］環系（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ナフタレン、およびビシクロ［３．２．２］ノナン）が含まれ；スピロカルボシクリルには、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、およびスピロ［４．５］デカンが含まれる。用語カルボシクリルには、本明細書中で定義のアリール環系が含まれる。用語カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）には、シクロアルキル環（例えば、飽和または部分不飽和の単環、二環、架橋環またはスピロ環の炭素環）も含まれる。
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。１つの実施形態では、アルキルラジカルは、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１８）である。他の実施形態では、アルキルラジカルは、Ｃ０〜Ｃ６、Ｃ０〜Ｃ５、Ｃ０〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、またはＣ１〜Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合をいう。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、およびドデシルが含まれる。
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。アルケニルには、「シス」および「トランス」配向、あるいは、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルが含まれる。一例では、アルケニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１８）である。他の例では、アルケニルラジカルは、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、またはＣ２〜Ｃ３である。例には、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、およびヘキサ−１，３−ジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。一例では、アルキニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１８）である。他の例では、アルキニルラジカルは、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、またはＣ２〜Ｃ３である。例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、およびブタ−３−イニルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｙｌ）である）によって示される直鎖または分枝鎖のラジカルをいう。アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびシクロプロポキシが含まれる。
用語「ハロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４個の）ハロ基で置換された本明細書中に定義のアルキルをいう。
単独または「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、系内の少なくとも１つの環が芳香族である、単環、二環、または三環の炭素環系（縮合環が含まれる）をいう。用語「アリール」を、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。１つの実施形態では、アリールには、６〜２０個の炭素原子を有する基（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）が含まれる。別の実施形態では、アリールには、６〜１０個の炭素原子を有する基（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）が含まれる。アリール基の例には、１つまたは複数の本明細書中に記載の置換基で置換され得るか独立して置換され得る、フェニル、ナフチル、アントラシル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルなどが含まれる。特定のアリールはフェニルである。別の実施形態では、アリールには、１つまたは複数の炭素環式環に縮合し、ラジカルまたは結合点が芳香環上に存在する、アリール環（インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリイジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）が含まれる。
単独またはより大きな部分（例えば、「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」）の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、５〜１４個の環原子を有する単環系、二環系、または三環系をいう。１つの実施形態では、ヘテロアリールには、１つまたは複数の環原子が、独立して任意選択的に置換された窒素、硫黄、または酸素である４〜６員の単環式芳香族基が含まれる。別の実施形態では、ヘテロアリールには、１つまたは複数の環原子が、独立して任意選択的に置換された窒素、硫黄、または酸素である５〜６員の単環式芳香族基が含まれる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール環が１〜２０個の炭素原子を含み、残りの環原子が１つまたは複数の窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を含む、Ｃ１〜Ｃ２０ヘテロアリール基である。例示的なヘテロアリール基には、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−２−イルＮ−オキシド、およびピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」には、ヘテロアリールが、１つまたは複数の、アリール環、カルボシクリル環、またはヘテロシクリル環に縮合し、ラジカルまたは結合点がヘテロアリール環上に存在する基も含まれる。制限されない例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。ヘテロアリール基は、単環、二環、または三環であり得る。
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４個の）炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている上記定義の「カルボシクリル」をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、飽和環系（３〜１２員飽和ヘテロシクリル環系または３〜８員飽和ヘテロシクリル環系など）をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、５〜８員飽和ヘテロシクリル環系をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、５〜６員飽和ヘテロシクリル環系をいう。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、ヘテロアリール環系（５〜１４員ヘテロアリール環系など）をいう。ヘテロシクリルを、本明細書中に定義の置換基から独立して選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換することができる。
一例では、ヘテロシクリルは、３〜１２個の環原子を含み、かつ、単環系、二環系、三環系、架橋環系、およびスピロ環系を含み、ここで、環原子が炭素であり、かつ、１〜５個の環原子が窒素、硫黄、または酸素から選択されるヘテロ原子であり、１つまたは複数の基で独立して任意選択的に置換される。一例では、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する３〜７員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する４〜６員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、４員単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、５〜６員単環を含む。一例では、ヘテロシクリル基は、０〜３の二重結合を含む。任意の窒素または硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化型（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）であってよく、任意の窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化型（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）であってよい。ヘテロシクリルの例には、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンイル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルが含まれる。硫黄原子または酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む５員ヘテロシクリルの例は、チアゾリル（チアゾール−２−イルおよびチアゾール−２−イルＮ−オキシドが含まれる）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−５−イルおよび１，２，４−チアジアゾール−５−イルが含まれる）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル）、およびオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾール−５−イルおよび１，２，４−オキサジアゾール−５−イルなど）である。２〜４個の窒素原子を含む５員環ヘテロシクリルの例には、イミダゾリル（イミダゾール−２−イルなど）；トリアゾリル（１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イルなど）、およびテトラゾリル（１Ｈ−テトラゾール−５−イルなど）が含まれる。ベンゾ縮合５員ヘテロシクリルの例は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンズチアゾール−２−イル、およびベンゾイミダゾール−２−イルである。１〜３個の窒素原子および任意選択的な硫黄原子または酸素原子を含む６員ヘテロシクリルの例は、例えば、ピリジル（ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、およびピリド−４−イルなど）；ピリミジル（ピリミド−２−イルおよびピリミド−４−イルなど）；トリアジニル（１，３，４−トリアジン−２−イルおよび１，３，５−トリアジン−４−イルなど）；ピリダジニル（特に、ピリダジン−３−イル）、およびピラジニル）である。ピリジンＮ−オキシドおよびピリダジンＮ−オキシドならびにピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル、および１，３，４−トリアジン−２−イルの各基は、ヘテロシクリル基の他の例である。
本明細書中で使用する場合、用語「部分不飽和」は、環原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分をいうが、この環部分は芳香族ではない。
本明細書中で使用する場合、用語「インヒビター」は、測定可能な親和性および活性でＰＣＡＦのブロモドメインに結合して阻害する化合物をいう。ある特定の実施形態では、インヒビターのＩＣ５０または結合定数は、約２０μＭ未満（ｌｅｓｓ ａｂｏｕｔ）、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満である。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」は、本明細書中で使用する場合、（ｉ）式Ｉの化合物またはその組成物およびかかるブロモドメインを含むサンプルと、（ｉｉ）前記化合物またはその組成物がないかかるブロモドメインを含む等価なサンプルとの間のＰＣＡＦのブロモドメイン活性の測定可能な低下（例えば、クロマチンのリジンアセチル認識の認識の低下）をいう。
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。本明細書中の化合物または実施例を特定の塩として示す場合、対応する遊離塩基および対応する遊離塩基の他の塩（対応する遊離塩基の薬学的に許容され得る塩が含まれる）が意図されると理解されたい。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的な有効性および性質を保持し、かつ生物学的にもまたはその他の点でも望ましくないことがない塩をいい、これは無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、およびリン酸など）ならびに脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸の有機酸クラスから選択することができる有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（ｍａｌｏｎｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸など）を用いて形成される。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」には、無機塩基から誘導された塩（ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの各塩など）が含まれる。特に、塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容され得る非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミンの塩、置換アミン（天然に存在する置換アミンが含まれる）の塩、環状アミンの塩、および塩基性イオン交換樹脂（イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、およびポリアミンの樹脂など）の塩が含まれる。特定の非毒性有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知）には、プロトンの移動による相互変換（ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化など）が含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合物または複合体をいう。溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含まれる。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をいう。
「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を処置するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を弱くするか、改善させるか、または除去するか、あるいは（ｉｉｉ）本明細書中に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発生を遅延させる本発明の化合物の量をいう。癌の場合、治療有効量の薬物は、癌細胞数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；末梢器官への癌細胞の浸潤を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、いくらかの程度まで遅延させ、好ましくは停止させる）；腫瘍成長をいくらかの程度まで阻害し；かつ／または１つまたは複数の癌に関連する症状をいくらかの程度まで和らげることができる。癌治療のために、有効性を、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価および／または応答率（ＲＲ）の決定によって測定することができる。免疫障害の場合、治療有効量は、アレルギー性障害、自己免疫疾患および／もしくは炎症性疾患の症状、または急性炎症反応の症状（例えば、喘息）を軽減させるか、または緩和するのに十分な量である。
「処置」（および「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などのバリエーション）は、処置される個体または細胞の自然経過を変化させることを試みた臨床的介入をいい、予防のためにまたは臨床病理の過程のいずれかで行うことができる。処置の望ましい効果には、疾患の再発の防止、症状の緩和、疾患の任意の直接的もしくは間接的な病理的重大性の縮小、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しない）、転移の防止、疾患の進行速度の低下、病状の改善もしくは寛解、処置および緩解を受けていない場合に期待される生存期間と比較して長い生存期間、または予後の改善の１つまたは複数が含まれる。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物を、疾患または障害の発症を遅延させるか、疾患または障害の進行を緩慢にするために使用する。処置を必要とする個体には、既に状態または障害を有する個体および（例えば、遺伝子もしくはタンパク質の遺伝的な変異または異常な（ａｂｂｅｒｅｎｔ）発現によって）状態または障害を有する傾向のある個体が含まれる。
「ＰＣＡＦブロモドメインインヒビター」は、ＰＣＡＦブロモドメインに結合して、ＰＣＡＦの生物学的活性を阻害および／または低下させる化合物をいう。いくつかの実施形態では、ＰＣＡＦブロモドメインインヒビターは、ＰＣＡＦブロモドメインとの接触および／または相互作用を介してＰＣＡＦに主に（例えば、専ら）結合する。いくつかの実施形態では、ＰＣＡＦブロモドメインインヒビターは、ＰＣＡＦの生物学的活性を実質的にまたは完全に阻害する。いくつかの実施形態では、生物学的活性は、クロマチン（例えば、ＤＮＡに会合したヒストン）および／または別のアセチル化タンパク質へのＰＣＡＦのブロモドメインの結合である。
用語「ＰＣＡＦ」および「Ｐ３００／ＣＢＰ関連因子」、「Ｋ（リジン）アセチルトランスフェラーゼ２Ｂ」、「ＫＡＴ２Ｂ」、「ヒストンアセチラーゼＰＣＡＦ」、「ヒストンアセチルトランスフェラーゼＰＣＡＦ」、「リジンアセチルトランスフェラーゼ２Ｂ」、「Ｐ／ＣＡＦ」、「ＥＣ２．３．１．４８」、「ＣＡＦ」、「ＣＲＥＢＢＰ関連因子」、および「ヒストンアセチルトランスフェラーゼＫＡＴ２Ｂ」を、本明細書中で使用する場合、互換的に使用してよく、別段の指示がない限り、任意の脊椎動物供給源（霊長類（例えば、ヒト）およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）などの哺乳動物が含まれる）由来の任意の未変性のＰＣＡＦをいう。本用語は、プロセシングされていない「全長」ＰＣＡＦおよび細胞内でのプロセシングに起因する任意のＰＣＡＦ形態を含む。本用語は、ＰＣＡＦの天然に存在するバリアント（例えば、スプライスバリアントまたは対立遺伝子バリアント）も含む。
ＧＣＮ５という用語には、ＧＣＮ５Ｌ２、ＰＣＡＦ−ｂ、ＫＡＴ２Ａ、およびＳＴＡＦ９７などが含まれる。
本明細書中で使用する場合、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、明確に別段の指示がない限り、１つまたは複数を意味する。本明細書中で使用する場合、「別の」は、少なくとも第２のものまたはそれ以上を意味する。
典型的な意義（ｖａｌｕｅ）
１つの実施形態では、Ｒ１はクロロである。
１つの実施形態では、Ｒ２は、メチル、イソプロピル、エチル、シクロプロピルメチル、２−ブテン−１−イルである。
１つの実施形態では、Ｒ３はピペリジル環またはアゼパニル環であり、ピペリジル環またはアゼパニル環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、Ｒ３はピペリジル環であり、ピペリジル環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、Ｒ３はアゼパニル環であり、アゼパニル環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、Ｒ３はピペリジル環またはアゼパニル環であり、ピペリジル環またはアゼパニル環は、Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、Ｒｂ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、Ｒ３はピペリジル環であり、ピペリジル環は、Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、Ｒｂ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、Ｒ３はアゼパニル環であり、アゼパニル環は、Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、Ｒｂ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、Ｒ３はピペリジル環またはアゼパニル環であり、ピペリジル環またはアゼパニル環は、Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、Ｒ３はピペリジル環であり、ピペリジル環は、Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、Ｒ３はアゼパニル環であり、アゼパニル環は、Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、
Ｒ１は、メチル、クロロ、およびブロモからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ３はピペリジル環またはアゼパニル環であり、ピペリジル環またはアゼパニル環は、Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、
Ｒ１は、メチル、クロロ、およびブロモからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ３はピペリジル環であり、ピペリジル環は、Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、
Ｒ１は、メチル、クロロ、およびブロモからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ３はアゼパニル環であり、アゼパニル環は、Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される。
１つの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2018501287
Figure 2018501287
 からなる群から選択される。
１つの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2018501287
Figure 2018501287
Figure 2018501287
 からなる群から選択される。
１つの実施形態では、化合物は、
Figure 2018501287
Figure 2018501287
Figure 2018501287
 ならびにその塩からなる群から選択される。
１つの実施形態では、化合物は、
Figure 2018501287
Figure 2018501287
 からなる群から選択される化合物ではない。
ある特定の実施形態では、式（I）の化合物は、本明細書中の実施例に記載の化合物またはその遊離塩基もしくは塩である。
使用、製剤化、および投与
薬学的に許容され得る組成物
別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む薬学的組成物を含む。１つの実施形態では、組成物は、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む。別の実施形態では、組成物は、ＰＣＡＦのブロモドメインを測定可能に阻害するのに有効な量の化合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、組成物を、必要とする患者へ投与するために製剤化する。
用語「患者」または「個体」は、本明細書中で使用する場合、動物（ヒトなどの哺乳動物など）をいう。１つの実施形態では、患者または個体はヒトをいう。
用語「薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクル」は、製剤化された化合物の薬理学的活性を壊さない非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物中で使用することができる薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（ホスファートなど）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物を、経口、非経口（吸入噴霧、局所、経皮、直腸、経鼻、口内、舌下、膣、腹腔内、肺内、皮内、硬膜外による）、または埋め込み型リザーバを介して投与することができる。用語「非経口」には、本明細書中で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。
１つの実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物を、経口投与のための固体投薬形態として製剤化する。経口投与のための固体投薬形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む固体経口投薬形態は、１つまたは複数の、（ｉ）不活性で薬学的に許容され得る賦形剤または担体（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど）、および（ｉｉ）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、またはケイ酸など）、（ｉｉｉ）結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、またはアカシアなど）、（ｉｖ）保水剤（グリセロールなど）、（ｖ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、または炭酸ナトリウムなど）、（ｖｉ）溶解遅延剤（パラフィンなど）、（ｖｉｉ）吸収加速剤（第四級アンモニウム塩など）、（ｖｉｉｉ）湿潤剤（セチルアルコールまたはグリセロールモノステアラートなど）、（ｉｘ）吸収剤（カオリンまたはベントナイト粘土など）、および（ｘ）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、またはラウリル硫酸ナトリウムなど）をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態を、カプセル剤、錠剤、または丸剤として製剤化する。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態は、緩衝剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、固体経口投薬形態のためのかかる組成物を、１つまたは複数の賦形剤（ラクトースまたは乳糖、およびポリエチレングリコールなど）を含む軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として製剤化することができる。
