JP2018500298A - 医薬組成物、その調製及び使用 - Google Patents
医薬組成物、その調製及び使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018500298A JP2018500298A JP2017528097A JP2017528097A JP2018500298A JP 2018500298 A JP2018500298 A JP 2018500298A JP 2017528097 A JP2017528097 A JP 2017528097A JP 2017528097 A JP2017528097 A JP 2017528097A JP 2018500298 A JP2018500298 A JP 2018500298A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nanoparticles
- compound
- pharmaceutical
- nanoparticle
- biocompatible
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 196
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 166
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 47
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 37
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 30
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 30
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 10
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 7
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims description 7
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 6
- 244000309459 oncolytic virus Species 0.000 claims description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 5
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 4
- 239000002082 metal nanoparticle Substances 0.000 claims description 3
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052976 metal sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 claims 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 71
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 35
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 32
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 23
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 18
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 17
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 16
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 15
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 12
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 11
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 10
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 6
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 6
- -1 sterol lipids Chemical class 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000733 zeta-potential measurement Methods 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 5
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- OIWCYIUQAVBPGV-DAQGAKHBSA-N {1-O-hexadecanoyl-2-O-[(Z)-octadec-9-enoyl]-sn-glycero-3-phospho}serine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC OIWCYIUQAVBPGV-DAQGAKHBSA-N 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000184 acid digestion Methods 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 3
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 3
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 3
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 3
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 3
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 3
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 3
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 108700022034 Opsonin Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 2
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 238000004630 atomic force microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000000594 atomic force spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000000418 atomic force spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 238000000604 cryogenic transmission electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- MIAKOEWBCMPCQR-GCHJQGSQSA-N p-aminophenyl alpha-D-mannoside Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 MIAKOEWBCMPCQR-GCHJQGSQSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N (3-aminopropyl)triethoxysilane Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCN WYTZZXDRDKSJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVFQQWKPSOBED-PSXMRANNSA-N 1-myristoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC RFVFQQWKPSOBED-PSXMRANNSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711404 Avian avulavirus 1 Species 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000012594 Earle’s Balanced Salt Solution Substances 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 229940124897 Gardasil Drugs 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011837 N,N-methylenebisacrylamide Substances 0.000 description 1
- 238000011786 NMRI nude mouse Methods 0.000 description 1
- HBPQPBSTHOHSFP-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C([Pt])=O Chemical compound OC(=O)C([Pt])=O HBPQPBSTHOHSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229920012266 Poly(ether sulfone) PES Polymers 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000837158 Senecavirus A Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000003592 biomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-RNFDNDRNSA-N cesium-137 Chemical compound [137Cs] TVFDJXOCXUVLDH-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000002854 epidermolysis bullosa simplex superficialis Diseases 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001298 force spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000002313 glycerolipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 229910000449 hafnium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WIHZLLGSGQNAGK-UHFFFAOYSA-N hafnium(4+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[Hf+4] WIHZLLGSGQNAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 1
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000013227 macrophage apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000009189 magnetic resonance therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000007769 metal material Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000029115 microtubule polymerization Effects 0.000 description 1
