JP2018172400A - フェノキシプロピルアミン化合物を使用してうつ病を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年1月24日出願の米国特許仮出願第61/756,208号、2013年3月15日出願の米国特許仮出願第61/799,482号および2013年3月15日出願の米国特許仮出願第61/852,149号の利益を主張するものであり、当該出願はそれぞれこの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
加えて、5−HTは、さまざまな病態(例えば、摂食障害、胃腸損傷、心血管系の制御、認知および性行動)の原因であると考えられてきた。しかし、従来型の抗うつ薬、例えば、イミプラミン、デシプラミンなどは、抗うつ効果の発現に3から4週以上を必要とするという欠点があり、臨床的問題を提示している。
ある実施形態において、ヒト対象においてうつ病の少なくとも1つの症状を治療または軽減するための組成物であって、これを必要とするヒト対象に、式(I)の化合物
Xは、水素原子、ヒドロキシ基、C1−C8アルコキシ基、アシルオキシ基またはオキソ基であり、
R1は、下記の式:
R5は、場合により置換されたアリール基または場合により置換された芳香族複素環基であり、
Zは、存在しないかまたは−CH2−であり、および
R6は、水素原子、ヒドロキシ基、アセトアミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基またはC1−C8アルコキシ基である。}
の基であり、
R3は、水素原子、C1−C18アルキル基またはハロゲン原子であり、
Vは−O−であり、
Wは存在せず、
R7は、C1−C4ヒドロキシアルキル基、アシル基、場合により置換された飽和もしくは不飽和の複素環基、場合により置換された縮合複素環基、C1−C4アルキルスルホニル基または式−Q−R9、
{式中、
Qは−C(=O)−、−C(=S)−、−CH2−または−S(=O)2−であり、および、
R9は、下記の式
(式中、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素原子、C1−C18アルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアラルキル基またはアルコキシ基であり、R12は、水素原子、場合により置換されたアリール基、C1−C18アルキル基、C1−C8アルコキシ基またはアシル基であり、およびR15は、水素原子、フェニル基、C1−C4アルキル基、C1−C2ハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、C2−C4アルケニル基、C1−C4ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、場合により置換されたアミノ基、アセトアミド基、カルボキシル基、
アシル基、場合により置換されたアルキルオキシ基、アルキルチオ基またはシアノ基である。)の基である。}であり、
Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、水素原子、C1−C18アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲン原子、アシル基、ニトロ基またはアミノ基である]、
この光学活性化合物、医薬として許容されるこの塩もしくはこの水和物;
または医薬として許容されるこの塩、水和物もしくは溶媒和物を含む治療有効量の組成物を投与することを含み、
式(I)の化合物が、組成物中に対象体重に対して0.01mg/kgから0.2mg/kgの間で存在する、組成物が提供される。
一実施形態において、対象においてうつ病に伴う病態または障害の少なくとも1つの症状を治療する方法であって、これを必要とする対象に、上記のような治療有効量の式(I)の化合物または医薬として許容される塩を投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態において、該化合物が式IIに示す化合物である方法が提供される。
ある実施形態において、うつ病に苦しむ対象において睡眠障害の少なくとも1つの側面を治療する方法であって、これを必要とする対象に、上記のような治療有効量の式Iの化合物または医薬として許容される塩を投与するステップを含み、睡眠の少なくとも1つの側面が治療される方法が提供される。ある実施形態において、睡眠障害の少なくとも1つの側面が治療される。別の実施形態において、睡眠の少なくとも1つの側面またはパラメータが、患者において改善される。ある実施形態において、睡眠が、うつ病患者において改善される。ある実施形態において、うつ病の少なくとも1つの症状が、このような様式で治療される対象において、睡眠の改善と併せて改善または治療される。
