JP2018118987A - 呼吸器系疾患を治療又は予防する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年12月12日に出願された「Methods of treating or preventing respiratory conditions」と題される米国特許出願第61/736352号の優先権を主張する。当該出
願の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、呼吸器系疾患(respiratory conditions)、例えば、IgE媒介性(IgE-mediated)のアレルギー性呼吸器系疾患などを治療又は予防するための方法に関する。
呼吸器系疾患は、ガス交換に関与する臓器及び組織に影響を及ぼす病的状態を包含するものと認識され、上気道、気管、気管支、細気管支、肺胞、胸膜及び胸膜腔、並びに呼吸の神経及び筋肉の状態を含む。慢性呼吸器系疾患は、世界中の総死者数のおよそ7%にあ
たる死者をもたらし、世界疾病負担の約4%に相当する。慢性呼吸器系疾患のコストは、
米国単独で、直接及び間接コストを含めて毎年約1,540億USドルであると見積もられる。
呼吸器系疾患は、以下を含む複数のクラスに分類できる:
・炎症性肺疾患(lung conditions)、例えば、喘息、嚢胞性線維症、肺気腫、慢性閉塞
性肺疾患又は急性呼吸窮迫症候群などであって、対象の肺における好中球及び/又は炎症性サイトカインレベルの上昇により特徴付けられるもの;
・閉塞性肺疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患及び喘息などであって、気道容積の低下又は自由なガス流の障害により特徴付けられるもの;及び
・拘束性肺疾患(間質性肺疾患としても知られる)、例えば、乳児呼吸窮迫症候群などであって、不完全な肺拡張及び/又は肺の硬さの高まりを引き起こす肺コンプライアンスの喪失により特徴付けられるもの。
ージ、樹状細胞及び好中球を含む複数の細胞タイプの動員及び活性化により媒介される。気道過敏性に影響を及ぼすメカニズムは複合的であり、炎症、機能不全に陥った神経調節(dysfunctional neuroregulation)及び気道リモデリングを含む。気道リモデリングは
、基底膜下(sub-basement membrane)の肥厚、上皮下線維症、気道平滑筋の肥大及び過
形成、血管の増生及び拡張を含む構造的変化を伴い、これは、気流閉塞を増加させ、且つ現行の治療法により予防されないか又は完全に可逆性(reversible)ではない、結果として生じる永久的な気道の変化を有する。
(抗炎症薬及び気管支拡張薬)である。これらの薬物は、多くの喘息患者に対して、許容可能な状態コントロールを提供する。しかし、このコルチコステロイドとβ2アゴニスト
との組み合わせを用いた治療にもかかわらず、喘息患者の5〜10%は、症候性の状態を有
すると見積もられている(Chanez et al, J Allergy Clin Immunol 119:1337-1348(2007))。
歳超の成人に影響を及ぼす。IPFは、肺胞への好中球、リンパ球及びマクロファージの動
員を引き起こす、タバコの煙などの環境因子による肺への最初の損傷の結果として生じると考えられている。肺胞上皮細胞による線維形成性サイトカイン、例えばTGF-βなどの放出は、線維芽細胞の増殖、遊走、及び線維症をもたらす。これらの線維芽細胞は、呼吸空間を満たすだけでなく、多くのサイトカインに応答してコラーゲン及びマトリックスタンパク質を分泌し、実質リモデリングを導く(Shimizu et al., Am J Respir Crit Care Med 163:210-217(2001))。この線維芽細胞の分化はおそらくIPFの慢性の性質の鍵となる。これらの事象は、咳及び進行性の息切れを引き起こす。IPF患者は、肺機能不全を有し
ており、制限された肺容積及びキャパシティを示している。コルチコステロイド、免疫抑制剤、好中球エラスターゼ阻害剤、肝細胞増殖因子及びインターフェロンγ-IbがIPFに対する治療剤として提案されているが、生存期間を延長させるためには、肺移植以外の治療法は知られておらず、IPFは依然として、生存期間の平均範囲が3〜6年である致命的な障
害のままである。従って、IPFの第一選択の治療法は未だ確立されていない。
(VILI)を含むが、これらに限定されない。
本発明者らは、現在、喘息(例えば、アレルギー性喘息)などのヒト呼吸器系疾患の受け入れられている動物モデルにおいて、STRO-1+細胞調製物を用いて、用量依存性の様式
で、TH2媒介性アレルギー反応(例えば、IgE媒介性アレルギー反応)を低下(例えば、好酸球及び/又はIL-4レベル及び/又はIgEレベルを低下)させることができ、且つ気管支
過敏性を低下させることができることを示している。本発明者らは、それらが、早期(early)アレルギー反応及び/又は遅発性(late)アレルギー反応のいずれか(又は両方)
を抑制できることを発見した。この用量反応性は、STRO-1+細胞調製物が治療的有用性を
提供していることを実証する。
潤、並びに気管支肺胞洗浄液における好中球数を低下させたことから、これらの調製物が、例えば炎症性呼吸器系疾患(例えば、喘息)に罹患した対象などの対象の肺において、炎症を抑制する能力が実証される。
損傷(例えば、好中球及び好塩基球によって引き起こされる炎症及び/又はリモデリング)を低下又は予防するのに有用であることを示す。
れに由来する可溶性因子を該対象に投与することを含む方法の基礎を提供する。
び/又はそれに由来する可溶性因子を該対象に投与することを含む方法を提供する。
細胞集団及び/又はその子孫及び/又はそれに由来する可溶性因子を該対象に投与することを含む方法を提供する。
せるため、及び/又はHDMに対してアネルギーを誘導するための方法であって、STRO-1+細胞が富化された細胞集団及び/又はその子孫及び/又はそれに由来する可溶性因子を該対象に投与することを含む方法を提供する。
富化された細胞集団及び/又はその子孫及び/又はそれに由来する可溶性因子を該対象に投与することを含み、ここで、該対象が、アレルギー、IgE媒介性アレルギー又はHDMに対するアレルギー反応に罹患している、方法を提供する。
キネジア、肺炎、細気管支炎、間質性肺疾患(リンパ脈管筋腫症、特発性肺線維症、閉塞性細気管支炎(obliterative bronchiolitis)若しくは閉塞性細気管支炎(bronchiolitis obliterans)、非特異性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、急性間質性肺炎、呼吸細気管
支炎を伴う間質性肺疾患又は肺サルコイドーシスを含む)などの状態を治療又は予防するための方法を提供する。
定の実施態様において、前記肺疾患、障害又は状態は、腫瘍性又は腫瘍随伴性の疾患により引き起こされる損傷である。
例において、呼吸器系疾患は喘息である。
どである。
集団及び/又はその子孫及び/又はそれに由来する可溶性因子を投与することを含む。
息、又はアレルギー性喘息などである。例えば、当該疾患は、慢性喘息又はアレルギー性喘息である。
(LABA))難治性喘息である。例えば、喘息に罹患した対象は、長時間作用性βアゴニスト、例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンベテロール(bumbeterol)又はクレンブテロールなどを用いた治療が無効である。
又は予防する。
特異型アルカリホスフェート(alkaline phosphate)+(TNAP)+細胞が富化された細胞集団及び/又はその子孫及び/又はそれに由来する可溶性因子を投与することを含む。
来する可溶性因子は、全身投与される。
くとも4週間、治療的有用性を提供できることを示している。従って、一例において、集
団及び/又は子孫及び/又は可溶性因子は、3週間以上毎に1回投与される。例えば、集団及び/又は子孫及び/又は可溶性因子は、4週間以上毎に1回投与される。例えば、集団及び/又は子孫及び/又は可溶性因子は、5週間以上毎に1回投与される。例えば、集団及び/又は子孫及び/又は可溶性因子は、10週間以上毎に1回投与される。例えば、集団及び
/又は子孫及び/又は可溶性因子は、12週間以上毎に1回投与される。
じた場合に、更なる用量の集団及び/又は子孫及び/又は可溶性因子を投与することを含む:
(i)対象が、持続的に、喘鳴し始め、及び/又は咳をし始め、及び/又は胸部圧迫感を
有し始め、及び/又は呼吸困難を有し始める;
(ii)対象が、スパイロメーターにより評価した場合に、以下の1つ以上を示す:
a)少なくとも2週間、週に少なくとも3日間で20%の差異;
b)例えば、
吸入βアゴニスト(例えば、サルブタモール)を10分間;
吸入コルチコステロイド(例えば、ベクロメタゾン)を6週間;
30 mgのプレドニゾロンを14日間
などの治療後、≧20%のピークフローの改善;
c)トリガー(例えば、エクササイズ)への暴露後、≧20%のピークフローの低下;
(iii)気管支鏡検査により、異常な細胞及び/又は外来物質及び/又は対象の気道閉塞
が示される;又は
(iv)胸部CTスキャンにより、肺血管の異常、肺における血液又は体液の貯留、気管支拡張症、胸水又は肺炎が示される。
るのに十分な用量の集団及び/又は子孫及び/又は可溶性因子を投与することを含む:
(i)例えば気管支チャレンジテストを用いて評価されるような、気管支過敏性の改善;
(ii)気道過敏性の改善;
(iii)肺又は気管支肺胞洗浄液の好酸球浸潤の低下;
(iv)肺又は気管支肺胞洗浄液の好中球浸潤の低下;
(v)例えばスパイロメーターにより評価されるような、遅発性喘息反応の低下;
(vi)例えばスパイロメーターにより評価されるような、早期喘息反応の低下;及び/又は
(vii)例えば胸部CTスキャンにより評価されるような、肺リモデリング/線維症の低下
。
個の間のSTRO-1+細胞及び/又はその子孫を投与することを含む。例えば、当該方法は、
