JP2018076316A - Ｓ１ｐ受容体調節剤投与に対する患者の応答の同定 - Google Patents

Abstract

【課題】ＳＩＰ受容体調節剤ＢＡＦ３１２：１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸の適切な治療量を評価して、それを必要とする患者に投与する方法の提供。
【解決手段】（ｉ）患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップと、（ｉｉ）該患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、本医薬を、標準的な治療量で該患者に投与することと、又は（ｉｉｉ）該患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、（ａ）本医薬を、標準的な治療量未満の治療量で該患者に投与することと、若しくは（ｂ）本医薬を、該患者に投与しないこととを決めるステップと、を含む、方法。
【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、Ｓ１Ｐ調節剤ＢＡＦ３１２（１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−
トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−ア
ゼチジン−３−カルボン酸）の投与に対する患者の予想される応答を決定する方法に関す
る。より具体的には、本発明は、他の患者のＢＡＦ３１２の投与レジメンに変更を加えた
いずれかの投与レジメンから利益を受け得る患者を同定し選択すること、又はＢＡＦ３１
２による処置に対する適合性がより低い可能性のある患者を同定することに関する。さら
に、本発明は、ＢＡＦ３１２と併用禁忌であると考えられる薬物の投与が、ＢＡＦ３１２
による処置期間の終了に続いて、いつ開始し得るかを決定する方法に関する。

背景
ＢＡＦ３１２は、Ｓ１Ｐ受容体調節剤のクラスに属する。これらは、Ｓ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ
８などの１つ又は複数のスフィンゴシン一リン酸受容体におけるアゴニストとしてシグナ
ル伝達を行う化合物である。Ｓ１Ｐ受容体へのアゴニストの結合は、例えば、細胞内ヘテ
ロ三量体Ｇタンパク質のＧα−ＧＴＰ及びＧβγ−ＧＴＰへの解離、並びに／又はアゴニ
ストにより占有された受容体のリン酸化の増大、及び／又は下流のシグナル伝達経路／キ
ナーゼの活性化をもたらし得る。

Ｓ１Ｐ受容体の調節剤又はアゴニストは、哺乳動物、とりわけヒトにおける多様な状態
の処置のための有用な治療用化合物である。例えば、移植拒絶の予防におけるＳ１Ｐ受容
体の調節剤又はアゴニストの有効性は、ラット（皮膚、心臓、肝臓、小腸）、イヌ（腎臓
）及びサル（腎臓）モデルにおいて実証されている。さらに、それらの免疫調節能力によ
り、Ｓ１Ｐ受容体の調節剤又はアゴニストは、炎症性及び自己免疫性疾患の処置のために
も有用である。

ＢＡＦ３１２は、一般に、ヒト患者において十分な耐容性を示すが、他のいくつかのＳ
１Ｐ受容体調節剤のように初回投与時に陰性変時作用を生じ、その程度は用量増加ととも
に増大する。ＢＡＦ３１２の場合、陰性変時作用は、ＷＯ２０１０／０７２７０３に記載
の用量漸増レジメンの使用によって緩和されることができる。

しかしながら、（陰性変時作用などの副作用又は休薬期間の持続時間を含む）所与の用
量のＢＡＦ３１２の効果は、例えば、患者がＢＡＦ３１２をどの程度代謝するかに依存し
て、一部の患者において他の患者とは異なる可能性がある。したがって、これらの患者に
関するリスク・ベネフィット比を改善するためには、これらの効果が顕著に異なるであろ
う患者を同定し、それに応じて処置レジメンを調整できることが望ましい。

発明の簡潔な開示
本発明の第１の態様において、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフル
オロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン
−３−カルボン酸の適切な治療量を評価して、それを必要とする患者に投与する方法であ
って、
（ｉ）該患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ；及び
（ｉｉ）該患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、１−｛４−［１−（４−シク
ロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル
−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的
な治療量で該患者に投与するステップ；又は
（ｉｉｉ）該患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、
（ａ）１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオ
キシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医
薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量未満の治療量で該患者に投与するステップ
；若しくは
（ｂ）１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオ
キシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸を該患
者に投与しないステップ
を含む、方法が提供される。

本発明の第２の態様において、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフル
オロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン
−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩とともに使用しないことが推奨される
薬物の使用を開始する方法であって、
（ｉ）患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ；及び
（ｉｉ）該患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、１−｛４−［１−（４−シク
ロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル
−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸の最終用量が該患者に投与された後、設定期
間内に薬物の使用を開始するステップ；又は
（ｉｉｉ）該患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、１−｛４−［１−（４−シク
ロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル
−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸の最終用量が該患者に投与された後、上記の
ステップ（ｉｉ）の設定期間よりも長い期間内に薬物の使用を開始するステップ
を含む、方法が提供される。

本発明の第３の態様において、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフル
オロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン
−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩によって、必要とする患者を処置する
方法であって、
（ｉ）該患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ；及び
（ｉｉ）該患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、１−｛４−［１−（４−シク
ロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル
−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的
な治療量で該患者に投与するステップ；又は
（ｉｉｉ）該患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、１−｛４−［１−（４−シク
ロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル
−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的
な治療量で、ＣＹＰ２Ｃ９代謝活性促進剤と組み合わせて該患者に投与するステップ
を含む、方法が提供される。

本発明の第４の態様において、それを必要とする患者における自己免疫性状態の処置方
法であって、前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有し、１−｛４−［１−（４−シクロ
ヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−
ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、０．２５
〜０．７５ｍｇの範囲内の１日あたりの量で該患者に投与するステップを含む、方法が提
供される。

本発明の第５の態様において、自己免疫性状態に罹っている患者を処置する方法におけ
る使用のための１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベン
ジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸
又は医薬として許容可能なその塩であって、前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有し、
前記方法が、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジ
ルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又
は医薬として許容可能なその塩を、０．２５〜０．７５ｍｇの範囲内の１日あたりの量で
該患者に投与するステップを含む、前記カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩が提
供される。

本発明の第６の態様において、自己免疫性状態に罹っている患者を処置する方法におけ
る使用のための１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベン
ジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸
又は医薬として許容可能なその塩であって、前記方法が、
（ｉ）該患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ；及び
（ｉｉ）該患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、１−｛４−［１−（４−シク
ロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル
−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的
な治療量で該患者に投与するステップ；又は
（ｉｉｉ）該患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、
（ａ）１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオ
キシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医
薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量未満の治療量で該患者に投与するステップ
；若しくは
（ｂ）１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオ
キシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸を該患
者に投与しないステップ
を含む、前記カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩が提供される。

