JP2018199693A - 骨のための生体特異的な薬剤 - Google Patents
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Abstract
Description
れた、ナノ粒子、サブミクロン粒子および原子または分子要素を含む、骨生体特異的な薬
剤に関する。本発明は、特に、核磁気共鳴影像法(MRI)およびコンピューター断層撮
影法(CT)のような画像診断法におけるこれらの骨生体特異的な薬剤の使用、ならびに
骨リモデリング活性の画像化、病理学的な骨の状態および/もしくは骨修復プロセスの検
出または治療における前記剤の使用に関する。本発明は、生体特異的な薬剤を用いる骨の
疾患および骨病変の診断ならびに/または治療にまで及ぶ。
化に最適な方法である。MRIは、大きな磁場の力に基づき、高含水組織のタンパク質の
アラインメントを一時的に変化させる正味の磁気ベクトルを生成する。MRIは主に、脳
腫瘍と同様に靭帯、腱および脊髄での損傷の画像化に適している。しかしながら、その技
術は、CTによって得ることができる画像化と同じくらい詳細な骨組織の画像化ができな
い。
像に変換される。定量的コンピューター断層撮影法(QCT)は、二次元領域の骨密度と
は対照的に、骨密度を測定することができ、3次元での実際の体積(mg/cm3)を測
定することができる。これにより、オペレーターは、皮質骨と海綿質骨とを区別すること
ができ、また正確に骨格の経時変化を測定することができる。結果として、QCTは、主
に椎体海綿質骨密度検査のために用いられる。QCTは、代謝的に活発で構造的に重要な
骨梁を選択的に評価でき、脊椎骨折を区別でき、そして骨損失を測定できる。しかし、Q
CTは、非常に高額であり、二重エネルギーE線吸収測定法(DXA)と比べた際、患者
により高用量のイオン化放射線を照射する。
ある。組織に対する特異性のない造影剤は、現在、MRIで使用されており、酸化鉄ナノ
粒子またはガドリニウムのどちらかに基づいている。しかし、良好な画像化と患者への安
全性とを提供するとはいえ、これらの造影剤は、特定の組織および細胞型を認識すること
ができない。さらに、現在のCT造影剤、例えばヨウ素系化合物は、素早い腎クリアラン
ス、腎臓毒性および血管透過による短い撮像時間を含む、いくつかの制限がある。
細胞の骨形成活性との間の不均衡によって生じることを示している。この不均衡な細胞活
動は、臨床的に有意な骨折の起始部である微小破壊の形成の原因となる骨組織の進行性の
衰えを引き起こす。疫学研究は、これらの骨折が、椎体、転子下の大腿骨(sub−th
rocanteric femoural bone)および手根骨を含む、特定の解剖
学的部位で発生しやすいことを示している。不均衡な細胞活動が、ほとんどの骨粗しょう
症の症例において重要な役割を果たしているが、骨損失(すなわち骨減少症)への相対的
な寄与は、年齢、性別、骨粗しょう症への遺伝的な性質、運動不足、投薬、健康状態およ
び栄養を含む、多くの異なる要因により変化するであろう。一般的に、骨粗しょう症は、
原発性(すなわち老人性)または続発性(すなわち非加齢性)のどちらかに分類される。
性)のいずれかにカテゴライズされる。I型骨粗しょう症は、大部分が更年期でのエスト
ロゲン減少により、50〜70歳で主に発症し、柱骨に影響を及ぼす。II型は、直接的
に老化と関連し、通常、70歳以上で発症し、柱骨と皮質骨の両方に影響を及ぼす。しか
し、骨密度の変化が年齢に関係なくすべての人で起こることはよく知られている。通常の
成長の間、骨形成は、最大骨量(PBM)に到達する30〜35歳までは、骨減少よりも
速い。PBMに到達すると、男女共に、かなりの個人差があり、1年あたり0.5〜2%
の割合で骨の減少が始まる。女性では、閉経がさらに約10年の間、骨の減少の割合を加
速させる。
ルコール摂取、薬物乱用または質の悪い食生活)のいずれかに起因し、あらゆる年齢の人
々に影響を与えうる。実際に、人生の初期に予測されるよりも低い骨密度の幼児は、骨粗
しょう症を発症すると報告されている。続発性骨粗しょう症を引き起こしうる健康状態は
、ホルモンの不均衡、関節リウマチ、肝不全、腎不全、正常に機能しない胃腸機能、多発
性硬化症、壊血病、神経性無食欲症およびアスリート三主徴症候群を含む。いくつかのケ
ースでは、骨粗しょう症を引き起こす状態ではないが、薬が使用される。健康状態を管理
するためのコルチコステロイド、いくつかのホルモン、およびリチウムのような薬剤は、
続発性骨粗しょう症の発症とつながっている。一般的に、骨粗しょう症は、男性よりも女
性において臨床的優位性がある。
響を与える骨成長を特徴とする、最も一般的な原発性肉腫(発生率:0.2〜3/100
000/年)である。骨肉腫も悪性でありうるが、悪性腫瘍の中での絶対発生率は低い。
厳格な組織学的定義では、骨肉腫病変は、組織学的特徴および悪性度において、著しく異
なり、その予後は、それらのパラメータだけではなく、その解剖学的部位に依存する。骨
肉腫の他の特徴は、不定量の軟骨基質と時として実際の骨生産を支配する繊維組織を生み
出す傾向がある。結果として、3つのサブタイプの分類、すなわち造骨性、軟骨簿細胞性
および線維芽細胞の骨肉腫がある。骨格組織では、骨肉腫は、通常、長い四肢骨の骨幹端
、もっとも一般的には膝周辺で発症し、軸骨格または頭蓋顔面骨でのその存在は、成人で
広く観察される。骨に関し、骨肉腫は、骨の内部(髄内のまたは皮質内の部分)、骨の表
面、および骨外性部位で発症するであろう。
る。異なる悪性腫瘍は、骨向性および骨での最も一般的な転移性沈着である癌での骨に対
するより高い親和性を示す。最後に骨に至る一般的な癌は、乳癌、前立腺癌および肺癌を
含む。したがって、腫瘍学の分野における重要な課題として広く認められている。骨の時
点で、転移細胞は、可溶性媒体の放出を通じてまたは細胞間接触を介してRANKLの発
現および放出の増加を含む、造骨性の増殖および活性を増やす。次に、このことは、前破
骨細胞の分化とRANKL−RANK相互作用による成熟破骨細胞の活性を盛んにする。
破骨細胞による骨吸収は、サイトカインおよび腫瘍細胞に必要であるTGF−βやインシ
ュリン様成長因子(IGF)のような他の成長因子を放出し、よって腫瘍の成長を促進し
、そのプロセスを持続させる。増加した骨吸収は、X線、濃度測定法およびMRIによっ
て測定可能な溶骨性病変を残す。造骨性転移は、異常な骨形成を増加させ、X線およびM
RIで骨の高密度領域として見られる。
骨との間で変化する。骨活性化の頻度は、骨の表面でのいわゆる骨多細胞ユニット(BM
U)の量により特徴づけられ、これは通常の骨よりも骨粗しょう症の骨で多く、増加した
破骨細胞および骨格での吸収窩と関連している。骨粗しょう症のような全身性疾患の骨生
検での組織学的染色は、診断として用いられるであろうし、染色は、診断や治療に用いら
れる固体微粒子物質を微視的に局所化できるであろう(すなわち鉄のプルシアンブルー染
色)。
ことの必要性の増加は明らかであろう。
ューター断層撮影法(CT)を用いて可視化される、造影剤のコアを含み、前記造影剤の
コアが、骨−標的ペプチドで機能化された、ポリマーシェルによって囲まれ、前記ペプチ
ドが、使用時、骨への生体特異的な薬剤を標的とする、骨生体特異的な薬剤が提供される
。
および原子または分子要素の範囲の設計、開発ならびに改良に、ならびにMRIまたはC
T画像化技術のいずれかでのそれらの使用に基づいている。骨生体特異的な薬剤は、通常
の造影剤を含むコアを含み、コアは、骨の細胞(例えば、骨芽細胞または破骨細胞)また
は石灰化した骨細胞外マトリクスを特異的に認識できるペプチドで機能化されている。し
たがって、前記ペプチドは、薬剤を骨病理学での生体認識に対して特異的にする。実施例
