JP2018143243A - 腎移植後合併症を評価するための分子法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書に開示した方法およびシステムのいくつかの実施形態は、腎移植後の病状のモニタリングに関する。いくつかの実施形態は、尿試料からのエキソソームおよび微小胞のmRNAプロファイルの特徴付けに関する。
。
線形的に相関があることを示す。安定して回復した患者と比較して、T細胞関連型拒絶反応(TCMR、10.2倍)、抗体関連型拒絶反応(ABMR、14.4倍)、間質性線維症および尿細管萎縮(IFTA、22.0倍)および他の合併症(8.7倍)が観察された場合、尿中EMVのアネキシンA1(ANXA1)発現は増加する。移植拒絶反応の少なくとも6.5日前、IFTAの56日前および他の合併症の64日前に、ANXA1は増加し、合併症がなくなった後高いままであった。ROC曲線解析は、尿中ANXA1が移植後合併症を正確に予測、診断することが可能である:移植拒絶反応(AUC=0.857〜0.946)、IFTA(AUC=0.777〜0.995)および他の合併症(AUC=0.698〜0.797)。従って、本明細書に開示したいくつかの実施形態に従えば、尿中EMV ANXA1 mRNA分析を用いた方法およびシステムは、間質性線維症および尿細管萎縮の早期予測において効果的であり、移植片移植後のモニタリングに有用である。
mRNA発現レベルを示す。SR群のものと比較した、移植後合併症が観察された場合に得られた試料において、尿中EMVのANXA1の発現レベルを分析した(図4)。TCMR(10.2倍に増加、p=0.017)、ABMR(14.4倍に増加、p=0.015)、IFTA(22.0倍に増加、p=4.3×10−16)および他の合併症(8.7倍に増加、p=2.2×10−5)において、ANXA1レベルの増加が観察された。一方、ANXA1は、境界域において少なくとも2.6倍に増加したが、統計的有意性は観察されなかった。
する感受性および特異性を有するSR患者からIFTA患者を区別できることを示した(図4D、表3)。一方、OTH患者は、他の合併症群と比較して感受性および特異性が低いが、なお得られたAUCは、0.698〜0.797であった(図3E、表3)。
ANXA1 mRNAのレベル上昇は、現在の実践より少なくとも6.5日早く移植片拒絶反応を予測することができ、それぞれ少なくとも56日および64日早くIFTAおよび他の合併症を予測することができる。生検の傷害性および侵襲性を考慮すれば、本開示の方法は、生検の使用を、尿中EMV中ANXA1 mRNA発現のレベル上昇により生検が示される場合の局面に限定することにより、腎移植後合併症の早期治療を援助することができる。
くつかの実施形態では、小胞捕捉材は、繊維中の隙間を貫通する特定の物質の通過を可能とするが、それ自体は細孔を有さない複数の繊維を含んでなる。例えば、ガラス繊維フィルターは、直径約1.6ミクロン以上の大きさを有する粒子を保持するように構成されたメッシュ様構造を有し得る。本明細書において互換的に、このようなガラス繊維フィルターを1.6ミクロンの細孔径を有する、または直径約1.6ミクロン以上である成分を捕捉する材料を含んでなると呼んでもよい。しかしながら、上記説明したように、フィルターにより捕捉されるEMVは、ガラスフィルターの細孔径より小さい桁の大きさである。従って、本明細書において、フィルターを、直径約1.6ミクロン以上である成分を捕捉する材料を含んでなると記載し得るが、これらの小さい成分がフィルターに吸着し得るので、かかるフィルターはより小さい直径を有する成分(例えば、EMV)を捕捉し得る。
最低閾値を上回るべきであり、RNAを自動的にさらに処理して相補DNA(cDNA)を生成することができる。それから、例えば、ポリA RNA鎖をオリゴdT分子に結合した後RNAポリメラーゼを用いて伸長するなど、確立された方法を用いて、cDNAを生成することができる。他の実施形態では、量および/または純度が最低閾値を超えない場合、プログラムを実行したコンピュータは、使用者が追加の生体試料(複数可)を提供するように促すことができる。
理および試験実施可能な実験室または他の第三者に試料を送ってもよい。あるいは、医療専門家が、自分自身(例えば、院内)で試料の処理および試験の一部または全部を実施してもよい。試験は、尿路上皮の疾病の存在に関連するデータを含む、試料についての定量的および/または定性的情報を提供し得る。一旦、この情報を収集すれば、いくつかの実施形態では、情報をコントロール情報(例えば、ベースラインまたは正常集団)と比較して、試験結果が患者の試料とコントロールとの間で差を示しているかどうかを決定してもよい。情報は比較、解析された後、追加の解析のために医療専門家に戻される。あるいは、医療専門家または他の病院スタッフが適用可能な比較および分析を実施できるように、試験から集められた生データを医療専門家に戻してもよい。試験および医療専門家の解析結果に基づいて、医療専門家は、患者を如何に治療または診断するか(または必要に応じて治療を止めるか)を決定してもよい。