本発明の第７の態様において、必要とする患者を処置する方法における使用のための１
−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ
）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許
容可能なその塩であって、前記方法が、
（ｉ）該患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ；及び
（ｉｉ）該患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、１−｛４−［１−（４−シク
ロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル
−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的
な治療量で該患者に投与するステップ；又は
（ｉｉｉ）該患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、１−｛４−［１−（４−シク
ロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル
−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的
な治療量で、ＣＹＰ２Ｃ９代謝活性促進剤と組み合わせて該患者に投与するステップ
を含む、前記カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩が提供される。

本発明の第８の態様において、（ａ）１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−ト
リフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼ
チジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩、及び（ｂ）ＣＹＰ２Ｃ９代謝
活性促進剤を含む、同時、別個又は連続的使用のための組合せ医薬が提供される。

本発明の第９の態様において、必要とする患者への１−｛４−［１−（４−シクロヘキ
シル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベン
ジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の１日投与量を最
適化する方法であって、
（ｉ）１日あたりの治療投与量での１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフ
ルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジ
ン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の投与後に、該患者の血液リンパ球
レベルを測定するステップ；及び
（ｉｉ）治療投与量での１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチ
ル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カ
ルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の毎日の投与後に、血液リンパ球レベルが臨床
的に最適であると考えられるレベル未満に低下する場合、１日投与量を低減投与量に減ら
すステップ
を含む、方法が提供される。

本発明の第１０の態様において、必要とする患者を処置する方法における使用のための
１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミ
ノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として
許容可能なその塩であって、前記方法が、
（ｉ）１日あたりの治療投与量での１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフ
ルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジ
ン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の投与後に、該患者の血液リンパ球
レベルを測定するステップ；及び
（ｉｉ）血液リンパ球レベルが、治療投与量での１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル
−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル
｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の毎日の投与後に、臨
床的に最適であると考えられるレベル未満である場合、１日投与量を低減投与量に減らす
ステップ
を含む、前記カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩が提供される。

本発明の第１１の態様において、必要とする患者を、１−｛４−［１−（４−シクロヘ
キシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベ
ンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩によって処置す
る方法であって、
（ｉ）該患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ；及び
（ｉｉ）該患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、医師による一定レベルの患者
モニタリングとともに、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチ
ル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カ
ルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で該患者に投与するステッ
プ；又は
（ｉｉｉ）該患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、医師による増大したレベルの
患者モニタリングとともに、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロ
メチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３
−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で該患者に投与するス
テップ
を含む、方法が提供される。

本発明の第１２の態様において、自己免疫性状態を処置する方法における使用のための
１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミ
ノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として
許容可能なその塩であって、前記方法が、
（ｉ）患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ；及び
（ｉｉ）該患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、医師による患者モニタリング
を伴わずに又は医師による低レベルの患者モニタリングとともに、１−｛４−［１−（４
−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−
エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、
標準的な治療量で該患者に投与するステップ；又は
（ｉｉｉ）該患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、医師による増大したレベルの
患者モニタリングとともに、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロ
メチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３
−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で該患者に投与するス
テップ
を含む、前記カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩が提供される。

本発明の第１３の態様において、第１から第１２までの態様のいずれかに記載の方法に
よる自己免疫疾患の処置のための医薬品の製造における、１−｛４−［１−（４−シクロ
ヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−
ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩が提供される
。

さらなる態様及び実施態様は、本発明の詳細な開示において提供される。

［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２の時間依存性の生体内変化を示す。１及び１０μＭの［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２の生体内変化の反応速度論が、ヒト肝臓ミクロソーム（０．３ｍｇタンパク質／ｍＬ）を用いて調査された。［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２の消失が、放射能検出と組み合わせたＨＰＬＣ分析によって決定された。 ［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２のタンパク質依存性の生体内変化を示す。１０μＭの［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２代謝のタンパク質依存性が、ヒト肝臓ミクロソームを用いて調査された（６０分のインキュベーション）。［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２の消失が、放射能検出と組み合わせたＨＰＬＣ分析によって決定された。 ヒト肝臓ミクロソームにおける［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２の生体内変化の酵素反応速度論を示す。９０分間のインキュベーション後のプールされたヒト肝臓ミクロソーム（０．１ｍｇ／ｍＬ）における［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２生体内変化の濃度依存性の反応速度論が、基質阻害モデルに適合させたミカエリス・メンテンプロット（上部）として及びイーディー・ホフステープロット（下部）としてプロットされた。 組換えヒトＣＹＰ Ｐ４５０による［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２の生体内変化を示す。単一のヒトシトクロームＰ４５０イソ酵素を発現する昆虫細胞膜中での組換え酵素（３０ｐｍｏｌ／ｍＬ）による及びＨＬＭ（１０８ｐｍｏｌのＣＹＰ／ｍＬ）による、［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２の生体内変化が、１０及び４０μＭにおいて３０分のインキュベーション後に調査された。代謝物の生成は、放射能検出と組み合わせたＨＰＬＣ分析により決定された。 ｒｈＣＹＰ２Ｃ９による［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２代謝の酵素反応速度論を示す。ｒｈＣＹＰ２Ｃ９（５０ｐｍｏｌ／ｍＬ）中での［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２の生体内変化（総代謝物）の濃度依存性の反応速度論が、６０分のインキュベーション後に、基質濃度５〜３００μＭを用いて、基質阻害モデルに適合させたミカエリス・メンテンプロット（上部）として及びイーディー・ホフステープロット（Ｖ対Ｖ／Ｓ、下部）としてプロットされた。 ｒｈＣＹＰ３Ａ４による［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２代謝の酵素反応速度論を示す。ｒｈＣＹＰ３Ａ４（５０ｐｍｏｌ／ｍＬ）中での［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２の生体内変化（総代謝物）の濃度依存性の反応速度論が、３０分のインキュベーション後に、基質濃度５〜２５０μＭを用いて、ミカエリス・メンテンプロット（上部）として及びイーディー・ホフステープロット（Ｖ対Ｖ／Ｓ、下部）としてプロットされた。 化学阻害剤による、ＨＬＭにおけるＢＡＦ３１２代謝の阻害を示す。ヒト肝臓ミクロソーム（０．１ｍｇ／ｍＬ）による［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２（５μｍｏｌ／Ｌ）の生体内変化が、異なる阻害剤の存在下及び非存在下で調査された。９０分後のインキュベーションの上清が、放射能検出とともにＨＰＬＣによって分析された。 ３つの異なるＣＹＰ２Ｃ９ジェノタイプを有する個々のドナー由来のＨＬＭにおける［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２代謝速度の比較を示す。