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物またはその塩を含む組成物の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、腸溶コーティングなどのコーティングまたはシェルを任意選択的に含む。コーティングまたはシェルは、乳白剤を任意選択的に含むことができ、有効成分のみまたは有効成分を優先的に、腸管のある特定の部分中に、任意選択的に遅延様式で放出する組成物であり得る。包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれ、この高分子物質およびワックスは、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）などの賦形剤を使用した軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
別の実施形態では、組成物は、マイクロカプセル化された式（Ｉ）の化合物またはその塩を含み、任意選択的に、１つまたは複数の賦形剤をさらに含む。
別の実施形態では、組成物は、経口投与のための式Ｉの化合物またはその塩を含む液体投薬製剤を含み、１つまたは複数の薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを任意選択的にさらに含む。ある特定の実施形態では、液体投薬形態は、任意選択的に、１つまたは複数の不活性希釈剤（水または他の溶媒など）、溶解補助剤、および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、またはソルビタンの脂肪酸エステルなど）、ならびにその混合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、液体経口組成物は、１つまたは複数のアジュバント（湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味物質、および芳香剤など）を任意選択的にさらに含む。
注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液）を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒の滅菌注射用溶液、懸濁液、またはエマルジョン（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）であり得る。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来のように溶媒または懸濁媒質として滅菌固定油を使用する。この目的のために、任意の低刺激性の固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射液の調製で使用する。
注射用製剤を、例えば、細菌保持フィルターでの濾過または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態での安定剤を含むことによって滅菌することができる。
式（Ｉ）の化合物の効果を延長させるために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩慢させることが望ましくあり得る。水溶性の低い結晶性または無定形の材料の液体懸濁液を使用して実行することができる。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、同様に、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与型の化合物形態の吸収を、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって遅延させる。注射用デポー形態を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中での化合物のマイクロカプセルマトリクスの形成によって作製する。化合物対ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。また、デポー注射製剤を、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することによって調製する。
ある特定の実施形態では、直腸投与または膣投与のための組成物を、式（Ｉ）の化合物またはその塩を適切な非刺激性の賦形剤または担体（カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤用ワックス（例えば、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解して式（Ｉ）の化合物を放出するもの）など）と混合することによって調製することができる坐剤として製剤化する。
式（Ｉ）の化合物の局所投与または経皮投与のための例示的な投薬形態には、軟膏剤、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、または貼付剤が含まれる。式（Ｉ）の化合物またはその塩を、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体、および任意選択的な防腐剤または緩衝液と混合する。さらなる製剤例には、眼科用製剤、点耳薬、点眼薬、経皮貼布剤が含まれる。経皮投薬形態を、式（Ｉ）の化合物またはその塩を媒質（例えば、エタノールまたはジメチルスルホキシド）に溶解または分配（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ）させることによって作製することができる。吸収促進薬もまた、皮膚を通過する化合物の流動を増大させるために使用することができる。律速膜を提供するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって速度を調節することができる。
式（Ｉ）の化合物またはその塩の鼻エアロゾルまたは吸入製剤を、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の溶解補助剤もしくは分散剤を使用して生理食塩水溶液として調製することができる。
ある特定の実施形態では、薬学的組成物を、食品を使用するか、または使用せずに投与することができる。ある特定の実施形態では、薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用せずに投与する。ある特定の実施形態では、本発明の薬学的に許容され得る組成物を、食品を使用して投与する。
任意の特定の患者についての具体的な投薬レジメンおよび処置レジメンは、種々の要因（年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時期、排泄速度、薬物の組み合わせ、担当医の処置判断、および処置される特定の疾患の重症度が含まれる）に依存する。組成物中の式Ｉの化合物またはその塩が提供される量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
１つの実施形態では、用量あたりで非経口投与される本発明の化合物の治療有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ患者体重／日の範囲である。化合物の典型的な初期使用範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、経口単位投薬形態（錠剤およびカプセル剤など）は、約５〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含む。
例示的な錠剤の経口投薬形態は、約２ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその塩を含み、約５〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムをさらに含む。錠剤の製剤化プロセスは、粉末化した成分を共に混合し、ＰＶＰ溶液をさらに混合することを含む。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して打錠することができる。一例としてのエアロゾル製剤は、約２〜５００ｍｇの式Ｉの化合物またはその塩を適切な緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）へ溶解させ、必要に応じて等張化剤（例えば、塩化ナトリウムのような塩）を添加することによって調製することができる。溶液を、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して不純物および夾雑物を除去することができる。
化合物および薬学的に許容され得る組成物の使用
別の態様は、（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの）ＰＣＡＦのブロモドメインの阻害のための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を含む。
別の実施形態は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）においてＰＣＡＦ媒介障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。ＰＣＡＦ媒介障害には、本明細書中に記載の障害が含まれるが、これらに限定されない。
別の態様は、（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの）ＧＣＮ５のブロモドメインの阻害のための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を含む。
別の実施形態は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）においてＧＣＮ５媒介障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。
別の実施形態は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における細胞毒性剤を含む癌処置の有効性を増大させる方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。
別の実施形態は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における細胞毒性剤に対する癌耐性の発生を遅延または防止する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を動物に投与することを含む、方法を含む。
別の実施形態は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における癌治療に対する応答の持続時間を延長させる方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、癌治療を受けている動物に投与することを含み、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与したときの癌治療に対する応答の持続時間が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与がない癌治療に対する応答の持続時間を超えて延長される、方法を含む。
別の実施形態は、個体における癌を処置する方法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を含む。１つの実施形態では、細胞毒性剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤（proapoptotic agent）、ＬＤＨ−Ａのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター、ならびに癌代謝のインヒビターから選択される。１つの実施形態では、細胞毒性剤はタキサンである。１つの実施形態では、タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである。１つの実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。１つの実施形態では、細胞毒性剤は、ＥＧＦＲのアンタゴニストである。１つの実施形態では、ＥＧＦＲのアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、エルロチニブ）である。１つの実施形態では、細胞毒性剤はＲＡＦインヒビターである。１つの実施形態では、ＲＡＦインヒビターは、ＢＲＡＦインヒビターまたはＣＲＡＦインヒビターである。１つの実施形態では、ＲＡＦインヒビターはベムラフェニブである。１つの実施形態では、細胞毒性剤はＰＩ３Ｋインヒビターである。
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の症状を生じた後に処置を施すことができる。他の実施形態では、無症状で処置を施すことができる。例えば、（例えば、症状の経歴および／または遺伝的因子もしくは他の感受性因子を考慮して）症状の発生前に感受性個体に処置を施すことができる。症状が治まった後、例えば、その再発を防止または遅延させるために処置を継続することもできる。
ＰＣＡＦ媒介障害
「ＰＣＡＦ媒介障害」は、障害の１つまたは複数の症状もしくは疾患マーカーの初発、発現、重症度、または進行におけるＰＣＡＦの関与によって特徴付けられる。
ＰＣＡＦ媒介障害には、癌（聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、アンドロゲン応答性前立腺癌、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、薬物耐性乳癌、増殖異常性変化、胎児性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン−受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胃がん、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部癌、血管芽細胞腫、ヘパトーム、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌腫、乳頭状癌腫、小児急性リンパ芽球性白血病、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚癌、小細胞性肺癌腫、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ｗｎｔ依存性乳癌、精巣腫瘍、子宮癌、およびウィルムス腫瘍が含まれるが、これらに限定されない）が含まれる。
ある特定の実施形態では、癌は、胃がん、肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、小児急性リンパ芽球性白血病、アンドロゲン応答性前立腺癌、乳癌、ｗｎｔ依存性乳癌、薬物耐性乳癌、エストロゲン−受容体陽性乳癌、白血病、神経芽細胞腫、結腸癌、および子宮頸癌からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、癌は肺癌である。ある特定の実施形態では、癌は膵臓癌である。ある特定の実施形態では、癌は乳癌である。ある特定の実施形態では、癌は白血病である。ある特定の実施形態では、癌は結腸癌である。ある特定の実施形態では、癌は子宮頸癌である。
ＰＣＡＦ媒介障害には、炎症性疾患、炎症状態、および自己免疫疾患（アジソン病、急性痛風、アルツハイマー病（炎症媒介神経毒性）、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵臓炎、心膜炎、結節性多発性動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、脈管炎、およびウェゲナー肉芽腫症が含まれるが、これらに限定されない）も含まれる。いくつかの実施形態では、障害は自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、障害は喘息である。
ＰＣＡＦ媒介障害には、ＡＩＤＳ；慢性腎疾患（糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎、および尿細管間質性腎炎が含まれるが、これらに限定されない）；急性の腎臓の損傷または疾患または状態（虚血−再灌流誘導性、心臓手術および大手術誘導性、経皮的冠動脈インターベンション誘導性、造影剤誘導性、敗血症誘導性、肺炎誘導性、および薬物毒性誘導性が含まれるが、これらに限定されない）；ＨＩＶ感染；肥満；骨粗鬆症、異常脂質血症；高コレステロール血症；アルツハイマー病；代謝症候群；肝脂肪症；ＩＩ型糖尿病；インスリン抵抗性；糖尿病性網膜症；骨粗鬆症；肥満、および寄生虫感染（例えば、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）も含まれる。いくつかの実施形態では、障害は骨粗鬆症である。いくつかの実施形態では、障害（ｄｉｓｏｓｒｄｅｒ）は肥満である。いくつかの実施形態では、障害はＨＩＶ感染である。いくつかの実施形態では、障害は寄生虫感染である。
ＧＣＮ５媒介障害
「ＧＣＮ５媒介障害」は、障害の１つまたは複数の症状もしくは疾患マーカーの初発、発現、重症度、または進行におけるＧＣＮ５の関与によって特徴付けられる。
ＧＣＮ５媒介障害には、癌（聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、アンドロゲン応答性前立腺癌、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、薬物耐性乳癌、増殖異常性変化、胎児性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン−受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胃がん、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部癌、血管芽細胞腫、ヘパトーム、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌腫、乳頭状癌腫、小児急性リンパ芽球性白血病、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚癌、小細胞性肺癌腫、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ｗｎｔ依存性乳癌、精巣腫瘍、子宮癌、およびウィルムス腫瘍が含まれるが、これらに限定されない）が含まれる。
ある特定の実施形態では、癌は、胃がん、肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、小児急性リンパ芽球性白血病、アンドロゲン応答性前立腺癌、乳癌、ｗｎｔ依存性乳癌、薬物耐性乳癌、エストロゲン−受容体陽性乳癌、白血病、神経芽細胞腫、結腸癌、および子宮頸癌からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、癌は肺癌である。ある特定の実施形態では、癌は膵臓癌である。ある特定の実施形態では、癌は乳癌である。ある特定の実施形態では、癌は白血病である。ある特定の実施形態では、癌は結腸癌である。ある特定の実施形態では、癌は子宮頸癌である。
ＧＣＮ５媒介障害には、炎症性疾患、炎症状態、および自己免疫疾患（アジソン病、急性痛風、アルツハイマー病（炎症媒介神経毒性）、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵臓炎、心膜炎、結節性多発性動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、脈管炎、およびウェゲナー肉芽腫症が含まれるが、これらに限定されない）も含まれる。いくつかの実施形態では、障害は自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、障害は喘息である。
ＧＣＮ５媒介障害には、ＡＩＤＳ；慢性腎疾患（糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎、および尿細管間質性腎炎が含まれるが、これらに限定されない）；急性の腎臓の損傷または疾患または状態（虚血−再灌流誘導性、心臓手術および大手術誘導性、経皮的冠動脈インターベンション誘導性、造影剤誘導性、敗血症誘導性、肺炎誘導性、および薬物毒性誘導性が含まれるが、これらに限定されない）；ＨＩＶ感染；肥満；骨粗鬆症、異常脂質血症；高コレステロール血症；アルツハイマー病；代謝症候群；肝脂肪症；ＩＩ型糖尿病；インスリン抵抗性；糖尿病性網膜症；骨粗鬆症；肥満、および寄生虫感染（例えば、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）も含まれる。いくつかの実施形態では、障害は骨粗鬆症である。いくつかの実施形態では、障害（ｄｉｓｏｓｒｄｅｒ）は肥満である。いくつかの実施形態では、障害はＨＩＶ感染である。いくつかの実施形態では、障害は寄生虫感染である。
化合物および他の薬剤の共投与
式（Ｉ）の化合物またはその塩を、単独または他の処置用薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、薬学的併用製剤または投薬レジメンの第２の薬剤は、式（Ｉ）の化合物に対して、相互に悪影響を及ぼさないような補完的活性を有し得る。化合物を、１単位の薬学的組成物で共に投与するか、または個別に投与することができる。１つの実施形態では、化合物または薬学的に許容され得る塩を、増殖性疾患および癌を処置するために細胞毒性剤と共投与することができる。
用語「共投与」は、式（Ｉ）の化合物またはその塩およびさらに活性な薬学的成分（複数可）（細胞毒性剤および放射線処置が含まれる）の同時投与または任意の個別の連続的投与様式のいずれかをいう。投与が同時でない場合、化合物を、相互に近い時間に投与する。さらに、化合物を同一の投薬形態で投与するかどうかは問わない（例えば、ある化合物を局所的に投与することができ、別の化合物を経口投与することができる）。
これらのさらなる薬剤を、複数の投薬レジメンの一部として本発明の化合物を含む組成物と別々に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で本発明の化合物と混合される単回投薬形態の一部であり得る。複数の投薬レジメンの一部として投与する場合、２つの活性薬剤を、同時、順次、または互いにある時間内（通常、互いに５時間内）に投与することができる。
本明細書中で使用する場合、用語「組み合わせ（物）」、「組み合わせた」、および関連する用語は、本発明に従う治療剤の同時投与または順次投与をいう。例えば、本発明の化合物を、別の治療剤と同時に投与するか、または個別の単位投薬形態で順次投与するか、または単一の単位投薬形態で共に投与することができる。したがって、本発明は、式Ｉの化合物、さらなる治療剤、および薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位投薬形態を提供する。
単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる（上記のさらなる治療剤を含む組成物中の）本発明の化合物およびさらなる治療剤の両方の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物を、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与することができるように製剤化する。
典型的には、処置される疾患または状態に対する活性を有する任意の薬剤を、共投与することができる。かかる薬剤の例を、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者は、関連する薬物および疾患の特定の特徴に基づいてどの薬剤の組み合わせが有用であるかを判別することができる。
１つの実施形態では、処置方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および少なくとも１つの細胞毒性剤の共投与を含む。用語「細胞毒性剤」は、本明細書中で使用する場合、細胞機能を阻害または防止し、かつ／または細胞死もしくは細胞破壊を引き起こす物質をいう。細胞毒性剤には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；成長抑制剤；酵素およびそのフラグメント（核酸分解酵素など）；および毒素（小分子毒素または細菌、真菌、植物、もしくは動物に由来する酵素活性毒素（そのフラグメントおよび／またはバリアントが含まれる）など）が含まれるが、これらに限定されない。
例示的な細胞毒性剤を、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａのインヒビター；脂肪酸生合成のインヒビター；細胞周期シグナル伝達インヒビター；ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター；および癌代謝のインヒビターから選択することができる。