アッセイ、RNAシークエンシング、RT−PCR、リアルタイムRT−PCR、NASBA法、分岐DNA増幅法、ELISA、質量分析法、CHIPシークエンシング、およびDNAまたはRNAマイクロアレイ解析などを含む他の方法を使用して、核酸を定量してもよい。
を相補する配列を含み、相補DNA鎖の合成をプライムし;および、各オリゴヌクレオチドプライマーが同じ核酸鎖にアニールしたいずれかの標識化オリゴヌクレオチドの上流のその相補鋳型にアニールするように選択される、1組のオリゴヌクレオチドプライマーを準備すること;(c)(i)プライマーおよび標識化オリゴヌクレオチドを標的領域内に含まれる鋳型核酸配列にアニールすること、および(ii)前記核酸ポリメラーゼがプライマー伸長生成物を合成する一方で、核酸ポリメラーゼの5’→3’ヌクレアーゼ活性が標識化オリゴヌクレオチドを含んでなるアニールした二本鎖およびその相補鋳型核酸配列から標識化断片を同時に遊離することにより、検出可能な標識化断片を作製する、プライマーを伸長すること、のPCRサイクリング工程を許容する条件下鋳型依存重合化剤として5’→3’ヌクレアーゼ活性を有する核酸ポリメラーゼを使用して標的核酸配列を増幅すること;ならびに(d)標識化断片の遊離を検出および/または測定して試料中の標的配列の存在または非存在を決定すること、を含む。
料の存在を示す。
つかの実施形態では、方法は動物に適用可能である(例えば、獣医診断)。
いくつかの実施形態に従えば、本明細書に記載の方法を、1つ以上の専用コンピュータ機器により実行することができる。専用コンピュータ機器は、配線で接続して技術を実行してもよく、1つ以上の特定用途向け集積回路(ASIC)もしくは技術を実行するように持続的にプログラムされたフィールドプログラマブルゲートアレイ(FPGA)などのデジタル電子機器を備えてもよく、またはファームウェア、メモリー、他の記憶装置、もしくは組合せ中にプログラム指示に従って技術を実行するようにプログラムされた1つ以上の汎用ハードウェアプロセッサを備えてもよい。このような専用コンピュータ機器は、技術を実行するように、カスタムハードワイヤードロジック、ASIC、またはFPGAをカスタムプログラムと組み合わせてもよい。専用コンピュータ機器は、技術を実行するように、デスクトップコンピュータシステム、サーバーコンピュータシステム、ポータブルコンピュータシステム、ハンドヘルドデバイス、ネットワークデバイスもしくは他の機器またはハードワイヤードおよび/またはプログラムロジックを組み込んだ機器の組合せであってもよい。
めに、メインメモリーを使用してもよい。プロセッサにアクセス可能な記憶媒体に記憶された場合、このような命令は、コンピュータシステムを、命令に定められた動作を実行するようにカスタマイズされた専用機にする。
ルは、他のモジュールと組合せたまたはその物理編成もしくは記憶にかかわらずサブモジュールに分割してもよい論理モジュールを表す。
ンポーネント)とデータ通信接続を提供するローカルエリアネットワーク(LAN)カードであってもよい。無線リンクも実行してもよい。いずれものこのような実行では、通信インターフェースは、様々なタイプの情報を表現するデジタルデータストリームを伝送する電気、電磁気または光シグナルを送受信する。
本試験は、市立札幌病院における施設内審査委員会により審査および承認された。腎移植患者(N=205)を本発明者らの施設において腎移植を受けたものから募集した。15mL以下のスポット尿試料(N=437)を、入院および手術後検査中にインフォームドコンセントを行って収集した。試料を分析するまで−80℃で3時間まで室温において貯蔵した。Banff診断基準2011を用いてeGFR、尿タンパクおよび腎生検に基づいて移植後合併症を診断した(付随表1)。
先に記載したように、EMV mRNAアッセイを行った。凍結尿試料を37℃水浴にて解凍し、15分間、800xgで遠心分離して尿中細胞および円柱などの大きな粒子を取り除いた。EMVを含む10mL上澄みをエキソソーム単離チューブ(Hitachi