発明の詳細な開示
誤解を避けるために、本明細書中で、「背景技術」の見出しのもとに先に開示された情
報は、本発明に関連し、本発明の開示の一部として読み取られなければならないことをこ
こに述べる。

本明細書の説明及び請求項の全体を通して、用語「含む」及び「含有する」並びにそれ
らの変形は、「を含むが、限定されない」ことを意味し、それらは、他の部分、付加物、
構成要素、整数又はステップを除外することを意図しない（及び除外しない）。

本明細書の説明及び請求項の全体を通して、文脈上他に要求されない限り、単数の語は
複数の語を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、文脈上他に要求されない限り、
（説明及び請求項の両方を包含する用語である）明細書は、複数並びに単数を考慮すると
理解されるべきである。

本発明の特別な態様、実施態様又は例との関連で記載される特徴、整数、特性、化合物
、化学的部分又は基は、それらと矛盾しない限り、本明細書に記載される任意の他の態様
、実施態様又は例に当てはまると理解されなければならない。本明細書中に開示される（
任意の付随する請求項、要約及び図面を含む）特徴のすべては及び／又は同様に開示され
る任意の方法又はプロセスのステップのすべては、そのような特徴及び／又はステップの
少なくともいくつかが相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合せられ得
る。本発明は、いかなる上述の実施態様の詳細にも限定されない。本発明は、（任意の付
随する請求項、要約及び図面を含む）本明細書に開示された特徴の任意の新規な一つ若し
くは任意の新規組合せ、又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスのステッ
プの任意の新規な１つ若しくは任意の新規組合せに及ぶ。

図１−４は、組換えヒトＣＹＰ Ｐ４５０による［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２の生体内変化
を示す。

図１−５は、ｒｈＣＹＰ２Ｃ９による［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２代謝の酵素反応速度論を
示す。

図１−６は、ｒｈＣＹＰ３Ａ４による［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２代謝の酵素反応速度論を
示す。

図１−７は、化学阻害剤による、ＨＬＭにおけるＢＡＦ３１２代謝の阻害を示す。

図１−８は、３つの異なるＣＹＰ２Ｃ９ジェノタイプを有する個々のドナー由来のＨＬ
Ｍにおける［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２代謝速度の比較を示す。

発明の詳細な開示
誤解を避けるために、本明細書中で、「背景技術」の見出しのもとに先に開示された情
報は、本発明に関連し、本発明の開示の一部として読み取られなければならないことをこ
こに述べる。

本明細書の説明及び請求項の全体を通して、用語「含む」及び「含有する」並びにそれ
らの変形は、「を含むが、限定されない」ことを意味し、それらは、他の部分、付加物、
構成要素、整数又はステップを除外することを意図しない（及び除外しない）。

本明細書の説明及び請求項の全体を通して、文脈上他に要求されない限り、単数の語は
複数の語を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、文脈上他に要求されない限り、
（説明及び請求項の両方を包含する用語である）明細書は、複数並びに単数を考慮すると
理解されるべきである。

本発明の特別な態様、実施態様又は例との関連で記載される特徴、整数、特性、化合物
、化学的部分又は基は、それらと矛盾しない限り、本明細書に記載される任意の他の態様
、実施態様又は例に当てはまると理解されなければならない。本明細書中に開示される（
任意の付随する請求項、要約及び図面を含む）特徴のすべては及び／又は同様に開示され
る任意の方法又はプロセスのステップのすべては、そのような特徴及び／又はステップの
少なくともいくつかが相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合せられ得
る。本発明は、いかなる上述の実施態様の詳細にも限定されない。本発明は、（任意の付
随する請求項、要約及び図面を含む）本明細書に開示された特徴の任意の新規な一つ若し
くは任意の新規組合せ、又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスのステッ
プの任意の新規な１つ若しくは任意の新規組合せに及ぶ。

用語「処置」は：（１）病態、障害又は状態に苦しめられるか又は罹患し得るが、未だ
に該病態、障害又は状態の臨床的又は準臨床的症状を経験又は提示しない動物、特に哺乳
動物、とりわけヒトにおいて発症する、該病態、障害又は状態の臨床的症状の出現を予防
又は遅延させること；（２）病態、障害又は状態を抑制すること（例えば、疾患の発症又
は維持療法の場合にはその再発、少なくとも１つのその臨床的又は準臨床的症状の発症を
、阻止し、低減し又は遅延させることなどの）；及び／又は（３）状態を軽減すること（
すなわち、該病態、障害若しくは状態又は少なくとも１つのその臨床的若しくは準臨床的
症状の退行をもたらすこと）を含む。処置される患者への利益は、統計学的に有意である
か又は少なくとも患者若しくは医師に知覚できる。しかしながら、疾患を処置するために
患者に医薬品が投与される場合、アウトカムは常に有効な処置ではない可能性がある。

一般に、用語「プロドラッグ」は、後に好ましくはヒト体内で活性な薬剤に変換される
、不活性又は完全未満の活性を有する化学的誘導体として投与される化合物を指す。プロ
ドラッグは、その可逆的誘導体に変形された官能基を有する薬物を含む。典型的に、その
ようなプロドラッグは、加水分解によって活性薬物に変形される。例えば、カルボン酸の
可逆的誘導体は、アルキル及びアシルオキシアルキルエステルなどを含むエステル又はア
ミドであることができる。アミンの可逆的誘導体は、アミド、カルバメート、イミン又は
エナミンであることができる。いくつかの場合において、プロドラッグは、塩形態である
こともできる。プロドラッグは、酸化又は還元反応によって活性薬物に変換可能な化合物
も含む。例は、Ｎ−及びＯ−脱アルキル化、酸化的脱アミノ化、Ｎ−酸化、エポキシ化、
アゾ還元、スルホキシド還元、ジスルフィド還元、生体内還元性アルキル化及びニトロ還
元を含む。

本明細書中で使用される「ＢＡＦ３１２」は、式（Ｉ）の化合物並びに医薬として許容
可能なその塩、溶媒和物、水和物及び／又はプロドラッグを含むと理解される。

用語「治療投与量」は、処置又は予防されるべき疾患の処置又は予防のために患者に投
与される薬物の１日の維持量を意味する。この投与量は、有効性対安全性の最適バランス
を与えるために選択され得る。