約25×106個又は75×106個又は150×106個のSTRO-1+細胞及び/又はその子孫を投与する
ことを含む。
当該方法は、1 kgあたり約4.5×105個又は約5.5×106個又は約1.7×106個又は約1.9×106個又は約3.5×106個又は約4.5×106個のSTRO-1+細胞及び/又はその子孫を投与すること
を含む。
。
。
/又は可溶性因子を得る前に、培養増殖(culture expanded)されている。
因子は、前記STRO-1+細胞及び/又はその子孫細胞及び/又はそれに由来する可溶性因子
、並びに担体及び/又は賦形剤を含む組成物の形態で投与される。
(例えば、喘息発作)に活発に(actively)罹患しておらず、すなわち、当該方法は、当該疾患又はその憎悪を予防する方法である。
れた細胞集団及び/又はその子孫及び/又はそれに由来する可溶性因子を提供する。
溶性因子の使用を提供する。
に由来する可溶性因子、を含むキットを提供する。
一般的技術及び選択された定義
本明細書を通じて、特記のない限り、又は文脈がそうでないことを要求する場合を除き、単一の工程、組成物、工程の群又は組成物の群への言及は、1及び複数(すなわち、1以上)のそれらの工程、組成物、工程の群又は組成物の群を包含すると解されるものとする。
液中でのペプチド合成、固相ペプチド合成及び免疫学の従来技術を用いて過度の実験なしに実施される。かかる手順は、例えば、Sambrook, Fritsch & Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratories, New York, Second Edition (1989), Vols I, II及びIIIの全部; DNA Cloning: A Practical Approach, Vols. I and II (D. N. Glover, ed., 1985), IRL Press, Oxford, テキスト全体; Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach (M. J. Gait, ed, 1984) IRL Press, Oxford, テ
キスト全体、特にその中でのGaitによるppl-22の論文; Atkinson et al, pp35-81; Sproat et al, pp 83-115; and Wu et al, pp 135-151; 4. Nucleic Acid Hybridization: A Practical Approach (B. D. Hames & S. J. Higgins, eds., 1985) IRL Press, Oxford,
テキスト全体; Immobilized Cells and Enzymes: A Practical Approach (1986) IRL Press, Oxford, テキスト全体; Perbal, B., A Practical Guide to Molecular Cloning (1984); Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan, eds., Academic Press, Inc.), シリーズ全体; J.F. Ramalho Ortigao, "The Chemistry of Peptide Synthesis" In:
Knowledge database of Access to Virtual Laboratory website (Interactiva, Germany); Sakakibara, D., Teichman, J., Lien, E. Land Fenichel, R.L. (1976). Biochem. Biophys. Res. Commun. 73 336-342; Merrifield, R.B. (1963). J. Am. Chem. Soc. 85,
2149-2154; Barany, G. and Merrifield, R.B. (1979) in The Peptides (Gross, E. and Meienhofer, J. eds.), vol. 2, pp. 1-284, Academic Press, New York. 12. Wunsch,
E., ed. (1974) Synthese von Peptiden in Houben-Weyls Metoden der Organischen Ch
emie (Muler, E., ed.), vol. 15, 4th edn., Parts 1 and 2, Thieme, Stuttgart; Bodanszky, M. (1984) Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Heidelberg; Bodanszky, M. & Bodanszky, A. (1984) The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Heidelberg; Bodanszky, M. (1985) Int. J. Peptide Protein Res. 25, 449-474; Handbook of Experimental Immunology, VoIs. I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds., 1986, Blackwell Scientific Publications); 及びAnimal Cell Culture: Practical Approach, Third Edition (John R. W. Masters, ed., 2000), ISBN 0199637970,
テキスト全体、に記載されている。
は、述べられた工程若しくは要素若しくは完全体(integer)、又は工程若しくは要素若
しくは完全体の群の包含を意味するが、あらゆる他の工程若しくは要素若しくは完全体、又は要素若しくは完全体の群の排除を意味するものではないことが理解されるであろう。
れてよいことを示すものと解されるものとする。STRO-1+細胞及び/又はその子孫細胞に
由来する可溶性因子という文脈では、この用語は、STRO-1+細胞及び/又はその子孫細胞
のin vitro培養の間に産生される1つ以上の因子、例えば、タンパク質、ペプチド、炭水
化物などを意味すると解されるものとする。
pressure))、肺炎及び結核症(TB)、肺癌、肺の硬直及び瘢痕化(例えば、薬物、毒
物、感染又は放射線により引き起こされる)、異常気圧に由来する肺障害(例えば、人工呼吸器により引き起こされる)を含む。一例において、呼吸器系疾患は、慢性肺疾患、及び/又は肺における炎症と関連する肺疾患であり、例えば、肺疾患は、喘息COPD又は嚢胞性線維症又は肺線維症又は細気管支炎又は肺胞炎又は血管炎又はサルコイドーシスである。別の例において、当該疾患は、対象の肺のリモデリング又は線維症と関連し、例えば、当該疾患は、肺線維症(例えば、特発性肺線維症)又は喘息である。
り、非常に高用量とは、フルチカゾン1000〜2000 μg及びブデソニド1600〜3200 μgである。
ものを有する患者を含む。難治性喘息は、American Thoracic Societyガイドラインによ
り、以下に記載する1つ又は両方のメジャー基準及び2つのマイナー基準を満たす場合に定義され得る。メジャー基準は以下である:軽度から中等度の持続性喘息レベルへとコントロールを達成するために:(1)連続的又はほぼ連続的(1年のうち≧50%)な経口コルチコステロイドでの治療、(2)高用量吸入コルチコステロイドでの治療の必要性。マイナ
ー基準は以下である:(1)吸入コルチコステロイドに加えてコントローラー医薬(例え
ば、LABA、テオフィリン又はロイコトリエンアンタゴニスト)での毎日の治療の必要性、(2)毎日又はほぼ毎日のように、短時間作用性βアゴニストの使用を必要とする喘息症
状、(3)持続性気道閉塞(FEV1<80%予測値;日中の最大呼気流量(PEF)変動性>20%)、(4)年間1回以上の喘息に関する緊急ケア訪問、(5)年間3回以上の経口ステロイド「バースト(bursts)」、(6)経口又は吸入コルチコステロイド用量の≦25%の減少を
伴う急速な悪化、(7)過去のほぼ致命的な喘息事象。難治性喘息の定義の目的のために
、薬物(μg/d)及び用量(puffs/d)は以下のとおりである:(a)ジプロピオン酸ベク
ロメタゾン>1,260>40 puffs(42 μg/吸入)>20 puffs(84 μg/吸入);(b)ブデソ
ニド>1,200>6 puffs;(c)フルニソリド>2,000>8 puffs;(d)プロピオン酸フルチカゾン>880>8 puffs(110 μg)、>4 puffs(220 μg);(e)トリアムシノロンアセトニド>2,000>20 puffs。
(disfigurement))、及びラ音(聴診器で聞こえる、吸入の間の肺における有響音)も
含む。特発性間質性肺炎に関する2002 ATS/ERS Multidisciplinary Consensus Statementは、肺生検を行うことなくIPFの診断を確立するために以下の基準を提案した:
・メジャー基準(4つ全てが必要):
○間質性肺疾患の他に知られた原因の排除(薬物、暴露、結合組織疾患);
○拘束性(肺活量の低下)及びガス交換障害(pO2, p(A-a)O2, DLCO)の所見を有
する肺機能検査異常;
○高分解能CT(high-resolution CT)スキャンで最小のすりガラス様を有する両肺底部の網状の異常;及び
○経気管支肺生検又は気管支肺胞洗浄(BAL)で代替的診断を支持する特徴が示され
ないこと。
・マイナー基準(4つのうち3つが必要):
○年齢>50歳;
○他の理由では説明できない労作時呼吸困難の潜行性の発症;
○病気の期間が>3ヶ月;及び
○両側肺野の吸気性クラックル。
ン暴露後2時間以内、又は1時間若しくは30分若しくは10分若しくは1分以内に生じ、一般