Chemical Diagnostics, Inc.(HCD))による処理後、オリゴ(dT)固定マイクロプレート(HCD)を用いてEMV溶解、mRNA単離およびcDNA合成した。ViiA7リアルタイムPCRシステム(Life Technologies)を用いて、64のmRNAを定量した。これらのバイオマーカー候補を腎拒絶反応において差次的発現されたものおよび健康な対象の尿中EMV中の対応する発現レベル(未公表RNA配列データ)から選択した。参照遺伝子のため、GAPDHおよびACTBを分析した。これらの中で、本試験においてANXA1を選択した。ANXA1、GAPDHおよびACTBのプライマー配列は下記表4中で得られる。ANXA1の発現レベルを、カットオフ値が6であるΔCt法を用いてGAPDHの発現レベルにより正
規化した。ΔCt法では、試料のANXA1サイクル閾値(Ct値)を、その同試料のハウスキーピング遺伝子(例えば、ACTB、GAPDH)のCt値から差し引く。従って、より小さなΔCt値ほど、より高いANXA1遺伝子発現となる。図3に示すように、安定な回復患者のΔCt値は5〜6であったが、ABMR患者のΔCt値は約2であった。このことは、ABMR患者においてΔCt値が3〜4に低下することは、上記報告したおよそ14倍に増加することに相当することを示している。Mann−Whitney−Wilcoxon検定において1%または5%未満のp値により統計的有意性を決定した。R(R foundation、バージョン3.2.0)を用いてデータ解析し、「ROCR」パッケージによりAUCを算出した。PCR分析用に使用するセンスおよびアンチセンスプライマーを下記表4に示す。
以下により詳細に記載するように、慢性同種移植片損傷インデックスを用いて、移植片移植後のモニタリングのための尿中細胞外小胞mRNAマーカーを解析した。慢性同種移植片損傷インデックス(CADI)は、腎生検を数値的に分類するために1990年初期に導入された。CADIは、血管内膜硬化症(cv)、尿細管萎縮(ct)、間質性線維症(ci)、間質性炎症(i)、メサンギウム基質増加(mm)および糸球体硬化症(g)を含む6つのBanffスコアの合計スコアである。CADIを用いて定量化した2年プロトコール生検が、4年で慢性拒絶反応を有するだろう患者を特定することができることが分かった。Yilmazらは、下表中に示すように、より低いCADIスコアと比較して、4以上のCADIスコアは、患者および3年の移植片生着のリスクを増加させることを示した(Yilmaz, S. et al. Protocol Core Needle Biopsy and Histologic Chronic
Allograft Damage Index (CADI) as Surrogate End Point for Long-Term Graft Survival in Multicenter Studies. J. Am. Soc. Nephrol. 14, 773-779 (2003)参照)。従って、移植片移植後のモニタリングのためのCADIスコアを検査するのは有用である。しかしながら、CADIスコアを、病理学者による侵襲的腎生検、その後の手動スコアリングによってのみ得ることができる。O'Connellらは、最近、12ヶ月におけるCADIスコアと相関する3ヶ月における腎生検での13のmRNAマーカー(CHCHD10、KLHL13、FJX1、MET、SERINC5、RNF149、SPRY4、TGIF1、KAAG1、ST5、WNT9A、ASB15およびRXRA)を同定したが、未だに、腎臓のmRNAを得るために腎生検を行う必要がある(O’Connell, P. J. et
al. Biopsy transcriptome expression profiling to identify kidney transplants at
risk of chronic injury: a multicentre, prospective study. The Lancet 388, 983-993 (2016)参照)。非侵襲的方法で腎生検なしでCADIスコアを予測することは有用であり、従って、本発明者らは、CADIスコアに相関する尿中細胞外小胞(EV)mRNAのためのマーカー発見を行った。
man Urinary Exosomes and Microvesicles. PLoS ONE 9, e109074 (2014)参照)。分析した遺伝子のプライマー配列は以下の表中で得られる。遺伝子発現レベルの正規化を、参照遺伝子としてGAPDHを用いたΔCt(dCt)法または対象の遺伝子のCt値からGAPDHのCt値を差し引くことにより行った。6より大きいdCtを未検出として見なして、6と設定した。Mann−Whitney U検定または5%未満のp値を有するウェルチのt検定により統計的有意性を得た。