治療投与量は、処置期間の開始時又は投与量が治療投与量未満のレベルから治療投与量
まで増大される漸増レジメンの後に投与され得る。

用語「代謝不全者ジェノタイプ」は、ＢＡＦ３１２の２ｍｇ１日１回などの所与の薬物
用量において、ＢＡＦ３１２投与後に、正常患者よりも顕著に高い曝露を経験する患者を
含む。代謝不全者ジェノタイプは、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフ
ルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジ
ン−３−カルボン酸の代謝不全に関連するＣＹＰ２Ｃ９ジェノタイプのサブタイプ（複数
可）を含み得る。代謝不全者ジェノタイプは、ＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３及びＣＹＰ２Ｃ９^＊
２^＊３ジェノタイプ、例えば、ＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを含む。

好ましい実施態様において、代謝不全者ジェノタイプは、ＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノ
タイプである。

用語「標準的な治療投与量」は、代謝不全者ジェノタイプを有さない患者のための１日
あたりの治療投与量を意味する。標準的な治療量は、０．２ｍｇ以上、例えば、０．４ｍ
ｇ以上、１．０ｍｇ以上又は１．５ｍｇ以上であることができる。標準的な治療量は、０
．８ｍｇ以下、例えば、５ｍｇ以下、４ｍｇ以下又は２．５ｍｇ以下であることができる
。

好ましい実施態様において、標準的な治療量は、１．５から２．５ｍｇまでの範囲内、
例えば、１日あたり約２ｍｇである。

代謝不全者ジェノタイプを有する患者の場合、１日あたりの治療投与量は、標準的な治
療投与量よりも低い可能性がある。例えば、このクラスの患者のための治療投与量は、０
．２５ｍｇ以上又は０．４ｍｇ以上などの、０．１ｍｇ以上であることができる。治療投
与量は、０．９ｍｇ以下又は０．７５ｍｇ以下などの、１ｍｇ以下であることができる。

好ましい実施態様において、代謝不全者ジェノタイプを有する患者の場合、１日あたり
の治療投与量は、０．２５〜０．７５ｍｇの範囲内、例えば、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ
又は０．７５ｍｇ、好ましくは、０．５ｍｇであることができる。

本明細書中で使用されるとおり、ミリグラムで測定されるＢＡＦ３１２の「量」、「用
量」又は「投与量」は、製剤の形態にかかわらず、製剤中に存在するＢＡＦ３１２（遊離
型）のミリグラムを指す。「２ｍｇの用量のＢＡＦ３１２」は、製剤の形態にかかわらず
、製剤中のＢＡＦ３１２（遊離型）の量が２ｍｇであることを意味する。したがってＢＡ
Ｆ３１２ヘミフマル酸塩などの塩の形態にある場合、２ｍｇの用量のＢＡＦ３１２を提供
するために必要な塩形態の重量は、追加のヘミフマル酸イオンの存在によって、２ｍｇ超
となる。

ＢＡＦ３１２による処置を必要とする患者は、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、
多発性筋炎、皮膚筋炎、ループス腎炎、リューマチ関節炎、炎症性腸疾患又は乾癬などの
慢性の長期疾患に罹っている患者を含む。本発明のある実施態様において、処置を必要と
する患者は、多発性硬化症、例えば、再発多発性硬化症（ＲＭＳ）、再発寛解型多発性硬
化症（ＲＲＭＳ）、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、再発を伴う二次性進行型多
発性硬化症（ｒＳＰＭＳ）、再発を伴わない二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）に罹
っている患者、例えば、ｒＳＰＭＳ又はＳＰＭＳに罹っている患者である。

好ましい実施態様において、患者は、多発性硬化症、多発性筋炎又は皮膚筋炎に罹って
いる。

好ましい実施態様において、患者は、多発性硬化症、例えば、再発を伴う二次性進行型
多発性硬化症（ｒＳＰＭＳ）又は再発を伴わない二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）
に罹っている。

患者が代謝不全者タイプであると同定される態様において、該患者がハイリスクカテゴ
リーに属すると考えられる場合、該患者は、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３
−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−
アゼチジン−３−カルボン酸を投与されてはならない。例えば、１−｛４−［１−（４−
シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エ
チル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸は、心臓の副作用のリスクがある代謝不
全患者、例えば、心不全、不整脈のリスクがある患者、高度の房室ブロック若しくは洞結
節不全症候群を有する患者、失神症状歴を有する患者、又はβブロッカーを必要とするか
若しくは使用中の患者、又はクラスＩａ（キニジン、プロカインアミドなど）若しくはク
ラスＩＩＩ（アミオダロン、ソタロールなど）抗不整脈薬による処置を受けている患者な
どの、抗不整脈処置を必要とするか又は受けている患者に投与されてはならない。

本発明の第２の態様において、代謝不全者でない患者が併用禁忌薬物の使用をその中で
開始し得るステップ（ｉｉ）の設定期間は、ＢＡＦ３１２と該薬物の併用禁忌の程度に依
存する。ステップ（ｉｉ）の期間は、ＢＡＦ３１２の最終用量の投与後の３又は４日以上
、例えば、５日以上、例えば、６日又は７日以上であることができる。ステップ（ｉｉ）
の設定期間は、１０日超、例えば、１２日超又は１４日超であることもできる。

ステップ（ｉｉ）の設定期間は、２１日未満、例えば、１４日未満、又は１０、８若し
くは７日未満であることもできる。

ある態様において、ステップ（ｉｉ）の設定期間は、３〜１４日の範囲内、例えば、４
〜１２日又は５〜１０日、例えば、６、７若しくは８日であることができる。

第２の態様においてあげたとおり、ステップ（ｉｉｉ）において、代謝不全者である患
者は、代謝不全者でない患者よりも長い期間内に、併用禁忌薬物の使用を開始することが
できる。例えば、ステップ（ｉｉｉ）の期間は、ＢＡＦ３１２の最終用量の投与後、１４
日以上、例えば、２１日以上、例えば、２８日、３５日又は４２日以上であることができ
る。