- OSGPYAHSKOGBFY-KMHHXCEHSA-A mipomersen sodium Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].N1([C@H]2C[C@@H]([C@H](O2)COP([O-])(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=O)S[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP([O-])(=O)S[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=O)S[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=O)S[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=O)S[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=O)S[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2CO)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OCCOC)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OCCOC)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)SP([O-])(=O)OC[C@H]2O[C@H](C[C@@H]2SP([O-])(=O)OC[C@H]2O[C@H](C[C@@H]2SP([O-])(=O)OC[C@H]2O[C@H](C[C@@H]2SP([O-])(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H]([C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OCCOC)SP([O-])(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)SP([O-])(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OCCOC)SP([O-])(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)SP([O-])(=O)OC[C@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OCCOC)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)C=C(C)C(N)=NC1=O OSGPYAHSKOGBFY-KMHHXCEHSA-A 0.000 description 1
- 229960000602 mipomersen sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical compound C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVHHHVAVHBHXAK-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylprop-2-enamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C=C OVHHHVAVHBHXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 229920005690 natural copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- 230000008288 physiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920003213 poly(N-isopropyl acrylamide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000004844 protein turnover Effects 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N strontium-89 Chemical compound [89Sr] CIOAGBVUUVVLOB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229940006509 strontium-89 Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 229950008461 talimogene laherparepvec Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-OIOBTWANSA-N thallium-201 Chemical compound [201Tl] BKVIYDNLLOSFOA-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000036326 tumor accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本発明は、（ｉ）少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子と（ｉｉ）少なくとも１つの医薬化合物との組み合わせを含み、このような医薬化合物を必要とする対象に投与され、そしてここで、ナノ粒子は、医薬化合物の効率を増強する、医薬組成物に関する。生体適合性ナノ粒子の最長径は、典型的には、約４〜約５００nmであり、その表面電荷絶対値は、少なくとも１０mV（｜１０mV｜）であり、そのヤング率は、１００kPa未満である。また、本発明は、医薬化合物を必要とする対象に医薬化合物を投与するのに使用するためのものであり、少なくとも１つのナノ粒子と少なくとも１つの医薬化合物とが互いに、５分超〜約７２時間の間で対象に投与される、このような組成物に関する。
Description
［発明の分野］
本発明は、（ｉ）少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子と（ｉｉ）少なくとも１つの対象となる化合物、典型的には、少なくとも１つの医薬化合物との組み合わせを含み、このような対象となる化合物を必要とする対象に投与され、そしてここで、ナノ粒子は、対象となる化合物の効率を増強する、医薬組成物に関する。少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子の最長径は、典型的には、約４〜約５００nmであり、その表面電荷絶対値は、少なくとも１０mV（｜１０mV｜）であり、そのヤング率は、１００kPa未満である。
本発明は、（ｉ）少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子と（ｉｉ）少なくとも１つの対象となる化合物、典型的には、少なくとも１つの医薬化合物との組み合わせを含み、このような対象となる化合物を必要とする対象に投与され、そしてここで、ナノ粒子は、対象となる化合物の効率を増強する、医薬組成物に関する。少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子の最長径は、典型的には、約４〜約５００nmであり、その表面電荷絶対値は、少なくとも１０mV（｜１０mV｜）であり、そのヤング率は、１００kPa未満である。
また、本発明は、少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子と少なくとも１つの対象となる化合物が、典型的には、互いに５分超〜約７２時間の間で、連続して対象に投与される、少なくとも１つの対象となる化合物をそれを必要とする患者への投与における使用のための医薬組成物に関する。
少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子と少なくとも１つの対象となる化合物との対象への組み合わせ投与、典型的には、連続的な投与は、標準的な薬学的用量で投与された場合に、前記化合物により引き起こされる薬学的利益及び毒性と比較したときに、前記対象におけるその低下した毒性で、前記対象となる化合物の薬学的（すなわち、治療的、予防的、又は診断的）利益を維持し、又は、同等もしくは低下した毒性でその薬学的利益を増大させる。
本発明の医薬組成物は、典型的には、前記化合物の標準的な薬学的用量と比較したときに、投与される対象となる化合物の薬学的用量を少なくとも１０％減少させ、一方で、対象に対して同等の毒性、好ましくは、低下した毒性で同じ薬学的利益を維持し、又は一方で、対象に対して同等もしくは低下した毒性で薬学的利益を増大させる。
［背景］
安全性及び有効性を確保するために、医薬化合物は、それを必要とする対象において、そのターゲット部位に最適な速度で選択的に送達される必要がある。
安全性及び有効性を確保するために、医薬化合物は、それを必要とする対象において、そのターゲット部位に最適な速度で選択的に送達される必要がある。
薬物動態（ｐＫ）は、生きている組織に外部から投与された物質の運命を決定するのに寄与する薬理学の一分野である。この決定には、十分長い期間にわたる、好ましくは、化合物が排出されるまでの、全ての主要な組織における化合物濃度を測定する工程が含まれる。薬物動態は、ｉｎ ｖｉｖｏにおける化合物の挙動を効率的に説明するのに必須である。同挙動は、その吸収及び分布のメカニズムならびに生物におけるその化学変化を含む。血中のｐＫプロファイルは、身体が化合物をどのように扱うのかを定量的に説明する重要なｐＫパラメータを得るための種々のプログラムを使用して当て嵌めることができる。重要なパラメータは、最大濃度（Ｃｍａｘ）、半減期（ｔ１／２）、クリアランス、曲線下面積（ＡＵＣ）、及び平均滞留時間（ＭＲＴ）、すなわち、化合物が生物に滞在する間の平均時間を含む。化合物調製物の延長した血液循環が観察されると、この延長は、通常、延長したｔ１／２、低下したクリアランス、増大したＡＵＣ、及び延長したＭＲＴに関連する。ｐＫデータは、多くの場合、最少の副作用で治療効率を改善するために、望ましい血中濃度を維持するのに最適な用量及び投与計画を決定するのに使用される。加えて、当業者に周知であるように、化合物の血中濃度は、ほとんどの場合、典型的には、遊離した薬剤についてのその有効性及び毒性の両方に関連する。
治療化合物及び予防化合物の物理化学特性は、身体におけるその薬物動態及び代謝運命に重大な影響を有する。したがって、適切な物理化学特性の選択は、このような化合物を設計する際に重要である。しかしながら、このような化合物は、生物自体によって常に内因的に提供されるものではなく、通常、外部から投与されるため、その生体分布プロファイルは、その所望の薬理学的作用と適合し、好ましくは、同作用を最適化するために最適化される必要がある。
複数のアプローチが、そのターゲット部位への化合物の送達を最適化するのに調査されてきた。その血中半減期を延長させ、その結果として、ターゲット部位へのその蓄積を増大させるステルス性を有する治療化合物を設計するというのが、戦略である。１つの好ましいアプローチは、治療化合物へのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の共有結合である。これは、循環中の化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの半減期（ｔ１／２）を延長することが証明されている。ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の延長レベルは、化合物の性質及びコーティングの性質に部分的に応じて変動する。また、薬物担体、例えば、リポソーム、エマルジョン、又はミセルが、対象の身体におけるその生体分布プロファイルを改良することにより、薬剤の治療効果を向上させるのに開発されてきた。
しかしながら、治療化合物の生体分布についての選択性の欠如は、依然として懸念事項である。従来から、乏しい薬物動態及び高い毒性は、治療化合物開発における失敗の主因である。
例として、ガン処置に関して、ガン細胞を殺傷するために、身体に必須の機能の意図的な阻害により、正常な細胞における毒性がもたらされ、臨床医は、有効な治療ウインドウを見出すために、用量応答及び腫瘍と正常組織との間の治療化合物分布における差異に依存しなければならない。特に、肝毒性は、肝臓における薬剤誘引性細胞傷害の直接的及び間接的メカニズムのために、薬剤開発及び臨床使用から薬剤を中止させる主な理由となっている。
ナノ粒子状化合物、例えば、薬物担体について提案されたアプローチ［Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 11(1):31-59 1994］は、網内皮系（ＲＥＳ）の貪食能を低下させ、飽和させ、又は更に、不活性化するデコイ担体を予め注入することである。機能障害又は遮断も、オプソン分子の低下した血漿レベルに関連する場合がある。試験粒子の投与前の、特定の作用剤、例えば、脂肪酸のアルキルエステル、デキストランスルファート、希土類元素の塩（例えば、ＧｄＣｌ３）、薬物担体、空又はカプセル化のいずれかのクロドロナートの静脈内投与は、クッパー細胞取込みの中程度〜劇的な減少を誘引することが証明されている。