1〜3に記載され、および図5Eに示されているように、本発明者らは、異なる範囲の骨
−標的ペプチドがポリマーシェルを機能化するために用いられる一連の異なる骨特異的な
薬剤を調製した。コア内の造影剤として用いられる材料、ポリマーシェルを形成するポリ
マー、および骨特異的機能化ペプチドの厳選により、骨生体特異的な薬剤がさまざまな骨
関連疾患の診断および/または治療のいずれかで使用されうる。よって、生体特異的な薬
剤は、骨リモデリング活動の画像化、病態の検出(例えば、骨吸収または骨腫瘍)および
/または骨折もしくは外科的介入後の組織修復過程で用いられるであろう。有利には、本
発明の生体特異的な薬剤は、骨リモデリングに必須である病変した骨の要素と特異的に接
触するために設計され、低侵襲性初期診断および/または骨疾患の治療のための注入材料
として注意深く調製されうる。
の内側のコアを形成または構成する。造影剤コアの平均直径は、5nm〜30nm、また
は10nm〜20nmであろう。
ことができる。造影剤コアは、磁性または非磁性材料を含むことができる。造影剤が磁性
である形態では、MRI造影剤を含みうる。造影剤は、常磁性または超常磁性材料を含む
ことができる。例えば、造影剤コアは、鉄、ニッケル、コバルトもしくはジスプロシウム
または1以上のこれらの元素を含む、酸化物もしくは合金のような化合物を含むことがで
きる。好ましくは、造影剤は、マグネタイト(Fe3O4)を含む。
る。例えば、造影剤コアは、ガドリニウム、金、ヨウ素またはホウ硫酸塩(boro−s
ulphate)を含むことができる。これらの材料のそれぞれは、MRI造影剤または
CT造影剤のいずれかとして用いることができる。好ましくは、造影剤は、ガドリニウム
を含む。
リペプチド、帯電したタンパク質、多糖または核酸を含むであろう。適切なポリマーは、
制限されないが、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ポリ(エチレングリ
コール)ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ε−カプロラクトン)およびポリ
(アクリル酸)を含む、任意の生体適合性の天然または合成ポリマーを含むことができる
。ポリマーシェルのための好ましいポリマーは、キトサンを含むであろう。キトサンは、
ランダムに分布したβ−(1−4)−結合D−グルコサミン(脱アセチル化(deace
tyleated)ユニット)およびN−アセチル−D−グルコサミン(アセチル化ユニ
ット)を含む鎖状多糖として知られている。
たは共有結合によって造影剤に結合している。骨−標的ペプチドとの効率の良い機能化を
可能にするために、ポリマーシェルを誘導体化することが好ましいであろう。例えば、ポ
リマーシェルは、ポリマーを無水コハク酸と反応させることで誘導体化されうる。このこ
とは、立体障害を減少させるであろう、ポリマーと骨−標的ペプチドとの間のスペーサー
を提供するために行われうる。また、使用されるポリマー(例えば、キトサン)の溶解度
および生理的pHを改善するであろう。無水コハク酸はまた、ジヒドロ−2,5−フラン
ジオンとして知られており、分子式C4H4O3である。ポリマー、例えば、キトサンを
無水コハク酸で誘導体化しうる方法は、当業者に知られているであろうし、実施例1にも
記載される。
種類および結合の化学的性質に依存する。好ましくは、前記ペプチドは、ポリマーシェル
の外表面を覆うように相隔たる配列で並べられる。ポリマーシェルは、骨生体特異的な薬
剤を骨への標的とする、骨−標的ペプチドの1種類(すなわち、同じ配列)で機能化され
るであろう。しかし、前記シェルは、2種類以上(すなわち、異なる配列を有する)の骨
−標的ペプチドで機能化されうる。
ば、骨芽細胞、破骨細胞、骨前駆細胞、破骨前駆細胞または骨ライニング細胞への標的と
するであろう。好ましくは、骨−標的ペプチドは、骨生体特異的な薬剤を骨芽細胞または
破骨細胞への標的とする。骨芽細胞および破骨細胞間ならびに骨芽細胞および破骨細胞内
細胞間情報伝達に対し特異的であるギャップ結合情報伝達(例えば、コネクシン43、c
x43)をミミックできる配列を有するペプチドはまた、骨−標的ペプチドとして用いら
れるであろう。さらに、骨−標的ペプチドは、骨生体特異的な薬剤を骨ミネラル相、すな
わちヒドロキシアパタイトへ導くことができる。したがって、ヒドロキシアパタイト−標
的ペプチドを含む骨生体特異的な薬剤は、衝撃的な出来事に続くまたは骨粗しょう症のよ
うな疾患の進行の間の形成する骨組織のミネラル化をモニターするための有益なツールで
ある。
ト骨疾患は、オステオプロテゲリン(osteoprogeterin)(OPG)とR
ANKLとの間の不均衡を示している。したがって、本発明者らは、RANK−RANK
L−OPG経路および関連経路が代謝性骨疾患の治療用や診断用である費用効率の高い、
生体特異性材料を開発するのに役立つであろうと考えている。
ANK−RANKL−OPGトライアド経路に関連しうる。本発明の骨生体特異的な薬剤
がRANK−RANKLに特異的であるという事実は、検体内の細胞を同定し、標的とす
るであろうことを意味する。骨肉腫や骨疾患のような疾患では、腫瘍は、X線やMRIに
より特定されるであろうし、骨生体特異的な薬剤は、シグナルを強めることができ、他で
は検出できないであろうより小さな病変を可視化しうる分解能を改善できる。
ために、RANKに結合することによりOPGをミミックするアミノ酸配列を含むであろ
う。あるいは、骨標的ペプチドは、破骨細胞−破骨細胞相互作用およびまたは破骨細胞−
骨芽細胞相互作用の阻害に関与するConnexin43のようなタンパク質をミミック
することができるであろう。骨−標的ペプチドはまた、移動する骨芽細胞または骨のミネ
ラル相(例えば、ヒドロキシアパタイト)を認識するのに用いられうる。したがって、骨
−標的ペプチドは、下記のアミノ酸配列の一つを含むであろう。
nexin43ミミックペプチド(Cx43)Gap27に由来し、破骨細胞−破骨細胞
相互作用および/または破骨細胞−骨芽細胞相互作用を阻害するために用いられうる。こ
のペプチドは、本明細書で言及する際、GAP27pとする。既知の配列であり、骨芽細
胞−破骨細胞接触依存性細胞情報伝達を阻害する。
113−122(これは、OPGのアミノ酸配列を表し、アミノ酸113〜122により
同定されたタンパク質の部位に由来する)に基づき、特異的にRANKに結合し、RAN
KL−誘導破骨細胞分化および活性を阻害する。このペプチドは、本明細書で言及する際
、OP3−1とする。
残存113〜122に基づき、特異的にRANKに結合し、RANKL−誘導破骨細胞分
化および活性を阻害する。このペプチドは、本明細書で言及する際、OP3−4とする。
胞に結合し、移動を促進する。
胞に結合する。
胞に結合する。
ドロキシアパタイトに高い親和性を有する。
、ヒドロキシアパタイトに高い親和性を有する。
るためにCペプチドまたはスペーサーペプチド、好ましくはそれらの誘導体化した形態(
例えば、コハク酸との)を用いることが好ましいことを見出した。かかるCペプチドは、
溶液中での改善した溶解性を示し、したがって、ペプチドの薬剤へのグラフト工程を促進
し、その後バイオリガンドの細胞への提示を改善する。
K)を含むであろう。このペプチドは、本明細書で言及する際、SEQ ID No.9
またはG1PLとする。このペプチドは、極性分子であり、よって溶解性と到達性を改善
する。
あろう。このペプチドは、本明細書で言及する際、SEQ ID No.10またはG2
PLとする。
(KKKKKKKK)を含むであろう。このペプチドは、本明細書で言及する際、SEQ
ID No.11またはG3PLとする。
異体またはそのフラグメントのいずれかを含むであろう。例えば、SEQ ID No.