ステップ（ｉｉｉ）の設定期間は、５６日未満、例えば、４９日又は４２日未満である
こともできる。

ある態様において、ステップ（ｉｉｉ）の設定期間は、１４〜６３日、例えば、１４〜
５６日又は２１〜４９日又は２８〜４２日の範囲内であることができる。

第２の態様又は任意の関連する態様において、併用禁忌薬物は、ＢＡＦ３１２と一緒の
投与に推奨されないと分類され得る任意の薬物、例えば、ＢＡＦ３１２とともに投与され
た場合に、患者における有害作用のリスクを増大させるか又はＢＡＦ３１２若しくは該併
用禁忌薬物の有効性を低減させる可能性のある薬物であることができる。

例えば、併用禁忌薬物は、時には、ＱＴ間隔を延長させると記載される薬物、例えば、
カルバマゼピンであることができる。或いは、併用禁忌薬物は、アンフェタミン、フェン
テルミン、メタプロテレノール、クロミプラミン、ドラセトロン、クロロキン、モキシフ
ロキサシン、ジフェンヒドラミン、ソタロール、クラリスロマイシン、テルブタリン、エ
フェドリン、エピネフリン、バンデタニブ、ニカルジピン、キニジン、シタロプラム、ホ
スフェニトイン、エスシタロプラム、シプロフロキサシン、クロザピン、コカイン、メチ
ルフェニデート、アミオダロン、イブチリド、ペルフルトレン脂質ミクロスフィア、トラ
ゾドン、トルテロジン、アンフェタミン、フルコナゾール又はドブタミン、メタドン、イ
スラジピン、エリスロマイシン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、エリスロマイシ
ン、リチウム、アルテニモール＋ピペラキン、ゲミフロキサシン、イロペリドン、フェン
テルミン、フェルバメート、オフロキサシン、デクスメチルフェニデート、ホスカルネッ
ト、ジプラシドン、エリブリン、ハロペリドール、ハロファントリン、アステミゾール、
ドロペリドール、ドパミン、パリペリドン、イソプロテレノール、テリスロマイシン、グ
ラニセトロン、レボフロキサシン、バルデナフィル、ノルエピネフリン、プロブコール、
インダパミド、イソプロテレノール、チオリダジン、シブトラミン、メタプロテレノール
、メタドン、ドンペリドン、ドロネダロン、ペンタミジン、フェニレフリン、ケトコナゾ
ール、抱水クロラール、タモキシフェン、イミプラミン、ジソピラミド、リトナビル、ジ
フェンヒドラミン、ピモジド、レボメタジル、ノルトリプチリン、パロキセチン、シュー
ドエフェドリン、ペンタミジン、ファモチジン、デシプラミン、オキシトシン、フェンフ
ルラミン、エピネフリン、ミドドリン、プロカインアミド、タクロリムス、プロカインア
ミド、シサプリド、アルブテロール、フルオキセチン、硫酸キニーネ、キニジン、ラノラ
ジン、ミルタザピン、ガランタミン、ラノラジン、ミルタザピン、ガランタミン、アタザ
ナビル、リスペリドン、メチルフェニデート、ロキシスロマイシン、エフェドリン、オク
トレオチド、フルオキセチン、テルフェナジン、トリメトプリム−サルファ、セルチンド
ール、メソリダジン、サルメテロール、セルチンドール、ドキセピン、ベダキリン、セボ
フルラン、アミスルプリド、イトラコナゾール、アトモキセチン、トリミプラミン、スニ
チニブ、アマンタジン、フレカイニド、ニロチニブ、ガチフロキサシン、クロルプロマジ
ン、ドフェチリド、三酸化ヒ素、ラパチニブ、セボフルラン、モエキシプリル／ＨＣＴＺ
、アルフゾシン、ベプリジル、ソリフェナシン、ボリコナゾール、プロトリプチリン、リ
スデキサンフェタミン、レバルブテロール、リトドリン、スパルフロキサシン、チザニジ
ン、アジスロマイシン、オンダンセトロン、セルトラリン又はオランザピンの１つ又は複
数であることができる。

ある実施態様において、併用禁忌薬物は、時には陰性変時作用を誘導すると記載される
薬物であることができる。この実施態様において、併用禁忌薬物は、メトプロロール、ア
セチルコリン、ジゴキシンなどのβブロッカー又はジルチアゼム及びベラパミルなどのカ
ルシウムチャンネルブロッカーから選択されることができる。

ある実施態様において、併用禁忌薬物は、ＣＹＰ２Ｃ９活性の強力な又は中程度の阻害
剤である薬物であることができる。この実施態様において、併用禁忌薬物は、アミオダロ
ン、フルコナゾール、ミコナゾール又はオキサンドロロンから選択されることができる。

ある実施態様、例えば、代謝不全患者である患者の場合において、併用禁忌薬物は、強
力な又は中程度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤であることができる。この実施態様において、併用
禁忌薬物は、ボセプレビル、クラリスロマイシン、コニバプタン、グレープフルーツ果汁
、インジナビル、イトラコノゾール（itraconozole）、ケトコナゾール、ロピナビル、ミ
ベフラジル、ネファゾドン、ネルフィナビル、ポサコナゾール、リトナビル、スキナビル
、テラプレビル、テリスロマイコン（telithromycon）又はボリコナゾールから選択され
ることができる。

ある実施態様、例えば、代謝不全者でない患者である患者の場合において、併用禁忌薬
物は、強力な又は中程度のＣＹＰ２Ｃ９誘導物質であることができる。この実施態様にお
いて、併用禁忌薬物は、カルバマゼピン又はリファンピンから選ばれることができる。

特定のＣＹＰに対する強力な阻害剤は、該ＣＹＰのための基質の血漿ＡＵＣを５倍以上
増大させるか又はクリアランスを８０％超減少させる阻害剤として定義される。

特定のＣＹＰに対する中程度の阻害剤は、該ＣＹＰのための基質の血漿ＡＵＣを５倍未
満であるが２倍以上増大させるか又はクリアランスを５０〜８０％減少させる阻害剤とし
て定義される。

ＣＹＰ２Ｃ９代謝活性促進剤
第３の及び関連する任意の他の（第７及び第８の態様などの）態様において、ＣＹＰ２
Ｃ９促進剤は、代謝不全患者におけるＣＹＰ２Ｃ９の活性レベルを、好ましくは、該患者
がＢＡＦ３１２を非代謝不全患者に匹敵するレベル、例えば、平均的な非代謝不全者のレ
ベルの３０％、２０％又は１０％以内で代謝するレベルまで増大させる任意の薬物である
ことができる。ＣＹＰ２Ｃ９促進剤は、代謝不全患者におけるＣＹＰ２Ｃ９の活性レベル
を、ＢＡＦ３１２の同じ治療投与量及び／又は投与レジメン（漸増スキームなど）が代謝
不全患者及び非代謝不全患者の両方にとって医学的に適切であると考えられるレベルまで
増大させる任意の薬物であることもできる。