「化学療法剤」には、癌処置で有用な化合物が含まれる。化学療法剤の例には、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジシコール、乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（フェマラ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスナート（バタラニブ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤（チオテパおよびサイトキサン（登録商標）シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）など）；スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど）；アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなど）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチルメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が含まれる）；アセトゲニン（特に、ブタラシンおよびブタラシノン）；カンプトテシン（トポテカンおよびイリノテカンが含まれる）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビセレシンの合成アナログが含まれる）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾンおよびプレドニゾロンが含まれる）；酢酸シプロテロン；５α−レダクターゼ（フィナステリドおよびデュタステリドが含まれる）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログのＫＷ−２１８９、およびＣＢ１−ＴＭ１が含まれる）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）；ニトロソ尿素（カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラミムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）など）；抗生物質（エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特に、カリチアマイシンγ１Ｉおよびカリチアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３−１８６）など）；ジネミシン（ジネミシンＡが含まれる）；ビスホスホナート（クロドロナートなど）；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質（メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）；葉酸アナログ（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）；プリンアナログ（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）；ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）；アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）；抗アドレナル（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）；葉酸補給剤（フォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）など）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；エリプチニウムアセタート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド（メイタンシンおよびアンサミトシンなど）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカリド複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビニノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（例えば、タキソール（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、アブラキサン（登録商標）（クレモフォール非含有）、パクリタキセルのアルブミン結合ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、およびタキソテール（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ））；クロランムブシル；ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；イバンドロナート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（レチノイン酸など）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体が含まれる。
化学療法剤には、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤（抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；クエン酸タモキシフェンが含まれる）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびフェアストン（登録商標）（クエン酸トレミフィン）が含まれる）など）；（ｉｉ）副腎内のエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼインヒビター（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メガーゼ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタニエ、ファドロゾール、リビサー（登録商標）（ボロゾール）、フェマラ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、全てのトランスレチノイン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）など）；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの）（例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ、およびＨ−Ｒａｓなど）；（ｖｉｉ）リボザイム（ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、アンギオザイム（登録商標））およびＨＥＲ２発現インヒビターなど）；（ｖｉｉｉ）ワクチン（遺伝子療法ワクチン（例えば、アロベクチン（登録商標）、ロイベクチン（登録商標）、およびバキシド（登録商標））；プロリュウキン（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１インヒビター（ルルトテカン（登録商標）など）；アバレリクス（登録商標）ｒｍＲＨなど）；ならびに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、および誘導体も含まれる。
化学療法剤には、抗体（アレムツズマブ（キャンパス）、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（エルビタックス（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ベクチビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（オムニターグ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）、および抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）など）も含まれる。本発明の化合物と組み合わせた薬剤としての治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体には、以下が含まれる：アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピノイズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、およびインターロイキン−１２ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子改変された、排他的な組換えヒト配列の全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。
化学療法剤には、「ＥＧＦＲインヒビター」も含まれ、このＥＧＦＲインヒビターは、ＥＧＦＲに結合するか、またはそうでなければ直接相互作用してそのシグナル伝達活性を防止または低下させる化合物をいい、代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」ともいう。かかる薬剤の例には、ＥＧＦＲに結合する抗体および小分子が含まれる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例には、ＭＡｂ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ ８５０６）、ＭＡｂ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎらの米国特許第４，９４３、５３３号を参照のこと）およびそのバリアント（キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；エルブチック（登録商標））および再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０号、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．を参照のこと）など）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；タイプＩＩ変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載のＥＧＦＲに結合するヒト化抗体およびキメラ抗体；およびＥＧＦＲに結合するヒト抗体（ＡＢＸ−ＥＧＦまたはパニツムマブ（ＷＯ９８／５０４３３号、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照のこと）など）；ＥＭＤ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ：６３６−６４０（１９９６））；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）（ＥＧＦおよびＴＧＦ−αの両方とＥＧＦＲ結合を競合するＥＧＦＲに指向するヒト化ＥＧＦＲ抗体）（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３、およびＥ７．６．３として公知であり、米国特許第６，２３５，８８３号に記載の完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ）；ならびにｍＡｂ８０６またはヒト化ｍＡｂ８０６（Ｊｏｈｎｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５−３０３８４（２００４））が含まれる。抗ＥＧＦＲ抗体を、細胞毒性剤とコンジュゲートさせ、それにより、免疫コンジュゲートを生成することができる（例えば、欧州特許第６５９，４３９Ａ２号、Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照のこと）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、小分子（米国特許第５，６１６，５８２号、同第５，４５７，１０５号、同第５，４７５，００１号、同第５，６５４，３０７号、同第５，６７９，６８３号、同第６，０８４，０９５号、同第６，２６５，４１０号、同第６，４５５，５３４号、同第６，５２１，６２０号、同第６，５９６，７２６号、同第６，７１３，４８４号、同第５，７７０，５９９号、同第６，１４０，３３２号、同第５，８６６，５７２号、同第６，３９９，６０２号、同第６，３４４，４５９号、同第６，６０２，８６３号、同第６，３９１，８７４号、同第６，３４４，４５５号、同第５，７６０，０４１号、同第６，００２，００８号、および同第５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公開：ＷＯ９８／１４４５１号、ＷＯ９８／５００３８号、ＷＯ９９／０９０１６号、およびＷＯ９９／２４０３７に記載の化合物など）が含まれる。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、タルセバ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２−プロペンアミド，Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−，ジヒドロクロリド，Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；デュアルＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、またはＮ−［３−クロロ−４−［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）など）が含まれる。
化学療法剤には、「チロシンキナーゼインヒビター」（前の段落に記載のＥＧＦＲ標的化薬物が含まれる）；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼインヒビター（Ｔａｋｅｄａから入手可能なＴＡＫ１６５など）；ＣＰ−７２４，７１４（ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択性インヒビター）（Ｐｆｉｚｅｒ ａｎｄ ＯＳＩ）；デュアル−ＨＥＲインヒビター（ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲの両方を過剰発現する細胞を阻害するＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈから入手可能）など）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）、経口ＨＥＲ２およびＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビター；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）など）；Ｒａｆ−１インヒビター（Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ−５１３２など）；非ＨＥＲ標的化ＴＫインヒビター（メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから入手可能）など）；多標的化チロシンキナーゼインヒビター（スニチニブ（スーテント（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）など）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼインヒビター（バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから入手可能）など）；ＭＡＰＫ細胞外制御キナーゼＩインヒビターＣＩ−１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能）；キナゾリン（ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリンなど）；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン（ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１、およびＣＧＰ６２７０６など）；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含むチロホスチン；ＰＤ−０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ｐａｎ−ＨＥＲインヒビター（ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）など）；アフィニタク（ＩＳＩＳ ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（グリベック（登録商標））；ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ−１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ−７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標））；または以下の特許公報のいずれかに記載のもの：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０号（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６号（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７号（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８号（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７号（Ｚｅｎｅｃａ）、およびＷＯ１９９６／３３９８０号（Ｚｅｎｅｃａ）も含まれる。
化学療法剤には、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンホテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミホスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、レナリドミド、レバミソール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ−２６、６−ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロナート、およびゾレドロン酸、およびその薬学的に許容され得る塩も含まれる。
化学療法薬には、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチラート、ヒドロコルチゾン−１７−バレラート、アクロメタソンジプロピオナート、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルバート、クロベタゾン−１７−ブチラート、クロベタゾール−１７−プロピオナート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、および酢酸フルプレドニデン；免疫選択性抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）（フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）およびそのＤイソ型（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）など）；抗リウマチ薬（アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジンなど）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断薬（エタネルセプト（エンブレル）、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒューミラ）、セルトリズマブペゴール（シムジア）、ゴリムマブ（シムポニ）など）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬（アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）など）、Ｔ細胞共刺激遮断薬（アバタセプト（オレンシア）など）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬（トシリズマブ（アクテメラ（登録商標））など）；インターロイキン１３（ＩＬ−１３）遮断薬（レブリキズマブなど）；インターフェロンα（ＩＦＮ）遮断薬（ロンタリズマブなど）；β７インテグリン遮断薬（ｒｈｕＭＡｂβ７など）；ＩｇＥ経路遮断薬（抗Ｍ１プライムなど）；分泌型ホモ三量体ＬＴａ３および膜結合型ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２遮断薬（抗リンホトキシンα（ＬＴａ）など）；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２、およびＬｕの放射性同位体）；種々の治験剤（チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニルブチラート、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）など）；ポリフェノール（ケルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸、およびその誘導体など）；オートファジーインヒビター（クロロキンなど）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、マリノール（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、および９−アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ウフトラル（登録商標））；ベキサロテン（タルグレチン（登録商標））；ビスホスホナート（クロドロナート（例えば、ボネフォス（登録商標）、またはオスタック（登録商標））、エチドロナート（ジドロカル（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロナート（ゾメタ（登録商標））、アレンドロナート（フォサマックス（登録商標））、パミドロナート（アレディア（登録商標））、チルドロナート（スケリド（登録商標））、またはリセドロナート（アクトネル（登録商標））など）；および上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）；ワクチン（セラトープ（登録商標）ワクチンなど）；ペリホシン、ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソームインヒビター（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２インヒビター（オブリメルセンナトリウム（ゲナセンス（登録商標）など）；ピキサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、サラサル（商標））など）；および上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体；ならびに上記の２つまたはそれを超える物質の組み合わせ（ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法の略語）；およびＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵおよびロイコボリンを組み合わせたオキサリプラチン（エロキサチン（商標））を使用した処置レジメンの略語）など）も含まれる。
化学療法剤には、鎮痛効果、解熱効果、および抗炎症効果を有する非ステロイド性抗炎症薬も含まれる。ＮＳＡＩＤには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択性インヒビターが含まれる。ＮＳＡＩＤの具体例には、アスピリン、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、およびナプロキセンなど）、酢酸誘導体（インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナクなど）、エノール酸誘導体（ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカムなど）、フェナム酸誘導体（メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸など）、およびＣＯＸ−２インヒビター（セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブなど）が含まれる。ＮＳＡＩＤは、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後疼痛、炎症および組織傷害に起因する軽度から中程度の疼痛、発熱、腸閉塞、ならびに腎疝痛などの状態の症状軽減に適応することができる。
ある特定の実施形態では、化学療法剤には、ドキソルビシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、インターフェロン、白金誘導体、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、シスプラチン、ｍＴＯＲインヒビター（例えば、ラパマイシン）、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アンホテリシン、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル）、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、およびメシル酸イマチニブなどが含まれるが、これらに限定されない。他の実施形態では、本発明の化合物を、生物薬剤（ベバシズマブまたはパニツムマブなど）と組み合わせて投与する。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る組成物を、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＢＣＧ生菌、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、塩酸ドキソルビシン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピルビシン、エポエチンアルファ、エロチニブ、エストラムスチン、エトポシドホスファート、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イフォスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセドジナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロナート、またはゾレドロン酸のうちの任意の１つまたは複数から選択される抗増殖剤または化学療法剤と組み合わせて投与する。