1〜8としたペプチドのいずれかは、SEQ ID No.9〜11と結合されるであろ
う。したがって、他の実施形態では、骨−標的ペプチドは、下記のアミノ酸配列、もしく
は機能的フラグメントまたはそれらの変異体を含むであろう:
(i)(KKKK)−(KK)−K−YCLEIEFCY(SEQ ID No.12
)。このペプチドは、CペプチドG2PL(すなわち、SEQ ID No.10)に係
留したOP3−1ペプチド(すなわち、SEQ ID No.2)を含むであろう。この
ペプチドは、本明細書で言及する際、G2PL−OP3−1とする。
ン−1,4,7,10−テトラ酢酸(すなわち、DOTA)を含みうることを示している
。それは、ガドテル酸を含み、キレート剤として有機酸「DOTA」からなる、大環状構
造のGd系MRI造影剤である。したがって、他の実施形態では、骨−標的ペプチドは、
下記のアミノ酸配列、もしくは機能的フラグメントまたはそれらの変異体を含むであろう
:
(j)DOTA−KGG−YCLEIEFCYLIR(SEQ ID No.13)。
MRI可視化Gd3+のキレート化のための新規のDOTA−係留OP3−4ペプチドで
ある。このペプチドは、本明細書で言及する際、DOTA−OP3−4とする。
4)。このペプチドは、Gd3+キレートを有する新規のMRI−検出OP3−4誘導体
である。このペプチドは、本明細書で言及する際、DOTA−Gd−OP3−4とする。
は、Gd3+キレートを有する新規のMRI−検出骨芽細胞移動誘導体である。このペプ
チドは、本明細書で言及する際、DOTA−Gd−FHRRIKAとする。
標的ペプチドの効力を損なうことを避けるためにスペーサーペプチドまたはCペプチドの
ユーザーを必要とするであろう。
常の9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)保護/脱保護戦略を用いる固
相ペプチド合成(SPPS)である。
善された活性を報告するものがあり(Shin J et al 2008参照)、例え
ばジメチルスルホキシド(DMSO)酸化によりシステイン−システインジスルフィド結
合を形成する。
いるであろう。好ましくは、ポリマーシェルは、例えば無水コハク酸を用いて、誘導化さ
れうる、キトサンを含む。一つの形態において、前記ペプチドは、本発明のナノ粒子を作
製するためにカルボキシジイミドの化学作用を用いてポリマーシェルと共有結合している
であろう。
合物を含む。例えば、生物活性化合物は、色素、電気化学メディエータ、タンパク質、ペ
プチド、化学化合物(例えば、薬)、遺伝物質(例えば、オリゴヌクレオチド、DNA、
RNA)、小分子、抗体、または酵素からなる分子の群から選択されうる。生物活性化合
物は、骨生体特異的な薬剤に結合され、例えば架橋時のカプセル化、吸収、イオンチャネ
ル型相互作用または直接にポリマーコーティングの共有結合によるであろう。
生体特異的な薬剤は、サブミクロン粒子を含むであろう。ナノ粒子は、実質的に球状であ
りうる。
。生体特異的な薬剤の平均直径は、100〜450nmでありうる。
リマーおよび架橋剤を溶解することにより生産されるであろう。内部造影剤コアは、混合
物に添加されるであろう。ポリマーは、造影剤を含む溶液に溶解されるであろう(例えば
、連続攪拌中の液滴)。混合物は、反応させることができるであろう(例えば、少なくと
も30分)。混合物は、その後、遠心分離され、得られた粒子(つまり、生体特異的な薬
剤)は、適切な溶媒(例えば、エタノールまたは水)にて回収されるであろう。粒子は、
保存のために凍結乾燥するおよび/または特性を明らかにされるであろう。Cペプチド(
またはスペーサー)は、例えば開環反応を行うため、例えば無水コハク酸の場合に、加え
られるであろう。最後に、骨−標的ペプチドは、例えばカルボキシジイミドの化学作用を
用いて、加えられるであろう。
いられる造影剤の材料によって、MRIまたはCT画像化技術にて効果的に使用されうる
ことを明らかにしている。
を提供する。
オセンサーとして用いられうることは明らかであるだろう。例えば、生体特異的な薬剤は
、好ましくは、生体標識として、MRIまたはCT画像化技術にて用いられる。
1の態様の骨生体特異的な薬剤の使用を提供する。
検査法を提供する。
ば骨吸収、骨腫瘍、骨粗しょう症など)および/または骨折後の骨組織修復過程で用いら
れうることを明らかにしている。さらに、骨特異的な薬剤の強力な骨−標的タンパク質を
利用できるさまざまな画像化技術に加えて、実施例5はまた、どのように本発明の骨生体
特異的な薬剤を破骨細胞形成および破骨細胞の活性化を抑制するために効果的に使用でき
るかについて明らかにしている。したがって、本発明者らは、骨生体特異的な薬剤が骨疾
患の治療のためのさまざまな治療用途に用いられうると考えている。
骨生体特異的な薬剤を提供する。
る。
られる、第1の態様の骨生体特異的な薬剤を提供する。
法は、かかる治療を必要とする患者に対し、治療上有効な量の第1の態様の骨生体特異的
な薬剤を投与することを含む。
粗しょう症、骨肉腫、骨減少症ならびに溶骨性および造骨性の表現型などを含む骨転移を
含む
本発明の骨生体特異的な薬剤が、単剤治療で用いられうる、薬剤として使用されうるこ
とは明らかであるだろう。また、本発明の薬剤は、添加物として、もしくはそれらの組み
合わせとしてまたは骨疾患を治療するための既知の治療との組み合わせとして用いられる
であろう。
形態を有する組成物と組み合わされるであろう。したがって、例えば、組成物は、粉、粉
懸濁液、タブレット、カプセル、液体、ゲル、ヒドロゲル、エアロゾル、スプレー、ミセ
ル溶液の形態、または治療を必要とするヒトもしくは動物に投与されうるその他の適切な
形態であろう。本発明の薬剤のベヒクルが、投与される被験者に良好な耐容性を示すもの
であるべきことは明らかであろう。
含有されるであろう。デバイスは、少なくとも治療部位に隣接して設置されるであろう。
かかるデバイスは、本発明の生体特異的な薬剤での長期治療が必要とされるときに、通常
頻繁な投与(例えば、少なくとも連日投与)を必要とするときに、特に有効であろう。
し、血流に注入または治療を必要とする部位、すなわち骨へと直接注入することで投与さ
れるであろう。注入は、静脈に(ボーラス投与もしくは点滴)もしくは皮下に(ボーラス
投与もしくは点滴)、または皮内に(ボーラス投与もしくは点滴)もしくは骨内にされう
る。
リティにより決定され、それぞれ投与方法、薬剤の物理化学的性質および単剤療法でまた
は併用療法のいずれかで用いられるかに依存することは明らかであろう。投与頻度はまた
、治療される被験者での薬剤の半減期に影響されるであろう。投与される最適用量は、当
業者によって決定されるであろうし、使用する特定の薬剤、薬剤組成物の強さ、投与方法
および診断もしくは治療される疾患の進行で変わるであろう。治療される特定の被験者に
よって決まる追加の要素は、被験者の年齢、体重、性別、食習慣、および投与時期を含む
、投与量の調整を必要とするであろう。
/kgの1日用量が、骨疾患の治療、改善、または予防のために用いられるであろう。
回投与(例えば、1日1回の注入)で与えられるであろう。また、薬剤は、1日あたり2
回以上の投与を必要とするであろう。例として、薬剤は、25mgから7000mg(す