ＣＹＰ２Ｃ９促進剤の例は、リファンピン又はカルバメジピン（carbamezipine）であ
り、これは、患者のＣＹＰ２Ｃ９活性が非代謝不全者のそれに匹敵するレベル、例えば、
平均的な非代謝不全者のレベルの３０％、２０％又は１０％以内、に調整されるような投
与量で代謝不全患者に投与されることができる。ある実施態様において、リファンピン又
はカルバメジピンは、ＢＡＦ３１２の同じ治療投与量及び／又は投与レジメン（漸増スキ
ームなど）が代謝不全患者及び非代謝不全患者の両方にとって医学的に適切であると考え
られる投与量で、代謝不全患者に投与されることができる。

ＢＡＦ３１２がＣＹＰ２Ｃ９代謝活性促進剤と組み合わせて投与される態様において、
該投与は、別個、連続的又は同時であることができる。

同時投与は、固定用量配合物として又は２つの個別調合物としての、ＢＡＦ３１２及び
ＣＹＰ２Ｃ９代謝活性促進剤（リファンピン又はカルバメジピンなど）の投与を含む。し
たがって、本発明は、ＢＡＦ３１２及びＣＹＰ２Ｃ９代謝活性促進剤（リファンピン又は
カルバメジピンなど）の固定用量配合物を含む。

ＢＡＦ３１２は、標準的な治療量で投与されることが好ましい。ＣＹＰ２Ｃ９代謝活性
促進剤は、低減投与量のＢＡＦ３１２が臨床的に必要であると考えられないレベルまで、
ＣＹＰ２Ｃ９を上方制御するのに好適な投与量で投与されることが好ましい。

１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイ
ミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸形態
ＢＡＦ３１２（国際一般名称Ｓｉｐｏｎｉｍｏｄ）は、化学名１−｛４−［１−（４−
シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エ
チル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸を有し、以下の式（Ｉ）の構造を有する
：

１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイ
ミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸は、遊離塩基
として、（該塩の多形を含む）医薬として許容可能な塩として又はプロドラッグとして投
与されることができる。

医薬として許容可能な塩形態は、塩酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩及びヘミ
フマル酸塩を含む。

好ましい態様において、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメ
チル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−
カルボン酸は、ヘミフマル酸塩として投与される。１−｛４−［１−（４−シクロヘキシ
ル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジ
ル｝−アゼチジン−３−カルボン酸のプロドラッグ形態は、その可逆的誘導体に変換され
た官能基を有する形態を含む。典型的に、そのようなプロドラッグは、加水分解によって
活性薬物に変換される。例として、カルボン酸基のエステルがあげられることができる。

漸増レジメン
先に述べたとおり、Ｓ１Ｐ受容体調節剤又はアゴニスト療法に関連する可能性のある陰
性変時作用及び／又は心臓への影響を最小化するために、治療投与量は、処置期間の開始
時又は投与量が治療量未満のレベルから治療量まで増大される漸増レジメンの後に投与さ
れることができる。

心臓への影響は房室ブロックを含み、これは、１度房室ブロック（０．２秒超のＰＲ間
隔など）及び１度房室ブロックなどの２度房室ブロックを含む。心臓への影響は、２秒超
の心停止などの心停止を含む。

漸増レジメンの間、投与量は、治療投与量よりも低く、任意選択で段階的に、治療投与
量に達するまで増大される。その後、処置が治療投与量により継続されることが好ましい
。

漸増レジメンの持続期間は、薬物が最初に投与される日に始まり、薬物が治療量で投与
される第１日を含む、その日までの期間である。

好ましくは、漸増レジメンの間、日ごとの心拍数の低下（平均又は最小の日ごとの心拍
数など）が許容可能であるか若しくは臨床的に重要でないか又は患者の洞律動が正常であ
るように、薬物が投与レジメンにおいて投与される。例えば、日ごとの心拍数の低下（平
均又は最小の日ごとの心拍数など）は、約３ｂｐｍ未満又は約２ｂｐｍ未満などの約４ｂ
ｐｍ未満である。

用語「正常な洞律動」は、処置を受けていない時の患者の洞律動を指す。正常な洞律動
の査定は、医師の能力の範囲内にある。正常な洞律動は、一般に６０〜１００ｂｐｍの範
囲内で心拍数を上昇させる。

好ましくは、薬物の投与量は、漸増期間の間に規定の増加率で治療投与量まで段階的に
増大される。

ある実施態様において、漸増期間中の１日投与量はフィボナッチ数列により管理される
、すなわち、特定の日に与えられる投与量は、先の２日間の投与量の合計である。この実
施態様の態様において、このスキームにおけるいくらかの変形が許容される。例えば、所
与の日における投与量は、先の２日間の投与量の合計±４０％、例えば、±３０％、例え
ば、±２０％又は±１０％であることができる。

正確な漸増レジメンは、達するべき治療投与量が標準的な治療投与量であるか又は代謝
不全患者に投与されるべきより低い治療投与量であるかに依存する。

例えば、治療投与量がより低い代謝不全患者の場合、漸増レジメンは、例えば、５日以
下、４又は３日以下、例えば、２日以下などであることができる。一般に、代謝不全患者
のための漸増段階は、少なくとも１日持続し、２日間又は３日間持続することができる。
好ましい態様において、代謝不全患者のための漸増段階は、３又は４日間、例えば、３日
間持続する。

患者が代謝不全患者であり、治療投与量が０．５ｍｇである態様において、漸増レジメ
ンは、１日目−０．２５ｍｇ；２日目−０．２５ｍｇ；３日目−０．５ｍｇ（治療量）で
あることができる。

患者が代謝不全患者であり、治療投与量が０．７５ｍｇである態様において、漸増レジ
メンは、１日目−０．２５ｍｇ；２日目−０．２５ｍｇ；３日目−０．５ｍｇ；４日目−
０．７５ｍｇ（治療量）であることができる。

代謝不全者でない患者の場合、漸増段階は、４日間、５日間、６日間又は７日間である
ことができる。好ましい態様において、代謝不全者でない患者のための漸増段階は、５〜
７日間、例えば、６日間である。