的には、即時性アレルギー反応又はI型アレルギー反応とも称される。当該反応は、脱顆
粒と称されるプロセスによるヒスタミン及びマスト細胞顆粒タンパク質の放出、並びにマスト細胞FcεRI受容体と結合するアレルゲン特異的IgE分子の架橋後のマスト細胞による
ロイコトリエン、プロスタグランジン及びサイトカインの産生により生じる。これらのメディエータは、神経細胞に影響を及ぼして掻痒を引き起こし、平滑筋細胞に影響を及ぼして収縮を引き起こし(アレルギー性喘息で見られる気道の狭窄を導く)、杯細胞に影響を及ぼして粘液産生を引き起こし、且つ内皮細胞に影響を及ぼして血管拡張及び浮腫を引き起こす。
又は8〜12時間で発症し、例えばマスト細胞などにより媒介される。初期反応の生成物は
、ケモカイン及び内皮細胞に作用する分子を含み、それらに細胞間接着分子(例えば、血管細胞接着分子及びセレクチン)を発現させ、それらは一緒になって、血液中からアレルギー反応部位への白血球の動員及び活性化をもたらす。典型的には、アレルギー反応で観察される浸潤細胞は、高い割合のリンパ球、特に好酸球を含む。動員された好酸球は、脱顆粒して、多くの細胞傷害性分子(主要塩基性タンパク質及び好酸球ペルオキシダーゼを含む)を放出し、且つIL-5などの多くのサイトカインを産生するだろう。動員されたT細
胞は、典型的には、Th2バラエティのものであり、それらが産生するサイトカインは、マ
スト細胞及び好酸球の更なる動員、並びに形質細胞におけるIgEへのアイソタイプの交換
を導き、これがマスト細胞FcεRI受容体と結合し、更なるアレルギー反応のために個体をプライミング(prime)する。
性因子を意味すると解されるものとする。
び/又はその子孫細胞及び/又はそれに由来する可溶性因子を意味すると解されるものとする。
体重又は体表面積にかかわらず、特定用量の細胞及び/又は可溶性因子を投与されること
を意味することが理解されるだろう。
伴うと臨床的に診断されないように低下させる又は抑制することを意味すると理解されるものとする。
投与すること、並びに呼吸器系疾患又はその憎悪の発症又は進行を停止する又は妨げる又は遅延させることを意味すると解されるものとする。呼吸器系疾患を予防することはまた、予防上有効量の可溶性因子及び/又は細胞を投与すること、並びに当該疾患の憎悪の頻度を予防又は低下させることを包含する。
によって産生される、水溶性の任意の分子、例えば、タンパク質、ペプチド、糖タンパク質、糖ペプチド、リポタンパク質、リポペプチド、炭水化物などを意味すると解されるものとする。かかる可溶性因子は、細胞内にあってよく、及び/又は細胞によって分泌されてよい。かかる可溶性因子は、複雑な混合物(例えば上清)及び/若しくはその画分(fraction)であってよく、並びに/又は精製された因子であってよい。一例において、可溶性因子は、上清であるか、又は上清内に含有される。従って、1つ以上の可溶性因子の投
与を目的とする本明細書のいかなる例も、上清の投与に準用されると解されるものとする。
う。典型的には、上清は、適切な条件及び時間下にて培地中で細胞を培養し、それに続いて、遠心分離などのプロセスにより細胞性物質を除去することによって生成される。上清は、投与前にさらなる精製工程に供されていてよく、又は供されていなくてもよい。一例において、上清は、105個未満、さらには104個未満など、例えば103個未満の生細胞を含
み、例えば生細胞を含まない。
一例において、本開示は、アレルゲンに対する反応(例えば、アレルギー反応)を低下させる又は予防するための方法を提供する。本明細書で使用する場合、用語「アレルゲン」とは、特異的なIgE形成(すなわちアレルギー反応)を誘導することができる1つ以上の抗原を含む物質を意味すると解されるものとする。IgEの生成後、IgEはマスト細胞又は好塩基球の表面上のFc受容体と結合する。その後のアレルゲンへの暴露後、アレルゲンの少なくとも2つのエピトープと結合した少なくとも2つのIgE抗体が、IgE分子のFab'領域の架橋を引き起こし、マスト細胞又は好塩基球において様々な血管作用性アミン(例えば、ヒスタミン)の放出がもたらされ、これによりアレルギー症状が誘導される。用語アレルゲンは、すべてのタイプのアレルゲン、例えば、ポリペプチドアレルゲン、リン脂質アレルゲン、脂肪酸又は炭水化物などを含む。一般的なアレルゲンの例を表1に記載する。
STRO-1+細胞は、骨髄、血液、乳歯(例えば、脱落乳歯)、歯髄細胞、脂肪組織、皮膚
、脾臓、膵臓、脳、腎臓、肝臓、心臓、網膜、脳、毛包、腸、肺、リンパ節、胸腺、骨、靱帯、腱、骨格筋、真皮、及び骨膜で見られる細胞である。
織、筋肉組織及び線維性結合組織を含むが、これらに限定されない)に分化可能な多能性(multipotential)細胞である。これらの細胞が進む特定の分化系列決定及び分化経路は、機械的影響及び/又は内因性生物活性因子(例えば、増殖因子、サイトカイン)、及び/又は宿主組織によって確立される局所微小環境条件からの様々な影響によって決まる。従って、STRO-1+多能性細胞は、分裂して、幹細胞又は前駆細胞(その後、不可逆的に分
化して、表現型細胞を生じる)のいずれかである娘細胞を生じる、非造血系前駆細胞である。
得られたサンプルから富化される。用語「富化された(enriched)」、「富化(enrichment)」、又はその変化形は、無処置の細胞集団(例えば、天然環境にある細胞)と比較した場合に、ある特定の細胞型の割合又はいくつかの特定の細胞型の割合が増加している細胞集団を記述するために本明細書で使用する。一例において、STRO-1+細胞が富化された
集団は、少なくとも約0.1%又は0.5%又は1%又は2%又は5%又は10%又は15%又は20%
又は25%又は30%又は50%又は75%のSTRO-1+細胞を含む。この点について、用語「STRO-1+細胞が富化された細胞集団」は、用語「X%のSTRO1+細胞を含む細胞集団」(ここで、X%は、本明細書で記載されるパーセンテージである)を明確に支持すると解されるであろう。
される。この点について、用語「選択可能な形態」とは、細胞が、STRO-1+細胞の選択を
可能にするマーカー(例えば、細胞表面マーカー)を発現することを意味すると理解されるであろう。マーカーは、STRO-1であり得るが、そうである必要はない。例えば、本明細書に記載される及び/又は例示されるように、STRO-2及び/又はSTRO-3(TNAP)及び/又はSTRO-4及び/又はVCAM-1及び/又はCD146及び/又は3G5を発現する細胞(例えば、MPC
)はまた、STRO-1を発現(且つSTRO-1強陽性(bright)であり得る)する。従って、細胞がSTRO-1+であるとの表示は、細胞がSTRO-1発現によって選択されることを意味するもの
ではない。一例において、細胞は、少なくともSTRO-3発現に基づいて選択され、例えば、それらはSTRO-3+(TNAP+)である。
され得る。とはいえ、いくつかの例において、これらの用語は、STRO-1+細胞(例えば、MPC)を含む任意の組織、又は血管組織、又は周皮細胞(例えば、STRO-1+周皮細胞)を含
む組織、又は本明細書に列挙される組織のいずれか1つ以上からの選択を支持する。
、STRO-4+(HSP-90β)、CD45+、CD146+、3G5+又はその任意の組み合わせからなる群から個々に又は集合的に選択される1つ以上のマーカーを発現する。
細胞は、1つ以上の前記マーカーに対して選択され、且つ/或いは1つ以上の前記マーカーを発現することが示される。この点について、マーカーを発現することが示される細胞は、具体的に試験される必要はなく、むしろこれまで富化又は単離された細胞を試験でき、その後使用される単離又は富化された細胞は、同様に同じマーカーを発現するものと合理的に推定できる。
葉系前駆細胞である。
されるレベル)を超えて検出不能であることを意味する。
活性化セルソーティング(FACS)分析によって測定されるように、強陽性でない(non-bright)細胞(STRO-1微陽性(dull)/弱陽性(dim))よりも大きな蛍光シグナルを生成
する。一例において、「強陽性(bright)」細胞は、出発サンプル中に含まれる、少なくとも約0.1%の最も明るく標識された細胞(例えば、骨髄単核細胞)を構成する。他の例
において、「強陽性(bright)」細胞は、出発サンプル中に含まれる、少なくとも約0.1
%、少なくとも約0.5%、少なくとも約1%、少なくとも約1.5%、又は少なくとも約2%の最も明るく標識された細胞(例えば、骨髄単核細胞)を構成する。一例において、STRO-1強陽性(bright)細胞は、「バックグラウンド」、すなわちSTRO-1-である細胞と比較し
て、STRO-1表面発現が2ログマグニチュード(2 log magnitude)高い発現を有する。比較した場合、STRO-1弱陽性(dim)及び/又はSTRO-1中間(intermediate)細胞は、「バッ
クグラウンド」よりもSTRO-1表面発現が2ログマグニチュード未満高い発現を有し、典型
的には約1ログ未満である。
において、TNAPはBAPである。一例において、TNAPは、本明細書で使用する場合、ブダペ
スト条約の規定に基づきPTA-7282の寄託アクセッション番号で2005年12月19日にATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生されるSTRO-3抗体と結合することができる分子をいう。
例として、骨前駆細胞;胆管上皮細胞及び肝細胞に対して多能性である肝細胞前駆細胞;乏突起膠細胞及び星状膠細胞へと進行するグリア細胞前駆細胞を生じることができる神経限定細胞(neural restricted cells);ニューロンへと進行する神経前駆細胞;心筋及
び心筋細胞の前駆細胞、グルコース応答性インスリン分泌膵β細胞株が挙げられる。他の系列として、象牙芽細胞、象牙質産生細胞及び軟骨細胞、並びに以下の前駆細胞:網膜色素上皮細胞、線維芽細胞、ケラチノサイトなどの皮膚細胞、樹状細胞、毛包細胞、尿細管(renal duct)上皮細胞、平滑筋細胞及び骨格筋細胞、精巣前駆細胞、血管内皮細胞、腱、靱帯、軟骨、脂肪細胞、線維芽細胞、骨髄基質、心筋、平滑筋、骨格筋、周皮細胞、血管細胞、上皮細胞、グリア細胞、神経細胞、星状膠細胞及び乏突起膠細胞、が挙げられるが、これらに限定されない。