なわち、体重70kgと仮定して)の1日2回(または治療される骨疾患の重症度により
それ以上)投与されるであろう。治療を受ける患者は、目が覚めたときに1回目、その後
夜に2回目の投与またはその後3〜4時間おきに投与されるであろう。または、持続放出
性デバイスは、反復投与をする必要なしに患者へ薬剤の適量を与えるために用いられうる
。
など)は、生体特異的な薬剤を含む特定の製剤を製造および正確な治療計画(例えば、薬
剤の1日投与量や投与頻度)を作成するために用いられるであろう。
的に許容されるベヒクルを含む、薬剤組成物を提供する。
剤と、薬学的に許容されるベヒクルとを接触させることを含む、第9の態様の組成物の製
造方法を提供する。
物および薬剤は、いかなる哺乳類、例えば、家畜(例えば、馬)、ペットを治療するため
に用いられるであろうし、または他の獣医用外用薬で用いられるであろう。しかし、もっ
とも好ましくは、被験者はヒトである。
、または所望の効果をもたらすために必要とされる薬剤または薬物の量であるいかなる量
をいう。例えば、用いられる薬剤の治療上有効な量は、約0.01mg〜約800mgで
ありうる。
有用であると当業者に知られているいかなる既知の化合物または既知の化合物の組み合わ
せをいう。
はタブレットの形態でありうる。固体の薬学的に許容されるベヒクルは、香味剤、潤滑剤
、可溶化剤、懸濁化剤、染料、賦形剤、流動促進剤、圧縮補助剤、不活性バインダ、甘味
料、防腐剤、染料、コーティング、またはタブレット−崩壊剤となりうる1以上の物質を
含むであろう。ベヒクルはまた、封入材料でありうる。粉において、ベヒクルは、本発明
の微粉化した活性薬剤と混合する微細化した固体である。タブレットにおいて、活性薬剤
(例えば、生体特異的な薬剤)は、適切な割合で必要な圧縮特性を有するベヒクルと混合
され、所望の形やサイズに圧縮されるであろう。粉およびタブレットは、好ましくは、カ
プセルまたはセルの99%まで含む。適切な固体のベヒクルは、例えば、リン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼ
ラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含
む。他の実施形態では、薬剤ベヒクルは、ゲルであり、組成物はクリームなどの形態であ
りうる。
クルは、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル剤および加圧組成物を調製
するのに用いられる。本発明の薬剤は、水、有機溶媒、薬学的に許容される油もしくは脂
またはそれらの両方のような薬学的に許容されるベヒクルに溶解または懸濁されうる。液
体ベヒクルは、可溶化剤、乳化剤、バッファー、防腐剤、甘味料、香味剤、懸濁化剤、増
粘剤、染料、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤のような他の適切な医薬品添加物を
含むことができる。経口および非経口投与のための液体ベヒクルの適切な例は、水(部分
的に上記の添加物、例えばセルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム液)、アルコ―ル(一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコール
を含む)およびそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別されたココナッツ油およびラ
ッカセイ油)を含む。
のような油性エステルでありうる。滅菌液体ベヒクルは、非経口投与のための滅菌液体形
態組成物において有用である。
腹腔内、静脈内および特に皮下注入に利用されうる。薬剤は、滅菌水、生理食塩水、また
は他の適切な滅菌の注入可能媒体を用いて投与時に溶解または懸濁されるであろう滅菌固
体組成物として調製されうる。
液を等張にするのに十分な生理食塩水またはグルコース)、胆汁塩、アカシア、ゼラチン
、モノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート80(エチレンオキシドと共重合したソル
ビトールおよびその無水物のオレイン酸エステル)などを含む滅菌溶液または懸濁液の形
態で経口投与されうる。本発明の生体特異的な薬剤はまた、液体または固体組成物形態の
いずれかで経口投与されうる。経口投与に適した組成物は、錠剤、カプセル、顆粒、タブ
レット、および粉などの固体形態、ならびに溶液、シロップ、エリキシル剤、および懸濁
液のような液体形態を含む。非経口投与に有用な形態は、滅菌溶液、エマルジョン、およ
び懸濁液を含む。
プロセスのすべての工程は、少なくともいくつかのかかる特徴および/または工程が互い
に排他的である組み合わせを除き、いかなる組み合わせにおける上記のいかなる態様と組
み合わせられうる。
すために、例として、添付の図面が参照される。
本発明者らは、改善した装置および診断(例えば、MRIまたはCT画像化のいずれか
による)または骨関連疾患の治療のための方法を提供することに関心を有していた。した
がって、本発明者らは、図5Eで示す、骨の細胞(例えば、骨細胞、骨芽細胞)もしくは
骨にのみ存在するペプチド(例えばヒドロキシアパタイト特異的ペプチド)を認識する、
1以上のペプチドで誘導体化または機能化された、ポリマー6(例えば、キトサン)で覆
われた、造影剤コア4(例えば、鉄酸化またはゴールドメタリックコア)を含む、新規の
骨特異的な薬剤2(例えば、微粒子、サブミクロン粒子、および原子または分子要素)を
設計し、発展させている。コア4、アウターシェル6を形成するポリマーコーティング、
ポリマーアウターシェル6に結合する骨−特異的な機能化ペプチド8における材料の厳選
により、ナノ粒子2などは、診断または治療で用いられうる。例えば、前記粒子2は、骨
リモデリング活性の画像化、病態の検出および/または組織修復プロセスの検出で用いら
れうる。下記実施例は、これらの研究の結果を記載する。
本発明者らは、キトサン(CS)、造影剤または薬剤の他の活性成分をコートするため
に用いられうる多糖は、無水コハク酸に結合しうることを明らかにしている。キトサンコ
ハク酸エステル複合体は、タブレットで用いられうる生体適合性および生分解性ドラッグ
デリバリー薬剤であるとして、当技術分野で公知である。
(i)キトサン(CS)誘導体化
CSは、既知の開環反応(Yan et al.,2006,Yakugaku Za
sshi,126,789−793)を用いて無水コハク酸により誘導体化された(Su
c−Chi)。1%(W/V)CS溶液(1%v/v酢酸中)は、0.8μm細孔膜(M
illipore)を通してろ過され、メタノールで希釈された(1:4)。無水コハク
酸(≧99%GC、Sigma Aldrich)は、4%(w/v)の5mlアセトン
に溶解され、磁気攪拌下、液滴で加えられ、室温で攪拌しながら一晩置かれた。形成され
たゲルは、過剰な溶液が除かれ、メタノールで2倍希釈され、3日間超純水で透析された
。水は1日2回交換され、その後、得られた沈殿物は、遠心分離により回収し、凍結乾燥
された。
Suc−Chiビーズは、確立したイオンゲル法(Agnihotri,et al.