患者が代謝不全患者でなく、治療投与量が２．０ｍｇである態様において、漸増レジメ
ンは、１日目−０．２５ｍｇ；２日目−０．２５ｍｇ；３日目−０．５ｍｇ；４日目−０
．７５ｍｇ；５日目−１．２５ｍｇ；６日目−２ｍｇ（治療量）であることができる。

ある態様において、本発明の漸増レジメンは、心臓の副作用のリスクのある患者、例え
ば、心不全、不整脈のリスクのある患者、高度の房室ブロック又は洞結節不全症候群を有
する患者、失神症状歴を有する患者又はβブロッカーを必要とするか若しくは使用中の患
者又はクラスＩａ（キニジン、プロカインアミドなど）若しくはクラスＩＩＩ（アミオダ
ロン、ソタロールなど）抗不整脈薬による処置を受けている患者などの、抗不整脈処置を
必要とするが若しくは受けている患者の処置を開始するために使用されることができる。

上記の漸増レジメンは、投与量維持レジメンにおける中断又は治療休止日、例えば、３
日間又は４日間超、６、８、１０、１２又は１４日間超の休止日を経験した患者（代謝不
全患者又は非代謝不全患者）に対する処置を再開するためにも使用されることができる。

個別化した投薬
ある実施態様において、漸増レジメンの後又は漸増レジメンが使用されない場合におい
て、患者のリンパ球カウントに対するＢＡＦ３１２の効果が、治療投与量のＢＡＦ３１２
の投与後に評価されることができる。治療投与量のＢＡＦ３１２の投与後に、リンパ球レ
ベルが臨床的に最適であると考えられるレベル未満に（例えば、臨床的利益を増大させず
に、日和見感染のリスクの増大をもたらすレベルまで）減少する場合、１日投与量は、低
減投与量に減らされることができる。

この態様及び関連する態様（例えば、本発明の第９及び第１０の態様）において、１日
投与量の低減が、１段階で又は１つ超の段階、例えば、２段階又は３段階で行われる。好
ましくは、投与量低減は、１段階で行われる。

ある態様において、投与量は、１．５〜２．５ｍｇ、例えば、２ｍｇの１日あたりの治
療投与量から低減される。

ある態様において、１日投与量は、０．５〜１．５ｍｇの範囲内、例えば、１．０ｍｇ
の投与量まで低減される。

好ましい態様において、１日投与量は、それ以降の日々にわたり１段階で２ｍｇから１
ｍｇまで低減される。

投与量低減の後、低減投与量は、続いて増大又は維持されることができる。好ましい態
様において、低減投与量は維持される。

臨床的に最適なレベル未満と考えられる血液リンパ球レベルは、医師によって評価され
ることができる。例えば、このリンパ球レベルは、さらなる低減が、臨床的利益を増大さ
せずに、日和見感染のリスクの増大をもたらすと判断されるレベルであることができる。
例えば、該リンパ球レベルは、０．８．０×１０ｅ９／Ｌ以下、０．６×１０ｅ９／Ｌ以
下、０．４×１０ｅ９／Ｌ以下又は０．２×１０ｅ９／Ｌ以下などの、１．０×１０ｅ９
／Ｌ以下であることができる。

ある態様において、臨床的に最適なレベル未満と考えられる血液リンパ球レベルは、０
．２×１０ｅ９／Ｌ以下の血液リンパ球レベルである。

血液リンパ球レベルは、フローサイトメトリ−などの任意の標準的な技術を用いて測定
されることができる。

本発明の好ましい態様において、必要とする患者への１−｛４−［１−（４−シクロヘ
キシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベ
ンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の１日投与量を
最適化する方法であって、
（ｉ）約２ｍｇの１日あたりの治療投与量での１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−
３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝
−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の投与後に、該患者の血
液リンパ球レベルを測定するステップ；及び
（ｉｉ）治療投与量での１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチ
ル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カ
ルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の毎日の投与後に、血液リンパ球レベルが臨床
的に最適であると考えられるレベル未満に低下する場合、１日投与量を約１ｍｇまで低減
するステップ
を含む、方法が提供される。

この態様において、臨床的に最適なレベル未満であると考えられるリンパ球レベルは、
０．８．０×１０ｅ９／Ｌ以下、０．６×１０ｅ９／Ｌ以下、０．４×１０ｅ９／Ｌ以下
又は０．２×１０ｅ９／Ｌ以下などの、１．０×１０ｅ９／Ｌ以下であることができる。

この態様の好ましい実施態様において、臨床的に最適なレベル未満であると考えられる
リンパ球レベルは、０．２×１０ｅ９／Ｌ以下であることができる。

患者ジェノタイプ試験
インビトロにおいて、ＣＹＰ２Ｃ９は、肝臓ミクロソーム中の主要代謝酵素として同定
された。この酵素は遺伝的に多型であるため、酸化的代謝に対する遺伝的多型性の影響が
予想された。この影響をインビトロで取り扱うために、伝統的な酵素表現型法に加えて、
ジェノタイプを同定されたドナー由来の個々のミクロソームを用いるアプローチが設計さ
れた。その後のＣＹＰ２Ｃ９ジェノタイプ感度分析は、特別なＣＹＰ２Ｃ９^＊２^＊２及び
ＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを有する個々のドナーの肝臓ミクロソーム中における
、野生型ドナーに比べて実質的に低下した代謝活性を実証した。

当業者により理解されるとおり、患者のジェノタイプは、観察された表現型、すなわち
、ＢＡＦ３１２を代謝するためのＣＹＰ２Ｃ９酵素の観察された能力の決定において重要
な役割を演じる。ＣＹＰ２Ｃ９酵素の場合、測定されたＣＹＰ２Ｃ９ジェノタイプと観察
された代謝不全者表現型の間には密接な相関がある。したがって、ジェノタイプの試験は
、観察された表現型の優れた予測因子である。

誤解を避けるために、本発明のある態様において、（患者が代謝不全者ジェノタイプを
有するか否かを含む）患者ジェノタイプは、観察された表現型と相関させることによって
試験されることができる。

ＣＹＰ２Ｃ９表現型は、ＣＹＰ２Ｃ９のプローブ基質を投与すること及びいわゆる代謝
率（＝代謝物の血漿濃度／親化合物）の計算によって試験されることができる。

代謝不全者サブクラスに属する患者に関して患者ジェノタイプを試験することは、任意
の標準的な試験方法、例えば、ＰＣＲスクリーニングなどの標準的なジェノタイプ決定法
によって実施されることができる。患者ジェノタイプは、インビトロの試験方法、例えば
、ジェノタイプ決定法によって決定されることができる。例えば、インビトロの試験は、
体液（例えば、血液などの、血液若しくは唾液）又は患者由来の組織サンプルを採取する
こと、及び任意の標準的な試験方法（例えば、ＰＣＲスクリーニング）によって該サンプ
ルを分析して患者ジェノタイプを決定することによって、実施されることができる。ある
実施態様において、患者ジェノタイプは、患者から採取された血液、唾液又は組織サンプ
ルの分析によって決定される。好ましい実施態様において、患者ジェノタイプは、患者か
ら採取された血液サンプルの分析によって決定される。