い。
がヒトでない場合、別の種由来)の細胞が用いられる。
は増殖細胞(expanded cells)とも称される)から得られる又は由来する上清又は可溶性因子の使用も企図する。本開示の増殖細胞は、培養条件(培地中の刺激因子の数及び/又は種類を含む)、継代数などに応じて、種々様々な表現型を有してよい。ある例において、子孫細胞は、親集団から約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9又は約10継代後に得られる。しかしながら、子孫細胞は、親集団から任意の数の継代後に得られてよい。
又は他の液体と混合されたときに細胞培養に適したものとなる粉末状混合物は、「粉末状培地」と称され得る。
によって得られる(適切な培養条件の例は、Gronthos et al. Blood 85: 929-940, 1995
を参照)。
、種々のマーカーの発現が異なり得る可能性がある。また、これらの表現型の細胞は増殖細胞集団において優勢であり得るが、一方で、そのことはこの表現型(1以上)を有さな
い細胞が少ない割合で存在すること(例えば、わずかな比率の増殖細胞がCC9-であり得る)を意味するものではない。一例において、増殖細胞は異なる細胞型への分化能を未だなお有している。
胞を含む。
クチン、L-セレクチン、3G5、CD49a/CD49b/CD29、CD49c/CD29、CD49d/CD29、CD 90、CD29、CD18、CD61、インテグリンβ6-19、トロンボモジュリン、CD10、CD13、SCF、PDGF-R、EGF-R、IGF1-R、NGF-R、FGF-R、レプチン-R(STRO-2=レプチン-R)、RANKL、STRO-4(HSP-90β)、STRO-1強陽性(bright)及びCD146、又はこれらのマーカーの任意の組み合わせからなる群から集合的に又は個々に選択される1つ以上のマーカーを発現してよい。
在するだろう。WO 01/04268は、そのような細胞を骨髄から約0.1%〜90%の純度レベルで収集することに言及している。子孫が由来するMPCを含む集団は、組織源から直接収集さ
れてよく、或いはまたex vivoで既に増殖されている集団であってよい。
集団(それらが存在する集団の全細胞の少なくとも約0.1、1、5、10、20、30、40、50、60、70、80又は95%を含む)から得られてよい。このレベルは、例えば、TNAP、STRO-4(HSP-90β)、STRO-1強陽性(bright)、3G5+、VCAM-1、THY-1、CD146及びSTRO-2からなる
群から個々に又は集合的に選択される少なくとも1つのマーカーが陽性である細胞を選択
することによって達成されてよい。
(ALP)マーカーに対して陰性であるという点で、新たに収集されたSTRO-1+多能性細胞と区別することができる。対照的に、新たに単離されたSTRO-1+多能性細胞は、STRO-1強陽
性(bri)及びALPの両方に対して陽性である。本開示の一例において、投与される細胞の少なくとも15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%又は95%が、STRO-1強陽性(bri)、ALP-の表現型を有する。さらなる一例において、MEMPSは、Ki67、CD44及び/又はCD49c/CD29、VLA-3、α3β1マーカーの1つ以上に対して陽性である。なおさらなる一例において、MEMPは、TERT活性を示さず、且つ/又はCD18マーカーに対して陰性である。
の組織型、すなわち、骨髄、歯髄細胞、脂肪組織及び皮膚由来であってよく、或いはおそらくより広範に、脂肪組織、歯、歯髄、皮膚、肝臓、腎臓、心臓、網膜、脳、毛包、腸、肺、脾臓、リンパ節、胸腺、膵臓、骨、靱帯、骨髄、腱及び骨格筋由来であってもよい。
てFACSが挙げられるが、これに限定されない。FACSを実施するための方法は、当業者には明らかであるだろう。
を認識する磁気活性化セルソーティング(magnetic activated cell sorting)(MACS)
を利用する固相ソーティング工程である第一の工程を含む。次いで、所望であれば、第二のソーティング工程を続けて、特許明細書WO 01/14268に記載されるように、より高レベ
ルの前駆細胞発現をもたらすことができる。この第二のソーティング工程は、2以上のマ
ーカーの使用を伴ってよい。
を収集することを含んでもよい。従って、組織は外科的に摘出されるだろう。次いで、細胞を含む供給源組織は、いわゆる単細胞浮遊液へと分離されるだろう。この分離は、物理
的及び又は酵素的手段によって達成されてよい。
せてMEMPを得てよい。
例において、非ヒト動物(又は患者がヒトでない場合、別の種由来)の細胞が、上清又は可溶性因子を得るために使用される。
I.(2000)Culture of Animal Cells, Fourth Edition, Wiley-Liss, Hoboken, N.J.を
参照)。単離された幹細胞、例えば間葉系幹/前駆細胞、又はその子孫の生物活性を維持する任意の方法を、本開示に関連して利用してよい。一例において、細胞は、凍結保存を用いることにより維持及び保管される。
一例において、STRO-1+細胞及び/又はその子孫細胞は、例えば目的のタンパク質を発
現及び/又は分泌するために、遺伝子改変される。例えば、細胞は、呼吸器系疾患の治療に有用なタンパク質、例えば、プロテアーゼ、DNアーゼ(DNAse)又はサーファクタント
タンパク質(例えば、サーファクタントタンパク質C)などを発現するよう操作される。
ポーター遺伝子及び/又は対抗選択可能(counter-selectable)なレポーター遺伝子)を発現させる能力を有する核酸をいう。本開示の文脈において、発現コンストラクトは、プラスミド、バクテリオファージ、ファージミド、コスミド、ウイルスのサブゲノム断片若しくはゲノム断片、又は異種DNAを発現可能な形態で維持及び/若しくは複製できる他の
核酸を含むか、又はそれらであってよいことが理解されるべきである。
Wiley Interscience, ISBN 047 150338, 1987)又は Sambrook et al(In: Molecular Cloning: Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratories,
New York, Third Edition 2001)に記載される。例えば、発現コンストラクトの各成分
は、例えばPCRを用いて適切な鋳型核酸から増幅され、その後、例えばプラスミド又はフ
ァージミドなどの適切な発現コンストラクト中にクローニングされる。
ション、DEAE-デキストランによって媒介されるトランスフェクション、リポソームによ
って媒介されるトランスフェクション、例えば、リポフェクタミン(Gibco, MD, USA)及び/又はセルフェクチン(Gibco, MD, USA)を用いることによるもの、PEGによって媒介
されるDNAの取り込み、エレクトロポレーション、並びに微粒子銃法(microparticle bombardment)、例えば、DNAをコーティングしたタングステン又は金粒子(Agracetus Inc.,
WI, USA)を用いることによるもの、が特に挙げられる。
後、発現コンストラクトを標的細胞に組み込むのに使用され、長期発現を提供する。広く使用されるレトロウイルスベクターとして、マウス白血病ウイルス(MuLV)、テナガザル白血病ウイルス(GaLV)、サル免疫不全ウイルス(SrV)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、及びその組み合わせをベースとするものが含まれる(例えば、Buchscher et al., J Virol. 56:2731-2739(1992); Johann et al, J. Virol. 65:1635-1640(1992); Sommerf
elt et al, Virol. 76:58-59(1990); Wilson et al, J. Virol. 63:274-2318(1989);
Miller et al., J. Virol. 65:2220-2224(1991); PCT/US94/05700; Miller and Rosman BioTechniques 7:980-990, 1989; Miller, A. D. Human Gene Therapy 7:5-14, 1990; Scarpa et al Virology 75:849-852, 1991; Burns et al. Proc. Natl. Acad. Sci USA 90:8033-8037, 1993を参照)。
いる。AAVベクターは、当分野で既知の技術を用いて容易に構築することができる。例え
ば、米国特許第5,173,414号及び同第5,139,941号;国際公開WO 92/01070及びWO 93/03769;Lebkowski et al. Molec. Cell. Biol. 5:3988-3996, 1988; Vincent et al.(1990)Vaccines 90(Cold Spring Harbor Laboratory Press);Carter Current Opinion in Biotechnology 5:533-539, 1992; Muzyczka. Current Topics in Microbiol, and Immunol. 158:97-129, 1992; Kotin, Human Gene Therapy 5:793-801, 1994; Shelling and Smith Gene Therapy 7:165-169, 1994; and Zhou et al. J Exp. Med. 179:1867-1875, 1994を参照。