化学療法剤には、アルツハイマー病処置薬（treatment）（塩酸ドネペジルおよびリバスチグミンなど）；パーキンソン病処置薬（Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジンなど）；多発性硬化症（ＭＳ）処置剤（βインターフェロン（例えば、アボネックス（登録商標）およびレビフ（登録商標））、酢酸グラチラマー、およびミトキサントロンなど）；喘息処置薬（アルブテロールおよびモンテルカストナトリウムなど）；統合失調症処置剤（ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドールなど）；抗炎症剤（コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなど）；免疫調節剤および免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなど）；神経栄養因子（アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病薬剤など）；心血管疾患処置剤（β遮断薬、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、ニトラート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチンなど）；肝臓疾患処置剤（コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤など）；血液障害処置剤（コルチコステロイド、抗白血病薬剤、および成長因子など）；および免疫不全障害処置剤（γグロブリンなど）も含まれる。
さらに、化学療法剤には、本明細書中に記載の任意の化学療法剤の薬学的に許容され得る塩、酸、または誘導体、ならびに２つまたはそれを超えるこれらの組み合わせが含まれる。
炎症性疾患または自己免疫疾患の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、トファシチニブ、６−メルカプトプリン、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキニン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩（aurothiomalate）（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド（経口、吸入、および局所注射）、β−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリカート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト（ａｄｅｎｓｏｓｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔ）、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動剤、ＴＮＦまたはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、キナーゼインヒビター）、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体ならびに誘導体ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト）、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、ｓｉＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、およびＴＧＦ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、トシリズマブ、アバタセプト、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、ナプシル酸プロポキシフェン／ａｐａｐ、フォラート（folate）、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロネートナトリウム、プレドニゾロン、コルチゾン、ベタメタゾン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、グルコサミンスルフ（ｇｒｕｃｏｓａｍｉｎｅ ｓｕｌｆ）／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣＶアセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−ｌ ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬｌＳ、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩ０−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、ＳｌＰｌアゴニスト（ＦＴＹ７２０など）、ＰＫＣファミリーインヒビター（例えば、ルボキシスタウリン、またはＡＥＢ−０７１）、またはメソプラムと共投与することができる。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサートまたはレフルノミドと共投与することができる。中程度または重症な関節リウマチの症例では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、上記のシクロスポリンおよび抗ＴＮＦ抗体と共投与することができる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、以下と共投与することもできる：ブデノシド；上皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチラート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼインヒビター；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサンインヒビター；ＩＬ−ｌ受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−ｌモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼインヒビター；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトサイトカインまたは成長因子（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−ｌ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、およびＰＤＧＦ）の抗体またはアンタゴニスト；細胞表面分子（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、もしくはＣＤ９０またはそのリガンド）；メトトレキサート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）；コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）；ホスホジエステラーゼインヒビター；アデノシンアゴニスト；抗血栓剤；補体インヒビター；アドレナリン作動剤；ＴＮＦ５またはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）；ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター；ＴＮＦ変換酵素インヒビター；Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（キナーゼインヒビターなど）；メタロプロテイナーゼインヒビター；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン；アンギオテンシン変換酵素インヒビター；可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性ｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、ｓｉＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３、またはＴＧＦ）。
クローン病の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト））、ｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（商標））インヒビター、またはＰＤＥ４インヒビターと共投与することができる。
炎症性腸疾患の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、コルチコステロイド（例えば、ブデノシドまたはデキサメタゾン）；スルファサラジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインの合成または作用を干渉する薬剤（例えば、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビターまたはＩＬ−ｌｒａ）；Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、チロシンキナーゼインヒビター）；６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；ジフェノキシラート／アトロプスルファート；塩酸ロペラミド；メトトレキサート；オメプラゾール；フォラート；シプロフロキサシン／デキストロース−水；重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ；塩酸テトラサイクリン；フルオシノニド；メトロニダゾール；チロメサール／ホウ酸；コレスチラミン／スクロース；塩酸シプロフロキサシン；硫酸ヒヨスチアミン；塩酸メペリジン；塩酸ミダゾラム；オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン；塩酸プロメタジン；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；ナプシル酸プロポキシフェン；ヒドロコルチゾン；マルチビタミン；バルサラジドジナトリウム；リン酸コデイン／ａｐａｐ；コレセベラムＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レボフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブ、またはインターフェロン−γと共投与することができる。
多発性硬化症の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−ｌａ（アボネックス（登録商標）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−ｌｂ（ベタセロン（登録商標）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロン−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−（Ａｌｆａ Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンｌＡ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインターフェロン２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；コパキソン（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈内免疫グロブリン；クラドリビン；他のヒトサイトカインまたは成長因子およびその受容体（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−ｌ、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、またはＰＤＧＦ）の抗体またはアンタゴニストと共投与することができる。
ＡＩＤＳの処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはそのリガンドなどの細胞表面分子の抗体と共投与することができる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＳｌＰｌアゴニスト、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼインヒビター、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体インヒビター、アドレナリン作動剤、ＴＮＦまたはＩＬ−ｌなどの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達を干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８、またはＭＡＰキナーゼインヒビター）、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビター、ＴＡＣＥインヒビター、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、キナーゼインヒビター）、メタロプロテイナーゼインヒビター、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、可溶性サイトカイン受容体（例えば、可溶性のｐ５５ＴＮＦ受容体またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓｉＬ−ｌＲＩ、ｓｉＬ−ｌＲＩＩ、またはｓｉＬ−６Ｒ）、または抗炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−ｌ０、ＩＬ−１３、またはＴＧＦ）と共投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファンプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール、イムノカインＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソームカプセル化ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４インヒビター）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ノイロバックス、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒｌ、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−β２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、またはＡｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンγアンタゴニスト、またはＩＬ−４アゴニストなどの薬剤と共投与することもできる。
強直性脊椎炎の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキサート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ヒューミラ（登録商標））、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エンブレル（登録商標））、またはｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（登録商標））と共投与することができる。
喘息の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レバルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸ホルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、クロモリンナトリウム、塩酸フェノキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラナート、レボフロキサシン、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／−クロルフェニル、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、モメタゾンフロアート、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナタート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／プソイドエフェド、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体、または硫酸メタプロテレノールと共投与することができる。
ＣＯＰＤの処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、テオフィリン無水物、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸ホルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レバルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラナート、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロアート、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、臭化チオトロピウム、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラスト、またはロフルミラストと共投与することができる。
乾癬の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタソール、タザロテン、メトトレキサート、フルオシノニド、増強型ベタメタゾンジプロプ（betamethasone diprop augmented）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、モメタゾンフロアート、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤（moisturizing formula）、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、ジフロラゾンジアセタート、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｅ／次没食子酸ビスマス（bismuth subgal）／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、遮光薬（sunscreen）、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、クロコルトロンピバラート、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デスオキシメタゾン、ジアゼパム、軟化薬、フルオシノニド／軟化薬、鉱油／ヒマシ油／ｎａ ｌａｃｔ、鉱油／ピーナッツ油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、セッケン／トリブロムサラン、チロメサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４、またはウステキナマブと共投与することができる。
乾癬性関節炎の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、メトトレキサート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、増強型ベタメタゾンジプロプ、インフリキシマブ、メトトレキサート、フォラート、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、またはエファリズマブと共投与することができる。
狼瘡の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、またはインドメタシン）；ＣＯＸ２インヒビター（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、またはバルデコキシブ）；抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）；ステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、またはデキサメタゾン）；細胞傷害薬（例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、またはメトトレキサート）；ＰＤＥ４のインヒビター、またはプリン合成インヒビター（例えば、セルセプト（登録商標））と共投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、イムラン（登録商標）、炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−ｌ）の合成、産生、または作用を干渉する薬剤、またはカスパーゼインヒビター（例えば、ＩＬ−ｌ変換酵素インヒビターまたはＩＬ−ｌｒａ）と共投与することができる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、Ｔ細胞シグナル伝達インヒビター（例えば、チロシンキナーゼインヒビター）、またはＴ細胞活性化を標的にする分子（例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧ、抗Ｂ７ファミリー抗体、または抗ＰＤ−１ファミリー抗体）と共投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＩＬ−１１抗体、抗サイトカイン抗体（例えば、ホノトリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体））、または抗受容体受容体抗体（ａｎｔｉ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）（例えば、抗ＩＬ−６受容体抗体またはＢ細胞表面分子の抗体）と共投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇または不活化する薬剤（例えば、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）またはリンホスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体））、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、抗ＴＮＦ抗体）、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲｉｇＧ（エタネルセプト）、またはｐ５５ＴＮＦＲｉｇＧ（レネルセプト（商標））と共投与することもできる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、以下の１つまたは複数のＡＩＤＳの予防または処置で使用される薬剤と共投与することもできる：ＨＩＶ逆転写酵素インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、免疫調節薬、または別のレトロウイルス薬。逆転写酵素インヒビターの例には、アバカビル、アデホビル、ジダノシン、ジピボキシルデラビルジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、ラミブジン、ネビラピン、リルピビリン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジンが含まれるが、これらに限定されない。プロテアーゼインヒビターの例には、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルが含まれるが、これらに限定されない。他のレトロウイルス薬の例には、エルビテグラビル、エンフビルチド、マラビロク、およびラルテグラビルが含まれるが、これらに限定されない。
ＩＩ型糖尿病、肝脂肪症、インスリン抵抗性、代謝症候群、または関連障害の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、体内の作用持続時間を改良するように改変されたインスリン；インスリン分泌を刺激する薬剤（アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリブリド、グリメピリド、グリピジド、グリカジド、グリコピラミド、グリキドン、ラパグリニド、ナタグリニド、トラザミド、またはトルブタミドなど）；グルカゴン様ペプチドアゴニストである薬剤（エキサナチド、リラグルチド、またはタスポグルチドなど）；ジペプチジルペプチダーゼＩＶを阻害する薬剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、またはセプタグリプチンなど）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γに結合する薬剤（ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンなど）；インスリン抵抗性を減少させる薬剤（メトホルミンなど）；または小腸内のグルコース吸収を低下させる薬剤（アカルボース、ミグリトールまたはボグリボースなど）と共投与することができる。
急性腎臓障害または慢性腎疾患の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ドーパミン、利尿薬（例えば、フロセミド）、ブメタニド、チアジド、マンニトール、グルコン酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、アルブテロール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール、シナルカルセト、またはバルドキサロンメチルと共投与することができる。
単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる（上記のさらなる治療剤を含む組成物中の）式（Ｉ）の化合物またはその塩およびさらなる薬剤の両方の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物を、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与することができるように製剤化する。
さらなる治療剤および式（Ｉ）の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法における必要量未満であり得るか、またはより低い用量を使用することを考慮すると患者に対する副作用を抑えることができる。ある特定の実施形態では、かかる組成物中において０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のさらなる治療剤を投与することができる。