Xは、水素原子、ヒドロキシ基、C1−C8アルコキシ基、アシルオキシ基またはオキソ基であり、
R1は、下記の式
Zは存在しないかまたは−CH2−であり、および
R6は、水素原子、ヒドロキシ基、アセトアミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基またはC1−C8アルコキシ基である。}の基であり、
R3は、水素原子、C1−C18アルキル基またはハロゲン原子であり、
Vは−O−であり、
Wは存在せず、
R7は、C1−C4ヒドロキシアルキル基、アシル基、場合により置換された飽和もしくは不飽和の複素環基、場合により置換された縮合複素環基、C1−C4アルキルスルホニル基または式−Q−R9
{式中、
Qは、−C(=O)−、−C(=S)−、−CH2−または−S(=O)2−であり、および
R9は、下記の式
(式中、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素原子、C1−C18アルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアラルキル基またはアルコキシ基であり、R12は、水素原子、場合により置換されたアリール基、C1−C18アルキル基、C1−C8アルコキシ基またはアシル基であり、およびR15は、水素原子、フェニル基、C1−C4アルキル基、C1−C2ハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、C2−C4アルケニル基、C1−C4ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、場合により置換されたアミノ基、アセトアミド基、カルボキシル基、アシル基、場合により置換されたアルキルオキシ基、アルキルチオ基またはシアノ基である。)の基である。}であり、
Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、水素原子、C1−C18アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲン原子、アシル基、ニトロ基またはアミノ基である]、
この光学活性化合物、医薬として許容されるこの塩もしくはこの水和物;
または医薬として許容されるこの塩、水和物もしくは溶媒和物を含む治療有効量の組成物を投与することを含み、
式(I)の化合物が、組成物中に、0.01mg/kgから0.2mg/kgの間で存在する、組成物が提供される。
ある実施形態において、本明細書に包含される組成物を使用して高齢者を治療する方法が提供される。一実施形態において、高齢対象は、アルツハイマー病予備軍の病態または状態を有する。高齢対象は、一実施形態において、パーキンソン病予備軍の病態または状態を有する。
ある実施形態において、本明細書の他の場所で詳細に述べるように、対象に投与された低用量の式IIの化合物が、うつ病の治療に驚くべき有効性を提供することが見出されている。一態様において、睡眠障害が、低用量の式IIの化合物を投与された対象において予想外に治療される。別の態様において、認知が、低用量の式IIの化合物を投与された対象において予想外に治療される。ある実施形態において、式Iの化合物は、0.01mg/kg未満の用量で対象に投与される。ある実施形態において、該化合物は、0.01mg/kg未満の用量で非経口投与される。ある実施形態において、該化合物は、式IIの化合物である。ある実施形態において、式Iの化合物は、0.5mg/kg未満の用量で対象に投与される。ある実施形態において、該化合物は0.5mg/kg未満の用量で経口投与される。ある実施形態において、該化合物は式IIの化合物である。
別の実施形態において、投与頻度は、1週に1回であってよい。別の実施形態において、投与頻度は、治療処置が必要とされるかまたは所望される場合に、要求に応じることができる。対象がさらなる用量および/または連続する用量を必要とするかどうかを決定する方法は、本明細書に包含される開示に基づき理解されるものと思われる。選択された投薬頻度が、有効成分の投薬量の調整を必要とし得ることもまた理解されるものと思われる。
有効成分の選択された投薬量が、投薬頻度の調整を必要とし得ることもまた、本明細書に包含される開示に基づき理解されるものと思われる。本明細書に包含される開示は、当分野の技術と組み合わせて、当業者が、式Iの化合物の投薬量および式Iの化合物の投与頻度の両方を最適化して、これを必要とする対象においてうつ病を治療することを可能にすると思われる。
別の実施形態において、式Iの化合物または医薬として許容されるこの塩は、1以上の他の医薬品と併せて投与される。このような他の医薬品は、当分野において公知の形態および投薬量で投与または同時投与することができ、または代替的には、式Iの化合物の投与に関して上で記載したように投与または同時投与することができる。
健康なボランティアにおける睡眠パラメータに対するSON−117の効果