呼吸器系疾患の発症又は進行を治療又は予防又は遅延させる細胞又は可溶性因子の能力を測定するための方法は、当業者に明らかだろう。
et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 289: L413-L418, 2005)、ブレオマイシン又はFITC又はシリカにより誘導される肺線維症モデル(Muggia et al., Cancer Treat Rev 10: 221-243, 1983; Roberts et al., J Pathol 176: 309-318, 1995; Oberdorster Inhal Toxicol 8: 73-89, 1996)を含む。
(i)呼吸器系疾患に罹患した試験対象に細胞又は可溶性因子を投与すること、及び呼吸
器系疾患の症状を評価すること;
(ii)(i)における対象の呼吸器系疾患症状レベルを、該細胞又は可溶性因子を投与さ
れていない、呼吸器系疾患に罹患したコントロール対象の呼吸器系疾患症状と比較すること、
を含み、
ここで、該コントロール対象と比較して、該試験対象における症状の改善が、該細胞又は
可溶性因子が呼吸器系疾患を治療することを示す、方法を提供する。
本開示の一例において、STRO-1+細胞及び/又はその子孫細胞は、組成物の形態で投与
される。一例において、かかる組成物は医薬上許容される担体及び/又は賦形剤を含む。
。適切な担体は、例えば、安定であり、例えば、担体中の他の成分と反応することができない。一例において、担体は、治療に使用される投与量及び濃度において、重大な局所的又は全身的な有害作用をレシピエントにもたらさない。
迅速な放出を可能とするからである。
つレシピエントに対して有害ではない産物に分解される足場に組み込まれるか、又は包埋され得る。これらの足場は、レシピエント対象に移植されるべき細胞のために支持及び保護を提供する。天然及び/又は合成の生分解性足場は、かかる足場の例である。
きである。かかる足場は吸収性であってもよい。適切な足場として、ポリグリコール酸足場、例えば、Vacanti, et al. J. Ped. Surg. 23:3-9 1988; Cima, et al. Biotechnol. Bioeng. 38:145 1991; Vacanti, et al. Plast. Reconstr. Surg. 88:753-9 1991に記載
されるようなもの;又は合成ポリマー、例えば、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などが挙げられる。
れてよい。
び細胞に対しては非透過性であるカプセル中にカプセル化されてよい。例えば、カプセル材料は、低刺激性で、標的組織内に容易且つ安定して位置し、移植された構造体にさらなる保護を提供する。移植細胞に対する免疫反応を低下又は除去するためのこれら及び他の手段は、当分野で既知である。代わりに、細胞を遺伝的に改変して、それらの免疫原性を低下させてよい。
一例において、STRO-1+細胞由来の及び/又は子孫細胞由来の上清又は可溶性因子は、
組成物の形態、例えば適切な担体及び/又は賦形剤を含む組成物の形態で投与される。一例において、担体又は賦形剤は、可溶性因子又は上清の生物学的効果に悪影響を及ぼさない。
えば、培地中で、又は安定な担体若しくは緩衝溶液、例えば、リン酸緩衝生理食塩水中で、適切な液体懸濁液として調製されてよい。適切な担体は上記にて本明細書に記載される。別の例において、STRO-1+細胞由来の及び/又は子孫細胞由来の上清又は可溶性因子を
含む懸濁液は、注射用の油状懸濁液である。適切な親油性溶媒又はビヒクルとして、脂肪油、例えば、ゴマ油;又は合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル若しくはトリグリセリド;又はリポソームが挙げられる。注射用に使用されるべき懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランなどを含有してもよい。任意選択で、懸濁液は、適切な安定剤又は作用物質であって、化合物の溶解度を高めて、高濃度の溶液の調製を可能とするものを含有してもよい。
合わせとともに、適切な溶媒に組み入れ、それに続いてフィルター滅菌することにより調製できる。
成物は、溶液、マイクロエマルション、リポソーム、又は他の規則構造として製剤化することができる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど)及び適切なその混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、ディスパージョンの場合には必要な粒径を維持することにより、及び界面活性剤の使用により維持することができる。いくつかの場合、組成物中には等張剤、例えば、糖類、多価アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール、又は塩化ナトリウムが含まれる。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアレート塩(monostearate salts)及びゼラチンを含むことによってもたらされ得る。さらに、可溶性因子は、徐放性製剤中、例えば徐放性ポリマーを含む組成物中で投与されてよい。活性化合物は、急速な放出から化合物を保護する担体とともに調製することができ、例えば、インプラント及びマイクロカプセル化デリバリーシステムを含む放出制御製剤などである。生分解性、生体適合性のポリマー、例えば、エチレンビニルアセテート、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及びポリ乳酸ポリグリコール酸コポリマー(polylactic, polyglycolic copolymers)(PLG)などを使用することができる。かかる製剤を調製するための多くの方法が、特許されているか、又は当業者に一般的に知られている。
STRO-1+細胞由来の上清又は可溶性因子、STRO-1+細胞又はその子孫は、他の有益な薬物又は生物学的分子(増殖因子、栄養因子)とともに投与されてよい。他の薬剤とともに投与される場合、それらは、単一医薬組成物又は別個の医薬組成物で、同時に、又は該他の薬剤と連続して(該他の薬剤の投与の前又は後のいずれか)、一緒に投与されてよい。共投与されてよい生物活性因子には、抗アポトーシス剤(例えば、EPO、EPOミメチボディ、TPO、IGF-I及びIGF-II、HGF、カスパーゼ阻害剤);抗炎症剤(例えば、p38 MAPK阻害剤
、TGFベータ阻害剤、スタチン、IL-6及びIL-1阻害剤、ペミロラスト、トラニラスト、レ
ミケード、シロリムス及びNSAID(非ステロイド性抗炎症薬;例えば、テポキサリン、ト
ルメチン、スプロフェン);免疫抑制/免疫調節剤(例えば、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムスなど;mTOR阻害剤(例えば、シロリムス、エベロリムス);抗増殖剤(例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル);コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン);抗体、例えば、モノクローナル抗IL-2Rアルファ受容体抗体(例えば、バシリキシマブ、ダクリズマブ)、ポリク
ローナル抗T細胞抗体(例えば、抗胸腺細胞グロブリン(ATG);抗リンパ球グロブリン(ALG);モノクローナル抗T細胞抗体OKT3));抗血栓形成剤(例えば、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、PPack(デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロ
ロメチルケトン)、抗トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害剤及び血小板阻害剤);及び抗酸化剤(例えば、プロブコール、ビタミンA、アスコルビン酸、トコフェロール、コエンザイムQ-10、グルタチオン、L-システイ
ン、N-アセチルシステイン)及び局所麻酔薬などが挙げられる。
ブ(muronomab))、抗IL-2受容体抗体(例えば、バシリキシマブ及びダクリズマブ)、
抗T細胞受容体抗体(例えば、ムロモナブ-CD3)、アザチオプリン、カルシニューリン阻
害剤、コルチコステロイド、シクロスポリン、メトトレキサート、メルカプトプリン、ミ
コフェノール酸モフェチル、タクロリムス、又はシロリムスである。
本開示はまた、本明細書に記載するようないずれかの例に従う方法で使用するため、又は当該方法で使用される場合の医療デバイスを提供する。例えば、本開示は、本明細書に記載するようないずれかの例に従うSTRO-1+細胞及び/又はその子孫細胞及び/又はそれ
からの可溶性因子及び/又は組成物を含む、シリンジ若しくはカテーテル若しくは吸入具、又は他の適切なデリバリーデバイスを提供する。任意選択で、シリンジ又はカテーテル又は吸入具は、本明細書に記載するようないずれかの例に従う方法で使用するための指示書とともにパッケージされる。
胞及び/又はその子孫細胞及び/又はそれからの可溶性因子及び/又は組成物を含むインプラント(implant)を提供する。任意選択で、インプラントは、本明細書に記載するよ
うないずれかの例に従う方法で使用するための指示書とともにパッケージされる。適切なインプラントは、足場(例えば、本明細書で上述するようなもの)、並びにSTRO-1+細胞
及び/又はその子孫細胞及び/又はそれからの可溶性因子とともに形成されてよい。
STRO-1+細胞由来の上清又は可溶性因子、STRO-1+細胞又はその子孫は、外科的に移植、注入、吸入、デリバリー(例えば、カテーテル又はシリンジを手段として)されてよく、或いは修復又は増強を必要とする部位、例えば肺に直接的又は間接的に投与されてよい。