,2004)を用いて製造された。簡潔には、トリポリリン酸ナトリウム(TPP)溶液
(1mg/ml)は、1mg/mlのSuc−CS溶液(上記)に体積比1:5、磁気攪
拌下液滴で加えられ、室温で45分、反応させた。核磁気共鳴影像法(MRI)またはC
T画像化生体特異的造影剤(すなわち、本発明のナノ粒子2)を製造するために、酸化鉄
コア4粒子(Fe3O4、10nm平均直径)または金コア4粒子(<20nm平均直径
)はまず、Suc−CS溶液に添加する前、超音波処理を用いてTPP溶液に分散された
。加えられたコア粒子4の重量は、溶解ポリマー6の半分であった。その後、コア4粒子
は、(滅菌するために)エタノールを用いて遠心分離により洗浄され、その後超純水で洗
浄され、滅菌PBSに戻された。
表1に記載されたペプチド8およびそれらに対応するアミノ酸配列は、合成され、その
後コア粒子4を機能化するために用いられた。
メチルホルムアミド(DMF)による従来の9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(
Fmoc)保護/脱保護ストラテジーを用いて固相ペプチド合成法(SPPS)により合
成された。酸依存Fmoc−Rink−Amideリンカー(リンカー)は、最初に、ペ
プチド8の後の開裂のために樹脂に結合された。その後、ペプチド8は、C末端から最初
のアミノ酸を加え、次に、表1に示される、ペプチド配列のように、その後のアミノ酸の
配列カップリング/脱保護工程により合成された。カップリング反応(30分×2)は、
アミノ基活性化のためのHBTU(O−ベンゾトリアゾールN,N,N’,N’−テトラ
メチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート)、および三級塩基としてN,N−
ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を用いて行われた。保護されたアミノ基の曝
露は、DMFの20%(v/v)ピペリジンでFmoc保護基を開裂することで得られた
(2分、×3)。すべての調製物において、樹脂、リンカーおよびアミノ酸は、それぞれ
1:4:4の分子比で加えられた。HBTUおよびDIPA(ジイソプロピルエチルアミ
ン)は、それぞれアミノ酸のモル濃度の1〜2倍であった。各カップリングおよび/また
は脱保護工程に続いて、洗浄工程(DMFで×3)が行われた。
、OP3−1およびOP3−4は、(Gongora−Benitez,et al.,
2011)に記載された、システイン−システインジスルフィド結合を形成するためにジ
メチルスルホキシド(DMSO)酸化により環化された。OP3は、OPGタンパクのセ
グメントである。骨芽細胞表面のRANK(しばしば、可溶型で放出)は、破骨細胞上の
RANKと相互作用し、よって破骨細胞分化および増大された活性を誘導する反応カスケ
ードを開始する。OPG(骨芽細胞により放出された)は、RANKLのためのデコイで
あり、そのRANKLへの結合は、RANKL−RANKL相互作用を阻害し、よってカ
スケードを停止する。したがって、OPG模倣体は、骨関連標的細胞のレセプターのため
のリガンドとなるであろう。合成後、環化されたペプチドは、3時間、窒素雰囲気下で樹
脂から切断された。切断後、ペプチドは、冷たいジメチルエーテルで回収され、遠心分離
により分離され、窒素流で乾燥された。その後、ペプチドは、60mlの酸化バッファー
(10mM NaH2PO4および2mM Gdn.HCl、5%DMSO、pH7)に
溶解され、12時間振とうされた。その後、溶液は、1M HCO2H(250μl)で
酸性にされ、LC−MSにより精製された。純粋フラクションは、混合され、凍結乾燥さ
れた。環化の程度(ジスルフィド架橋の形成)は、エルマン試薬を用いて自由チオール基
の定量のための一般的な方法により決定された。ペプチドは、最終的に、HPLCおよび
MSにより明らかにされた。
上記ペプチド2は、本発明のナノ粒子2を作製するためにカルボジイミドの化学的性質
によりコア4粒子に共有結合された。非誘導化粒子は、まず、2mlの2−(N−モルフ
ォリノ)エタンスルホン酸(MES)バッファー(0.1M MES、0.3M NaC
l、pH6.5)に分散され、1mg/mlのビーズ濃度が得られた。その後、コア4粒
子のカルボキシル基は、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド(EDC、4mM)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS、10mM)の添加
により活性化された。活性化反応は、室温で30分間、進められた。過剰なEDCは、β
−メルカプトエタノール(2.8μl)の添加により不活化され、コア4粒子は、脱塩メ
ンブレンにより洗浄された。その後、表1から選択されたペプチド(例えば、YCEIE
FCYLIR配列を有するOP3−4ペプチド)が1mg/mlであるMESバッファー
溶液は、体積比1:1でコア4粒子の溶液に加えられた。抱合反応は、室温で3時間、磁
気攪拌下で進められた。当該反応は、その後、5〜10mMの最終濃度を得るためにヒド
ロキシアミンの添加によりクエンチされた。
は、ポリマーアウターシェル6(例えば、キトサン)でコートされたインナーコア4(例
えば、イオン酸化または金)を有するナノ粒子2を示す。シェル6は、骨の細胞、または
骨のみに存在する他のペプチド、例えば、ヒドロキシアパタイトを認識する、ペプチド8
のコーティングで機能化されている。その後、結果として得られるナノ粒子2は、限外ろ
過スピンカラム(MWCO 100,000)を用いて生成され、凍結乾燥され、−20
℃で保存された。図1は、Suc−ChiへのCSの誘導体化およびそれに続くOP3−
4ペプチドでの機能化のスキームを示す。
CSおよびSuc−Chiの1H NMRスペクトルを図2に示す。簡潔に、シグナル
は、下記のように割り当てられる:2.50〜2.70ppm(H−Ac)は、GlcN
Acモノマーのアセチルタンパク質に割り当てられた;2.50−2.75ppm(H2
D)は、GlcNモノマーのプロトン2に割り当てられた;3.95〜4.65ppm(
H2−2)は、GlcNAcおよびGlcNモノマー両方のプロトン2〜6に割り当てら
れた;4.65〜4.90ppm(HOD)は、溶媒(HOD)に対応する;5.10〜
5.30ppm(H1−A)は、GlcNAcモノマーのプロトン1に対応する;5.3
0〜5.65ppm(H1−D)は、GlcNモノマーのプロトン1に対応する。CSの
スペクトルと対比すると、Suc−Chiのスペクトルは、無水コハク酸のCSへの結合
が成功していることを裏付けている。ここでは、5.00〜5.70ppm(図2B、矢
印、最初の2つを参照)およびH2Dの3.6〜3.9ppmの範囲でのH1(D)、H
1−AおよびH2Dの分解能の悪いまたは消失したシグナルが見られる。CSのスペクト
ルでは見られないがSuc−Chiのスペクトルで見られる、2.34〜2.57ppm
の範囲での新たなシグナルは、スクシニル基の2つのメタン水素基(−COCH2CH2
COOH)に帰し、他の報告(Liang,et al.,2012,Xiangyan
g,et al.,2007)と一致する。
った。精度は低いが、電位差滴定分析は、CSおよびSuc−Chiの両方でフリー−N