例えば、「Biomimetic amplification of nanoparticle homing to tumors」［PNAS 2007］において、著者は、同著者のナノ粒子「CREKA-SPIO」のクリアランスにおけるＲＥＳの役割を報告した。最初の実験から、静脈内（ＩＶ）注入された「CREKA-SPIO」ナノ粒子は、MDA-MB-435乳ガン異種移植片に効果的に蓄積しないことが示された。対照的に、高濃度の粒子が、ＲＥＳ組織中に見られた。リポソームクロドロナートにより肝臓中のＲＥＳマクロファージを枯渇させることにより、その粒子の半減期の５倍の延長が見出された。しかしながら、クロドロナート剤は、肝臓及び脾臓からのマクロファージのアポトーシスを誘引し、これにより、マクロファージ枯渇が免疫サプレッション及び感染に関連するリスクを増大させるため、全体としては有害であると考えられる。２番目の実験において、著者は、キレート化Ｎｉ（ＩＩ）でコートされたリポソームを、強力なデコイ粒子として試験した。同粒子により、酸化鉄及びＮｉ（ＩＩ）が類似する血漿オプソニンを引きつけるであろうために、Ｎｉ−リポソームが全身循環において同オプソニンを枯渇させることができると仮定される。実際には、静脈内（ＩＶ）注入されたＮｉ−リポソームは、CREKA-SPIOナノ粒子の投与前５分又は４８時間のいずれかに投与されるが、ナノ粒子の血中半減期の５倍延長を可能にする。しかしながら、腫瘍マウスの中でも、死亡をまねく高い毒性が観察された。平坦リポソームも、Ｎｉ−リポソームに代えて試験された。しかしながら、前記Ｎｉ−リポソームと比較して毒性は低下したが、平坦リポソームは、Ｎｉ−リポソームよりはるかに有効性が低かった。実際には、血中半減期の延長は、約２倍のみであった。
国際公開公報第２００５０８６６３９号は、典型的には、超音波処理もしくはＸ線暴露又は磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）及び治療に関して、所望の作用剤を対象におけるターゲット部位に選択的に投与する方法に関する。記載された方法の目的は、対象となる作用剤の効率を改善し、又は、維持し、一方で、不活性なデコイ担体の同時投与により、具体的に投与された作用剤の総用量を減少させることである。
記載された発明は、確率に基づくアプローチを利用している。非ターゲット化不活性作用剤（「不活性担体」）が、対象となるターゲット化作用剤によるＲＥＳ系の回避を容易にすることにより、対象となる作用剤の所望の部位での改善された取込みを可能するために、類似する物理的特徴を示す（「活性組成物」中に存在する）対象となるターゲット化作用剤と共に、同時に（すなわち、「実質的に同時に」）投与される。このアプローチは、対象となる作用剤への患者のより少ない暴露をもたらし、その結果として、前記対象となる作用剤の投与あたりのコストがより低くなる。活性組成物及び不活性なデコイ担体は、互いに５分以内、好ましくは、互いに２分以内、又は更に短い間に投与される。このアプローチは、大過剰の非ターゲット化「担体」又は「デコイ」媒体の存在に依拠し、所望の位置にターゲット化される媒体の存在下において供給された場合、過剰のこのデコイ担体が対象となるターゲット化作用剤と網内皮系による取込みについて競合するであろう確率に依拠している。ＲＥＳにより捕捉された粒子の半減期は、用量依存的である、すなわち、粒子の循環半減期は、用量の増大と共に延長する。より高い用量に関連するより遅いクリアランスは、総作用剤を高濃度に維持し、投与される対象となる作用剤の用量を減少させる。すなわち、その全体的に高い用量による対象となる作用剤の延長した半減期は、国際公開公報第２００５０８６６３９号の著者らによれば、ターゲット化作用剤に当然有益である。このアプローチにより必要とされる要件は、活性な作用剤と不活性な作用剤とがそれらの各組成に関わらずＲＥＳにおけるそのクリアランス特性に関して類似して挙動することである。
このアプローチにおいて、不活性な作用剤と活性な作用剤との準同時注入が、血中に存在する作用剤の全量を増大させ、この結果として、その血中半減期を延長させるのに必要とされる。このような戦略は、確率に基づくアプローチに明確に依拠しており、前記活性な作用剤に不活性な作用剤を上回る利点を付与することによりターゲット部位におけるその成功した蓄積を達成するために、活性な作用剤とターゲット化作用剤との会合を必然的に必要とする。加えて、準同時注入のために、不活性な担体の特別な設計が、活性組成物の使用意図に応じて必要とされる場合がある。
国際公開公報第２００５／０６３３０５号は、（典型的には、少なくとも０．５μmのサイズを有する）ガス充填マイクロベシクルと、前記マイクロベシクルに関連する（約１００nmを下回るサイズを有する）コンポーネントとを含むアッセンブリに関する。得られたアッセンブリは、診断及び／又は治療活性配合物における、薬学活性成分として使用される。２つのコンポーネント、すなわち、ガス充填マイクロベシクル及びマイクロベシクル関連コンポーネントは、典型的には、ターゲット化超音波画像化、超音波媒介性薬剤送達を含む超音波コントラスト画像化、及び他の画像化技術の分野における画像化を向上させるために、同時に投与される。
従来技術から明らかであり、長い医療ニーズにも関わらず、その許容できない毒性又はその望ましくない薬物動態パラメータのために、患者において最適に使用することができない、（治療的、予防的、及び診断的化合物を含む）化合物の効率の改善は、依然として懸念事項である。
［詳細な説明］
次に、本発明は、治療、予防、又は診断に関するその使用意図に関わらず、対象となる化合物（本明細書において、単に「化合物」と特定される）の効率の最適化を可能にする。（ｉ）少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子と（ｉｉ）少なくとも１つの対象となる化合物、典型的には、少なくとも１つの医薬化合物との組み合わせである、本明細書に記載された組成物は、少なくとも１つの対象となる化合物の薬物動態パラメータを最適化し、その結果として、例えば、その許容し得ない毒性のために、別の方法では開発することができなかった医薬化合物の開発をまさに可能にする。典型的には、生体適合性ナノ粒子は、例えば、医薬化合物として、すなわち、治療、予防、又は診断化合物としては使用されない。
次に、本発明は、治療、予防、又は診断に関するその使用意図に関わらず、対象となる化合物（本明細書において、単に「化合物」と特定される）の効率の最適化を可能にする。（ｉ）少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子と（ｉｉ）少なくとも１つの対象となる化合物、典型的には、少なくとも１つの医薬化合物との組み合わせである、本明細書に記載された組成物は、少なくとも１つの対象となる化合物の薬物動態パラメータを最適化し、その結果として、例えば、その許容し得ない毒性のために、別の方法では開発することができなかった医薬化合物の開発をまさに可能にする。典型的には、生体適合性ナノ粒子は、例えば、医薬化合物として、すなわち、治療、予防、又は診断化合物としては使用されない。
本発明の典型的な組成物（本明細書において、「医薬組成物」と一般的に特定される）は、（ｉ）少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子と（ｉｉ）少なくとも１つの化合物（「対象となる化合物」）との組み合わせを含み、そしてここで、生体適合性ナノ粒子の最長径又は最大径は、典型的には、約４nm〜約５００nmであり、生体適合性ナノ粒子の表面電荷絶対値は、少なくとも１０mVであり、生体適合性ナノ粒子のヤング率は、１００kPa未満である、組成物である。
典型的には、（少なくとも１つの）生体適合性ナノ粒子と対象となる化合物との間の比は、０．１／１〜１０００／１又は０．５／１〜１０００／１、好ましくは、０．５／１〜５００／１、更により好ましくは、０．５／１〜３００／１である。
例えば、ナノ粒子のサイズ又は時間間隔等の値に関する場合、「約（ａｂｏｕｔ）」及び「約（ａｒｏｕｎｄ）」という用語は、当業者に小さな偏差と認識されるであろう示された値についての偏差がその値が関連する主題の特性に実質的に影響を及ぼさず、前記主題が特許請求の範囲の発明の精神の範囲内にあることを示す。
本発明の好ましい目的は、（ｉ）少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子と（ｉｉ）少なくとも１つの医薬化合物との組み合わせを含み、そしてここで、生体適合性ナノ粒子の最長径又は最大径は、約４nm〜約５００nmであり、生体適合性ナノ粒子の表面電荷絶対値は、少なくとも１０mV（｜１０mV｜）であり、生体適合性ナノ粒子のヤング率は、１００kPa未満であり、少なくとも１つの医薬化合物を、それを必要とする対象に投与するのに使用するためのものであり、そしてここで、少なくとも１つのナノ粒子及び少なくとも１つの医薬化合物は、前記医薬化合物を必要とする対象に、互いに５分超〜約７２時間の間で投与され、そしてここで、生体適合性ナノ粒子は、例えば、医薬化合物として使用されない、医薬組成物である。
本発明の組成物による、生体適合性ナノ粒子と医薬化合物との対象への組み合わせ投与及び連続的な投与は、典型的には、いずれのナノ粒子が存在しない場合に、標準的な薬学的用量の前記化合物により引き起こされる薬学的利益及び毒性と比較したとき、対象に対してその低下した毒性で、化合物の同じ薬学的（すなわち、治療的、予防的、又は診断的）利益を可能にし（維持し）、又は、対象に対してその同等もしくは低下した毒性（好ましくは、低下した毒性）で化合物の薬学的利益を増大させる。
本発明の医薬組成物は、典型的には、いずれのナノ粒子が存在しない場合に、前記化合物の標準的な薬学的用量と比較したとき、少なくとも１０％、好ましくは、少なくとも１５％の投与される化合物の薬学的（すなわち、治療的、予防的、又は診断的）用量を減少させ、一方で、（ｉ）対象に対して同等の毒性、好ましくは、低下した毒性で同じ薬学的利益を維持し、又は一方で、（ｉｉ）対象に対して同等もしくは低下した毒性で薬学的利益を増大させる。
粒子の形状がその「生体適合性」に影響を及ぼすおそれがある場合には、本明細書では、全く均質な形状を有する粒子が好ましい。このため、薬物動態学的な理由で、特に、形状が球状／円形又は卵形であるナノ粒子が好ましい。また、このような形状は、細胞とのナノ粒子の相互作用又は細胞によるナノ粒子の取込みにも望ましい。球状／円形が、特に好ましい。
本発明の趣旨において、「ナノ粒子」という用語は、ナノメートルの範囲、典型的には、約１nm〜約５００nm、好ましくは、約４nm〜約５００nm、約４nm〜約４００nm、約３０nm〜約３００nm、約２０nm〜約３００nm、約１０nm〜約３００nm、例えば、約４nm〜約１００nm、例えば、約１０nm、１５nm、もしくは２０nm〜約１００nm、又は、約１００nm〜約５００nm、典型的には、約１００nm〜約３００nmのサイズを有する製品、特に、合成品を意味する。
本明細書において、「ナノ粒子のサイズ」、「ナノ粒子の最大径」、及び「ナノ粒子の最長径」という用語は、典型的には、形状が球状／円形又は卵形である場合、「ナノ粒子の最長径もしくは最大径」又は「ナノ粒子の直径」を意味する。透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）又はＣｒｙｏ−ＴＥＭは、ナノ粒子のサイズを測定するのに使用することができる。また、動的光散乱（ＤＬＳ）は、溶液中のナノ粒子の流体力学的直径を測定するのに使用することができる。これらの２つの方法は、前記サイズを確認するために、ＤＬＳにより測定されたナノ粒子の流体力学的直径をＴＥＭ又はＣｒｙｏ−ＴＥＭにより測定された前記ナノ粒子のサイズと比較するのに、互いに続けて更に使用することができる。好ましい方法は、ＤＬＳ（参照．International Standard ISO22412 Particle Size Analysis - Dynamic Light Scattering, International Organisation for Standardisation (ISO) 2008）である。
本発明の文脈に有用であるために、生体適合性ナノ粒子の絶対静電表面電荷（本明細書において、「電荷」又は「表面電荷」とも特定される）は、｜１０mV｜（絶対値）より高い。ナノ粒子の表面電荷は、典型的には、０．２〜１０g/Lのナノ粒子濃度、ｐＨ６〜８での、及び典型的には、０．００１〜０．２M、例えば、０．０１M又は０．１５Mの水性媒体における電解質濃度での、水性媒体中におけるゼータ電位測定により決定される。
典型的には、本発明の生体適合性ナノ粒子は、少なくとも｜１０mV｜、すなわち、−１０mVを下回る又は＋１０mVを上回る、例えば、−１２mVもしくは１５mVを下回る〜−２０mV、又は、＋１２mVもしくは＋１５mVを上回る〜＋２０mV以上、典型的には、−１５mVを下回る又は＋１５mV上回る静電表面電荷を有する。好ましくは、本発明の生体適合性ナノ粒子は、１０mV超の電子表面電荷絶対値（「表面電荷絶対値」）を有する。前記電荷は、更により好ましくは、負の電荷である。
本発明の文脈に有用であるために、生体適合性ナノ粒子の弾性を反映する、生体適合性ナノ粒子のヤング率は、５００kPa未満、典型的には、４００kPa未満、より好ましくは、３００又は２００kPa未満、好ましくは、１００kPa未満である。生体適合性ナノ粒子のヤング率は、例えば、７０kPa未満、又は６０、５０、４０、３０、２０、もしくは１０kPa未満であることができる。
ヤング率は、典型的には、原子間力分光（ＡＦＭ）技術を使用して測定される。典型的な実験において、生体適合性ナノ粒子は、ホウケイ酸ガラス面等の平面に付着され、又は、固定される。表面に固定された生体適合性ナノ粒子は、適切な媒体、典型的には、ＰＢＳ又はＨＥＰＥＳバッファー中に浸漬される。力測定は、典型的には、「コロイド状プローブ法」を使用して行われる［Attachment of micro- and nano-particles on tipless cantilevers for colloidal probe microscopy. J. Colloid and Interface Science. 426 (2014) 190-198］。同方法では、コロイド状粒子、典型的には、シリカマイクロスフェアが、原子間力分光（ＡＦＭ）カンチレバーに付着される。本発明の文脈において、カンチレバーのバネ定数は、ナノ粒子の弾性に併せられ、典型的には、５００mN.m-1を下回る。表面上のナノ粒子の局在化は、典型的には、表面を散乱させることにより行われる。接近及び後退力曲線は、一定速度、典型的には、１００nm.s-1を下回るチップを使用して記録される。ヤング率は、力のプロファイルを適切なモデルに当てはめることにより、実験による曲線から抽出される。「Ｈｅｒｚｔモデル」は、典型的には、算出のために十分に確立されたモデルである［Determining the elastic modulus of biological samples using atomic force microscopy. JPK Instruments Application Note］。