1+細胞又はその子孫は、動脈内、大動脈中、心臓の心房若しくは心室中、又は血管中に、例えば、静脈内にデリバリーされる。この点について、STRO-1+細胞は、損傷部位及び/
又は肺へと移動(migrate)することが示されている。
因子、STRO-1+細胞又はその子孫は、持続注入によって、又は例えば、1日、1週間の間隔
若しくは週に1〜7回での投薬(doses)によって投与される。例示的な投与プロトコール
は、重大な望ましくない副作用を回避する、最大の投与量又は投与頻度を含むものである。週当たりの合計投与量は、使用される化合物/細胞のタイプ及び活性に応じて決まる。適切な投与量の決定は臨床医によって、例えば、当分野において治療に影響を与えることが知られている若しくは疑われている、又は治療に影響を与えると予想されるパラメーター又は因子を用いるなどして行われる。通常、投与量は、やや適量未満の投与量から開始され、その後、なんらかの負の副作用と比較して所望の又は最適の効果が達成されるまで、少しずつ増加される。
によって提供される治療的有用性が、対象において少なくとも4週間観察されることを示
している。従って、いくつかの例において、細胞は、毎週、2週間毎、3週間毎に1回、又
は4週間毎に1回投与される。
で既知の及び/又は本明細書に記載の標準的な方法を用いて、障害の診断の後に投与される。
断の前に投与することができる。
能のパラメーターの1つ以上の改善について治療対象を評価することを含み、ここで、肺
機能のパラメーターとは、1秒間努力呼気容量(FEV1);努力性肺活量(forced volume vital capacity)(FVC);FEV1/FVC;最大呼気流量(PEF);努力性呼気流量25%〜50%
又は25% 75%(呼気の中央部分の間の肺に存在する空気の平均流量);努力性呼気時間
(FET);全肺活量(TLC);酸化炭素拡散能(DLCO);最大随意換気量;胸部X線、CTス
キャン、MRI、気管支鏡検査又は類似のスキャンの1つ以上において検出可能な改善(例えば、肺の外観における目に見える改善);又は血中で検出可能な二酸化炭素レベルの検出可能な改善(例えば、正常範囲内へのCO2レベルの移動)である。一例において、投与は
、肺機能のパラメーターの1つ以上の、(1)期待の80%以上;又は(2)少なくとも2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、50%までの改善をもたらす。一例において、該方
法は、投与の前に、同じ身長及び体重の個体に関する期待値の80%未満であるパラメーターのいずれかを同定すること、並びに治療後に該パラメーターを評価することを含み、ここで、治療は、肺機能の該パラメーターの1つ以上の、(1)期待の80%以上;又は(2)
少なくとも2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、50%までの改善をもたらす。
骨髄(BM)を、健康な正常成人ボランティア(20〜35歳)から採取する。簡潔には、40
mlのBMを、後腸骨稜から、リチウム-ヘパリン抗凝固剤含有チューブに吸引する。
離によって調製する。400×g、4℃、30分間の遠心分離後、淡黄色の層をホールピペット
で除去し、5%ウシ胎児血清(FCS, CSL Limited, Victoria, Australia)を含有するハンクス平衡塩類溶液(HBSS;Life Technologies, Gaithersburg, MD)からなる「HHF」中で3回洗浄する。
μg/mlのSTRO-3 mAb溶液(200 μl)とともに、氷上で1時間インキュベートする。続いて、細胞を400×gでの遠心分離によってHHF中で2回洗浄する。HHFバッファー中1/50希釈の
ヤギ抗マウスγ-ビオチン(Southern Biotechnology Associates, Birmingham, UK)を加え、細胞を氷上で1時間インキュベートする。細胞を、上記と同様に、MACSバッファー(1%BSA、5 mM EDTA及び0.01%アジ化ナトリウムを補充したCa2+及びMn2+を含まないPBS)
中で2回洗浄し、最終体積0.9 mlのMACSバッファー中に再懸濁する。
Germany)を細胞懸濁液に添加し、氷上で15分間インキュベートする。細胞懸濁液を0.5 mlのMACSバッファーで2回洗浄し、再懸濁した後、ミニMACSカラム(mini MACS column)
(MS Columns, Miltenyi Biotec)上にロードし、0.5 mlのMACSバッファーで3回洗浄して、STRO-3 mAb(2005年12月19日にAmerican Type Culture Collection(ATCC)にPTA-7282の受託番号で寄託;国際公開WO 2006/108229を参照)と結合しなかった細胞を回収する。さらに1 mlのMACSバッファーを加えた後、カラムを磁石から取り除き、TNAP+細胞を陽圧
で単離する。各画分からの細胞アリコートをストレプトアビジン-FITCで染色し、純度を
フローサイトメトリーで評価することができる。
STRO-1強陽性(bright)細胞を単離するための単一試薬としてSTRO-3 mAbを用いることの可能性を確認するために実験を設計した。
発現に基づき、二色FACS分析によって評価した(図1)。ドットプロットヒストグラムは
リストモードデータとして収集した5×104個の事象を表している。垂直線及び水平線は、同一条件下で処置したアイソタイプマッチコントロール抗体1B5(IgG)及び1A6.12(IgM
)で得られた<1.0%平均蛍光の反応性レベルに設定した。結果は、少数(minor)のSTRO-1強陽性(bright)細胞集団がTNAPを共発現した一方(右上の象限)、残りのSTRO-1+細
胞はSTRO-3 mAbと反応しなかったことを実証する。その後、4つの象限全てからFACSで単
離された細胞をCFU-Fの発生率について評価した(表1)。
胞の富化(図1参照)。FACSソーティングした細胞を、20%FCSを補充したαMEM中で、標
準的なクローン原性条件下で培養した。データは、播種した105個細胞当たりの14日目の
コロニー形成細胞(CFU-F)の平均数±SE(n=3の異なる骨髄穿刺液)を表す。これらの
データは、ヒトMPCは、STRO-1抗原を明るく共発現するBMのTNAP陽性画分だけに限定され
ることを示唆する。
療的適応
3.1 方法
アレルギー性喘息のハウスダストマイト(HDM)ヒツジモデルは、ヒトと臨床的に関連
するアレルゲンを使用することから、喘息に対するMPCの効果を研究するために選択した
。他の喘息モデルは不足部分がある。例えば、マウスOVAチャレンジモデルは、ヒトと臨
床的に関連しないアレルゲンを使用しており、肺炎症のパターン及び分布はヒトで観察されるものとは異なっており、ヒトにおける慢性喘息とは対照的に、肺及び肺実質の両方の炎症/リモデリングが観察され、気道平滑筋の大幅な増加は観察されない。同様に、喘息の回虫(Ascaris)ヒツジモデルは、臨床的に関連する抗原を使用せず、ヒトでは通常暴
露されないアレルゲン(豚回虫(ascaris suum))に対して比較的弱い好酸球反応とともに強い好中球反応を有する。
されるように、高IgE反応を示すヒツジを選択した(抗原投与後のIgEレベルが1.5倍増加
した場合「高IgE反応」とみなす)。
ストマイト抗原(200 μg/mLの抗原を含む5 mL)でのエアロゾルチャレンジをヒツジに受
けさせた。人工呼吸器は、ヒツジが1分間あたり20回の呼吸で10分間呼吸を行うことを助
け、その結果、各ヒツジは、チャレンジあたりエアロゾル化抗原を200回の呼吸用量で投
与された。このチャレンジは、ヒツジにおいて喘息反応及び炎症反応を誘導するのに十分であることが以前に示されている。
を計算することにより気管支過敏性を定量化した。この試験について期待される用量範囲は、100%の抵抗の増加を付与するために、1 mg/mlのエアロゾル化カルバコールを5〜300回の間呼吸することである。
エアロゾルチャレンジの投与から2週間後)に関連グループに投与した。処置プロトコー
ルの要約を図3に示す。
て、呼吸ごとに基づく(breath-by-breath basis)気道抵抗を記録した。アレルゲンにより誘導される気管支収縮は、ヒツジにおいて、HDMでのエアロゾルチャレンジ後、特定の
時間での気道抵抗の変化を分析することにより測定した。抵抗値は、このチャレンジの直後1時間記録して、早期喘息反応(EAR)を評価し、次いでチャレンジから6時間後に再度
記録して、6時間喘息反応を評価した。EARに関する結果は、エアロゾル化生理食塩水チャレンジ後のベースライン抵抗値から、HDMチャレンジ後最初の1時間にわたるピーク抵抗値までの気道抵抗の変化%として表す。LARデータは、ベースライン抵抗値から、HDMチャレンジから6時間後に測定された平均抵抗値までの気道抵抗の変化%として表す。
あり、比較的低い用量の気管支収縮剤(例えば、コリン作動薬カルバコール及びメタコリン)と反応する。ヒツジにおいて、HDMチャレンジ期間の開始前、次いでHDMチャレンジの数週間後にBHRを評価した。これは、気管支収縮剤カルバコールを2倍(doubling)エアロゾル用量(0.25%〜4% w/v カルバコール)の範囲で投与し、各用量のカルバコールの直後に気道抵抗の変化を測定することにより達成された。結果は、ベースラインから100%
の気道抵抗の増加に必要とされるカルバコールエアロゾル濃度、又は到達しているカルバコール(carbicol)の最大用量として表した。投与されるカルバコール用量の濃度は呼吸単位(Breath Units)(BU)で測定した;1 BUは、1% w/v カルバコールを1呼吸である
。肺においてHDMに感作されているヒツジは通常、比較的低い用量のカルバコールで気管
支収縮する。
・血液学及び凝固:赤血球数(RBC)、白血球数(WBC)、ヘモグロビン(Hb)、ヘマトクリット、血小板、好中球、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球、フィブリノゲン。