H2の分子量を決定することができた。図3に示すように、CSで算出された誘導体化の
度合い(DD)の値は、79.92%(±5.85)であり、Suc−Chiでは、54
.4%(±3.7)であった。前記滴定は、両方のポリマーに対し5回繰り返された。こ
れらのデータは、無水コハク酸でのCSの誘導体化後、−NH2基の量の減少を示唆して
いる。非誘導体化−NH2基の存在は、ナノ粒子2製造の間に、TPPによるCS架橋を
するために重要であった。
の成功およびそれに続くOP3−4の結合を示した。1級および2級アミンのN−H伸縮
およびO−H伸縮は、バンド1(3500〜3200cm−1)に含まれる。OP3−4
のスペクトルでのバンド1の主な寄与は、アミド結合に含まれるアミンからである。バン
ド2(1640〜1580cm−1)は、4つの種に存在する、第1アミンでのN−H変
角(deformation);アミドのN−H変角ならびにOP3−4,Suc−Ch
iおよびSuc−Chi−OP3−4の場合での2級アミドでのカルボニル伸縮にも対応
するであろう。Suc−Chiに存在し、Suc−Chi−OP3−4では見られない、
バンド3(1722cm−1)は、前述のアミド結合を介する結合に加え(バンド3)、
エステル結合を通じてスクシニル基の多糖への結合の結果としてのカルボニル伸縮に帰さ
れるであろう。チロシンおよびフェニルアラニンに存在する芳香族構造は、不飽和種での
C−H伸縮から生じる、バンド4を持つSuc−Chi−OP3−4にて確認しうる。O
P3−4サンプルにて弱く存在し、Suc−ChiおよびCSでは存在しない、Suc−
Chi−OP3−4のスペクトルでのバンド5(500〜540cm−1)にある大きな
ピークは、ジスルフィド結合の存在に帰せられる。1H NMRおよび滴定により得られ
た結果から、スクシニル基は、CSのアミノ基への結合に成功していたと判断された。F
TIRの結果は、さらにOP3−4ペプチドのSuc−Chiへの結合の成功を示唆して
いる。
RI検出可能ナノ粒子2を製造するためにFe3O4コア4粒子の取込後、408.3n
m(0.4のPDI)に増加した、366.4nmの平均流体力学直径(Zaverag
e)を有したことを示した(図5参照)。ろ過工程の有無によるキトサン分子量の変化、
および濃度は、ナノ粒子2サイズと多分散性指数(PDI)とでチューニングされた(図
6A〜D参照)。
本発明者らは、次に、タンパク質、破骨細胞や骨芽細胞のような、骨の細胞で特異的に
発現した、オステオプロテゲリン(osteoprogetrin)3(OP3)が、ガ
ドリニウムを含む、さまざまな造影剤をコートするために用いられうるキレート剤である
、ドタレム(Dotarem)(DOTA)に結合しうるかどうかを決定することに着手
した。ドタレムは、ガドテル酸、既知の巨大環状構造のGD系MRI造影剤である。それ
は、キレート剤として有機酸DOTAからなる。
新規DOTA−OP3−4複合タンパク質は、OP3−1およびOP3−2の合成で記
載したFmocを用いて固相ペプチド合成法により合成された。しかし、この場合、最初
にリジンコアアミノ酸を加え、次に、DOTAとMttで保護されたNH2基とをカップ
リングした。その後、2つのグリシンアミノ酸は、OP3−4ペプチドのその後の集合に
続くスペーサーを形成するためにカップリングされた。DOTA分子とOP3−4配列間
のリジン−グリシン−グリシンスペーサーの導入は、合成中の潜在的な立体障害およびペ
プチドのポテンシーへの影響を避けるために重要であると考えられる。DOTA−OP3
−4の構造は、図7に示される。
状末端(図8参照)または分岐末端(図10参照)を有する新規誘導体化生体特異的なペ
プチドを合成するのに用いられた。
図9および11は、直鎖状(図9)および分岐(図11)OP3−4ペプチドの代表的
な質量分析スペクトルを示す。これらは、コア4粒子への安定した結合と当該粒子の機能
化の形成に必要なそれらのペプチドの合成に成功したことを示す。95%を超える純度が
精製後に得られた。
本発明者らは、次に、ガドリニウム(Gd)系造影剤がDOTA被覆と骨特異的なタン
パク質オステオプロゲトリン3(OP3)との結合により本発明のナノ粒子2を形成する
ために生成されうるかどうかを決定することに着手した。期待は、それらがまたMRIお
よび/またはCT画像化技術で使用されうることであった。
新規ペプチドは、MRIおよびCTのための生体特異的な造影剤(すなわち、機能化ナ
ノ粒子2)を製造するために用いられた(表1参照)。コア4粒子、Gd3+のキレート
化は、15時間、バッファーシステムにおいて、GdCl3とDOTA−OP3−4とを
インキュベートすることによりなされた。DOTA部分は、多座配位子として働き、Gd
3+を複合体にする場合、MRI−可視化ペプチドとするために金属カチオンをエンベロ
ープした。複合体でのDOTAリガンドと金属イオンとの配位は、リガンドの配座および
金属カチオンの幾何学的傾向に依存する。DOTAは、それ自体で、8配位のリガンドと
して働き、4つのアミノ基および4つのカルボキシレート基と金属とを結合する。本研究
では、カルボキシレート基の一つがペプチドとの共有結合に用いられるため、DOTA分
子は、7配位として働く。しかし、アミノ酸結合DOTAのカルボキシレート基およびペ
プチドは、8配位子をもたらし、そして8配位の状態に戻り、安定性の高い配位複合体を
形成する(Viola−Villegas,et al.,2009)。
ド8とポリマー6の薄膜またはセラミック(すなわち、MRI造影剤)もしくは金コア4
粒子(すなわち、CT造影剤)で被覆された磁性コア4粒子とを直接結合して得られた。
この場合、ポリマーのカルボン酸基もしくはヒドロキシル基およびセラミックの表面機能
化は、表1から選択された生体特異的なペプチドが共有結合によりグラフトされたアミノ
酸で活性化および誘導体化された。
Gd3+のキレート化の成功は、LC−MSにより確認され、DOTA−OP3−4の
m/zの694.1のピークがGd3+のキレート化後の[M+3H]3+に対応するm
/zの714.8のピークに置き換わっていた。アミノ酸分析は、OP3−4のガドリニ
ウム(Gd)系ナノ粒子2への結合の成功を裏付けた(図12)。加水分解後、ポリマー
中に存在するグルコサミンユニットの量およびアミノ酸の量が決定された。ナノ粒子2に
結合したペプチド8の量は、ピークエリアの積分により算出した。OP3−4ペプチド8
で機能化されたGdナノ粒子2の加水分解生成物の代表的なLCプロファイルは、図12
に示される。材料のマイクログラムあたりのグルコサミンユニットは、キトサン系ナノ粒
子(CNB)で1.92ナノモル、Gdコア4粒子(そのまま)で1.40ナノモルなら
びにOP3−4ペプチド8で機能化されたGdナノ粒子2およびGdナノ粒子−DOTA
−Gd−OP3−4で1.40ナノモルと算出された。
において、結合したペプチド8の量は、ナノ粒子2のグラムあたり4.2ミリモルと算出
された。個々のアミノ酸は、OP3−4配列での量を反映したモル比で検出された。
本発明者らは、次に、T1およびT2モードでのポジティブMRIシグナリングのため
の生体特異的なペプチド−機能化ナノ粒子2を試験した。生体特異的なナノ粒子2は、G
dコア4を誘導化ペプチド8で覆い、あらかじめ生物活性ペプチドで機能化したナノ粒子
にグラフトすることで得られた。
ペプチド(DOTA−OP3−4およびDOTA−Gd−OP3−4)のPBSバッフ