「改良Ｈｅｒｚｔモデル」も、生体適合性ナノ粒子のヤング率を算出するのに使用することができる。文献「Young’s moduli of surface-bound liposomes by atomic force microscopy force measurements」（Langmuir 2008, 24; 2009-2014）において、著者は、典型的には、４０kPaを下回る、好ましくは、１０kPaを下回るヤング率のリポソームを報告している。比較のために、生きた細胞は、典型的には、１００kPaを下回るヤング率の値を有する。ゲルのヤング率は、架橋の度合いに応じて変動する場合がある。同著者の文献「Effect of mechanical properties of hydrogel nanoparticles on macrophages cell uptake」（Soft Matter, 2009, 5; 3984-3991）において、著者は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミドとＮ，Ｎ−メチレン−ビス−アクリルアミドと架橋した２−ヒドロキシエチルメタクリラートとから構成されるその生体適合性ナノ粒子における架橋が増大する（mol％）のと共に、ヤング率の値が大きくなること（１８．０４kPa〜最大２１１．３９kPa）を報告している。
ナノ粒子の組み合わせられた特性、サイズ、表面電荷、及び弾性により、ナノ粒子の短い血液循環及び肝臓への滲出が可能となる。さらに、機械的処理は、細胞とその微小環境との間での複雑な相互作用における重要なレギュレーターとして明らかとなっている。細胞と周囲の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）との間の相互作用は、その適切な機能ならびに組織アーキテクチャ及びホメオスタシスの維持に必須である。細胞は、ＥＣＭに結合可能なレセプターの大きなレパートリーを発達させてきた。これらのレパートリーは、ＥＣＭへの物理的な結合を提供し、その挙動をこの複雑な環境の特性に併せることにより、ＥＣＭから発せられるシグナルを伝達することができる。注目すべきことに、細胞挙動は、ＥＣＭの組成、局所分布、及び機械的特性により影響を受ける。細胞は、典型的には、１００Pa〜１００kPaの弾性率（すなわち、ヤング率）を有する［Demichelis A. et al. Study of AFM Force Spectroscopy method for elastic modulus measurement of living cells. Journal of Physics: Conference Series 459 (2013) 012050］。本発明の文脈において、生体適合性ナノ粒子は、典型的には、細胞との安全な相互作用（すなわち、細胞の機能に影響を及ぼさない）ために、細胞の弾性より小さい弾性（すなわち、弾性率又はヤング率）を有する。したがって、本発明の生体適合性ナノ粒子と対象となる化合物を連続的に投与することにより、２つの化合物（すなわち、生体適合性ナノ粒子及び対象となる化合物）が同時循環しないか、又は、２つの化合物の限られた同時循環が達成される。したがって、生体適合性ナノ粒子の組み合わせられた特性、サイズ、表面電荷、及び弾性により、対象となる化合物の安全な使用が可能となり、一方で、標準的な薬学的用量の前記化合物により、典型的には、いずれのナノ粒子が存在しない場合、引き起こされる薬学的利益及び毒性と比較したとき、対象に対してその低下した毒性で、化合物の同じ薬学的（すなわち、治療的、予防的、又は診断的）利益を可能にし（維持し）、又はすなわち、一方で、対象に対してその同等もしくは低下した毒性（好ましくは、低下した毒性）で、化合物の薬学的利益を増大させる。
ナノ粒子は、典型的には、有機ナノ粒子、例えば、脂質系ナノ粒子（グリセロ脂質、リン脂質、ステロール脂質等）、例えば、固体脂質ナノ粒子、タンパク質系ナノ粒子（本明細書において、「タンパク質ナノ粒子」とも特定される）（例えば、アルブミン）、ポリマー系ナノ粒子（「ポリマー性ナノ粒子」）、コポリマー系ナノ粒子（「コポリマー性ナノ粒子」）、カーボン系ナノ粒子、ウイルス様ナノ粒子（例えば、ウイルスベクター）であることができる。
有機ナノ粒子は、更に、ナノスフェア（平らなナノ粒子）又はナノカプセル（中空のナノ粒子）、例えば、リポソーム、ゲル、ヒドロゲル、ミセル、デンドリマー等であることができる。本明細書で記載された有機ナノ粒子の混合物も使用することができる。ポリマー又はコポリマーは、天然又は合成起源であることができる。
本発明の文脈において有機ナノ粒子を調製するのに有用な合成（人工）及び天然のポリマー又はコポリマーの例は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド−コ−グルコール）酸（ＰＬＧＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリグラクチン、ポリラクチド、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリメチルメタクリラート、ポリアルキルシアノアクリラート、ポリラクタート−コ−グリコラート、ポリ（アミドアミン）、ポリ（エチレンイミン）、アルギナート、セルロース及びセルロース誘導体ポリマー、コラーゲン、ヒアルロン酸、ポリグルタミン酸（ＰＧＡ）、アクチン、多糖類、及びゼラチンから選択することができる。
本明細書で記載された組成物に使用されるナノ粒子は、生体適合性、すなわち、生きた組織に適合性である。その組成物に必要とされる場合には、ナノ粒子は、有用になるように生体適合性材料でコーティングされる。このため、本発明の特定の実施態様では、本明細書で言及されたナノ粒子は、生体適合性コーティングで覆われている。
生体適合性材料は、生体ターゲットとの相互作用を可能にする作用剤であることができる。このような作用剤は、典型的には、ナノ粒子表面に正又は不の電荷をもたらすであろう。この場合、ナノ粒子の絶対電荷は、少なくとも１０mVである。
ナノ粒子表面に正の電荷を形成する作用剤は、例えば、アミノプロピルトリエトキシシラン又はポリリシンから選択することができる。ナノ粒子表面に負の電荷を形成する作用剤は、例えば、ホスファート（例えば、ポリホスファート、メタホスファート、ピロホスファート等）、カルボキシラート（例えば、シトラート又はジカルボン酸、特に、コハク酸）、又はスルファートから選択することができる。
特定の実施態様では、ナノ粒子の絶対電荷が少なくとも１０mV（｜１０mV｜）である限り、ナノ粒子は、立体基を提示する作用剤から選択される生体適合性材料でコーティングすることができる。このような基は、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリエチレンオキシド；ポリビニルアルコール；ポリアクリラート；ポリアクリルアミド（ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド））；ポリカルバミド；生体ポリマー；多糖類、例えば、デキストラン、キシラン、及びセルロース；コラーゲン；双性イオン化合物、例えば、ポリスルホベタイン；等から選択することができる。
生体適合性コーティングは、有利に、「完全なコーティング」（完全な単層）であることができる。これは、ナノ粒子の全表面に適切な電荷を形成する、非常に高密度の生体適合性分子の存在を含む。
生体適合性コーティングは、更に、ラベル剤、典型的には、標準的な画像化装置を使用して、色の可視化を可能にする作用剤を含むことができる。
少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子と少なくとも１つの対象となる化合物との組み合わせ投与は、典型的には、対象となる化合物を必要とする対象に、互いに５分超〜約７２時間の間で投与された場合に、標準的な薬剤、典型的には、治療用量の前記化合物により、典型的には、いずれのナノ粒子が存在しない場合に、引き起こされる薬学的利益及び毒性と比較したとき、低下した毒性で、対象となる化合物の薬学的（すなわち、治療的、予防的、又は診断的）、典型的には、治療的利益を維持し、又は、対象に対して同等もしくは低下した毒性で、化合物の薬学的利益を増大させる。
特定の実施態様では、少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子と少なくとも１つの対象となる化合物との組み合わせ投与は、典型的には、互いに５分超〜約７２時間の間で、対象となる化合物を必要とする対象に投与された場合、前記化合物の標準的な治療用量と比較したとき、少なくとも１０％、好ましくは、少なくとも１５％の投与される化合物の治療用量を減少させ、一方で、典型的には、いずれのナノ粒子が存在しない場合に、対象に対して化合物の同等の毒性もしくは低下した毒性（好ましくは、低下した毒性）で、同じ治療的利益を維持し、又は一方で、対象に対して化合物の同等もしくは低下した毒性で、治療的利益を増大させる。
特定の実施態様では、ナノ粒子は、複数の対象となる化合物、典型的には、少なくとも２つの対象となる化合物と共に投与される。
ナノ粒子は、好ましくは、それが投与された対象から、典型的には、少なくとも１つの対象となる化合物を必要とする対象へのその投与後、１時間〜６週間、例えば、１か月（４週間）以内、１時間〜１か月、例えば、１時間〜３週間、又は１時間〜２週間、又は１時間〜１週間以内に排出される。
ナノ粒子（存在する場合には、その生体適合性コーティングを含む）を構成する材料は、ナノ粒子の生体持続性（すなわち、対象の身体中での持続性）を決定するのに重要である。ナノ粒子は、例えば、生分解性ポリマー、例えば、ＰＬＧＡ又はＰＬＡで構成された場合、生分解性であると認識することができる。生分解性は、対象からのナノ粒子の急速なクリアランスを容易にする。
種々の分子又は作用剤は、上記された少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子との組み合わせで投与される、少なくとも１つの対象となる化合物として、典型的には、少なくとも１つの対象となる医薬化合物として、本教示に従って使用することができる。この化合物は、先で説明されたように、治療的、予防的、又は診断的化合物であることができる。この化合物は、有機化合物又は無機化合物であることができる。
対象となる化合物として有用な有機化合物の例は、生体化合物、抗体、オリゴヌクレオチド、合成ペプチド、小分子ターゲット化治療剤、腫瘍溶解性ウイルス、細胞毒化合物、及びそれらの任意の対応するプロドラッグ又は誘導体から選択することができる。
特定の実施態様では、本発明の文脈において使用される対象となる化合物は、好ましくは、生体化合物、小分子ターゲット化治療剤、腫瘍溶解性ウイルス、及び細胞毒化合物から選択される有機化合物である。別の特定の実施態様では、対象となる化合物は、抗体、オリゴヌクレオチド、及び合成ペプチドから選択される。
生体化合物は、例えば、抗体、抗体薬剤コンジュゲート、好ましくは、モノクローナル抗体（「ｍＡｂ」）、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、セツキシマブ、パナチムマブ；タンパク質もしくはリコンビナントタンパク質、例えば、エンブレル（エタネルセプト）もしくはインターフェロンベータ−１ａ；ペプチドもしくはリコンビナントペプチド、例えば、インスリングラルジンもしくはベタセロン；ワクチン、例えば、プレブナー１３もしくはガルダシル；生体類似物、例えば、エポジン；酵素もしくはリコンビナント酵素、例えば、レプラガルもしくはクレオン等である。
オリゴヌクレオチドは、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アプタマー、例えば、ミポメルセンナトリウム又はプルセンニド等である。
合成又は人工ペプチドは、例えば、グラチラメルアセタート又はリュープロリドアセタートである。
腫瘍溶解性ウイルスは、正常な組織を害することなく、ガン組織を選択的に感染し、傷害する、治療的に有用なウイルスである。腫瘍溶解性ウイルスは、例えば、アデノウイルス、例えば、Ｏｎｙｘ−０１５、コクサッキーウイルス、例えば、Catavak、ヘルペス単純ウイルス、例えば、talimogene laherparepvec、麻疹ウイルス（ｍａｅｓｌａ ｖｉｒｕｓ）、例えば、ＭＶ−ＣＥＡ、ニューキャッスル病ウイルス、パルボウイルス、ポリオウイルス、レオウイルス、セネカバレーウイルス、レトロウイルス、ワクシニア、水泡性口内炎ウイルスから選択される。
小分子ターゲット化治療剤は、一般的には、悪性細胞内で変異され、過剰発現され、又は他の方法で重要なタンパク質（ガン処置に関して有力なターゲット）の酵素ドメインを阻害する。一部の治療剤は、細胞分裂をターゲットにするもの（例えば、オーロラキナーゼ阻害剤又はサイクリン依存性キナーゼ阻害剤）ならびに他の生物学的メカニズム、例えば、タンパク質ターンオーバー及びクロマチン修飾をターゲットにするもの（例えば、ヒストン−デアセチラーゼ阻害剤）を含む。小分子ターゲット化治療剤は、例えば、イマチニブ、ラパマイシン、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ボルテゾミブ、アトルバスタチン等である。