・生化学:ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、グルコース、クレアチニン、カルシウム、マグネシウム、リン酸塩、総タンパク質、アルブミン、総ビリルビン、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)、アラニントランスアミナーゼ(ALT)、γ-グルタミ
ルトランスペプチダーゼ(GGT)。
・サイトカイン試験:サイトカイン(TNF-α及びIFN-γ)。
理食塩水(saline)を注入し、BAL細胞及び液体を回収することにより集めた。BAL細胞をHaem Kwik(HD Scientific Pty Ltd.)染色により差別的に(differentially)染色して
、様々な白血球の存在パーセンテージを確認した。BALは、-7日目(研究エントリーベー
スライン)及びBHR試験から24時間後(2日目、51日目、72日目、93日目)に実施した。
せた。
組織化学のために液体窒素に浮かせたアルミニウムトレイ上にて、OCT包埋メディウムの
型中で凍結させた。ヒツジ肺あたり2つの組織ブロックを凍結させた。ヒツジ細胞表面分
子CD4、CD8、CD45R、γδ、及びIgEに対するmAbを用いて凍結切片(5 μm)を染色した。内因性ペルオキシダーゼでの組織染色後に好酸球を同定し、ヘマトキシリン及びエオシン-yで対比染色した。個々の細胞を、各ヒツジについて、実質、気道の粘膜固有層及び気道外壁(outer airway wall)において検証及び計数し、検証した組織mm2あたりの細胞数として表した。高密度の細胞タイプについては、細胞密度を確認するために、200倍の倍率
で、少なくとも100個の細胞をそれぞれの領域で計数した。低密度の細胞タイプについて
は、密度は、完全セクションのすべての関連領域から得られた非オーバーラップフィールドから計算した。細胞同定、計数及び密度の計算はすべて、処置グループについてブラインドである観察者により実施した。
HDM感作させた喘息ヒツジにおける、処置前(pre-treatment)、oMPC又は生理食塩水の単回静脈内注入から1週間後及び4週間後の初期喘息反応(EAR)
1億5,000万個のoMPCを投与したヒツジは、oMPC処置から4週間後の時点において、アレ
ルゲンチャレンジ後1時間の間、肺機能が有意に改善した(図4A、B及びC)。oMPC処置か
ら4週間後の時点における肺機能の改善は、oMPC処置前のEARと比較した場合、アレルゲンチャレンジ後のEARにおいて57.1%の低下として現れた(p<0.05(図4A及びC))。
生理食塩水コントロールグループは、処置前の値と比較した場合、1週間及び4週間の両方の時点で評価した際にアレルゲンチャレンジから6時間後のLARにおいて増加傾向を示した(図5A)。2,500万個のoMPCで処置したグループは、処置前の値と比較した場合、1週間にて6時間LARの有意な低下と関連した(図5A)。7,500万個及び1億5,000万個のoMPCで処
置したグループはすべて、処置前の値と比較した場合、処置から1週間後及び4週間後の両方の時点にて6時間LARにおいて低下傾向が認められた。6時間LARにおける処置グループ間の比較変化を示す要約グラフを図5Bに示す。処置前からその後の(follow-up)処置まで
の変化%によりLARの相対変化を評価する場合、2,500万個のoMPC用量グループにおけるLARの変化%は、1週間の時点でコントロールと比較して有意に改善した(p<0.05、図5B)
。同様の傾向は、oMPCの処置から4週間後の時点での6時間LARについても示された(図5C
)。
oMPCの代わりに生理食塩水ビヒクル処置を受けたコントロールグループは、1週間及び4週間の時点で、BHRの有意な変化は認められなかった(図6A、B、C及びD)。7,500万個のoMPCを受けたヒツジグループは、oMPC処置前に測定されたBHRと比較した場合、oMPC処置から1週間後及び4週間後の両方の時点にて有意に改善されたBHR指標を有した(図6A)。処
置前と1週間及び4週間の時点との間の差は、すべての処置グループを事後解析(post hoc
analysis)にて一緒にプールした場合、統計的に有意であった(図6D)。
回静脈内注入から1週間後及び4週間後のBAL液中の炎症性細胞プロファイル
気管支肺胞洗浄(BAL)は、oMPC又は生理食塩水コントロール処置のいずれかから1週間及び4週間後におけるアレルゲンチャレンジから2日後にサンプリングした。この試験で使用したすべてのヒツジにおいて、アレルゲンチャレンジ及び幹細胞処置の前にサンプリングした全BAL細胞の好酸球の平均ベースラインパーセンテージは4.5%である。アレルゲンチャレンジから2日後であって、幹細胞又は生理食塩水の処置前にサンプリングしたすべ
てのヒツジのBAL中の好酸球の平均パーセンテージ(すなわち、BAL好酸球の平均処置前パーセンテージ)は15.0%である。アレルゲンチャレンジから2日後であってoMPC処置後の
試験ヒツジから回収されたBAL液中の好酸球の分析により、2,500万個のoMPCを注入したヒツジについて、処置前と1週間の時点との間に有意な差が存在することが明らかとなった
(図7A及びB)。7,500万個及び1億5,000万個のoMPCで処置したグループについては、処置前と1週間及び4週間の時点との間におけるBAL液中の好酸球数の差は、統計学的有意に達
しなかった。しかしながら、1週間及び4週間の両方の時点において、処置前と処置後との間のBAL好酸球の差は、3つの処置の値をすべて事後解析にてプールした場合、統計学的に有意であった(図7E)。
て、幹細胞又は生理食塩水の処置前にサンプリングした全BAL細胞の好中球の平均パーセ
ンテージは比較的低く0.89%である。BAL液中の好中球のパーセンテージは、2,500万個及び1億5,000万個のoMPCで処置したヒツジについて、処置前の値と比較して、oMPCから1週
間後の時点で有意に低かった(図8A)。7,500万個のoMPCグループについては、BAL液中の好中球のパーセンテージは、処置前の値と比較して、oMPCから4週間後の時点で有意に低
かった(図8A)。
胞タイプのいずれについてもグループ間に有意な差がなんら存在しないことが明らかとなった(図9〜10)。
アレルゲン誘発性の喘息は、アレルゲン特異的IgEと関連することから、すべてのヒツ
ジの血清中の循環HDM特異的IgEのレベルを、oMPC投与前、並びにoMPC処置から1週間後及
び4週間後の2つの時点において評価した(図11A)。結果は、1億5,000万個のoMPC用量が
、処置前のHDM特異的IgEレベルと比較して、oMPC処置から1週間後にHDM特異的IgEの有意
な低下に効果的であったことを示す(図11A)。2,500万個及び7,500万個のoMPC処置は、
処置前のHDM特異的IgEレベルと比較して、oMPC処置から4週間後にHDM特異的IgEを有意に
低下させた。生理食塩水で処置したコントロールヒツジにおいては、HDM特異的IgEレベルは、処置前の値と比較して、1週間及び4週間の時点でわずかに低下した;しかしながら、この差は有意ではなかった(図11A)。処置前から処置から1週間後及び4週間後までの血
清中のIgEレベルの変化%を評価した、コントロールヒツジと、異なる用量のoMPCを注入
したヒツジとの比較を図11B及びCに示す。
ジの肺における炎症性細胞プロファイル
試験ヒツジの左後葉(left caudal lobe)から剖検時にサンプリングした肺組織に対して免疫組織化学を実施した。細胞表面抗体マーカーパネルを組織切片に使用して、CD4、CD8及びγδ陽性T細胞サブセット、CD45R陽性細胞、並びにIgE陽性細胞(マスト細胞を同
定する)を同定した。好酸球は、ペルオキシダーゼ陽性染色細胞として同定した。これらの細胞タイプの相対密度は、以下を含む3つの異なる肺の位置にて評価した:実質(肺胞
腔及び肺胞壁などの非気道組織を含んだ);気道壁の粘膜固有層(細胞密度分析を、内腔上皮と気道平滑筋束の内側境界との間の気道壁領域に制限した);並びに全気道壁(気道内腔上皮と、肺胞に接する外側の外膜との間の密度計数を含んだ)。
た1億5,000万個のoMPC用量処置は、アレルゲンに暴露された気道壁において、より低い密度のペルオキシダーゼ陽性好酸球と関連したことを示す。
好酸球顆粒を特徴的な赤色に染色し、バックグラウンド組織を青色に染色することにより好酸球を同定するLuna組織学的方法により肺組織を染色した。
球、及び好酸球を伴う無気肺の研究結果の分析により、コントロールと処置動物との間にいずれの有意差も明らかとならなかった。コントロール及び処置ヒツジの肺前葉及び後葉における研究結果の分析により、グループCの動物(すなわち、1億5,000万個のoMPCで処
置したヒツジ)において、Luna陽性好酸球の減少傾向が明らかとなった。左肺前葉において、Luna陽性好酸球を示すヒツジ数の発生率は、コントロールグループにおける5匹から
、1億5,000万個のoMPCグループにおける3匹のヒツジまで低下した。右肺前葉において、Luna陽性好酸球を示すヒツジ数の発生率は、コントロールグループにおける5匹のヒツジから、1億5,000万個のoMPC処置グループにおける4匹まで低下した。左肺後葉において、Luna陽性好酸球を有するヒツジ数の発生率は、コントロールグループにおける5匹のヒツジから、1億5,000万個のoMPC処置グループにおける3匹まで低下した。右肺後葉において、Luna陽性好酸球を有するヒツジ数の発生率は、コントロールグループにおける4匹から、1億5,000万個のoMPC処置グループにおける2匹まで低下した。2,500万個及び7,500万個のoMPC
用量グループとコントロールグループとの間に、Luna陽性好酸球を示すヒツジの発生率に差はなかった。
球染色を示すヒツジ数を加えることにより実施した。この分析により、一方で、生理食塩水で処置したコントロールグループと比較して、1億5,000万個のoMPCグループでは、Luna陽性好酸球病理学を示すヒツジ数は低下したことが示された。