ァー溶液は、まず最少量のDMSOにペプチドを溶解して調製され、次に希釈して20μ
g/mlペプチドのPBS(1%DMSO)原液とし、0.1M HClでpHを7.2
に調整した。さまざまなナノ粒子2(すなわち、コア4粒子のみ、ナノ粒子−OP3−4
複合体、ナノ粒子−DOTA−Gd−OP3−4複合体)は、同じPBSバッファー溶液
に懸濁された。DOTA−Gd3+(20μg/ml)およびFe3O4ナノ粒子(10
nm、20μg/ml)の原液は、調製され、ガドリニウム系およびFe3O4系造影剤
それぞれのポジティブコントロールとして用いられた。
が最初に行われた。このため、ワットマンろ紙(円形、15mm直径、cat:1441
150,USA)を原液に浸した。
8およびナノ粒子2が、原液の2倍希釈系列により調製された。DOTA−Gd−OP3
−4の濃度は、(10、5、2.5、1.25、0.625、0.313、0.078、
0.039、0.020、0.010および0.005μg/ml)であり、コア4パー
ティクルのみでは、(20、10、5、2.5、1.25、0.625、0.313、0
.078、0.039、0.020および0.010μg/ml)であった。次に、検体
は、ウェルあたり500μlの量で24ウェル培養皿にセットされた。すべてのMRIは
、Clinical Imaging Science Centre,Brighto
n and Sussex Medical School,UKのSiemens A
VANTO 1.5T MRI scannerを用いて行われた。
図13は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)に浸したネガティブコントロールフィルタ
ー、造影剤コア4を含まないDOTA−OP3−4ペプチド8からなるネガティブコント
ロールおよびガドリニウム−キレートDOTA−OP3−4ナノ粒子2の代表的なMRI
スキャンを示す。前記スキャンは、ネガティブコントロールがノイズシグナルのみを示す
一方、ガドリニウムコア4をキレートしたペプチド8が明らかなポジティブシグナルを示
すことを明確に表している。ガドリニウム−キレートDOTA−OP3−4およびペプチ
ド−機能化磁性ナノ粒子2のいずれかに浸したフィルターの比較分析では、検出の選択モ
ードでの2つの造影剤から期待される典型的な明暗画像を示した。
本発明者は、次に、オステオプロテゲリン(osteoprogetrin)3または
4(OP3またはOP4)ペプチドと結合したDOTA−被覆ガドリニウムコア4を含む
ナノ粒子が、インビトロでの破骨細胞形成および破骨細胞活性を阻害するかどうかを決定
した。
破骨細胞は、RNAKおよびM−CSFを有する細胞の添加(spiking)または
M−CSFを添加した骨芽細胞の単核細胞共培養システムに基づく一般的な方法により、
健康なヒトドナーからの末梢血から単離した新鮮な単核細胞から得られた。ペプチドおよ
びペプチド−係留ナノ粒子2(すなわち、ナノ粒子−OP3−4、磁性ナノ粒子−OP3
−4、ナノ粒子−OP3−DOTAおよびナノ粒子−OP3−4−Gd−DOTA)は、
アミノ酸分析により決定された50μMのペプチド当量濃度で細胞に添加された。ネガテ
ィブコントロールは、試験材料を添加されず、ポジティブコントロールは、rh OPG
(50ng/ml)を添加された。添加(spiking)は、単核細胞の破骨細胞への
分化の前後のいずれかに行われた。
ブ多核細胞(MNC)の数および落射蛍光顕微鏡検査を用いたF−アクチン環をもつMN
C細胞の数を計測することで定量的に評価された。破骨細胞活性はまた、SEMによる骨
スライスで形成された吸収窩の数の分析により定量的に評価された。培地は、すべての成
長因子および試験材料を添加した新たな培地に3日ごとに交換された。
用いられた。これらの方法は:(1)TRAPポジティブ多核細胞の数の計測;(2)ヘ
キスト(Hoechst)33258およびローダミン・ファロイジン二重染色を用いて
アクチン環(MNC−AR+)を有する多核細胞の数の計測;(3)骨スライスでの細胞
培養後に形成された吸収窩の評価により骨吸収の度合いの決定、であった。細胞が顕微鏡
で計測するには多すぎた場合、画像編集ソフト(Image J v1.44p)が細胞
を区別および計測するために用いられた。前記ソフトは、破骨細胞および非破骨細胞の両
方の色および形により細胞を計測することができ、発現した破骨細胞形成の度合いは、フ
ィールドあたりのTRAPポジティブ細胞の割合であった(Labno)。
破骨細胞形成でのOP3−4およびそのGd3+キレート化誘導体により機能化された
ナノ粒子2の影響に関する研究の結果は、図15に示される。すべての薬剤において、ナ
ノ粒子2およびガドリニウムに結合しないならびに結合した修飾ペプチド8は、コントロ
ールとは著しく異なるレベルで破骨細胞の形成を減少したが、有効性の度合いは異なって
いた(図15)。
形成を著しく減少するように思われる(図16参照)。ナノ粒子−OP3−4,ナノ粒子
−DOTA−OP3−4およびナノ粒子−DOTA−Gd−OP3−4で処理した培地で
のTRAPポジティブMNCの数は、有意に異なるものではなかった。このことは、さま
ざまに修飾されたペプチドとそのナノ粒子2へのグラフトは、破骨細胞形成を阻害する能
力を変化させなかったことを示している。Gd3+は、そのものを用いた場合、インビト
ロおよびインビボの両方で有毒である。しかし、Gd3+をしっかりとトラップするDO
TAのような大環状キレートは、イオン溶解度を改善し、よって細胞毒性を回避する。実
際、多くの自由カルボキシル基および改善した溶解度を有するSuc−Chiは、さらに
Gd3+を含み、DOTA−Gd−OP3−4の生体適合性を改善するであろう。
すように、コントロール細胞によりもたらされた窩がないことを示している。
薬剤の局所注入による骨病理学の診断および治療は、広く支持されている。本発明者ら
は現在、MRIおよびCT画像化で用いる新規の造影剤を発展させ、薬剤は、石灰化した
骨細胞外マトリクスと同様に、骨の細胞、骨芽細胞および破骨細胞を認識できる。これら
の生物学的認識特性は、さまざまな骨の細胞および骨のミネラル相に特異的な新規誘導化
ペプチドの合成により得られた。誘導化は、画像化特性に影響を与えることなくナノ粒子
またはイオン組成物の造影剤と安定した結合を有利にするために設計された。磁化ポリマ
ービーズ、主にキトサンナノビーズの形態での造影剤の特定のタイプは、磁性コアを被覆
するもしくはガドリニウム−修飾ペプチドをグラフトする方法、またはペプチドの架橋マ
トリクスでのイオン散在のいずれかにより得られた。骨の細胞および構造成分を認識する
能力は、細胞の挙動を制御する能力と結び付けられた。分化した破骨細胞の活性を認識お
よび阻害するだけではなく、破骨細胞への分化プロセスの間に単核細胞をも認識できる生
体特異的な造影剤は、骨芽細胞移動を有利にできる薬剤とともに得ることができた。
1.ヒドロキシアパタイト−特異的ペプチドを有し、骨芽細胞−および破骨細胞−特異
的ペプチドも有する、Fe3O4ナノ粒子(すなわち、MRI造影剤)および金ナノ粒子
(すなわち、CT造影剤)のようなサブミクロン粒子の表面機能化が好ましい。
的ペプチドにより機能化されたポリマービーズにも覆われたガドリニウム(すなわち、M
RI造影剤)およびヨウ素またはボロサルフェート(boro−sulphate)(す