細胞毒化合物は、例えば、ＤＮＡ修飾剤、例えば、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン等）、アルキル化剤（例えば、メルファラン又はテモゾロミド）、及び、規定された生理学的メカニズム、例えば、微小管重合を非常に正確に妨害する薬剤（例えば、タキソール）もしくは代謝産物合成を非常に正確に妨害する薬剤（例えば、メトトレキサート）である。アクチバブル細胞毒化合物は、典型的には、光線力学的療法に関して使用され（例えば、フォトフリン）に関して使用され、外部線源、例えば、レーザ線源により活性化されて、その治療効果を生じる。他の典型的な細胞毒化合物は、典型的には、本明細書に記載され、又は、熟練の腫瘍学者に公知の化学療法剤から選択される。
プロドラッグ（例えば、カペシタビン又はイリノテカン）は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、その活性型に代謝されて、その期待される治療効果を生じる。
少なくとも１つの対象となる化合物として有用な無機化合物の例は、遷移金属配位錯体、放射性医薬化合物、ナノ粒子等から選択することができる。
対象となる化合物がナノ粒子である場合、前記ナノ粒子は、特許請求の範囲における医薬組成物中に言及された、「少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子」とは別のものである。
遷移金属配位錯体は、より一般的な有機系薬剤を上回る強力な利点を提供し、広い範囲の配位数及び幾何形状、アクセス可能な酸化還元状態、リガンド置換の熱力学及び反応速度の「同調性」、ならびに広い構造多様性を含む。金属系物質は、細胞分子ターゲットと相互作用し、悪性細胞の破壊をもたらす生化学的機能に影響を及ぼす。遷移金属配位錯体は、典型的には、ＤＮＡ構造に作用する細胞毒剤（例えば、プラチナ配位錯体：シスプラチン、カルボプラチン、オキザロプラチン、又はルテニウムもしくは金配位錯体）である。
放射性医薬化合物は、診断目的で、又は、悪性細胞を選択的に破壊するために、放射線を発する。典型的な放射性医薬は、例えば、ストロンチウム−８９、タリウム−２０１、テクネチウム−９９、サマリウム−８３等を含有することができる。
ナノ粒子は、典型的には、金属酸化物ナノ粒子（例えば、国際公開公報第２００９／１４７２１４号及び同第２００７／１１８８８４号を参照のこと）、金属ナノ粒子（例えば、金、プラチナ、又は銀ナノ粒子）、金属硫化物ナノ粒子（例えば、Ｂｉ２Ｓ３）、及びそれらの任意の混合物（例えば、ハフニウム酸化物材料で覆われた金ナノ粒子）から選択することができる。ナノ粒子は、例えば、外部線源、例えば、電磁放射線源、超音波源、又は磁気源等により活性化することができるナノ粒子である。
上記された生体適合性ナノ粒子との組み合わせで投与される（典型的には、上記されたように連続的に投与される）対象となる化合物は、当業者に公知の手段に従って、担体中に封入することができ、又は、このような担体にグラフト化（もしくは結合）させることができる。典型的な担体は、例えば、リポソーム（例えば、DOXIL又は感熱性脂質を使用するThermoDox）、ミセル、ポリマー性（又は「ポリマー」）担体、ヒドロゲル、ゲル、コポリマー性担体、タンパク質担体、無機担体である。
（対象となる化合物とナノ粒子との組み合わせにより規定される）本発明の医薬組成物は、多くの分野、特に、ヒト又は獣医医薬に使用することができる。この組成物は、典型的には、動物、好ましくは、（例えば、獣医医薬に関する）哺乳類、更により好ましくは、ヒト（その年齢又は性別に関わらず）として特定された対象における使用のためのものである。
本発明の医薬組成物は、心血管疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、消化管疾患、遺伝障害、血液学的障害、ホルモン性障害、免疫障害、感染性疾患、代謝性障害、筋骨格障害、ガン、呼吸器疾患、及び中毒等から選択される疾患又は障害を予防し、又は、治療するのに使用することができる。好ましい実施態様では、医薬組成物は、心血管疾患、ＣＮＳ疾患、ガン、感染性疾患、及び代謝性障害から選択される疾患又は障害を予防し、又は、治療するのに使用するためのものである。
本発明の文脈において、少なくとも１つのナノ粒子及び医薬化合物は、化合物の薬学的効能を最適化するために、有利に、前記化合物を必要する対象に、互いに５分超〜約７２時間の間で、典型的には、５分超〜約２４時間の間で、好ましくは、５分又は３０分超〜約１２時間の間で投与される。
本発明において、少なくとも１つのナノ粒子及び化合物が互いに５分超〜約７２時間の間で前記化合物を必要とする対象に投与される場合、生体適合性ナノ粒子の表面電荷絶対値は、少なくとも１０mV（｜１０mV｜）である。
本発明の特定の実施態様では、少なくとも１つのナノ粒子及び化合物が互いに５分超〜約２４時間の間で前記化合物を必要とする対象に投与される場合、生体適合性ナノ粒子の表面電荷絶対値は、有利に、少なくとも１５mV（｜１５mV｜）である。
本発明の別の特定の実施態様では、少なくとも１つのナノ粒子及び化合物が互いに５分超〜約１２時間の間で前記化合物を必要とする対象に投与される場合、生体適合性ナノ粒子の表面電荷絶対値は、有利に、少なくとも２０mV（｜２０mV｜）である。
また、本明細書で言及された疾患等の疾患にかかりやすいか、又は、疾患を患っていると疑われる対象を予防し、又は、治療する方法であって、前記対象に、本発明の医薬組成物、典型的には、本明細書で記載された少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子及び少なくとも１つの対象となる化合物を投与することを含む方法も、本明細書に記載されている。一方で生体適合性ナノ粒子及び他方で対象となる化合物が別々に典型的には５分超〜約７２時間の間の間隔で投与される限り、少なくとも１つのナノ粒子又は少なくとも１つの対象となる化合物のどちらでも先に対象に投与することができる。前記少なくとも１つのナノ粒子又は少なくとも１つの対象となる化合物の投与は、それぞれ１回の投与、それぞれ繰返し投与、例えば、それぞれ複数回の連続的な投与であることができる。少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子は、１回投与することができ、少なくとも１つの対象となる化合物は、２回以上投与することができ、逆で投与することもできる。
特定の実施態様では、生体適合性ナノ粒子は、少なくとも１つの対象となる化合物の複数回の投与を含むプロトコールの開始時、すなわち、前記少なくとも１つの対象となる化合物の少なくとも１回目の投与において、及び、その投与の前後において、少なくとも投与される。
別の特定の実施態様では、少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子は、対象となる化合物の複数回の投与を含むプロトコールの開始時に投与されず、前記対象となる化合物の２回目又は３回目の投与の前及びその投与の前後に投与されない。
これらの最後の２つの実施態様の文脈において、生体適合性ナノ粒子は、前記対象となる化合物の連続的な投与の一部又は全部の間に、（先に説明された前後に）対象となる化合物と共に投与することもできる。
特定の実施態様では、本発明の少なくとも１つのナノ粒子は、少なくとも１つの対象となる化合物の前記対象への投与前に、典型的には、少なくとも１つの対象となる化合物の投与前５分超〜約７２時間の間で、対象に投与される。
この文脈において、「ナノ粒子」という用語は、とりわけ、約４nm〜約１００nm、例えば、約１０nm、１５nm、又は２０nm〜約１００nmのサイズを有する製品、特に、合成品を意味することができる。このようなナノ粒子と共に使用される対象となる化合物の例は、有機化合物、典型的には、生体化合物である。同生体化合物は、有利に、抗体、オリゴヌクレオチド、合成ペプチド、小分子ターゲット化治療剤、腫瘍溶解性ウイルス、細胞毒化合物から選択され、好ましくは、抗体、小分子ターゲット化治療剤、及び／又は細胞毒化合物である。「ナノ粒子」という用語は、別異に、約１００nm〜約５００nm、典型的には、約１００nm〜約３００nmのサイズを有する製品、特に、合成品を意味することができる。このようなナノ粒子と共に使用される対象となる化合物の例は、典型的には、金属ナノ粒子、金属酸化物ナノ粒子、金属硫化物ナノ粒子、及びそれらの任意の混合物、又は、担体に封入されもしくはこのような担体にグラフト化された任意の対象となる化合物から選択される無機化合物である。
本発明の医薬組成物の生体適合性ナノ粒子は、種々の経路、例えば、皮下、静脈内（ＩＶ）、皮内、動脈内、気道（吸入）、腹腔内、筋肉内、及び／又は経口経路（経口）により、好ましくは、静脈内（ＩＶ）、動脈内、及び／又は腹腔内経路により投与することができる。
本発明の医薬組成物の対象となる化合物は、種々の経路、例えば、皮下、静脈内（ＩＶ）、皮内、動脈内、気道（吸入）、腹腔内、筋肉内、及び／又は経口経路（経口）により投与することができる。
下記実施例は、本発明についてその範囲を制限することなく例示する。
図面の簡単な説明
図１：化合物のサイズ（最長寸法）に応じた、治療化合物を血液循環から除去するための可能性のある経路の模式図。
図１：化合物のサイズ（最長寸法）に応じた、治療化合物を血液循環から除去するための可能性のある経路の模式図。
図２：MDA-MB-231-lucD3H2LN異種移植片における、（ｉ）実施例３の生体適合性ナノ粒子と（ｉｉ）Dox-NP（登録商標）とを含む医薬組成物のついての処置スケジュールの概略図。
図３：MDA-MB-231-lucD3H2LN異種移植片における、実施例３の生体適合性ナノ粒子とDox-NP（登録商標）とを含む医薬組成物の腫瘍再成長遅延（平均RTV±SD）。
図４：Ｌ−グルタミン酸，Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−，１，５−ジヘキサデシルエステル（ＳＡ−脂質）の化学式。
実施例１：合成Ｎｏ．１ 生体適合性ナノ粒子としてのリポソーム
リポソームを、脂質膜再水和法を使用して調製する。
リポソームを、脂質膜再水和法を使用して調製する。
ａ）脂質を、クロロホルムに溶解させる。クロロホルムを、窒素流下において、最終的に蒸発させる。２０mM ＨＥＰＥＳ及び１４０mM ＮａＣｌ、ｐＨ７．４による脂質膜の再水和を、脂質濃度が５mMになるように、５０℃で行う。
下記脂質組成：８６％mol ＤＰＰＣ（ジパルミトイルホスファチジルコリン）；１０％mol ＭＰＰＣ（モノパルミトイルホスファチジルコリン）；４％mol ＤＳＰＥ−ＰＥＧ（ジステアリルホスファチジルエタノールアミン−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］）を、荷電リポソームを調製するのに使用した。
ｂ）ついで、凍結−融解サイクルを、サンプルを液体窒素及び５０℃に調節された水浴に連続的に沈めることにより、６回行う。
ｃ）サーモバレル押出し機（LIPEX（商標）押出し機, Northern Lipids）を、制御された温度及び圧力下において、リポソームのサイズを調整するのに使用した。全ての場合において、押出しを、圧力１０bar下において、５０℃で行った。
調製されたリポソームのサイズ分布を、６３３nm ＨｅＮｅレーザを９０°の角度で備えるZetasizer NanoZS（Malvern instrument）を使用する、動的光散乱（ＤＬＳ）により測定した。リポソーム懸濁液を、２０mM ＨＥＰＥＳ及び１４０mM ＮａＣｌ、ｐＨ７．４で、１００倍に希釈した。リポソームサイズ（すなわち、流体力学的直径）は、約１７０nm（強度による分布）に等しく、多分散性インデックス（ＰＤＩ）は、約０．１に等しかった。
当業者に理解されるように、所望の表面電荷を、選択された脂質組成により得た。その値を、Zetasizer NanoZS（Malvern instrument）を使用するゼータ電位測定により確認した。
リポソームを、水で１００倍に希釈し、得られた懸濁液のｐＨを、ｐＨ７．４に調節した。リポソームの表面電荷は、ｐＨ７．４において、約−１４mVに等しかった。
実施例２：対象におけるその同等の治療的効能で、対象に投与される治療化合物の用量を少なくとも１０％減少させる方法
生体適合性ナノ粒子と、イオン化放射線、例えば、Ｘ線に暴露されると電子及び／又は高エネルギーフォトンを生成することができる（「化合物」又は「医薬化合物」として使用される）抗ガン治療用のアクチバブル酸化物ナノ粒子とを含む請求項１記載の医薬組成物を、異種移植片化された腫瘍を有するヌードマウスに、下記方法で投与する。
生体適合性ナノ粒子と、イオン化放射線、例えば、Ｘ線に暴露されると電子及び／又は高エネルギーフォトンを生成することができる（「化合物」又は「医薬化合物」として使用される）抗ガン治療用のアクチバブル酸化物ナノ粒子とを含む請求項１記載の医薬組成物を、異種移植片化された腫瘍を有するヌードマウスに、下記方法で投与する。
ａ）各ヌードマウスに（静脈内注入により）生体適合性ナノ粒子を投与する。
ｂ）工程ａ）後の５分超〜７２時間の間で、（静脈内注入により）治療化合物を、工程ａ）の各マウスに、現在使用されている用量と比較して、より少ない用量（１０％）で投与する。
ｃ）各マウスの血液又は血漿サンプル中の治療化合物濃度を測定して、治療化合物の薬物動態パラメータを得る。前記濃度を、治療化合物の投与後１分〜２４時間の間に、１回、又は好ましくは、複数回測定する。
ｄ）医薬組成物の投与後に毒性の任意の臨床徴候を評価する。
ｅ）その静脈内（ＩＶ）投与後２４時間での、治療化合物の腫瘍蓄積を測定する。
実施例３：合成Ｎｏ．２ 生体適合性ナノ粒子としてのリポソーム
リポソームを、脂質膜再水和法を使用して調製する。
リポソームを、脂質膜再水和法を使用して調製する。
ａ）脂質を、クロロホルムに溶解させる。クロロホルムを、窒素流下において、最終的に蒸発させる。２０mM ＨＥＰＥＳ及び１４０mM ＮａＣｌ、ｐＨ７．４による脂質膜の再水和を、脂質濃度が２５mMになるように、６０℃で行う。
