JP2018087189A5 - - Google Patents

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JP2018087189A5
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  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2018087189
     （式中、
    Ｒ１はＣＯＯＲ８、テトラゾール、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ８−１、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８−１、ＳＯ２ＮＨＣＯＲ８−１、またはヒドロキサム酸を表し、
    Ｒ８は水素原子、Ｃ１−４アルキル、またはベンジルを表し、
    Ｒ８−１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−１０炭素環、または３−１０員複素環を表し、各々の該Ｃ３−１０炭素環および３−１０員複素環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、Ｃ１−４アルキルチオ、−Ｓ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ハロゲン、またはニトリル（「−ＣＮ」を示す；以下同じ）で置換されていてもよく、
    Ｌ１は、Ｃ１−５アルキレン、Ｃ２−５アルケニレン、またはＣ２−５アルキニレンを表し、
    Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＲ１７Ｒ１７、ニトロ、ニトリル、水酸基、アルデヒド（ホルミルを示す；以下同じ）、またはカルボキシルを表し、各々の該Ｃ１−４アルキルはハロゲンで置換されていてもよく、
    該Ｒ２における（Ｃ１−４アルキル）２とは、独立した２個のＣ１−４アルキルを表し、それぞれのＣ１−４アルキルは同一でも異なっていてもよく、
    Ｘ１はＣＲ６または窒素原子を表し、Ｒ６は水素原子またはＲ２を表し、
    Ｘ２はＣＲ７または窒素原子を表し、Ｒ７は、水素原子、Ｒ２、または−Ｌ３−Ｒ９を表し、Ｌ３は、メチレン、酸素原子、または酸化されていてもよい硫黄原子を表し、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい４−１０員複素環を表し、
    Ｌ２は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＨ−を表し、
    Ｒ３はＣ１−４アルキルまたはハロゲンを表し、
    Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルを表し、
    Ｘ３は、メチレン、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、またはＮＲ１０を表し、Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、または−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）を表し、各々の該Ｃ１−４アルキルはハロゲンで置換されていてもよく、
    ｒｉｎｇはベンゼン環または５−６員単環式芳香族複素環を表し、
    Figure 2018087189
     は単結合または二重結合を表し、
    Ｒ５は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１−４アルキル、（３）カルボキシル、（４）ニトリル、（５）−ＣＯＮＨＲ１１、（６）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、（７）−ＯＲ１４、（８）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１５、（９）−ＣＨ２Ｒ１６、（１０）−ＮＲ１７Ｒ１７、（１１）−ＮＨＣＯＲ１１、（１２）Ｃ４−１０炭素環、または（１３）４−１０員複素環を表し、該Ｃ４−１０炭素環または４−１０員複素環は１〜３個のＲ１８で置換されていてもよく、該Ｒ１８が複数である場合、Ｒ１８はそれぞれ独立して同一でも異なっていてもよく、
    Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、または４−６員複素環を表し、Ｒ１１は１〜３個のＲ１３で置換されていてもよく、該Ｒ１３が複数である場合、Ｒ１３はそれぞれ独立して同一でも異なっていてもよく、
    Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、水酸基、−ＮＲ２０Ｒ２１、ベンゼン、または４−６員複素環を表し、
    Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンゼン、または４−６員複素環を表し、該Ｃ３−６シクロアルキル、ベンゼン、または４−６員複素環は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよく、
    Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンゼン、またはベンジルを表し、該Ｃ１−６アルキルは１〜３個のＲ１９で置換されていてもよく、該Ｒ１９が複数である場合、Ｒ１９はそれぞれ独立して同一でも異なっていてもよく、
    Ｒ１９は、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、またはＣ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい５−６員単環式芳香族複素環を表し、
    該Ｒ１９における（Ｃ１−４アルキル）２とは、独立した２個のＣ１−４アルキルを表し、それぞれのＣ１−４アルキルは同一でも異なっていてもよく、
    Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ベンゼン、またはベンジルを表し、
    Ｒ１６は水酸基またはＣ１−４アルコキシを表し、
    Ｒ１７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルを表し、
    Ｒ１８は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、ニトリル、水酸基、ヒドロキシメチル、１−メチル−１−ヒドロキシエチル、（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−、４−６員複素環、（Ｃ１−４アルキル）ＮＨ−、または（Ｃ１−４アルキル）２Ｎ−を表し、
    該Ｒ１８における（Ｃ１−４アルキル）２とは、独立した２個のＣ１−４アルキルを表し、それぞれのＣ１−４アルキルは同一でも異なっていてもよく、
    ｍは１〜４の整数を表し、ｎは０〜４の整数を表し、ｐは０〜２の整数を表し、ｑは０〜６の整数を表し、ｒは０〜６の整数を表し、ｓは０〜４の整数を表し、ｔは０〜２の整数を表し、
    ただし、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓがそれぞれ２以上の整数を表す場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、同一でも異なっていてもよい。）で示される化合物（但し、４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸を除く）、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する医薬組成物。
  2. 一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが、一般式（Ｉ−１）
    Figure 2018087189
     （式中、ｎａは０〜１の整数を表し、ｑａは０〜３の整数を表し、ｒａは０〜４の整数を表し、Ｘ３ａは、メチレンまたは酸素原子を表し、その他の記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物（但し、４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸を除く）、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 少なくとも一つのＲ５が−ＣＯＮＨＲ１１である、請求項１または請求項２記載の医薬組成物。
  4. Ｌ２が−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−である、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが、一般式（Ｉ−２）
    Figure 2018087189
     （式中、Ｒ２ａはハロゲンを表し、Ｒ６ａは水素原子またはハロゲンを表し、その他の記号は請求項１または請求項２記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物（但し、４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸を除く）、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. （１） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （２） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （３） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （４） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（２−メチル−２−プロパニル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （５） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−２−プロパニル］カルバモイル｝−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （６） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （７） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（シクロプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （９） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（シクロペンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１０） ４−｛２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（２Ｓ）−２−ブタニルカルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］−４−シアノフェニル｝ブタン酸、