この研究において、抗うつ活性の予測となる特定の薬力学的睡眠パラメータをモニターし、測定した。陽性対照薬(エスシタロプラム、セレクサ)は、想定通りに挙動した。SON−117の3種の用量を試験した(1mg、3mg、7.5mg)。各用量は、エスシタロプラムおよびプラセボとは異なる薬力学的プロファイルを示した。さらに、SON−117の最も低い用量(1mg)は、2種のより高い用量のSON−117とは異なるプロファイルを実証した。ある実施形態において、SON−117は睡眠に影響を与えた。ある実施形態において、SON−117はREM睡眠に影響を与えた。
睡眠ポリグラフ
44人の対象を睡眠研究において試験し、23人の対象に1mgから7.5mgまでの量のSON−117を投薬し;12人にはプラセボを与え、ならびに8人にはエスシタロプラムを20mgの用量で与えた。睡眠を、消音された、快適に家具が整えられた個別の寝室において記録した。就寝時間の間、対象は横になり、明かりは消される。睡眠ポリグラフのモンタージュは、4つのEEGチャンネル(C3A2、O1A2、C4A1およびO2A1)、左右両側の電気眼球図および2つのおとがい下筋電図から構成された。さまざまな睡眠パラメータは、Rechtschaffen and Kales(1968)基準に従って、30秒のエポックの記録の視察スコアリングからHypnosのソフトウェアにより導いた。睡眠連続性パラメータは、入眠と睡眠維持両方の変数を含む。REM睡眠パラメータを含む睡眠構築パラメータは、記録期間中のさまざまな睡眠段階の継時変化についての概要を提供する、さまざまな睡眠段階および睡眠プロファイル変数の持続期間および割合を実証する段階分布変数を含む。すべての夜間睡眠EEGスペクトル分析を、高速フーリエ変換アルゴリズムを用いてC3−A2微分について実施した。エポックの長さはサンプリングレート256Hzにおいて2秒であり、打ち切り誤差は、ハニング窓を適用することによって減少させた。REM睡眠およびノンREM睡眠などの特定の期間内の出力密度の分析を可能にするために、30秒エポックそれぞれの睡眠の視察スコアを出力密度と同調させた。
これらの睡眠に対する自覚効果が、1mgのSON−117の単回投与後に観察され、最後の観察時点、即ち、投薬中断後16日目まで持続した。REM睡眠を含む睡眠EEGパラメータに対する投薬の中断の形跡は存在しなかった。
SON−117により治療されたラットにおける神経伝達物質の測定
本研究の目的は、微小透析を使用して、前頭前野皮質におけるドーパミンおよびこの代謝産物、セロトニンおよびこの代謝産物(5−HIAA)およびノルエピネフリンのレベルについて、ラットにおけるSON−117の3種の異なる用量の腹腔内(I.P.)投与の効果を評価することである。
詳細には、基本条件の1.5時間後(3種の基本透析液T−1h30−T−1h、T−1h−T−30min、T−30min−T0)、次いで動物にSON−117またはシタロプラムをI.P.投与した。その後aCSFによる潅流を7時間維持した。透析液(30μl)を300μlのバイアルに収集し、ドライアイスに移し、その後分析まで凍結保存(−80℃)した。凍結試料を分析のためにパートナーに輸送した。微小透析研究の終わりに、透析範囲を可視化するために、カラーインクを含むPBSをプローブの間に還流させた。
SON−117を使用した、ラットにおける慢性ストレスモデル
雄Wistarラット(Charles River、Germany)を、実験開始の1ヶ月前に実験室に連れて来た。下記以外、動物は単独で飼育され、食餌および水は自由に摂取でき、一定の温度(22±2℃)および湿度(50±5%)の条件下で、12時間の明/暗サイクルに維持された。
ビヒクル投与と比較した場合、SON−117(全用量)は、対照動物においてスクロースの摂取に対して有意な効果は有さず[処置効果:F(4,210)=1.174;NS]、ストレス群において非常に有意な処置効果[F(4,210)=20.964;p<0.001]および処置×週の相互作用[F(20,210)=11.679;p=0.039]を引き起こした。ビヒクル注射と比較した場合、SON−117の4種すべての用量は、ストレス動物において有意な効果を引き起こした[0.001mg:F(1,84)=95.974;p<0.001、0.01mg:F(1,84)=18.571;p<0.001、0.1mg:F(1,84)=33.659;p<0.001、1mg:F(1,84)=51.768;p<0.001]。しかし、0週のスコアと比較した場合、この効果は0.001および0.01mg/kgの用量の投与後だけが統計的有意性に到達した。これらの用量により処置されたストレス動物におけるスクロース消費のこれらの増加は、投与の第1週後にすでに有意性に到達した(それぞれ、p<0.013およびp<0.031)。処置停止後1週、0.001mg/kgの効果は維持されたが、1mg/kgの効果は無効になった。*−p<0.05、**−p<0.01、***−p<0.001;ビヒクルまたは薬剤により処置された対照群との比較。#−p<0.05、##−p<0.01;0週における薬剤処置されたストレス群との比較。