下記脂質組成：６２％mol ＤＰＰＣ（ジパルミトイルホスファチジルコリン）；２０％mol ＨＳＰＣ（水素化ダイズホスファチジルコリン）；１６％mol ＣＨＯＬ（コレステロール）；１％mol ＰＯＰＳ（１−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルセリン）；１％mol ＤＳＰＥ−ＰＥＧ（ジステアリルホスファチジルエタノールアミン−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］）を、荷電リポソームを調製するのに使用した。
ｂ）ついで、凍結−融解サイクルを、サンプルを液体窒素及び６０℃に調節された水浴に連続的に沈めることにより、６回行う。
ｃ）サーモバレル押出し機（LIPEX（商標）押出し機, Northern Lipids）を、制御された温度及び圧力下において、リポソームのサイズを調整するのに使用した。まず、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）０．４５μm孔径メンブランに、圧力５barで５回通過させ、ついで、ＰＥＳ０．２２μm孔径メンブランに、１０barで１２回通過させ、最後に、０．１μmフッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）メンブランに、１５barで１２回通過させた。調製されたリポソームのサイズ分布を、６３３nm ＨｅＮｅレーザを９０°の角度で備えるZetasizer NanoZS（Malvern instrument）を使用する、動的光散乱（ＤＬＳ）により測定した。リポソーム懸濁液を、２０mM ＨＥＰＥＳ及び１４０mM ＮａＣｌ、ｐＨ７．４で、１００倍に希釈した。リポソームサイズ（すなわち、流体力学的直径）は、約１４５nm（強度による分布）に等しく、多分散性インデックス（ＰＤＩ）は、約０．１に等しかった。
当業者に理解されるように、所望の表面電荷を、選択された脂質組成により得た。その値を、Zetasizer NanoZS（Malvern instrument）を使用するゼータ電位測定により確認した。
リポソームを、１mM 塩化ナトリウム溶液で１００倍に希釈し、得られた懸濁液のｐＨを、ｐＨ７．４に調節した。リポソームの表面電荷は、１mM ＮａＣｌ、ｐＨ７．４において、約−２５mVに等しかった。
実施例４：MDA-MB-231-lucD3H2LN異種移植片における、実施例３の生体適合性ナノ粒子懸濁液とDox-NP（登録商標）とを含む医薬組成物の腫瘍再成長遅延（図２及び図３）
この研究を、ＮＭＲＩヌードマウスに異種移植されたMDA-MB-231-lucD3H2LN腫瘍モデルにおける、MDA-MB-231-lucD3H2LN異種移植片における、（ｉ）実施例３の生体適合性ナノ粒子と（ｉｉ）対象となる治療化合物としてDox-NP（登録商標）（リポソーム封入ドキソルビシン）とを含む医薬組成物の効能を調査するのに行った。
この研究を、ＮＭＲＩヌードマウスに異種移植されたMDA-MB-231-lucD3H2LN腫瘍モデルにおける、MDA-MB-231-lucD3H2LN異種移植片における、（ｉ）実施例３の生体適合性ナノ粒子と（ｉｉ）対象となる治療化合物としてDox-NP（登録商標）（リポソーム封入ドキソルビシン）とを含む医薬組成物の効能を調査するのに行った。
ヒト乳腺ガンMDA-MB-231-luc-D3H2LN細胞株を、Caliper Life Science（Villepinte, France）から購入した。細胞を、１０％ ウシ胎児血清、１％ 非必須アミノ酸、１％ Ｌ−グルタミン、及び１％ ピルビン酸ナトリウム（Gibco）を添加した、Earl’s Balanced Salts Solution MEM/EBSS培地を含む最少必須培地中において培養した。
ＮＭＲＩヌードマウス（６〜７週齢（２０〜２５ｇ））を、Janvier Labs（France）に注文した。マウスを、異種移植用のガン細胞の接種前日に、セシウム−１３７照射装置による３Gyの全身照射に供した。
MDA-MB-231-luc-D3H2LN腫瘍を、マウスの右下脇腹に、５０μL中に４．１０６個の皮下注入によりもたらした。腫瘍を、体積約１００mm3付近に達するまで成長させた。腫瘍直径を、デジタルカリパーを使用して測定した。腫瘍体積（mm3）を、下記式を使用して算出した。
マウスを、別々のケージにランダム化し、数字で特定した（ｐａｗｎ ｔａｔｔｏｏ）。４つの群を、図２に例示されたように処置した。
−群１：無菌５％グルコース（対照（媒体）群）
４（４）匹のマウスに、無菌５％グルコース溶液を、１日目、７日目、及び１４日目に静脈内（ＩＶ）注入した。各タイミング（日）で、５％ グルコースを２回注入した。５％ グルコース溶液の１回目の注入を、２回目の注入の４時間前に行った。
４（４）匹のマウスに、無菌５％グルコース溶液を、１日目、７日目、及び１４日目に静脈内（ＩＶ）注入した。各タイミング（日）で、５％ グルコースを２回注入した。５％ グルコース溶液の１回目の注入を、２回目の注入の４時間前に行った。
−群２：実施例３の生体適合性ナノ粒子（対照群）
４（４）匹のマウスに、無菌５％グルコース溶液及び実施例３の生体適合性ナノ粒子（１０ml/kg）を、１日目、７日目、及び１４日目に静脈内（ＩＶ）注入した。各タイミング（日）で、実施例３の生体適合性ナノ粒子の注入を、５％ グルコース溶液注入の４時間前に行った。
４（４）匹のマウスに、無菌５％グルコース溶液及び実施例３の生体適合性ナノ粒子（１０ml/kg）を、１日目、７日目、及び１４日目に静脈内（ＩＶ）注入した。各タイミング（日）で、実施例３の生体適合性ナノ粒子の注入を、５％ グルコース溶液注入の４時間前に行った。
−群３：Dox-NP（登録商標）（３mg/kg ドキソルビシン）（処置群）
５（５）匹のマウスに、無菌５％グルコース溶液及びDox-NP（登録商標）（３mg/kg ドキソルビシン）を、１日目、７日目、及び１４日目に静脈内（ＩＶ）注入した。各タイミング（日）で、無菌５％グルコース溶液の注入を、Dox-NP（登録商標）（３mg/kg ドキソルビシン）注入の４時間前に行った。
５（５）匹のマウスに、無菌５％グルコース溶液及びDox-NP（登録商標）（３mg/kg ドキソルビシン）を、１日目、７日目、及び１４日目に静脈内（ＩＶ）注入した。各タイミング（日）で、無菌５％グルコース溶液の注入を、Dox-NP（登録商標）（３mg/kg ドキソルビシン）注入の４時間前に行った。
−群４：医薬組成物、すなわち、（ｉ）実施例３の生体適合性ナノ粒子と（ｉｉ）Dox-NP（登録商標）（３mg/kg ドキソルビシン）との組み合わせ（処置群）
５（５）匹のマウスに、実施例３の生体適合性ナノ粒子（１０ml/kg）及びDox-NP（登録商標）（３mg/kg ドキソルビシン）を、１日目、７日目、及び１４日目に静脈内（ＩＶ）注入した。各タイミング（日）で、実施例３の生体適合性ナノ粒子の注入を、Dox-NP（登録商標）（３mg/kg ドキソルビシン）注入の４時間前に行った。
５（５）匹のマウスに、実施例３の生体適合性ナノ粒子（１０ml/kg）及びDox-NP（登録商標）（３mg/kg ドキソルビシン）を、１日目、７日目、及び１４日目に静脈内（ＩＶ）注入した。各タイミング（日）で、実施例３の生体適合性ナノ粒子の注入を、Dox-NP（登録商標）（３mg/kg ドキソルビシン）注入の４時間前に行った。
Dox-NP（登録商標）（Avanti Polar lipids−１０％w/v スクロースを含む１０mM ヒスチジンバッファー中の２mg/ml ドキソルビシンＨＣｌ、ｐＨ６．５〜６．８のリポソーム調製物）を、必要とされる体積で、更なる希釈をすることなく注入して、３mg/kg 注入ドキソルビシンを得た。
実施例３の生体適合性ナノ粒子懸濁液を、更なる希釈を何らすることなく使用した。
Dox-NP（登録商標）及び実施例３の生体適合性ナノ粒子を、１００Ｕ（０．３ml）インスリンシリンジ（TERUMO, France）による、側面尾静脈から静脈内注入（ＩＶ）により投与した。
マウスを、臨床徴候、体重、及び腫瘍サイズについてフォローアップした。
腫瘍体積を、デジタルカリパーによる二次元腫瘍体積測定から、下記式を使用して推定した。
各群において、相対腫瘍体積（ＲＴＶ）を、Ｖｔ／Ｖ０比（Ｖｔは、処置中の所定日数での腫瘍体積であり、Ｖ０は、処置開始時での腫瘍体積である）として表現した。
処置効果を、２回の倍加時間にわたる比成長遅延（ＳＧＤ）（１回の倍加時間は、腫瘍の体積が２倍になるのにかかる時間量である）及び最適パーセントＴ／Ｃ値（％Ｔ／Ｃ）を使用して決定した。
ＳＧＤを、２回の倍加時間にわたって、下記のように算出した。
（ここで、Ｔ４ｄは、腫瘍体積が２回倍加するのに必要な時間である（平均ＲＴＶ １００ｍｍ３から４００ｍｍ３まで）
（ここで、Ｔ４ｄは、腫瘍体積が２回倍加するのに必要な時間である（平均ＲＴＶ １００ｍｍ３から４００ｍｍ３まで）
パーセントＴ／Ｃ値（「％Ｔ／Ｃ」）を、１、３、７、１０、１３、１５、１８、２１、及び２４日目において、処置群（群２、３、４）の相対腫瘍体積の中央値を対照群（群１）で割り、前記割り算の結果に１００を掛けることにより算出した（表２を参照のこと）。（本発明の文脈において使用される生体適合性ナノ粒子の有無に関わらず）処置注入後２週間以内に得られた％Ｔ／Ｃの最低値は、最適％Ｔ／Ｃ値に対応する。
図３に、全ての群について、（先に記載された条件における）下記のＩＶ注入後に得られた平均相対腫瘍体積（平均ＲＴＶ）を示す。
−１、７、及び１４日目における媒体（無菌５％グルコース）（群１）；
−１、７、及び１４日目における媒体（無菌５％グルコース）注入の４時間前に実施例３の生体適合性ナノ粒子（群２）；
−１、７、及び１４日目におけるDox-NP（登録商標）（３mg/kg ドキソルビシン）（群３）；又は
−１、７、及び１４日目におけるDox-NP（登録商標）（３mg/kg ドキソルビシン）注入の４時間前に実施例３の生体適合性ナノ粒子（群４）
−１、７、及び１４日目における媒体（無菌５％グルコース）（群１）；
−１、７、及び１４日目における媒体（無菌５％グルコース）注入の４時間前に実施例３の生体適合性ナノ粒子（群２）；
−１、７、及び１４日目におけるDox-NP（登録商標）（３mg/kg ドキソルビシン）（群３）；又は
−１、７、及び１４日目におけるDox-NP（登録商標）（３mg/kg ドキソルビシン）注入の４時間前に実施例３の生体適合性ナノ粒子（群４）
図３に示されたように、顕著な腫瘍成長阻害が、Dox-NP（登録商標）（３mg/kg ドキソルビシン）単独と比較して、（ｉ）実施例３の生体適合性ナノ粒子と（ｉｉ）Dox-NP（登録商標）（３mg/kg ドキソルビシン）との組み合わせを含む医薬組成物の１回目の注入後に観察される。
各腫瘍の体積が２回倍加するのに必要な（日数で表現された）時間（Ｔ４ｄ）を、（処置効果の持続性の測定値として）算出した。医薬組成物についてのＴ４ｄは、Dox-NP（登録商標）単独についての約１４日に対して、約３１日と推定された。加えて、（平均ＲＴＶ１００ｍｍ３から開始して４００ｍｍ３までの）２回の倍加時間にわたる腫瘍成長から推定された比成長遅延（ＳＧＤ）は、Dox-NP（登録商標）単独についての約０に対して、本医薬組成物については、約２に等しかった（表１）。
表１：腫瘍体積が２回倍加するための時間及び２回の倍加時間にわたる腫瘍成長から推定された比成長遅延（ＳＧＤ）。Ｔｄ４は、２回の倍加時間に要する日数を表現する（平均ＲＴＶ １００ｍｍ３から４００ｍｍ３まで）。対照群は、媒体（５％ グルコース）単独（−）である。
さらに、パーセントＴ／Ｃ（％Ｔ／Ｃ）（群１の犠牲日まで算出）は、本医薬組成物について、Dox-NP（登録商標）単独より早く低下する。これにより、本医薬組成物の顕著な影響が証明される。２４日目に観察された２５の最適％Ｔ／Ｃは、実際には、本医薬組成物、すなわち、（ｉ）実施例３の生体適合性ナノ粒子と（ｉｉ）Dox-NP（登録商標）（３mg/kg ドキソルビシン）との組み合わせについて得られた。一方、２１日目に観察された３８の最適％Ｔ／Ｃが、群Dox-NP（登録商標）単独について得られた（表２）。
表２：パーセントＴ／Ｃ（％Ｔ／Ｃ）を、１、３、７、１０、１３、１５、１８、２１、及び２４日目において、処置群（群２、３、４）の相対腫瘍体積の中央値を対照群（群１）で割り、前記割り算の結果に１００を掛けることにより算出する。対照群は、群１（媒体である無菌５％グルコース単独）である。％Ｔ／Ｃを、群１（対照群）の犠牲日に相当する２４日目まで算出する。最適％Ｔ／Ｃを、各群について、灰色のボックスで示す。
全体として、これらの結果から、本発明の医薬組成物［（ｉ）実施例３の生体適合性ナノ粒子と（ｉｉ）Dox-NP（登録商標）（３mg/kg ドキソルビシン）との組み合わせに対応］を使用した場合、有利な腫瘍成長遅延が示された。同遅延は、Dox-NP（登録商標）（３mg/kg ドキソルビシン）を単独で（すなわち、本発明の文脈において使用される生体適合性ナノ粒子の不存在下において）使用する場合には観察されない。この腫瘍成長遅延は、実施例３の生体適合性ナノ粒子と対象となる化合物（Dox-NP（登録商標））を連続的に投与した場合に観察された。生体適合性ナノ粒子を、Dox-NP（登録商標）の４時間前に、対象に投与した。
実施例５：合成Ｎｏ．３ 生体適合性ナノ粒子としてのリポソーム
リポソームを、脂質膜再水和法を使用して調製する。
リポソームを、脂質膜再水和法を使用して調製する。
ａ）脂質を、クロロホルムに溶解させる。クロロホルムを、窒素流下において、最終的に蒸発させて、Pyrexチューブ壁に脂質膜を形成させる。２５mM ＨＥＰＥＳ及び１５０mM ＮａＣｌ、ｐＨ７．４による脂質膜の再水和を、脂質濃度が５０mMになるように、６０℃で行う。
下記脂質組成：５８％mol ＤＰＰＣ（ジパルミトイルホスファチジルコリン）；２１％mol ＨＳＰＣ（水素化ダイズホスファチジルコリン）；１６％mol ＣＨＯＬ（コレステロール）；５％mol ＰＯＰＳ（１−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルセリン）を、荷電リポソームを調製するのに使用した。