癌を有する個体における細胞毒性剤への応答の持続時間を延長させる方法であって、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および（ｂ）有効量の細胞毒性剤を個体に投与することを含む、方法を本明細書中に提供する。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は標的療法薬（targeted therapy）である。ある特定の実施形態では、標的療法薬は、１つまたは複数のＥＧＦＲアンタゴニスト、ＲＡＦインヒビター、および／またはＰＩ３Ｋインヒビターである。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＥＧＦＲアンタゴニストである。任意の方法のある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンおよび／またはその薬学的に（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）許容され得る塩である。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミンである。ある特定の実施形態では、ＥＧＦＲアンタゴニストは、Ｎ−（４−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロフェニル）−６−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン，ジ４−メチルベンゼンスルホナートまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ラパチニブ）である。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＢＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターはＣＲＡＦインヒビターである。ある特定の実施形態では、ＢＲＡＦインヒビターはベムラフェニブである。ある特定の実施形態では、ＲＡＦインヒビターは、３−（２−シアノプロパン−２−イル）−Ｎ−（４−メチル−３−（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルアミノ）フェニル）ベンズアミドまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、ＡＺ６２８（ＣＡＳ番号８７８７３９−０６−１））である。
任意の方法のある特定の実施形態では、標的療法薬はＰＩ３Ｋインヒビターである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は化学療法薬（chemotherapy）である。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はタキサンである。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は白金製剤である。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はタキサンおよび白金製剤である。ある特定の実施形態では、タキサンはパクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンはドセタキセルである。ある特定の実施形態では、白金製剤はカルボプラチンである。ある特定の実施形態では、白金製剤はシスプラチンである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤はビンカアルカロイド（ｖｉｎｃａ ａｌｋｙｌｏｉｄ）である。ある特定の実施形態では、ビンカアルカロイドはビノレルビンである。任意の方法のある特定の実施形態では、化学療法薬はヌクレオシドアナログである。ある特定の実施形態では、ヌクレオシドアナログはゲムシタビンである。
任意の方法のある特定の実施形態では、細胞毒性剤は放射線療法薬（radiotherapy）である。
任意の方法のある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法薬、および／または放射線療法薬）と同時に投与する。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、細胞毒性剤（例えば、標的療法薬、化学療法剤、および／または放射線療法薬）の投与前および／または同時に投与する。
パートＩ、中間体の合成
Figure 2018501287
 工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2018501287
４，５−ジクロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３．５７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、（ラセミ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（６．９９ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（３．６ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡｃ（２０ｍＬ）を、密封可能なバイアルに充填する。反応混合物を１２０℃で１５時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配させた。有機相を単離し、ブライン、水、およびブラインで連続的に洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、８０ｇ−シリカゲルカラム（溶離剤：ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの勾配５％→１００％）のフラッシュクロマトグラフィによって精製した。２つの位置異性体が得られた；遅い方の溶離画分を単離し、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（４．３３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を収率６３％でラセミ混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４３／３４５（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）．
工程２：（ラセミ）−４−クロロ−２−メチル−５−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン二塩酸塩
Figure 2018501287
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（４Ｍの１，４−ジオキサン溶液、７．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に取り、減圧下で蒸発させた。固体材料を、白色固体が得られるまでＭＴＢＥでトリチュレートした。固体材料を高圧下で１６時間乾燥させて、（ラセミ）−４−クロロ−２−メチル−５−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン二塩酸塩（４．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を収率９２％でラセミ混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４３／２４５（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）．
パートＩＩ、最終化合物の合成
実施例１
４−クロロ−２−メチル−５−（（１−メチルアゼパン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
４，５−ジクロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１−メチルアゼパン−３−アミン（０．２９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．２９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、およびｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）を、マイクロウェーブバイアルに充填した。反応物をマイクロ波照射にて１６０℃で６０分間加熱した。揮発物を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶離剤１：１０：９０のＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭを含むＤＣＭの勾配１０％→１００％）によって精製して、２つの位置異性体を含む２組の画分を得た。遅い方の溶離画分を、減圧下で蒸発させた。精製した固体を、アセトニトリル：水（２：１）混合物に再溶解し、凍結し、凍結乾燥させて、４−クロロ−２−メチル−５−（（１−メチルアゼパン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 6.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (br.s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.55-2.84 (m, 3H), 2.40-2.50 (m, 1H), 12.38 (br.s, 3H), 1.28-1.89 (m, 6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７１／２７３（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）．
以下の化合物を、実施例１に類似の様式で調製した。
Figure 2018501287
Figure 2018501287
Figure 2018501287
 実施例１２
２，４−ジメチル−５−（（１−メチルアゼパン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
４−クロロ−２−メチル−５−（（１−メチルアゼパン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（０．００８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＳＰｈｏｓ第３世代プレ触媒（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を全て密封可能なバイアルに入れた。バイアルに窒素を流し、次いで、１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を窒素で脱気し、１００℃に３時間加熱した。有機物の上清を単離し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、クロマトグラフィ（１２ｇ−シリカゲルカラム、溶離剤１：１０：９０のＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭを含むＤＣＭの勾配１０％→１００％）を使用して精製した。純粋な画分を単離し、減圧下で蒸発させた。固体をアセトニトリル：水（２：１）に再溶解し、凍結させ、凍結乾燥させて、２，４−ジメチル−５−（（１−エチルアゼパン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を収率４９％で得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (s, 1 H), 5.43 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.88-3.70 (m, 1H), 3.52 (s, 3 H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 3H), 2.40-2.29 (m, 3H), 1.83 (s, 3 H), 1.76-1.36 (m, 6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３
４−ブロモ−２−メチル−５−（（１−メチルアゼパン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
 工程１：４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
４，５−ジクロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、４８％ＨＢｒ水溶液（５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、１ＭＮａＯＨ水溶液でｐＨ８まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンと５−ブロモ−４−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンとの混合物（２８０ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）を定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２３／２２５／２２７（Ｍ＋Ｈ，Ｂｒ，Ｃｌパターン）．
工程２：４−ブロモ−２−メチル−５−（（１−メチルアゼパン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび５−ブロモ−４−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２８０ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）、１−メチルアゼパン−３−アミン（０．２０９ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２４３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ならびにｎ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）を、マイクロウェーブバイアルに充填した。反応物を１６０℃に６０分間加熱した。位置異性体の混合物を、フラッシュクロマトグラフィ（溶離剤１：１０：９０のＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭを含むＤＣＭの勾配１０％→１００％）によって精製して、２組の画分を得た。遅い方の溶離画分（最も極性の高い化合物）を合わせ、減圧下で蒸発させて、４−ブロモ−２−メチル−５−（（１−メチルアゼパン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１５５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を収率３９％で得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 6.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (br.s, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.55-2.75 (m, 3H), 2.34-2.45 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.31-1.74 (m, 6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１５／３１７（Ｍ＋Ｈ、Ｂｒパターン）．
実施例１４
４−クロロ−２−イソプロピル−５−（（１−メチルアゼパン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
 工程１：
４，５−ジクロロ−２−イソプロピルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
使い捨ての反応管に、４，５−ジクロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．１６５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６５２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、および撹拌子を充填した。アセトニトリル（５ｍＬ）を添加し、その後に２−ブロモプロパン（０．１８８ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、セライトを用いて真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）によって精製して、表題化合物を白色無定形固体として得た（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率１４％）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：（Ｍ＋Ｈ）２０８．
工程２：４−クロロ−２−イソプロピル−５−（（１−メチルアゼパン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
マイクロウェーブバイアルに、４，５−ジクロロ−２−イソプロピルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および撹拌子を充填した。ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）を添加し、その後に１−メチルアゼパン−３−アミン（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１６０℃で４時間撹拌後、メタノール／水で希釈し、濾過した。逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸での溶離）による精製、その後の凍結乾燥により、表題化合物をオフホワイトの無定形固体として得た（６．９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率１６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９９（Ｍ＋Ｈ）
以下の化合物を、実施例１４に類似の様式で調製した。
実施例１５、１６、および１７
実施例１５を、２−ブロモプロパンの代わりにヨードエタンを使用して得た；実施例１６を、２−ブロモプロパンの代わりに（ブロモメチル）シクロプロパンを用いて得た；実施例１７を、２−ブロモプロパンの代わりにｔｒａｎｓ−クロチルクロリドを用いて得た。
Figure 2018501287
実施例１８
ラセミ４−クロロ−５−（（（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−イソブチル−１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
 工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 2018501287
撹拌および冷却した（０℃）５−ブロモピリジン−３−アミン（５０．０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．０Ｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ溶液、６３６ｍＬ、６３６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、室温で１時間撹拌し続けた後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１３８．８ｇ、６３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１５時間撹拌し、その時点で、ＬＣＭＳは反応が完了していたことを示していた。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）の添加によってクエンチした。反応混合物を、酢酸エチル（１０００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、表題化合物（４５．６ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７３／３７５（Ｍ＋Ｈ、Ｂｒパターン）．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（５−イソブチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 2018501287
撹拌および冷却した（０℃）ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバマート（４０．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（ＩＩ）（８７．４３ｇ、６４１．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４００ｍＬ）の懸濁液に、窒素雰囲気下でイソブチル塩化マグネシウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液、６４３ｍＬ、６４３．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、室温で２０分間撹拌し続けた後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を５０℃で２時間加熱しながら撹拌し、その時点で、ＬＣＭＳは反応が完了していたことを示していた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、表題化合物（２０．０ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（５−イソブチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 2018501287
撹拌および冷却した（０℃）ｔｅｒｔ−ブチル（５−イソブチルピリジン−３−イル）カルバマート（２０．０ｇ、７８．８９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４００ｍＬ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．０ Ｍ、９５．９ｍＬ、９５．９０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、室温で１時間撹拌し続けた後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２０．９ｇ、９５．７６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１５時間撹拌し、その時点で、ＬＣＭＳは反応が完了していたことを示していた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル（６００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、表題化合物（２５．５ｇ、収率９１％）を白色固体として得た。
工程４：３−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−イソブチル−１−メチルピリジン−１−イウムヨージド
Figure 2018501287
撹拌および冷却した（０℃）ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（５−イソブチルピリジン−３−イル）カルバマート（２５．５ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）を含むトルエン（４００ｍＬ）の溶液に、ヨードメタン（３１．０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を１１０℃に３時間加熱し、その時点で、ＬＣＭＳは反応が完了していたことを示していた。溶媒を減圧下で除去して、粗表題化合物（３３．０ｇ、収率９２％）を赤色固体として得た。この粗表題化合物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程５：ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−イソブチル−１−メチルピペリジン−３−イル）カルバマート
Figure 2018501287
３−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−イソブチル−１−メチルピリジン−１−イウムヨージド（３３．０ｇ、６３．０２ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（３．３ｇ）、および酢酸（１２．１ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を含むメタノール（５０ｍＬ）の混合物を、６０℃で４８時間水素化し（４ａｔｍ）、その時点で、ＴＬＣは反応が完了していたことを示していた。固体を濾過によって除去し（可燃性固体に注意）、濾液を減圧下で濃縮して、粗表題化合物（１４．０ｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。この粗材料を、さらに精製せずに次の工程で使用した。
工程６：ラセミ−（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−イソブチル−１−メチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩
Figure 2018501287
ラセミ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−イソブチル−１−メチルピペリジン−３−イル）カルバマート（１４．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１００ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（２Ｎメタノール溶液、６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（８．０ｇ、収率８２％）を淡黄色固体として得た。この材料を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
工程７：ラセミ４−クロロ−５−（（（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−イソブチル−１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