値は、平均±SEMである。CMS手順は認識指数を低下させ、有意なグループ効果をもたらした[F(1,14)=22.441;p<0.001]。イミプラミンは、対照群において認識指数を低下させ[F(1,14)=12.101;p<0.01]、CMS誘導性欠損に対して無効であった[F(1,14)=0.287;NS]。SON−117(全用量)は、対照群において認識指数に対して有意な効果は有さず[F(4,35)=0.346;NS]、ストレス群において有意な処置効果を引き起こした[F(4,35)=2.686、p<0.05]。ストレス動物において、低用量の0.001、0.01および0.1mg/kgで投与されたSON−117は、認識指数を、ビヒクルまたは薬剤により処置された対照動物のレベルまで回復させたが、一方、最も高い用量の1mg/kgは、新奇物体認識においてCMS誘導性欠損に対して無効であった。*−p<0.05、***−p<0.001;ビヒクルまたは薬剤により処置された対照群との比較。#−p<0.05、##−p<0.01;ビヒクル処置された対照群またはストレス群との比較。
SON−117およびSON−117代謝産物の薬物動態分析
SON−117およびSON−117代謝産物M1:
Claims (21)
- ヒト対象においてうつ病の少なくとも1つの症状を治療または軽減するための方法であって、これを必要とするヒト対象に、式(I)の化合物
Xは、水素原子、ヒドロキシ基、C1−C8アルコキシ基、アシルオキシ基またはオキソ基であり、
R1は、下記の式:
R5は、場合により置換されたアリール基または場合により置換された芳香族複素環基であり、
Zは、存在しないか、または−CH2−であり、および
R6は、水素原子、ヒドロキシ基、アセトアミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基またはC1−C8アルコキシ基である。}
の基であり、
R3は、水素原子、C1−C18アルキル基またはハロゲン原子であり、
Vは−O−であり、
Wは存在せず、
R7は、C1−C4ヒドロキシアルキル基、アシル基、場合により置換された飽和もしくは不飽和の複素環基、場合により置換された縮合複素環基、C1−C4アルキルスルホニル基または式−Q−R9、
{式中、
Qは−C(=O)−、−C(=S)−、−CH2−または−S(=O)2−であり、および、
R9は、下記の式
(式中、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素原子、C1−C18アルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアラルキル基またはアルコキシ基であり、R12は、水素原子、場合により置換されたアリール基、C1−C18アルキル基、C1−C8アルコキシ基またはアシル基であり、およびR15は、水素原子、フェニル基、C1−C4アルキル基、C1−C2ハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、C2−C4アルケニル基、C1−C4ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、場合により置換されたアミノ基、アセトアミド基、カルボキシル基、アシル基、場合により置換されたアルキルオキシ基、アルキルチオ基またはシアノ基である。)の基である。}であり、
Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、水素原子、C1−C18アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲン原子、アシル基、ニトロ基またはアミノ基である]、
この光学活性化合物、医薬として許容されるこの塩もしくはこの水和物;
または医薬として許容されるこの塩、水和物もしくは溶媒和物を含む治療有効量の組成物を投与することを含み、
式(I)の化合物が、組成物中に、対象体重に対して0.01mg/kgから0.2mg/kgの間で存在する、方法。 - ヒト対象においてうつ病の少なくとも1つの症状を治療または軽減するための方法であって、これを必要とするヒト対象に、式(I)の化合物
Xは、水素原子、ヒドロキシ基、C1−C8アルコキシ基、アシルオキシ基またはオキソ基であり、
R1は、下記の式:
R5は、場合により置換されたアリール基または場合により置換された芳香族複素環基であり、
Zは、存在しないか、または−CH2−であり、および
R6は、水素原子、ヒドロキシ基、アセトアミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基またはC1−C8アルコキシ基である。}
の基であり、
R3は、水素原子、C1−C18アルキル基またはハロゲン原子であり、
Vは−O−であり、