ｂ）ついで、凍結−融解サイクルを、サンプルを液体窒素及び６０℃に調節された水浴に連続的に沈めることにより、６回行う。リポソーム溶液の超音波処理を、３回の凍結−融解サイクル毎及び押出し直前に３０秒間行う。
ｃ）サーモバレル押出し機（LIPEX（商標）押出し機, Northern Lipids）を、制御された温度及び圧力下において、リポソームのサイズを測定するのに使用する。押出しを、６０℃で行う。１０回の通過を、孔径０．１μmのフッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）メンブランに、圧力１０bar下で適用する。
調製されたリポソームのサイズ分布を、６３３nm ＨｅＮｅレーザを１７３°の角度で備えるZetasizer NanoZS（Malvern instrument）を使用する、動的光散乱（ＤＬＳ）により測定する。リポソーム溶液を、２５mM ＨＥＰＥＳ及び１５０mM ＮａＣｌ、ｐＨ７．４で、２００倍に希釈する。リポソームサイズ（すなわち、流体力学的直径）は、約１７０nm（強度による分布）に等しく、多分散性インデックス（ＰＤＩ）は、約０．２に等しい。
当業者に理解されるように、所望の表面電荷を、選択された脂質組成により得る。その値を、Zetasizer NanoZS（Malvern instrument）を使用するゼータ電位測定により確認する。リポソームを、１mM 塩化ナトリウム溶液で２００倍に希釈し、この溶液のｐＨを、ｐＨ７に調節する。リポソームの表面電荷は、１mM ＮａＣｌ、ｐＨ７において、約−４０mVに等しい。
リポソーム溶液の最終的な脂質濃度を、比色アッセイ法（Barlett法）により測定する。この方法は、リン脂質の酸消化による全リン定量に基づいている。放出された無機リン酸を、モリブデン酸アンモニウムと反応させ、強力な青色の錯体を与える。脂質濃度は、約５０mMに等しい。
実施例６：合成Ｎｏ．４ 生体適合性ナノ粒子としてのリポソーム
リポソームを、脂質膜再水和法を使用して調製する。
リポソームを、脂質膜再水和法を使用して調製する。
ａ）脂質を、クロロホルムに溶解させる。クロロホルムを、窒素流下において、最終的に蒸発させて、Pyrexチューブ壁に脂質膜を形成させる。２５mM ＨＥＰＥＳ及び１５０mM ＮａＣｌ、ｐＨ７．４による脂質膜の再水和を、脂質濃度が５０mMになるように、６０℃で行う。
下記脂質組成：４５．１５％mol ＤＰＰＣ（ジパルミトイルホスファチジルコリン）；４５．１５％mol ＣＨＯＬ（コレステロール）；０．６０％mol ＤＳＰＥ−ＰＥＧ（ジステアリルホスファチジルエタノールアミン−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−２０００］）；９．１０％mol Ｌ−グルタミン酸，Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−１，５−ジヘキサデシルエステル（ＳＡ−脂質）を、荷電リポソームを調製するのに使用した。ＳＡ−脂質は、リポソーム表面にＣＯＯＨ基をもたらす。
ｂ）ついで、凍結−融解サイクルを、サンプルを液体窒素及び６０℃に調節された水浴に連続的に沈めることにより、６回行う。
ｃ）サーモバレル押出し機（LIPEX（商標）押出し機, Northern Lipids）を、制御された温度及び圧力下において、リポソームのサイズを調整するのに使用する。押出しを、６０℃で行う。７回の通過を、０．４５μm孔径のフッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）メンブランに、圧力３bar下で適用し、１０回の通過を、０．２２μm孔径のフッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）メンブランに、圧力１０bar下で適用する。調製されたリポソームのサイズ分布を、６３３nm ＨｅＮｅレーザを１７３°の角度で備えるZetasizer NanoZS（Malvern instrument）を使用する、動的光散乱（ＤＬＳ）により測定する。リポソーム溶液を、２５mM ＨＥＰＥＳ及び１５０mM ＮａＣｌ、ｐＨ７．４で、２００倍に希釈する。リポソームサイズ（すなわち、流体力学的直径）は、約２３０nm（強度による分布）に等しく、多分散性インデックス（ＰｄＩ）は、約０．２に等しい。
当業者に理解されるように、所望の表面電荷を、選択された脂質組成により得る。その値を、Zetasizer NanoZS（Malvern instrument）を使用するゼータ電位測定により確認する。リポソーム溶液を、１mM 塩化ナトリウム溶液で２００倍に希釈し、この溶液のｐＨを、ｐＨ７に調節する。リポソームの表面電荷は、１mM ＮａＣｌ、ｐＨ７において、約−６０mVに等しい。
リポソーム溶液の最終的な脂質濃度を、比色アッセイ法（Barlett法）により測定する。この方法は、リン脂質の酸消化による全リン定量に基づいている。放出された無機リン酸を、モリブデン酸アンモニウムと反応させ、強力な青色の錯体を与える。脂質濃度は、約５０mMに等しい。
実施例７：合成Ｎｏ．５ 生体適合性ナノ粒子としてのリポソーム
リポソームを、脂質膜再水和法を使用して調製する。
リポソームを、脂質膜再水和法を使用して調製する。
ａ）脂質を、クロロホルムに溶解させる。クロロホルムを、窒素流下において、最終的に蒸発させて、Pyrexチューブ壁に脂質膜を形成させる。２５mM ＨＥＰＥＳ及び１５０mM ＮａＣｌ、ｐＨ７．４による脂質膜の再水和を、６０℃で行い、脂質濃度は、５０mMである。下記脂質組成：６０％mol ＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、３５％mol ＣＨＯＬ（コレステロール）、及び５％mol スクシニルＰＥ（１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン−Ｎ−スクシニル）を、荷電リポソームを調製するのに使用した。
ｂ）ついで、凍結−融解サイクルを、サンプルを液体窒素及び６０℃に調節された水浴に連続的に沈めることにより、６回行う。リポソーム溶液の超音波処理を、３回の凍結−融解サイクル毎及び押出し直前に３０秒間行う。
ｃ）サーモバレル押出し機（LIPEX（商標）押出し機, Northern Lipids）を、制御された温度及び圧力下において、リポソームのサイズを調整するのに使用する。押出しを、６０℃で行う。１２回の通過を、０．２２μm孔径のフッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）メンブランに、圧力１２bar下で適用する。
ｄ）ｐ−アミノフェニル−α−Ｄ−マンノピラノシド（ＭＡＮ）のスクシニルＰＥリポソームへのコンジュゲーション
スクシニルＰＥリポソーム表面を、マンノース誘導体化リガンドであるｐ−アミノフェニル−α−Ｄ−マンノピラノシド（ＭＡＮ）で、カルボジイミドカップリングを使用して修飾し、マンノースコンジュゲートリポソームを開発する。ＭＡＮを、そのアミノ基により、調製されたスクシニルＰＥリポソームの表面に存在するスクシニルＰＥのカルボン酸基に共有結合させる。簡潔に、調製されたスクシニルＰＥリポソーム溶液に、ＥＤＣ（１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸）（スクシニルＰＥ／ＥＤＣ モル比１：１０）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（ＮＨＳ／ＥＤＣ モル比１：２．５）を加える。ついで、懸濁液のｐＨを、１M ＮａＯＨで６に調節する。得られた懸濁液を、室温で１５分間撹拌する。その後、この溶液のｐＨを、１M ＮａＯＨで７に調節する。水性ＭＡＮ溶液を、この溶液に加える（スクシニルＰＥ／ＭＡＮ モル比１：２）。ｐＨを、１M ＮａＯＨを使用して、７に再度調節する。懸濁液を、室温で更に２時間撹拌する。過剰な結合しなかったＭＡＮ、ＥＤＣ、及びＮＨＳ分子を、５０kDa セルロースメンブランを使用して希釈比（×５００；×５００；×５００）での３工程の透析により除去する。
スクシニルＰＥリポソーム表面を、マンノース誘導体化リガンドであるｐ−アミノフェニル−α−Ｄ−マンノピラノシド（ＭＡＮ）で、カルボジイミドカップリングを使用して修飾し、マンノースコンジュゲートリポソームを開発する。ＭＡＮを、そのアミノ基により、調製されたスクシニルＰＥリポソームの表面に存在するスクシニルＰＥのカルボン酸基に共有結合させる。簡潔に、調製されたスクシニルＰＥリポソーム溶液に、ＥＤＣ（１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸）（スクシニルＰＥ／ＥＤＣ モル比１：１０）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（ＮＨＳ／ＥＤＣ モル比１：２．５）を加える。ついで、懸濁液のｐＨを、１M ＮａＯＨで６に調節する。得られた懸濁液を、室温で１５分間撹拌する。その後、この溶液のｐＨを、１M ＮａＯＨで７に調節する。水性ＭＡＮ溶液を、この溶液に加える（スクシニルＰＥ／ＭＡＮ モル比１：２）。ｐＨを、１M ＮａＯＨを使用して、７に再度調節する。懸濁液を、室温で更に２時間撹拌する。過剰な結合しなかったＭＡＮ、ＥＤＣ、及びＮＨＳ分子を、５０kDa セルロースメンブランを使用して希釈比（×５００；×５００；×５００）での３工程の透析により除去する。
特に、透析による可能な限りの希釈によって、リポソーム溶液を、ポリエチレンスルホン（ＰＥＳ）メンブラン及びカットオフ３００kDaを備えるVivaspin濃縮器におけるメンブラン限外ろ過を使用する遠心分離（典型的には、Sigma 3-15K遠心分離機、５℃、１，２００rpm）により濃縮することができる。
調製されたリポソームのサイズ分布を、６３３nm ＨｅＮｅレーザを１７３°の角度で備えるZetasizer NanoZS（Malvern instrument）を使用する、動的光散乱（ＤＬＳ）により測定する。リポソーム溶液を、２５mM ＨＥＰＥＳ及び１５０mM ＮａＣｌ、ｐＨ７．４で、２００倍に希釈する。リポソームサイズ（すなわち、流体力学的直径）は、約２３０nm（強度による分布）に等しく、多分散性インデックス（ＰＤＩ）は、約０．２に等しい。
当業者に理解されるように、所望の表面電荷を、選択された脂質組成により得る。その値を、Zetasizer NanoZS（Malvern instrument）を使用するゼータ電位測定により確認する。リポソーム溶液を、１mM 塩化ナトリウム溶液及びｐＨ７で２００倍に希釈する。リポソームの表面電荷は、１mM ＮａＣｌ、ｐＨ７において、約−７０mVに等しい。
リポソーム溶液の最終的な脂質濃度を、比色アッセイ法（Barlett法）により測定する。この方法は、リン脂質の酸消化による全リン定量に基づいている。放出された無機リン酸を、モリブデン酸アンモニウムにより反応させ、強力な青色の錯体を与える。脂質濃度は、約５０mMに等しい。
Claims (13)
- （ｉ）少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子と（ｉｉ）少なくとも１つの医薬化合物との組み合わせを含み、ここで、生体適合性ナノ粒子の最長径は、約４nm〜約５００nmであり、生体適合性ナノ粒子の表面電荷絶対値は、少なくとも｜１０mV｜であり、そして生体適合性ナノ粒子のヤング率は、１００kPa未満であり、治療、予防、又は診断方法は、少なくとも１つの医薬化合物を対象に投与する工程と、少なくとも１つのナノ粒子を投与する別の工程とを含み、前記少なくとも１つのナノ粒子は、少なくとも１つの医薬化合物の前後の５分超〜約７２時間の間で対象に投与され、そしてここで、生体適合性ナノ粒子は、例えば、医薬化合物として使用されない、
それを必要とする患者の治療、予防、又は診断方法における使用のための医薬組成物。 - ナノ粒子が、１０mV超の表面電荷絶対値を有し、前記電荷が、負の電荷である、請求項１記載の医薬組成物。
- ナノ粒子が、有機ナノ粒子である、請求項１又は２記載の医薬組成物。
- ナノ粒子が、脂質系ナノ粒子、タンパク質系ナノ粒子、ポリマー系ナノ粒子、コポリマー系ナノ粒子、カーボン系ナノ粒子、及びウイルス様ナノ粒子から選択される、請求項３記載の医薬組成物。
- ナノ粒子が、生体適合性コーティングにより更に覆われている、請求項１〜４のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子と少なくとも１つの医薬化合物との組み合わせ投与が、いずれのナノ粒子が存在しない場合に、前記医薬化合物の標準的な治療用量により引き起こされる治療的利益及び毒性を比較したとき、対象に対して、低下した毒性で医薬化合物の治療的利益を維持し、又は、同等もしくは低下した毒性で医薬化合物の治療的利益を増大させる、請求項１〜５のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 少なくとも１つの生体適合性ナノ粒子と少なくとも１つの医薬化合物との組み合わせ投与が、前記医薬化合物の標準的な治療用量と比較したとき、投与される医薬化合物の治療用量を少なくとも１０％減少させ、一方で、対象に対して同等の毒性もしくは低下した毒性で同じ治療的利益を維持し、又は一方で、対象に対して同等もしくは低下した毒性で治療的利益を増大させる、請求項１〜６のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 少なくとも１つのナノ粒子が、同ナノ粒子が投与された対象から、請求項１で言及された対象となる医薬化合物を必要とする対象へのその投与後１時間〜６週間以内に排出される、請求項１〜７のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 医薬化合物が、好ましくは、生体化合物、小分子ターゲット化治療剤、腫瘍溶解性ウイルス、及び細胞毒化合物から選択される、有機化合物である、請求項１〜８のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 医薬化合物が、抗体、オリゴヌクレオチド、及び合成ペプチドから選択される、請求項９記載の医薬組成物。