以下の反応を２０の平行バッチで行った。４，５−ジクロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、ラセミ（３ＲＳ，５ＳＲ）−５−イソブチル−１−メチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（８１５ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．８１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を含むイソプロパノール（５ｍＬ）を含む混合物を、マイクロ波条件下にて１５０℃で２時間加熱し、その時点で、ＬＣＭＳは反応が完了していたことを示していた。反応混合物をプールし、減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル３０−６０％／０．１％ＮＨ４ＯＨ水溶液）によって精製して、（ラセミ）−４−クロロ−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−イソブチル−１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンを得た。
実施例１９および２０
４−クロロ−５−（（（３Ｓ，５Ｒ）−５−イソブチル−１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび４−クロロ−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−イソブチル−１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
（ラセミ）−４−クロロ−５−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−イソブチル−１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンを、キラルＳＦＣ（ＳＦＣ８０；ＣｈｉｒａｌｐａｋＯＤ ３００×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，１０μｍ；超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋ＮＨ４ＯＨ＝２０／８０；２００ｍＬ／分）を使用して分離して、以下の表題化合物を得た：
実施例１９（４５０ｍｇ、２工程で３％）（白色固体）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 6.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.82-1.61 (m, 4H), 1.44-1.38 (m, 1H), 1.08-0.98 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.0 Hz, 6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１３／３１５（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）．
実施例２０（４７５ｍｇ、２工程で３％）（白色固体）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 6.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.72-2.69 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.82-1.61 (m, 4H), 1.45-1.41 (m, 1H), 1.08-0.98 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.0 Hz, 6H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１３／３１５（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）．
実施例２１〜２３を、実施例１８〜２０に類似の様式で調製した。
Figure 2018501287
 実施例２４
４−クロロ−２−メチル−５−（（１−メチル−５−フェニルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
 工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 2018501287
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバマート（７．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．２６ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）、およびフェニルボロン酸（２．８２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、吸引／窒素サイクルを使用して脱気した。反応混合物を８０℃に１．５時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機相を減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−イル）カルバマート（７．４４ｇ ２０．０９ｍｍｏｌ）を定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７１（Ｍ＋Ｈ）
工程２：３−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フェニル−１−メチルピリジン−１−イウムヨージド
Figure 2018501287
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（５−フェニルピリジン−３−イル）カルバマート（４．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。ヨードメタン（１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、６０℃に１６時間加熱した。揮発物を減圧下で蒸発させて、３−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−イソブチル−１−メチルピリジン−１−イウムヨージド（５．５３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８５（Ｍ＋Ｈ）
工程３：ラセミ−（１−メチル−５−フェニルピペリジン−３−イル）カルバマート
Figure 2018501287
３−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−イソブチル−１−メチルピリジン−１−イウムヨージド（５．５３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６０ｍＬ）の溶液に、水（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．６９ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を慎重に添加した（分割して）。反応混合物を４時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解し、圧力計を備えた密封可能な管に移した。水酸化パラジウム（１０％チャコール担持）を添加し、その後にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。反応物を、水素（５０ｐｓｉ）下で４８時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し（発火性固体に注意）、ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、ラセミのｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−５−フェニルピペリジン−３−イル）カルバマートを含む種の混合物（２．５６ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を収率８２％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９１（Ｍ＋Ｈ）．
工程４：ラセミの１−メチル−５−フェニルピペリジン−３−アミン二塩酸塩
Figure 2018501287
メタノール（２ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−５−フェニルピペリジン−３−イル）カルバマート（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（４Ｍの１，４−ジオキサン溶液）（０．８６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）で処理した。３時間の撹拌後、反応物を減圧下で蒸発させた。残渣を高真空下で乾燥させて、１−メチル−５−フェニルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（０．２３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９１（Ｍ＋Ｈ）．
工程５：（ラセミ）−４−クロロ−２−メチル−５−（（１−メチル−５−フェニルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
４，５−ジクロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−フェニルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（２３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８８０μＬ、０．６４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡｃ（３ｍＬ）を密封可能なバイアルに充填した。反応物を、１２０℃に４時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。揮発物を減圧下で除去した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤１：１０：９０のＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭを含むＤＣＭの勾配０％→１００％）によって精製して、２組の画分を得た。遅い方の溶離画分（より極性の高い化合物）を合わせ、減圧下で蒸発させた。化合物を、分取逆相ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル、０．１％のトリフルオロ酢酸含有、ＳｕｎＦｉｒｅ ｃｏｌｕｍｎ）で再度精製した。純粋な画分を凍結し、凍結乾燥させて、（ラセミ）−４−クロロ−２−メチル−５−（（１−メチル−５−フェニルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を収率８％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３３／３３５（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）．
実施例２５
４−クロロ−５−（（１，６−ジメチルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
 工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート
Figure 2018501287
６−メチルピリジン−３−アミン（２．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解した。反応物を０℃に冷却し、次いで、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（１ＭのＴＨＦ溶液）（４２．５ｍｌ、４２．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を２５℃に加温し、３０分間撹拌した。次いで、１０ｍＬ ＴＨＦに溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８．４７ｇ、３８．８３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水／ブライン混合物（１／１）に注いた。溶液をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をドライアイス中で凍結し、高真空下に置き、解凍して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（５．４ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ）を収率９５％で淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０９（Ｍ＋Ｈ）．
工程２：３−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチル−１−メチルピリジン−１−イウムヨージド
Figure 2018501287
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（４ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）に溶解した。ヨードメタン（１ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、３−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチル−１−メチルピリジン−１−イウムヨージド（４．１ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２４．１（Ｍ＋、ヨウ化物なし）
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（１，６−ジメチルピペリジン−３−イル）カルバマート
Figure 2018501287
３−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メチル−１−メチルピリジン−１−イウムヨージド（４．１ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４５ｍＬ）の溶液に、水（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．３８ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を慎重に添加した（分割して）。４時間後、反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に再溶解し、加圧アダプタを備えた密封可能な管に移した。パラジウム（１０％チャコール（ｃｈａｒｃｏａｌ）担持）（３ｇ）を添加し、その後にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。反応物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、固体ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗残渣を精製して（１２０ｇ−シリカカラム、０→１００％の１：１０：９０ ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭを含むＤＣＭ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１，６−ジメチルピペリジン−３−イル）カルバマート（２．９９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２９（Ｍ＋Ｈ）．
工程４：１，６−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩
Figure 2018501287
ｔｅｒｔ−ブチル（１，６−ジメチルピペリジン−３−イル）カルバマート（３９０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液）（１．１９ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、１，６−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（０．２６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：１２９（Ｍ＋Ｈ）．
工程５：４−クロロ−５−（（１，６−ジメチルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
４，５−ジクロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２４０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、１，６−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（０．２７ｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７１μＬ、４．４３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡｃ（１．３ｍＬ）を密封可能なバイアルに充填した。反応物を、１２０℃に２時間加熱した。反応混合物を、分取逆相ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル、０．１％トリフルオロ酢酸含有、ＳｕｎＦｉｒｅ ｃｏｌｕｍｎ）によって精製した。より早く溶離した画分を回収し、凍結乾燥させて、４−クロロ−５−（（１，６−ジメチルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を収率１３％で、ジアステレオマーの２：１混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７１／２７３（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）．
実施例２６〜２９
Figure 2018501287
実施例２５の４つの立体異性体（４−クロロ−５−（（１，６−ジメチルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン）を、ＰＩＣ−１００超臨界相クロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ；２×１０ｃｍ；均一溶媒１５％メタノールｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；１００ｂａｒ；４０°Ｃ；７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ）を使用して単離して、実施例２６〜２９を得た。
実施例３０
４−クロロ−５−（（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
４−クロロ−２−メチル−５−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン二塩酸塩（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１．５ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２２０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２時間の撹拌後、揮発物を蒸発させ、粗残渣を、クロマトグラフィ（１０ｇ−シリカゲルカラム、溶離剤として１：１０：９０のＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭを含むＤＣＭの勾配０％→１００％）によって精製して、４−クロロ−５−（（１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４１ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を収率４２％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３１
４−クロロ−２−メチル−５−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
４−クロロ−２−メチル−５−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン二塩酸塩（１０５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（０．０６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦに溶解した。４０℃に２時間加熱した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（２４ｇ−シリカゲルカラム、溶離剤として１：１０：９０のＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭを含むＤＣＭの勾配０％→１００％）によって精製した。純粋な画分を減圧下で蒸発させて、４−クロロ−２−メチル−５−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を収率２１％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９９／３０１（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）．
実施例３２
４−クロロ−５−（（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
４−クロロ−２−メチル−５−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン二塩酸塩（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、２−メトキシプロパ−１−エン（０．０３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。アセトン（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤として１：１０：９０のＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭを含むＤＣＭの勾配０％→１００％）によって精製した。純粋な画分を減圧下で蒸発させた。化合物をアセトニトリル：水混合物に再溶解し、凍結し、凍結乾燥させて、４−クロロ−５−（（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を収率４８％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 5.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.73-2.76 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 3H), 1.47-1.63 (m, 4H), 0.97 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.1 Hz, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８５／２８７
実施例３３
４−クロロ−２−メチル−５−（（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
４−クロロ−２−メチル−５−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン二塩酸塩（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリルに懸濁した。ＤＩＥＡ（９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、その後に２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（６５ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃に４時間加熱した。揮発物を減圧下で除去した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィ（溶離剤として１：１０：９０のＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭを含むＤＣＭの勾配０％→１００％）によって精製した。純粋な画分を減圧下で蒸発させた。化合物をアセトニトリル：水混合物に再溶解し、凍結し、凍結乾燥させて、４−クロロ−２−メチル−５−（（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を収率５７％で得た。1H NMR (1H MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 5.0, 6.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.85-3.90 (m, 1H), 3.64 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.65 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.32-2.42 (m, 2H), 1.63-1.69 (m, 2H), 1.51-1.57 (m, 2H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３４．０／３３６．０（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）．
実施例３４
ラセミ−５−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）アミノ）−４−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