Wは存在せず、
R7は、C1−C4ヒドロキシアルキル基、アシル基、場合により置換された飽和もしくは不飽和の複素環基、場合により置換された縮合複素環基、C1−C4アルキルスルホニル基または式−Q−R9、
{式中、
Qは−C(=O)−、−C(=S)−、−CH2−または−S(=O)2−であり、および、
R9は、下記の式
(式中、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素原子、C1−C18アルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアラルキル基またはアルコキシ基であり、R12は、水素原子、場合により置換されたアリール基、C1−C18アルキル基、C1−C8アルコキシ基またはアシル基であり、およびR15は、水素原子、フェニル基、C1−C4アルキル基、C1−C2ハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、C2−C4アルケニル基、C1−C4ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、場合により置換されたアミノ基、アセトアミド基、カルボキシル基、アシル基、場合により置換されたアルキルオキシ基、アルキルチオ基またはシアノ基である。)の基である。}であり、
Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、水素原子、C1−C18アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲン原子、アシル基、ニトロ基またはアミノ基である]、
この光学活性化合物、医薬として許容されるこの塩もしくはこの水和物;
または医薬として許容されるこの塩、水和物もしくは溶媒和物を含む治療有効量の組成物を投与することを含み、
式(I)の化合物が、組成物中に、0.5mgから10mgの間で存在する、方法。 - 式(I)の化合物の量が、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、7.5mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mgおよび15mgからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 組成物が、1日1回対象に投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 組成物が、1日に少なくとも2回対象に投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 組成物が、1日1回より少ない頻度で対象に投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 組成物が、2日ごとに1回対象に投与される、請求項7に記載の方法。
- 組成物が、3日ごとに1回対象に投与される、請求項7に記載の方法。
- ヒト対象においてうつ病の少なくとも1つの症状を治療または軽減するための組成物であって、式(I)の化合物
Xは、水素原子、ヒドロキシ基、C1−C8アルコキシ基、アシルオキシ基またはオキソ基であり、
R1は、下記の式:
R5は、場合により置換されたアリール基または場合により置換された芳香族複素環基であり、
Zは、存在しないか、または−CH2−であり、および
R6は、水素原子、ヒドロキシ基、アセトアミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基またはC1−C8アルコキシ基である。}
の基であり、
R3は、水素原子、C1−C18アルキル基またはハロゲン原子であり、
Vは−O−であり、
Wは存在せず、
R7は、C1−C4ヒドロキシアルキル基、アシル基、場合により置換された飽和もしくは不飽和の複素環基、場合により置換された縮合複素環基、C1−C4アルキルスルホニル基または式−Q−R9、
{式中、
Qは−C(=O)−、−C(=S)−、−CH2−または−S(=O)2−であり、および、
R9は、下記の式
(式中、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素原子、C1−C18アルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアラルキル基またはアルコキシ基であり、R12は、水素原子、場合により置換されたアリール基、C1−C18アルキル基、C1−C8アルコキシ基またはアシル基であり、およびR15は、水素原子、フェニル基、C1−C4アルキル基、C1−C2ハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、C2−C4アルケニル基、C1−C4ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、場合により置換されたアミノ基、アセトアミド基、カルボキシル基、アシル基、場合により置換されたアルキルオキシ基、アルキルチオ基またはシアノ基である。)の基である。}であり、
Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、水素原子、C1−C18アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲン原子、アシル基、ニトロ基またはアミノ基である]、
この光学活性化合物、医薬として許容されるこの塩もしくはこの水和物;
または医薬として許容されるこの塩、水和物もしくは溶媒和物を含み、
式(I)の化合物が、0.5mgから10mgの間で該組成物中に存在する組成物。 - ヒト対象においてうつ病の少なくとも1つの症状を治療または軽減するための組成物であって、式(I)の化合物
Xは、水素原子、ヒドロキシ基、C1−C8アルコキシ基、アシルオキシ基またはオキソ基であり、
R1は、下記の式:
R5は、場合により置換されたアリール基または場合により置換された芳香族複素環基であり、
Zは、存在しないか、または−CH2−であり、および
R6は、水素原子、ヒドロキシ基、アセトアミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基またはC1−C8アルコキシ基である。}
の基であり、
R3は、水素原子、C1−C18アルキル基またはハロゲン原子であり、
Vは−O−であり、
Wは存在せず、
R7は、C1−C4ヒドロキシアルキル基、アシル基、場合により置換された飽和もしくは不飽和の複素環基、場合により置換された縮合複素環基、C1−C4アルキルスルホニル基または式−Q−R9、
{式中、
Qは−C(=O)−、−C(=S)−、−CH2−または−S(=O)2−であり、および、
R9は、下記の式
(式中、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素原子、C1−C18アルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアラルキル基またはアルコキシ基であり、R12は、水素原子、場合により置換されたアリール基、C1−C18アルキル基、C1−C8アルコキシ基またはアシル基であり、およびR15は、水素原子、フェニル基、C1−C4アルキル基、C1−C2ハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、C2−C4アルケニル基、C1−C4ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、場合により置換されたアミノ基、アセトアミド基、カルボキシル基、アシル基、場合により置換されたアルキルオキシ基、アルキルチオ基またはシアノ基である。)の基である。}であり、
Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、水素原子、C1−C18アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲン原子、アシル基、ニトロ基またはアミノ基である]、
この光学活性化合物、医薬として許容されるこの塩もしくはこの水和物;
または医薬として許容されるこの塩、水和物もしくは溶媒和物を含み、
式(I)の化合物が、約1mg以下の量で該組成物中に存在し、さらに、該組成物が対象への投与において即効性の活性を示す、組成物。 - ヒト対象においてうつ病の少なくとも1つの症状を治療または軽減するための方法であって、これを必要とする対象に請求項12に記載の治療有効量の組成物を投与するステップを含み、式(I)の化合物が、ヒト対象において少なくとも2種の異なる受容体と相互作用し、該受容体が、ドーパミン作動性受容体およびセロトニン受容体からなる群から選択される方法。
- 組成物が、対象への投与において即効性の活性を示す、請求項14に記載の方法。
- ヒト対象を含む対象において睡眠の少なくとも1つの障害またはパラメータを治療または改善する方法であって、これらを必要とする対象に、式(I)の化合物
Xは、水素原子、ヒドロキシ基、C1−C8アルコキシ基、アシルオキシ基またはオキソ基であり、
R1は、下記の式
Zは存在しないか、または−CH2−であり、および
R6は、水素原子、ヒドロキシ基、アセトアミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基またはC1−C8アルコキシ基である。}
の基であり、
R3は、水素原子、C1−C18アルキル基またはハロゲン原子であり、
Vは−O−であり、
Wは存在せず、
R7は、C1−C4ヒドロキシアルキル基、アシル基、場合により置換された飽和もしくは不飽和の複素環基、場合により置換された縮合複素環基、C1−C4アルキルスルホニル基または式−Q−R9
{式中、