本研究では、ヒツジ喘息モデルにおいて、oMPC療法の安全性及び有効性を評価した。免疫化前(pre-immunization)のレベルと比較して血清中に高レベルのHDM特異的IgE抗体を有するヒツジに、6週間の期間にわたって、HDMで肺全体へのエアロゾルチャレンジを3回
行って、気道をHDMに感作させた。ヒツジを4つのグループにランダムに配置し、生理食塩水(コントロール)、又は3つの用量のうち1つのoMPC処置(2,500万個、7,500万個又は1
億5,000万個のoMPC)のいずれかをIV注入により与えた。次いで、それら各々のoMPC又は
生理食塩水処置から7日後及び28日後に、ヒツジをHDMで再チャレンジした。HDM再チャレ
ンジ後すぐに、先に示した時点において、肺機能及びBAL細胞分析を評価した。2,500万個、7,500万個又は1億5,000万個のoMPCでのoMPCのIV注入は、良好な認容性を示し、これら
の細胞の投与と関連する有害事象はなかった。
し、MPC処置から4週間後に観察された。いずれの理論又は作用機序に拘束されるものではないが、この遅延作用は、膜結合型のマスト細胞アレルゲン特異的IgEの長期半減期に起
因する可能性がある。これは、アレルゲン特異的IgEが最終的にマスト細胞から脱落(she
d)した後、次いでMPCがマスト細胞の脱顆粒を低下させることができ、最終的に、oMPC処置から4週間後におけるEARの低下がもたらされることを示すのかもしれない。
示される。従って、oMPC処置ヒツジに関するBHR肺機能指標の改善は、oMPC注入後4週間持続するようであった。これは、oMPC注入の有意な治療効果が、4週間の時点で明らかであ
ることを示す、1億5,000万個の用量グループから得られたEARデータの解釈と一致する。
高いoMPC用量が、4週間の研究期間にわたって気道好酸球密度を低下させるのに効果的で
あった。
すべての試験ヒツジにおいて、アレルゲンチャレンジから2日後の全BAL細胞中の好中球の平均パーセンテージは0.89%である。この比較的低いパーセンテージから、2,500万個及
び1億5,000万個のoMPCでの処置は、oMPCから1週間後の時点でBAL中の好中球%を50%超効果的に低下させた。もっと遅いoMPC投与から4週間後の時点では、7,500万個のoMPCでの処置は、BAL中の好中球を有意に低下させた。BAL液及び気道壁中の好中球の存在は、喘息の特定の表現型の病理と関連している。
特異的IgE抗体が高レベルであることに基づき試験に選択されており、そのため、感作さ
れたヒツジのみを本研究で使用した。注目すべきは、結果により、oMPC処置がアレルゲン特異的IgE抗体を弱め、その効果は、2,500万個又は7,500万個のいずれかのoMPCを単回注
入してから4週間持続することが示されることである。1億5,000万個のoMPCグループでは
、IgEの抑制(dampening)は、oMPCから1週間後において有意であり、4週間のサンプリング時点にて低下した。生理食塩水処置コントロールヒツジは、処置前の値と比較して、1
週間又は4週間のいずれの時点においても血清HDM特異的IgEレベルの有意な低下を示さな
かった。
Claims (25)
- 対象において、呼吸器系疾患を治療若しくは予防する、及び/若しくはIgE媒介性アレ
ルギーを治療するため、及び/若しくはアレルゲンに対するアレルギー反応を低下させるため、及び/若しくはアレルゲンに対してアネルギーを誘導するため、並びに/又はアレルギーに罹患した対象において肺機能を改善するため、の方法であって、STRO-1+細胞が
富化された細胞集団及び/又はその子孫及び/又はそれに由来する可溶性因子を該対象に投与することを含む、方法。 - 呼吸器系疾患が、急性呼吸器系疾患又は慢性呼吸器系疾患である、請求項1に記載の方
法。 - 呼吸器系疾患が、炎症性呼吸器系疾患、閉塞性呼吸器系疾患又は拘束性呼吸器系疾患である、請求項1又は2に記載の方法。
- 呼吸器系疾患又はアレルギーが、閉塞性呼吸器系疾患若しくはアレルギー、又は炎症性肺疾患若しくはアレルギーである、請求項3に記載の方法。
- 呼吸器系疾患が喘息である、請求項4に記載の方法。
- 喘息が、急性喘息、慢性喘息、重症喘息及び/又は難治性喘息である、請求項5に記載
の方法。 - 喘息が、長時間作用性βアゴニスト(LABA)難治性喘息又はステロイド難治性喘息である、請求項6に記載の方法。
- 呼吸器系疾患が拘束性呼吸器系疾患である、請求項3に記載の方法。
- 呼吸器系疾患が特発性肺線維症である、請求項8に記載の方法。
- 疾患がハウスダストマイトアレルゲン(HDM)に対するアレルギーであるか、又はアレ
ルゲンがHDMである、請求項1に記載の方法。 - STRO-1強陽性(bright)細胞が富化された細胞集団及び/又はその子孫及び/又はそれに由来する可溶性因子を投与することを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法
。 - STRO-1+細胞が富化された集団及び/又はその子孫及び/又はそれに由来する可溶性因
子が全身投与される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。 - STRO-1+細胞が富化された集団及び/又はその子孫及び/又はそれに由来する可溶性因
子が、静脈内又は鼻腔内に投与される、請求項12に記載の方法。 - 集団及び/又は子孫及び/又は可溶性因子が複数回投与される、請求項1〜13のいずれ
か一項に記載の方法。 - 対象を含み、且つ以下:
(i)対象が、持続的に、喘鳴し始め、及び/又は咳をし始め、及び/又は胸部圧迫感を
有し始め、及び/又は呼吸困難を有し始める;
(ii)対象が、スパイロメーターにより評価した場合に、以下の1つ以上を示す:
a)少なくとも2週間、週に少なくとも3日間で20%の差異;
b)以下での治療後に、≧20%のピークフローの改善:
吸入βアゴニストを10分間;
吸入コルチコステロイドを6週間;
30 mgのプレドニゾロンを14日間;
c)トリガーへの暴露後、≧20%のピークフローの低下;
(iii)気管支鏡検査により、異常な細胞及び/又は外来物質及び/又は対象の気道閉塞
が示される;又は
(iv)胸部CTスキャンにより、肺血管の異常、肺における血液又は体液の貯留、気管支拡張症、胸水又は肺炎が示される
の1つ以上が生じた場合に、更なる用量の集団及び/又は子孫及び/又は可溶性因子を投
与することを含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。 - 以下:
(i)気管支過敏性の改善;
(ii)肺又は気管支肺胞洗浄液の好酸球浸潤の低下;
(iii)肺又は気管支肺胞洗浄液の好中球浸潤の低下;
(iv)遅発性喘息反応の低下;
(v)早期喘息反応の低下;及び/又は
(vi)肺リモデリング/線維症の低下
の1つ以上を達成するのに十分な用量の集団及び/又は子孫及び/又は可溶性因子を投与
することを含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。 - 1×106個〜150×106個の間のSTRO-1+細胞及び/又はその子孫を投与することを含む、
請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。 - 全身用量のSTRO-1+細胞及び/又はその子孫及び/又はそれに由来する可溶性因子を投
与することを含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。 - 10 mL中150×106個のSTRO-1+細胞及び/又はその子孫を対象に投与することを含む、請求項18に記載の方法。
- STRO-1+細胞が富化された集団及び/又は子孫細胞が、自己性又は同種異系であり、且
つ/或いは可溶性因子が、自己性又は同種異系細胞に由来する、請求項1〜19のいずれか
一項に記載の方法。 - STRO-1+細胞が富化された集団及び/又は子孫細胞が、投与前に、及び/又は可溶性因
子を得る前に、培養増殖されている、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。 - STRO-1+細胞が富化された集団が、STRO-1強陽性(bri)であり、及び/又は組織非特異型アルカリホスファターゼ(TNAP)を発現しており、且つ/或いは子孫細胞及び/又は可溶性因子が、STRO-1強陽性(bri)であり及び/又はTNAPを発現する、STRO-1+細胞に由来する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- STRO-1+細胞及び/又はその子孫細胞及び/又はそれに由来する可溶性因子が、該STRO-1+細胞及び/又はその子孫細胞及び/又はそれに由来する可溶性因子と、担体及び/又は賦形剤とを含む組成物の形態で投与される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 呼吸器系疾患の治療若しくは予防、並びに/又はアレルギーに罹患した対象における、IgE媒介性アレルギーの治療、及び/若しくはアレルゲンに対するアレルギー反応の低下
、及び/若しくはアレルゲンに対するアネルギーの誘導、及び/若しくは肺機能の改善、に使用するための、STRO-1+細胞が富化された細胞集団及び/又はその子孫及び/又はそ
れに由来する可溶性因子。 - 対象において呼吸器系疾患を治療若しくは予防するため、並びに/又はアレルギーに罹患した対象において、IgE媒介性アレルギーを治療するため、及び/若しくはアレルゲン
に対するアレルギー反応を低下させるため、及び/若しくはアレルゲンに対してアネルギーを誘導するため、及び/若しくは肺機能を改善するための、医薬の製造における、STRO-1+細胞が富化された細胞集団及び/又はその子孫及び/又はそれに由来する可溶性因子
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