    （１１） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （１２） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （１３） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（２−ピリジニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１４） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（３−ピリダジニルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１５） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（シクロブチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１６） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−｛［１−（２−メチル−２−プロパニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルバモイル｝−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１７） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１８） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（プロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１９） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［（２−エトキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、または
    （２０） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（エチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （２１） ４−［４−シアノ−２−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−６’−（メチルカルバモイル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （２２） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−６’−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （２３） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−６’−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル］−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （２４） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−フルオロ−６−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （２５） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−７−フルオロ−６−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （２６） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−フルオロ−６−（イソプロピルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （２７） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （２８） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−７−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （２９） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−６−（メチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （３０） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−７−メトキシ−６−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （３１） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，３Ｓ）−５−（メチルカルバモイル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （３２） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，３Ｓ）−５−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （３３） ４−［４−シアノ−２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−６’−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−３’，３’−ジメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、もしくは
    （３４） ４−［４−シアノ−２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−３’，３’−ジメチル−６’−（メチルカルバモイル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する請求項１記載の医薬組成物。
  7. 少なくとも一つのＲ５が１〜３個のＲ１８で置換されていてもよい、Ｃ４−１０炭素環または４−１０員複素環であって、該Ｒ１８が複数である場合、Ｒ１８はそれぞれ独立して同一でも異なっていてもよい請求項１または請求項２記載の医薬組成物。
  8. Ｌ２が−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−である、請求項７記載の医薬組成物。
  9. 一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが、一般式（Ｉ−３）
    Figure 2018087189
     （式中、Ｒ５ａは１〜３個のＲ１８で置換されていてもよい、Ｃ４−１０炭素環または４−１０員複素環であって、該Ｒ１８が複数である場合、Ｒ１８はそれぞれ独立して同一でも異なっていてもよく、その他の記号は請求項１、請求項２、または請求項５記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグである、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. （１） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （２） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （３） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （４） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （５） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （６） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （７） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（４−ピリダジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （８） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （９） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１０） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （１１） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （１２） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（６−メチル−３−ピリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１３） ４−｛４−シアノ−２−［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）−６−［６−（メチルアミノ）−３−ピリジニル］−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
    （１４） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（２−ピリジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１５） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１６） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１７） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１８） ４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）−６−（３−ピリダジニル）−２，３−ジヒドロスピロ［クロメン−４，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
    （１９）４−［４−シアノ−２−（｛［（２’Ｒ，３Ｓ）−５−（３−ピリジニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，１’−シクロプロパン］−２’−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、もしくは
    （２０）４−［４−シアノ−２−（｛［（１Ｓ，２Ｒ）−３’，３’−ジメチル−６’−（３−ピリジニル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−インデン］−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有する請求項１記載の医薬組成物。
  11. ＥＰ４受容体拮抗剤である請求項１記載の医薬組成物。
  12. 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有し、さらに薬学的に許容される担体を含有してなる、ＥＰ４受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤。
  13. ＥＰ４受容体の活性化に起因する疾患が、骨疾患、がん、全身性肉芽腫、免疫疾患、歯槽膿漏、歯肉炎、歯周病、川崎病、多臓器不全、慢性頭痛、疼痛、血管炎、静脈不全、静脈瘤、動脈瘤、大動脈瘤、痔瘻、尿崩症、新生児動脈管開存症、または胆石症である請求項１２記載の剤。
  14. がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、悪性リンパ腫、ぶどう膜悪性黒色腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、または多発性骨髄腫である請求項１３記載の剤。
  15. 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、および免疫調整薬からなる群から選ばれる少なくとも１種以上とを組み合わせてなる医薬。
  16. 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、降圧剤、およびテトラサイクリン系抗生物質からなる群から選ばれる少なくとも１種以上とを組み合わせてなる医薬。
  17. 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、Ｎ型カルシウムチャネル阻害剤、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤、およびカンナビノイド−２受容体刺激剤からなる群から選ばれる少なくとも１種以上とを組み合わせてなる医薬。
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