結論として、患者の腎移植後の病状のモニタリングのための安全で効果的である革新的ストラテジーを本明細書に開示する。本願の方法は、非侵襲的であり、現在の標準的技法(例えば、生検)より前に腎移植拒絶反応および他の合併症を同定する有望な診断および予後アッセイを提供することができる。該方法は、また、現在の標準的技法より標的を絞った方法で、いつ生検を実施すべきかを示す。
るために互いに組み合わせるまたは置き換えることができると理解すべきである。従って、本明細書に開示した本発明の範囲を上記特定の開示された実施形態により限定すべきでないものとする。さらに、本発明は様々な変更、および代替の形態の影響を受けやすいが、その具体例を図で示しており、本明細書に詳細に記載する。しかしながら、本発明は開示した特定の形態または方法に限定されないが、それとは反対に、本発明は記載した様々な実施形態および添付の請求の範囲の趣旨および範囲内である全ての変更、均等物、および代替物を包含するものとすることを理解するべきである。本明細書に開示のいずれもの方法は、必ずしも、記載した順番で実施する必要はない。本明細書に開示した方法は、開業医によりなされる特定の行為を含むが;しかしながら、明示的あるいは含蓄的のいずれかでこれらの行為のいずれもの第三者の指示も包含し得る。例えば、「疾病または病状のため対象を治療する」などの措置は、「疾病または病状のため対象の治療の管理を指示する」を含む。
Claims (7)
- 腎移植後合併症と関連するRNAを発現するヒト対象のスクリーニング方法であって、前記方法が、前記対象からの尿試料から単離された小胞中の前記RNAの発現を腎移植後合併症でないドナーの尿試料から単離された小胞の前記RNAの発現と比較することを含み、腎移植後合併症と関連する前記RNAをAIF1、BTN3A3、CCL5、CD48、HAVCR1、およびSLC6A6からなる群から選択し、前記ドナーの前記RNAの前記発現と比較した前記対象の前記RNAの前記発現の増加は、前記増加が閾値を超える場合に前記対象が腎移植後合併症を有することを示し、
前記尿試料から単離した前記小胞中の前記RNAの前記発現の前記比較が:
(a)前記対象からの前記試料を小胞捕捉フィルターを通過させることにより前記対象からの前記試料から前記小胞を捕捉することと、
(b)前記小胞捕捉フィルター上に溶解バッファーをロードすることにより前記小胞を溶解して小胞関連RNAを遊離することと、
(c)前記小胞関連RNA中の腎移植後合併症と関連する前記RNAの前記発現をPCRにより定量することと、
をさらに含む、前記方法。 - PCRによる、前記RNAの前記発現の定量が:
前記小胞関連RNAを逆転写酵素と接触させて相補DNA(cDNA)を生成すること;
前記cDNAを腎移植後合併症と関連する前記RNAに対して特異的であるセンスおよびアンチセンスプライマー、ならびにDNAポリメラーゼと接触させて増幅DNAを生成すること;
前記cDNAを参照RNAに対して特異的であるセンスおよびアンチセンスプライマー、ならびに前記DNAポリメラーゼと接触させて増幅DNAを生成すること;および
前記RNAの発現レベルまたは量を決定すること、
を含む、請求項1に記載の方法。 - 腎移植後合併症と関連する前記RNAの発現レベルまたは量を決定することが:
腎移植後合併症と関連する前記RNAに対してマーカーサイクル閾値(Ct値)を決定すること;
参照RNAに対して参照Ct値を決定すること;および
参照Ct値からマーカーCt値を差し引いてマーカーΔCt値を得ること、
を含む、請求項2に記載の方法。 - 前記参照RNAが、ACTBおよびGAPDHからなる群から選択される、請求項2または3に記載の方法。
- 前記マーカーΔCt値が1未満である場合、前記増加が前記閾値を超える、請求項3または4に記載の方法。
- マーカーΔCt値をコントロールΔCt値と比較することをさらに含み、前記コントロールΔCt値を、コントロール参照ΔCt値からコントロールマーカーΔCt値を差し引くことにより決定し、前記コントロールマーカーΔCt値が健康なドナー集団の尿中小胞中の腎移植後合併症と関連する前記RNAのCt値であり、前記コントロール参照ΔCt値が健康なドナー集団の尿中小胞中の前記参照RNAのCt値である、請求項3〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マーカーΔCt値が前記コントロールΔCt値より少なくとも2小さい場合、前記
増加が前記閾値を超える、請求項6に記載の方法。
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