表題化合物を、実施例３３（４−クロロ−５−（（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）アミノ）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン）に類似の様式で、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩の代わりに臭化ベンジルを使用して合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.30-7.31 (m, 4H), 7.22-7.25 (m, 1H), 5.93 (d, J = 9.0 HZ, 1H), 3.86 (br.s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.54 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.49-2.56 (m, 1H), 2.30-2.43 (m, 3H), 1.50-1.65 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３３．１／３３５．１（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）
実施例３５
４−クロロ−２−メチル−５−（（１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
 工程１：（Ｓ）−１−フェニルエチルメタンスルホナート
Figure 2018501287
（Ｓ）−１−フェニルエタノール（１．００ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（１．６６ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。メタンスルホニルクロリド（１．１３ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）によって精製して、（Ｓ）−１−フェニルエチルメタンスルホナート（０．８５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を得た。
工程２：４−クロロ−２−メチル−５−（（１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
４−クロロ−２−メチル−５−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン二塩酸塩（０．１００ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）に懸濁した。炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後に（Ｓ）−１−フェニルエチルメタンスルホナート（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃に加熱しながら３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０％→１００％ １：１０：９０ ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭを含むＤＣＭ）によって精製した。純粋な画分を蒸発させて、４−クロロ−２−メチル−５−（（１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．０３６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を収率３１％で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.30-7.32 (m, 4H), 7.22-7.23 (m, 1H), 5.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.57 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.25-2.47 (m, 3H), 1.46-1.60 (m, 4H), 1.21-1.31 (m, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４７／３４９（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）．
実施例３６
４−クロロ−２−メチル−５−（（１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
４−クロロ−２−メチル−５−（（１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを、実施例３５（４−クロロ−２−メチル−５−（（１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン）に類似の様式で、出発物質として（Ｓ）−１−フェニルエタノールの代わりに（Ｒ）−１−フェニルエタノールを使用して合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 4H), 7.22-7.23 (m, 1H), 5.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.75-3.90 (m, 1H), 3.60-3.66 (m, 1H), 3.56 (d, J = 8.32 Hz, 3H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.25-2.47 (m, 3H), 1.36-1.68 (m, 4H), 1.25-1.35 (m, 3H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４７／３４９（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）．
実施例３７〜３８
５−（（１−ベンジルアゼパン−３−イル）アミノ）−４−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
 工程１：３−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ）アゼパン−２−オン
Figure 2018501287
４，５−ジクロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．５５９ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、３−アミノアゼパン−２−オン（０．６００ｇ、４．６８１ｍｍｏｌ）、Ｎ．Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡｃ（１．３ｍＬ）を密封可能なバイアルに充填した。反応混合物を、１２０℃に３０分間加熱した。反応物を、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（１０％→１００％ １：１０：９０ ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭを含むＤＣＭ、溶離混合物として）によって精製した。異性化合物を含む２組の画分を得た；遅い方の溶離画分（最も極性の高い化合物）を減圧下で蒸発させて、３−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ）アゼパン−２−オン（０．３０２ｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）を収率３６％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７１／２７３（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）．
工程２：５−（アゼパン−３−イルアミノ）−４−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
３−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ）アゼパン−２−オン（３０２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、ボラン（１ＭのＴＨＦ溶液）（２．２２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を、シリンジを使用して５分間にわたって滴下して添加した。反応混合物を、７０℃に１．５時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を６５℃に加熱した。反応物を３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィ（１０％→１００％ １：１０：９０ ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭを含むＤＣＭ、溶離混合物として）によって精製して、２つの位置異性体を含む２組の画分を得た。遅い方の溶離画分（最も極性の高い化合物）を減圧下で蒸発させて、５−（アゼパン−３−イルアミノ）−４−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を収率１６％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５７（Ｍ＋Ｈ）
工程３：５−（（１−ベンジルアゼパン−３−イル）アミノ）−４−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
５−（アゼパン−３−イルアミノ）−４−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．０４５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、その後に臭化ベンジル（６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、４０℃で加熱しながら３時間撹拌した。減圧下での揮発物の除去後、粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（２４ｇ−シリカゲルカラム、０％→１００％ １：１０：９０ ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭを含むＤＣＭ、溶離混合物として）によって精製して、５−（（１−ベンジルアゼパン−３−イル）アミノ）−４−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．０４８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を収率７４％で得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４７／３４９（Ｍ＋Ｈ）
工程４：（Ｒ）−５−（（１−ベンジルアゼパン−３−イル）アミノ）−４−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび（Ｓ）−５−（（１−ベンジルアゼパン−３−イル）アミノ）−４−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ラセミ混合物 ５−（（１−ベンジルアゼパン−３−イル）アミノ）−４−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンを、ＰＩＣ−１００超臨界流体クロマトグラフィ装置（セルロース−４；２×１０ｃｍ、５μｍ；均一溶媒５０％メタノールｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；１００ｂａｒ；４０°Ｃ；７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ）でのキラル分離に供して、実施例３７〜３８を得た。
実施例３９
（Ｒ）−４−クロロ−２−メチル−５−（（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
Figure 2018501287
 工程１：（Ｒ）−３−（２−（アミノメチル）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
Figure 2018501287
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２−シアノフェニル）プロパン酸（７００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、圧力管（６０ｐｓｉに耐えることができる）中のメタノールに溶解し、ラネーニッケルを（１００ｍｇ）を添加し、系を５０ｐｓｉの水素圧下に２４時間置いた。反応混合物を、洗浄溶媒としてＤＣＭを使用してセライトで濾過した（酸素曝露時、可燃性材料に注意）。濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥させて、（Ｒ）−３−（２−（アミノメチル）フェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９５（Ｍ＋Ｈ）
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−４−イル）カルバマート
Figure 2018501287
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（２−アミノメチルフェニル）アラニン（７００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５２０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を、１．０Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。揮発物を減圧下で蒸発させて、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−４−イル）カルバマート（０．５１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９９（Ｍ＋Ｎａ）
工程３：（Ｒ）−４−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
Figure 2018501287
（Ｒ）−４−（（４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−５−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３（２Ｈ）−オン（６２５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（４Ｍの１，４−ジオキサン溶液）（２．３ｍｌ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させて、（Ｒ）−４−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（４４６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を定量的収率で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：１７７（Ｍ＋Ｈ）．
工程４：（Ｒ）−４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
４，５−ジクロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８６７ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（０．４４６ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡｃ（２ｍＬ）を密封可能なバイアルに充填した。反応物を１２０℃に３０分間加熱した。粗混合物を、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（０％→１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ溶液、２４ｇ−シリカゲルカラムによる）によって精製して、２つの化合物（Ｒ）−４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３（２Ｈ）−オンおよび（Ｒ）−４−（（４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−５−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３（２Ｈ）−オン（位置異性体）の混合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１９／３２１（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）
工程５：（Ｒ）−４−クロロ−２−メチル−５−（（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
（Ｒ）−４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３（２Ｈ）−オンおよび（Ｒ）−４−（（４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−５−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３（２Ｈ）−オン（前工程由来の位置異性体の混合物）（３５５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ボラン溶液を添加した（１ＭのＴＨＦ溶液）（１．１３ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）。６０℃に１時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を５５℃に１時間加熱した。粗反応混合物を、シリカ上に乾式充填した。化合物を、フラッシュクロマトグラフィ（１０％→１００％ １：１０：９０ ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭを含むＤＣＭ、４０ｇ−シリカカラムによる）によって精製した。２組の画分を得た。遅い方の溶離（より極性の高い化合物を含む）を合わせ、減圧下で蒸発させて、（Ｒ）−４−クロロ−２−メチル−５−（（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．０８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（単一の位置異性体）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０５（Ｍ＋Ｈ）．
工程６：（Ｒ）−４−クロロ−２−メチル−５−（（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
（Ｒ）−４−クロロ−２−メチル−５−（（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、酢酸（５０μＬ）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液）（５０μＬ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌した。シアノホウ素化水素ナトリウムを添加し（３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、反応混合物を２０分間撹拌した。体積をＭｅＯＨで３ｍＬに増加させた。分取ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有）、ＳｕｎＦｉｒｅ ｃｏｌｕｍｎ）によって精製した。純粋な画分を凍結し、凍結乾燥した。材料をアセトニトリル：水に再溶解し、２５ｍＬ容フラスコに移し、再凍結し、再度凍結乾燥させて、（Ｒ）−４−クロロ−２−メチル−５−（（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.68 (br.s., 1H), 9.98 (br.s., 1H), 8.01 (s, 1H), 7.32-7.46 (m, 4H), 6.82 (br.s., 1H), 4.45-4.56 (br.s., 3H), 3.95-4.01 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.00-3.15 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 2H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１９／３２１（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）．
実施例４０
４−クロロ−２−メチル−５−（（１−メチルアゾカン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
 工程１：３−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ）アゾカン−２−オン
Figure 2018501287
４，５−ジクロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．１１７ｍｍｏｌ）、３−アミノアゾカン−２−オン（１５５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル（ｅｈｔｙｌ）アミン（０．２８９ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡｃ（１．３ｍＬ）を密封可能なバイアルに充填した。反応物を、１２０℃に２時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）との間で分配した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（１０％→１００％ １：１０：９０ ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭを含むＤＣＭ、２４ｇ−シリカゲルカラム）によって精製して、位置異性体を含む画分組を得た。遅い方の溶離画分（最も極性の高い異性体）を減圧下での蒸発後に単離して、３−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ）アゾカン−２−オン（０．２３５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を収率７７％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８５／２８７（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）．
工程２：５−（アゾカン−３−イルアミノ）−４−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
３−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）アミノ）アゾカン−２−オン（０．２３５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ボランを添加した（１ＭのＴＨＦ溶液）（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）。６０℃に１時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を５５℃に１時間加熱した。粗反応混合物を、シリカ上に乾式充填した。化合物を、フラッシュクロマトグラフィ（１０％→１００％ １：１０：９０ ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭを含むＤＣＭ、２４ｇ−シリカゲルカラム）によって精製した。純粋な画分を蒸発させて、５−（アゾカン−３−イルアミノ）−４−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．１７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を収率７５％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７１／２７３（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）．
工程３：４−クロロ−２−メチル−５−（（１−メチルアゾカン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
５−（アゾカン−３−イルアミノ）−４−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、酢酸（１１０μＬ）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液）（１６０μＬ）を添加し、５分間撹拌した。シアノホウ素化水素ナトリウムを添加し（８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２０分間撹拌した。反応体積をＭｅＯＨで３ｍＬに増加させた。化合物を、分取逆相ＨＰＬＣ（水：アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有）、ＳｕｎＦｉｒｅ ｃｏｌｕｍｎ）によって精製した。純粋な画分を凍結し、凍結乾燥した。材料をアセトニトリル：水に再溶解し、２５ｍＬ容フラスコに移し、再凍結し、再度凍結乾燥させて、トリフルオロ酢酸塩としての４−クロロ−２−メチル−５−（（１−メチルアゾカン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を収率１４％で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８５／２８７（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）．
実施例４１
ラセミ−４−クロロ−２−メチル−５−［［１−（３−フェニルプロピル）−３−ピペリジル］アミノ］ピリダジン−３−オン
Figure 2018501287