なわち、MRI造影剤)。
的ペプチドをも有するガドリニウム(すなわち、MRI造影剤)およびヨウ素(すなわち
、MRI造影剤)複合体。
に生物学的認識および生体活性が組織細胞を認識できる特異的ペプチドを有する誘導体に
より得られる、合成または天然ポリマーの被覆により形成されたナノ粒子。
を最適化するように調整されている、あらかじめ組織−特異的ペプチドで機能化された合
成および天然ポリマー(例えば、キトサン)の架橋(主にイオン架橋)により形成された
ナノ粒子。これらのナノ粒子は、MRI用およびCT用の造影剤を分散させた薬剤に含ま
れる。
よび再生を誘導可能な、組み合わされ、組み込まれた生物学的認識および生物活性とを組
み合わせる。
チドの細胞への能力を示した。細胞プロセスを促進する骨芽細胞−特異的ペプチド(例え
ば、FHRRIKA)の能力および破骨細胞形成を阻害するOPG−ミミックペプチドの
能力を考えると、これらの新規材料はまた、骨欠損の治療での融合(すなわち、治療と診
断の組み合わせ)剤として用いられうる。
Claims (35)
- 核磁気共鳴影像法(MRI)またはコンピューター断層撮影法(CT)を用いて可視化
される、造影剤のコアを含む骨生体特異的な薬剤であって、前記造影剤のコアが、骨−標
的ペプチドで機能化された、ポリマーシェルによって囲まれ、前記ペプチドが、使用時、
骨への前記生体特異的な薬剤を標的とする、骨生体特異的な薬剤。 - 前記造影剤のコアの平均直径が5nm〜30nmである、請求項1に記載の生体特異的
な薬剤。 - 前記造影剤のコアが金属材料を含む、請求項1または2に記載の生体特異的な薬剤。
- 前記造影剤のコアが、磁性材料を含み、およびMRI造影剤である、請求項3に記載の
生体特異的な薬剤。 - 前記造影剤のコアが、鉄、ニッケル、コバルトもしくはジスプロシウムまたは1以上の
これらの元素を含む、酸化物もしくは合金のような化合物である、請求項3または4に記
載の生体特異的な薬剤。 - 前記造影剤が、マグネタイト(Fe3O4)を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記
載の生体特異的な薬剤。 - 前記造影剤のコアが、非磁性材料を含み、ならびにMRI造影剤およびCT造影剤の両
方である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の生体特異的な薬剤。 - 前記造影剤のコアが、ガドリニウム、金、ヨウ素またはボロサルフェート(boro−
sulphate)を含む、請求項7に記載の生体特異的な薬剤。 - 前記造影剤が、ガドリニウムを含む、請求項8に記載の生体特異的な薬剤。
- 前記骨生体特異的な薬剤のポリマーシェルが、ポリペプチド、荷電タンパク質、多糖ま
たは核酸を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の生体特異的な薬剤。 - 前記ポリマーシェルが、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、ポリ(エチ
レングリコール)ポリ(乳酸)、ポリ(グルコール酸)、ポリ(ε−カプロラクトン)お
よびポリ(アクリル酸)を含む生体適合性の天然または合成ポリマーを含む、請求項1〜
10のいずれか1項に記載の生体特異的な薬剤。 - 前記ポリマーシェルがキトサンを含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の生体特
異的な薬剤。 - 前記ポリマーシェルが無水コハク酸で誘導体化されている、請求項1〜12のいずれか
1項に記載の生体特異的な薬剤。 - 前記ポリマーシェルが、骨への生体特異的な薬剤を標的とする、1種または2種以上の
骨−標的ペプチドで機能化される、請求項1〜13のいずれか1項に記載の生体特異的な
薬剤。 - 前記骨−標的ペプチドが、例えば骨芽細胞、骨細胞、破骨細胞、骨前駆細胞、破骨前駆
細胞または骨ライニング細胞のような、排他的に骨に存在する細胞への生体特異的な薬剤
を標的とする、請求項1〜14のいずれか1項に記載の生体特異的な薬剤。 - 前記骨−標的ペプチドが、骨芽細胞または破骨細胞への生体特異的な薬剤を標的とする
、請求項1〜15のいずれか1項に記載の生体特異的な薬剤。 - 前記骨−標的ペプチドが、例えばヒドロキシアパタイトのような、骨ミネラル相への生
体特異的な薬剤を標的とする、請求項1〜16のいずれか1項に記載の生体特異的な薬剤
。 - 前記骨−標的ペプチドが、RANKL−誘導破骨細胞分化および活性を減少または抑制
するために、RANKに結合することによりOPGをミミックするアミノ酸配列を含む、
請求項1〜17のいずれか1項に記載の生体特異的な薬剤。 - 前記骨−標的ペプチドが配列番号1〜15を含む、請求項1〜18のいずれか1項に記
載の生体特異的な薬剤。 - 前記骨−標的ペプチドが環化している、請求項1〜19のいずれか1項に記載の生体特
異的な薬剤。 - 前記骨−標的ペプチドが、共有結合により前記骨生体特異的な薬剤の前記ポリマーシェ
ルに結合している、請求項1〜20のいずれか1項に記載の生体特異的な薬剤。 - 前記ペプチドがカルボジイミドの化学的性質を用いて前記ポリマーシェルに共有結合し
ている、請求項1〜21のいずれか1項に記載の生体特異的な薬剤。 - 前記生体特異的な薬剤が、前記骨−標的ペプチドの存在により骨へと運ばれる、生体活
性化合物を含む、請求項1〜22のいずれか1項に記載の生体特異的な薬剤。 - 前記生体活性化合物が、色素、電気化学メディエータ、タンパク質、ペプチド、化学化
合物(例えば、薬)、遺伝物質(例えば、オリゴヌクレオチド、DNA、RNA)、小分
子、抗体、または酵素から構成される分子の群から選択される、請求項24に記載の生体
特異的な薬剤。 - 前記生体特異的な薬剤の平均直径が1000nm未満である、請求項1〜24のいずれ
か1項に記載の生体特異的な薬剤。 - 前記生体特異的な薬剤の平均直径が100〜450nmである、請求項1〜25のいず
れか1項に記載の生体特異的な薬剤。 - 診断に用いられる、請求項1〜26のいずれか1項に記載の骨生体特異的な薬剤。
- MRI生体標識としてのまたはCT生体標識としての、請求項1〜26のいずれか1項
に記載の骨生体特異的な薬剤の使用。 - 請求項1〜26のいずれか1項に記載の骨生体特異的な薬剤を含む、生体標識。
- 請求項1〜26のいずれか1項に記載の骨生体特異的な薬剤の使用を含む、MRIまた
はCT画像検査法。 - 治療に用いられる、好ましくは薬剤として用いられる、請求項1〜26のいずれか1項
に記載の骨生体特異的な薬剤。 - 骨疾患を治療する、予防するまたは改善することに用いられる、請求項1〜26のいず
れか1項に記載の骨生体特異的な薬剤。 - 前記骨疾患が、骨吸収、骨腫瘍の治療、パジェット病、変形性関節症、骨粗しょう症、
骨肉腫、骨減少症ならびに溶骨性および造骨性の表現型などを含む骨転移を含む、請求項
32に記載の骨生体特異的な薬剤。 - 請求項1〜26のいずれか1項に記載の骨生体特異的な薬剤、および薬学的に許容され
るベヒクルを含む、薬剤組成物。 - 請求項1〜26のいずれか1項に記載の治療上有効な量の骨生体特異的な薬剤と、薬学
的に許容されるベヒクルとを接触させることを有する、請求項34に記載の組成物の製造
方法。
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