Qは、−C(=O)−、−C(=S)−、−CH2−または−S(=O)2−であり、および
R9は、下記の式
(式中、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素原子、C1−C18アルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアラルキル基またはアルコキシ基であり、R12は、水素原子、場合により置換されたアリール基、C1−C18アルキル基、C1−C8アルコキシ基またはアシル基であり、およびR15は、水素原子、フェニル基、C1−C4アルキル基、C1−C2ハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、C2−C4アルケニル基、C1−C4ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、場合により置換されたアミノ基、アセトアミド基、カルボキシル基、アシル基、場合により置換されたアルキルオキシ基、アルキルチオ基またはシアノ基である。)の基である。}であり、
Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、水素原子、C1−C18アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲン原子、アシル基、ニトロ基またはアミノ基である]、
この光学活性化合物、医薬として許容されるこの塩もしくはこの水和物;
または医薬として許容されるこの塩、水和物もしくは溶媒和物を含む治療有効量の組成物を投与することを含み、
式(I)の化合物が、組成物中に、対象体重に対して0.01mg/kgから0.2mg/kgの間で存在する、方法。 - 対象がうつ病を患っていない、請求項16に記載の方法。
- 対象がうつ病を患っている、請求項16に記載の方法。
- うつ病を患っているヒト対象において、認知機能障害を治療または軽減する方法であって、これを必要とする対象に式(I)の化合物
Xは、水素原子、ヒドロキシ基、C1−C8アルコキシ基、アシルオキシ基またはオキソ基であり、
R1は、下記の式
Zは存在しないか、または−CH2−であり、および
R6は、水素原子、ヒドロキシ基、アセトアミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基またはC1−C8アルコキシ基である。}の基であり、
R3は、水素原子、C1−C18アルキル基またはハロゲン原子であり、
Vは−O−であり、
Wは存在せず、
R7は、C1−C4ヒドロキシアルキル基、アシル基、場合により置換された飽和もしくは不飽和の複素環基、場合により置換された縮合複素環基、C1−C4アルキルスルホニル基または式−Q−R9
{式中、
Qは、−C(=O)−、−C(=S)−、−CH2−または−S(=O)2−であり、および
R9は、下記の式
(式中、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素原子、C1−C18アルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアラルキル基またはアルコキシ基であり、R12は、水素原子、場合により置換されたアリール基、C1−C18アルキル基、C1−C8アルコキシ基またはアシル基であり、およびR15は、水素原子、フェニル基、C1−C4アルキル基、C1−C2ハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、C2−C4アルケニル基、C1−C4ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルキルオキシカルボニル基、場合により置換されたアミノ基、アセトアミド基、カルボキシル基、アシル基、場合により置換されたアルキルオキシ基、アルキルチオ基またはシアノ基である。)の基である。}であり、
Ra、RbおよびRcは、それぞれ独立して、水素原子、C1−C18アルキル基、ヒドロキシ基、C1−C8アルコキシ基、ハロゲン原子、アシル基、ニトロ基またはアミノ基である]、
この光学活性化合物、医薬として許容されるこの塩もしくはこの水和物;
または医薬として許容されるこの塩、水和物もしくは溶媒和物を含む治療有効量の組成物を投与することを含み、
式(I)の化合物が、組成物中に、対象体重に対して0.01mg/kgから0.2mg/kgの間で存在する、方法。 - 対象に、式(I)の化合物を含む治療有効量の組成物を投与後に、対象が認知の喪失を患わない、請求項1の方法。
- うつ病および認知機能障害を患うヒト対象において、うつ病を治療および認知を回復する方法であって、これを必要とする対象に、SON−117を含む治療有効量の組成物を投与するステップを含む方法。
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