２ｍＬ容バイアルに、４−クロロ−２−メチル−５−（３−ピペリジルアミノ）ピリダジン−３−オン二塩酸塩（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、３−フェニルプロパナール（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４６ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、メタノール（０．５ｍＬ）、１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）、およびＳｉｌｉＢｏｎｄシアノボロヒドリド樹脂（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅカタログ番号Ｒ６６７３０Ｂ）（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、５０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応をチェックし、反応の完了が見出された。反応物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、純粋な（４−クロロ−２−メチル−５−［［１−（３−フェニルプロピル）−３−ピペリジル］アミノ］ピリダジン−３−オン（１７ｍｇ）、収率２８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.33-7.10 (m, 6H), 5.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.59 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.43-2.23 (m, 4H), 1.72 (dd, J = 8.2, 6.6 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 24.5 Hz, 2H), 1.59-1.45 (m, 2H).ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６１（Ｍ＋Ｈ）．
以下の実施例を、実施例４１で強調した方法を使用して調製した。
Figure 2018501287
Figure 2018501287
Figure 2018501287
Figure 2018501287
実施例５７〜５８
（Ｓ）−４−クロロ−２−メチル−５−（（１−メチルアゼパン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび（Ｒ）−４−クロロ−２−メチル−５−（（１−メチルアゼパン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
 （Ｓ）−４−クロロ−２−メチル−５−（（１−メチルアゼパン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび（Ｒ）−４−クロロ−２−メチル−５−（（１−メチルアゼパン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを、ＰＩＣ−１００ＳＦＣ超臨界流体クロマトグラフィ（ｃｈｒｏｍａｔｒｏｇｒａｐｈｙ）装置（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ；２×１０ｃｍ、５μｍ；８０％ＣＯ２；均一溶媒２０％メタノールｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；１００ｂａｒ；４０°Ｃ；７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ）にて実施例１（ラセミ−４−クロロ−２−メチル−５−（（１−メチルアゼパン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン）をキラル分離することによって得た。
実施例５９〜６０
（Ｓ）−４−クロロ−２−メチル−５−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび（Ｒ）−４−クロロ−２−メチル−５−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 2018501287
（Ｓ）−４−クロロ−２−メチル−５−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび（Ｒ）−４−クロロ−２−メチル−５−（（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを、ＰＩＣ−１００ＳＦＣ超臨界流体クロマトグラフィ（ｃｈｒｏｍａｔｒｏｇｒａｐｈｙ）装置（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ；２×１０ｃｍ、５μｍ；７５％ＣＯ２；均一溶媒２５％メタノールｗ／０．１％ＮＨ４ＯＨ；１００ｂａｒ；４０°Ｃ；７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ）にて実施例３をキラル分離することによって得た。
実施例６１
生物学的データ
ＰＣＡＦ ＡｌｐｈａＬｉｓａ結合アッセイを使用したインヒビターのＩＣ５０測定
Ｈｉｓ／Ｆｌａｇエピトープタグ化ＰＣＡＦ７１９〜８３２ブロモドメインを、内部でクローン化し、発現させ、均一になるまで精製した。本明細書中に開示の化合物のＰＣＡＦブロモドメインの結合および阻害を、ＡｌｐｈａＬｉｓａテクノロジー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用したビオチン化小分子リガンド（ＰＣＡＦブロモドメインへの結合が公知）の標的との結合をモニタリングすることによって評価した。具体的には、３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ中で、ＤＭＳＯ（最終濃度０．２％ＤＭＳＯ）または化合物のＤＭＳＯ連続希釈物のいずれかの存在下にて、ＰＣＡＦブロモドメイン（最終濃度２２５ｎＭ）を、ビオチン化小分子リガンド（最終濃度６ｎＭ）を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、７５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＴＣＥＰ、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、および０．００８％（ｗ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５と組み合わせた。室温で１５分間のインキュベーション後、ＡｌｐｈａＬｉｓａストレプトアビジンアクセプタービーズおよびＡｌｐｈａＬｉｓａニッケルキレートドナービーズを、それぞれの最終濃度が１２．５μｇ／ｍＬになるまで添加した。９０分間の平衡後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取り、４パラメーター非線形カーブフィットを使用してＩＣ５０を算出した。
実施例６１のアッセイ中の代表的な式（Ｉ）の化合物のデータを、以下の表に提供する。
Figure 2018501287
Figure 2018501287
Figure 2018501287
Figure 2018501287
多数の実施形態を記載しているが、これらの実施例を、本明細書中に記載の化合物および方法を利用する他の実施形態を得るために変更することができる。したがって、本発明の範囲を、例で示した特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義すべきである。

Claims (47)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2018501287
     （式中、
    Ｒ１は、メチル、クロロ、およびブロモからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり；
    Ｒ３は、３〜１２員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    各々のＲｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各々のＲｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する）の化合物であって、
    但し、前記化合物が、
    Figure 2018501287
    Figure 2018501287
     からなる群から選択されないことを条件とする、化合物またはその塩。
  2. Ｒ１はクロロである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２は、メチル、イソプロピル、エチル、シクロプロピルメチル、２−ブテン−１−イルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ３はピペリジル環またはアゼパニル環であり、ピペリジル環またはアゼパニル環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ３はピペリジル環であり、ピペリジル環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ３はアゼパニル環であり、アゼパニル環は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ３はピペリジル環またはアゼパニル環であり、ピペリジル環またはアゼパニル環は、Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、Ｒｂ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ３はピペリジル環であり、ピペリジル環は、Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、Ｒｂ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ３はアゼパニル環であり、アゼパニル環は、Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、Ｒｂ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ１は、メチル、クロロ、およびブロモからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり；
    Ｒ３はピペリジル環またはアゼパニル環であり、ピペリジル環またはアゼパニル環は、Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ１は、メチル、クロロ、およびブロモからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり；
    Ｒ３はピペリジル環であり、ピペリジル環は、Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ１は、メチル、クロロ、およびブロモからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり；
    Ｒ３はアゼパニル環であり、アゼパニル環は、Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキルは、Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ３は、
    Figure 2018501287
    Figure 2018501287
     からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ３は、
    Figure 2018501287
    Figure 2018501287
    Figure 2018501287
     からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Figure 2018501287
    Figure 2018501287
    Figure 2018501287
    Figure 2018501287
     ならびにその塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  16. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物。
  17. さらなる治療剤と組み合わせた請求項１６に記載の組成物。
  18. 前記さらなる治療剤が化学療法剤である、請求項１７に記載の組成物。
  19. 動物におけるＰＣＡＦ媒介障害またはＧＣＮ５媒介障害を処置する方法であって、式（Ｉ）：
    Figure 2018501287
     （式中、
    Ｒ１は、メチル、クロロ、およびブロモからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり；
    Ｒ３は、３〜１２員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    各々のＲｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各々のＲｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を前記動物に投与する工程を含む、方法。
  20. 前記障害が、癌、炎症性障害、または自己免疫疾患である、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記癌が、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、アンドロゲン応答性前立腺癌、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、薬物耐性乳癌、増殖異常性変化、胎児性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン−受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胃がん、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部癌、血管芽細胞腫、ヘパトーム、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性疾患、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴミッドラインカルシノーマ（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌腫、乳頭状癌腫、小児急性リンパ芽球性白血病、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚癌、小細胞性肺癌腫、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ｗｎｔ依存性乳癌、精巣腫瘍、子宮癌、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記癌が、胃がん、肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、小児急性リンパ芽球性白血病、アンドロゲン応答性前立腺癌、乳癌、ｗｎｔ依存性乳癌、薬物耐性乳癌、エストロゲン−受容体陽性乳癌、白血病、神経芽細胞腫、結腸癌、および子宮頸癌からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
  23. 前記炎症性障害または自己免疫疾患が、アジソン病、急性痛風、アルツハイマー病（炎症媒介神経毒性）、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、線維症、糸球体腎炎、肝血管閉塞、肝炎、下垂体炎、免疫不全症候群、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、移植臓器拒絶、骨関節炎、膵臓炎、心膜炎、結節性多発性動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、中毒性ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、脈管炎、およびウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
  24. 前記障害が骨粗鬆症である、請求項２０に記載の方法。
  25. 前記障害が肥満である、請求項２０に記載の方法。
  26. 前記障害がＨＩＶ感染である、請求項２０に記載の方法。
  27. 前記障害が寄生虫感染である、請求項２０に記載の方法。
  28. 医薬療法における使用のための、式（Ｉ）：
    Figure 2018501287
     （式中、
    Ｒ１は、メチル、クロロ、およびブロモからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり；
    Ｒ３は、３〜１２員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    各々のＲｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各々のＲｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  29. ＰＣＡＦ媒介障害またはＧＣＮ５媒介障害の予防的処置または治療的処置のための、
    式（Ｉ）：
    Figure 2018501287
     （式中、
    Ｒ１は、メチル、クロロ、およびブロモからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり；
    Ｒ３は、３〜１２員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    各々のＲｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各々のＲｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  30. 動物におけるＰＣＡＦ媒介障害またはＧＣＮ５媒介障害を処置するための医薬を調製するための、式（Ｉ）：
    Figure 2018501287
     （式中、
    Ｒ１は、メチル、クロロ、およびブロモからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり；
    Ｒ３は、３〜１２員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    各々のＲｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各々のＲｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  31. ａ）動物における細胞毒性剤を含む癌処置の有効性を増大させるか、ｂ）動物における細胞毒性剤に対する癌耐性の発生を遅延または防止するか、またはｃ）動物における癌治療に対する応答の持続時間を延長させる方法であって、有効量の式（Ｉ）：
    Figure 2018501287
     （式中、
    Ｒ１は、メチル、クロロ、およびブロモからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり；
    Ｒ３は、３〜１２員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    各々のＲｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各々のＲｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を前記動物に投与することを含む、方法。
  32. ａ）動物における細胞毒性剤を含む癌処置の有効性を増大させるか、ｂ）動物における細胞毒性剤に対する癌耐性の発生を遅延または防止するか、またはｃ）動物における癌治療に対する応答の持続時間を延長させるための、式（Ｉ）：
    Figure 2018501287
     （式中、
    Ｒ１は、メチル、クロロ、およびブロモからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり；
    Ｒ３は、３〜１２員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    各々のＲｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各々のＲｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  33. ａ）動物における細胞毒性剤を含む癌処置の有効性を増大させるか、ｂ）動物における細胞毒性剤に対する癌耐性の発生を遅延または防止するか、またはｃ）動物における癌治療に対する応答の持続時間を延長させるための医薬を調製するための、式（Ｉ）：
    Figure 2018501287
     （式中、
    Ｒ１は、メチル、クロロ、およびブロモからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり；
    Ｒ３は、３〜１２員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    各々のＲｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各々のＲｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  34. 細胞毒性剤を前記動物に投与することをさらに含む、請求項１９〜３３のいずれか１項に記載の方法、化合物、または使用。
  35. 個体における癌を処置する方法であって、
    （ａ）式（Ｉ）：
    Figure 2018501287
     （式中、
    Ｒ１は、メチル、クロロ、およびブロモからなる群から選択され；
    Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルであり；
    Ｒ３は、３〜１２員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され、任意のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｂ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ−Ｒｂ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、および−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換され；
    各々のＲｂは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｒｃ、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｏ−Ｒｃ、−Ｓ−Ｒｃ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）−Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、および−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｃからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成し；
    各々のＲｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各々のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されるか；または、２つのＲｃが、それらが結合する窒素とともに、オキソ、ハロ、ならびにオキソおよびハロからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換されたヘテロシクリルを形成する）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩；および
    （ｂ）細胞毒性剤
    を前記個体に投与することを含む、方法。
  36. 細胞毒性剤と組み合わせた癌の予防的処置または治療的処置のための、請求項１〜１５および請求項１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  37. 細胞毒性剤と組み合わせた癌を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜１５および請求項１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  38. 前記細胞毒性剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩインヒビター、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路インヒビター、非受容体チロシンキナーゼ血管形成インヒビター、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ−Ａのインヒビター、脂肪酸生合成のインヒビター、細胞周期シグナル伝達インヒビター、ＨＤＡＣインヒビター、プロテアソームインヒビター、および癌代謝のインヒビターからなる群から選択される、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の方法、化合物、または使用。
  39. 前記細胞毒性剤がタキサンである、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の方法、化合物、または使用。
  40. 前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項３９に記載の方法、化合物、または使用。
  41. 前記細胞毒性剤が白金製剤である、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の方法、化合物、または使用。
  42. 前記細胞毒性剤がＥＧＦＲのアンタゴニストである、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の方法、化合物、または使用。
  43. 前記ＥＧＦＲのアンタゴニストが、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項４２に記載の方法、化合物、または使用。
  44. 前記細胞毒性剤がＲＡＦインヒビターである、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の方法、化合物、または使用。
  45. 前記ＲＡＦインヒビターが、ＢＲＡＦインヒビターまたはＣＲＡＦインヒビターである、請求項４４に記載の方法、化合物、または使用。
  46. 前記ＲＡＦインヒビターがベムラフェニブである、請求項４４に記載の方法、化合物、または使用。
  47. 前記細胞毒性剤がＰＩ３Ｋインヒビターである、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の方法、化合物、または使用。
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