- 医薬化合物が、金属ナノ粒子、金属酸化物ナノ粒子、金属硫化物ナノ粒子、及びそれらの任意の混合物から選択される無機化合物である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 医薬化合物が、担体に封入されている、請求項１〜１１のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 医薬化合物が、担体に結合している、請求項１〜１２のいずれか一項記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP14306873.2 | 2014-11-25 | ||
| EP14306873 | 2014-11-25 | ||
| PCT/EP2015/077438 WO2016083336A1 (en) | 2014-11-25 | 2015-11-24 | Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2018500298A true JP2018500298A (ja) | 2018-01-11 |
Family
ID=52013980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017528097A Pending JP2018500298A (ja) | 2014-11-25 | 2015-11-24 | 医薬組成物、その調製及び使用 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20170258718A1 (ja) |
| EP (1) | EP3229781A1 (ja) |
| JP (1) | JP2018500298A (ja) |
| KR (1) | KR20170086638A (ja) |
| CN (1) | CN107106505A (ja) |
| AR (1) | AR102779A1 (ja) |
| AU (1) | AU2015352688A1 (ja) |
| BR (1) | BR112017010933A2 (ja) |
| CA (1) | CA2968473A1 (ja) |
| EA (1) | EA201791138A1 (ja) |
| HK (1) | HK1245086A1 (ja) |
| IL (1) | IL252397A0 (ja) |
| MX (1) | MX2017006813A (ja) |
| SG (1) | SG11201704143YA (ja) |
| TW (1) | TW201628639A (ja) |
| WO (1) | WO2016083336A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA116380C2 (uk) | 2013-05-30 | 2018-03-12 | Нанобіотікс | Посилення терапевтичної або профілактичної ефективності фармацевтичної сполуки |
| JP6789960B2 (ja) | 2014-11-25 | 2020-11-25 | キュラディグム・エスアエスＣｕｒａｄｉｇｍ Ｓａｓ | 医薬組成物、その調製及び使用 |
| HUE062561T2 (hu) | 2014-11-25 | 2023-11-28 | Curadigm Sas | Legalább két eltérõ nanorészecskéket és egy gyógyászati vegyületet kombináló gyógyászati készítmény, annak elõállítása és alkalmazásai |
| ES2774365T3 (es) | 2014-11-25 | 2020-07-20 | Curadigm Sas | Composición farmacéutica, preparación y usos de la misma |
| ES2890662T3 (es) | 2014-11-25 | 2022-01-21 | Curadigm Sas | Composiciones farmacéuticas, preparación y usos de las mismas |
| MA43100A (fr) | 2015-05-28 | 2018-09-05 | Nanobiotix | Nanoparticules à utiliser en tant que vaccin thérapeutique |
| JP7424640B2 (ja) * | 2017-12-19 | 2024-01-30 | ナノビオティックス | 神経障害を処置するのに使用するためのナノ粒子 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2547024C (en) | 2003-12-22 | 2013-12-17 | Bracco Research Sa | Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging |
| WO2005086639A2 (en) * | 2004-02-10 | 2005-09-22 | Barnes-Jewish Hospital | Improved efficacy and safety of targeted particulate agents with decoy systems |
| EP2000150B1 (en) * | 2006-03-24 | 2016-07-13 | Toto Ltd. | Titanium oxide complex particle, dispersion solution of the particle, and process for production of the particle |
| EP1852107A1 (en) | 2006-04-19 | 2007-11-07 | Nanobiotix | Magnetic nanoparticles compositions and uses thereof |
| EP2130553A1 (en) | 2008-06-05 | 2009-12-09 | Nanobiotix | Inorganic nanoparticles of high density to destroy cells in-vivo |
| US20140227343A1 (en) * | 2011-01-31 | 2014-08-14 | Centre National De La Recherche Scientifique | Method of monitoring the release from liposomes of a product of interest using superparamagnetic nanoparticles |
| DK2670394T3 (en) * | 2011-01-31 | 2019-01-14 | Nanobiotix | NANOPARTICLE DELIVERY SYSTEMS, PREPARATION AND APPLICATIONS THEREOF |
| ITRM20120480A1 (it) * | 2012-10-09 | 2014-04-10 | Uni Degli Studi Camerino | Nanoparticelle lipidiche multicomponenti e procedimenti per la loro preparazione. |
-
2015
- 2015-11-24 TW TW104139049A patent/TW201628639A/zh unknown
- 2015-11-24 CA CA2968473A patent/CA2968473A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-24 BR BR112017010933A patent/BR112017010933A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-11-24 MX MX2017006813A patent/MX2017006813A/es unknown
- 2015-11-24 AU AU2015352688A patent/AU2015352688A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-24 JP JP2017528097A patent/JP2018500298A/ja active Pending
- 2015-11-24 AR ARP150103847A patent/AR102779A1/es unknown
- 2015-11-24 US US15/529,102 patent/US20170258718A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-24 WO PCT/EP2015/077438 patent/WO2016083336A1/en active Application Filing
- 2015-11-24 CN CN201580070674.1A patent/CN107106505A/zh active Pending
- 2015-11-24 SG SG11201704143YA patent/SG11201704143YA/en unknown
- 2015-11-24 EP EP15800773.2A patent/EP3229781A1/en not_active Withdrawn
- 2015-11-24 EA EA201791138A patent/EA201791138A1/ru unknown
- 2015-11-24 KR KR1020177017364A patent/KR20170086638A/ko unknown
-
2017
- 2017-05-21 IL IL252397A patent/IL252397A0/en unknown
-
2018
- 2018-04-03 HK HK18104439.1A patent/HK1245086A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG11201704143YA (en) | 2017-06-29 |
| TW201628639A (zh) | 2016-08-16 |
| WO2016083336A1 (en) | 2016-06-02 |
| IL252397A0 (en) | 2017-07-31 |
| MX2017006813A (es) | 2018-01-30 |
| KR20170086638A (ko) | 2017-07-26 |
| HK1245086A1 (zh) | 2018-08-24 |
| BR112017010933A2 (pt) | 2018-02-14 |
| AU2015352688A1 (en) | 2017-07-13 |
| CN107106505A (zh) | 2017-08-29 |
| AR102779A1 (es) | 2017-03-22 |
| EP3229781A1 (en) | 2017-10-18 |
| US20170258718A1 (en) | 2017-09-14 |
| EA201791138A1 (ru) | 2017-09-29 |
| CA2968473A1 (en) | 2016-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11357724B2 (en) | Pharmaceutical composition, preparation and uses thereof | |
| Tang et al. | The use of nanoparticulates to treat breast cancer | |
| JP2018500298A (ja) | 医薬組成物、その調製及び使用 | |
| JP6836510B2 (ja) | 少なくとも２つの異なるナノ粒子と医薬化合物とを組み合わせた医薬組成物、その調製及び使用 | |
| US11612570B2 (en) | Decreased adhesivity receptor-targeted nanoparticles for Fn14-positive tumors | |
| JP6789960B2 (ja) | 医薬組成物、その調製及び使用 | |
| Nozhat et al. | Advanced biomaterials for human glioblastoma multiforme (GBM) drug delivery | |
| Chen et al. | M1 macrophage-derived Sonoresponsive nanoparticles for Sonodynamic Anticancer Therapy | |
| Handa et al. | Nanotechnology-mediated combinational drug delivery approach for cancer therapy | |
| Alves et al. | Theranostics and vaccines: current status and future expectations | |
| Banerjee | Nanoparticles in Cancer Therapy |