患者ジェノタイプは、投与後のＢＡＦ３１２への患者の曝露を測定すること、及び観察
された代謝挙動と特定のジェノタイプの間に良い相関がある場合、観察された表現型の挙
動に基づいて、患者ジェノタイプを割り当てることによって、インビボで試験されること
ができる。

患者モニタリング
ＢＡＦ３１２の投与後の医師による患者モニタリングのレベルが患者のジェノタイプに
依存する本発明の態様、例えば、第１１及び他の関連する態様において、代謝不全者ジェ
ノタイプを有さない患者に関する患者モニタリングのレベルは、モニタリングを行わない
か又はあるモニタリング期間の間の低レベルのモニタリング、例えば、医療機関にかかっ
ている患者を含まない遠隔モニタリング、例えば、患者の状況及び有害事象が発生した場
合のシグナリングを測定可能な心臓モニターを使用する遠隔モニタリングのいずれかであ
ることができる。

実質的な患者モニタリングは、病院又は他の処置センターのような医療機関などにおけ
る、医師又は他の熟練した医師による有害事象に関する患者の連続的又は断続的なモニタ
リングを含む。

モニタリング期間は、３時間以上、例えば、６時間以上又は１２時間以上又は１日以上
であることができる。モニタリング期間は、１週間未満、例えば、４日未満又は２日未満
であることができる。ある実施態様において、モニタリング期間は少なくとも６時間であ
る。

有害事象は、４０ｂｐｍ未満などの、４５ｂｐｍ未満への心拍数減少；新たに発生した
２度房室ブロック（ＡＶブロック）又は回復まで医師の注意を必要すると考えられる他の
事象を含む。

特定の実施態様
本発明は、本発明の態様の以下の特定の実施態様を提供する：

１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイ
ミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸の適切な治療
量を評価して、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ｉ）該患者がＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ；
及び
（ｉｉ）該患者がＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを有さない場合、１−｛４−［１−
（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−
２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩
を、１日あたり約２ｍｇの用量で該患者に投与するステップ；又は
（ｉｉｉ）該患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、
（ａ）１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオ
キシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医
薬として許容可能なその塩を、１日あたり約０．２５〜０．７５ｍｇ、例えば、１日あた
り０．５ｍｇの用量で該患者に投与するステップ；若しくは
（ｂ）１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオ
キシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸を該患
者に投与しないステップ
を含む、方法。

１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイ
ミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸とともに使用
しないことが推奨される薬物の使用を開始する方法であって、
（ｉ）該患者がＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ；
及び
（ｉｉ）該患者がＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを有さない場合、１−｛４−［１−
（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−
２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸の最終用量が該患者に投与された
後、３〜１４日以内に薬物の使用を開始するステップ；又は
（ｉｉｉ）該患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、１−｛４−［１−（４−シク
ロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル
−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸の最終用量が該患者に投与された後、２１〜
４９日以内に薬物の使用を開始するステップ
を含む、方法。

１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイ
ミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬とし
て許容可能なその塩によって、必要とする患者を処置する方法であって、
（ｉ）該患者がＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ；
及び
（ｉｉ）該患者がＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを有さない場合、１−｛４−［１−
（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−
２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩
を、１日あたり約２ｍｇの用量で該患者に投与するステップ；又は
（ｉｉｉ）該患者がＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを有する場合、１−｛４−［１−
（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−
２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩
を、１日あたり約２ｍｇの用量で、ＣＹＰ２Ｃ９代謝活性促進剤と組み合わせて該患者に
投与するステップ
を含む、方法。

それを必要とする患者における自己免疫性状態の処置方法であって、該患者がＣＹＰ２
Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを有し、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフ
ルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジ
ン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、約０．５ｍｇの１日あたりの量
などの、０．２５〜０．７５ｍｇの範囲内の１日あたりの量で該患者に投与するステップ
を含む、方法。

自己免疫性状態に罹っている患者を処置する方法における使用のための１−｛４−［１
−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］
−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその
塩であって、前記患者がＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを有し、前記方法が、１−｛
４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−
エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可
能なその塩を、約０．５ｍｇの１日あたりの量などの、０．２５〜０．７５ｍｇの範囲内
の１日あたりの量で該患者に投与するステップを含む、前記カルボン酸又は医薬として許
容可能なその塩。

自己免疫性状態に罹っている患者を処置する方法における使用のための１−｛４−［１
−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］
−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその
塩であって、前記方法が、
（ｉ）該患者がＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ；
及び
（ｉｉ）該患者がＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを有さない場合、１−｛４−［１−
（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−
２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩
を、１日あたり約２ｍｇの用量で該患者に投与するステップ；又は
（ｉｉｉ）該患者がＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを有する場合、
（ａ）１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオ
キシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医
薬として許容可能なその塩を、約０．５ｍｇの１日あたりの量などの、０．２５〜０．７
５ｍｇの範囲内の１日あたりの量で該患者に投与するステップ；若しくは
（ｂ）１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオ
キシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸を該患
者に投与しないステップ
を含む、前記カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩。

必要とする患者を処置する方法における使用のための１−｛４−［１−（４−シクロヘ
キシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベ
ンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩であって、前記
方法が、
（ｉ）該患者がＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ；
及び
（ｉｉ）該患者がＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを有さない場合、１−｛４−［１−
（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−
２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩
を、１日あたり約２ｍｇの用量で該患者に投与するステップ；又は
（ｉｉｉ）該患者がＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを有する場合、１−｛４−［１−
（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−
２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩
を、１日あたり約２ｍｇの用量で、ＣＹＰ２Ｃ９代謝活性促進剤と組み合わせて該患者に
投与するステップ
を含む、前記カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩。

必要とする患者への１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル
−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カル
ボン酸又は医薬として許容可能なその塩の１日投与量を最適化する方法であって、
（ｉ）１日あたり約２ｍｇの用量での１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリ
フルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチ
ジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の投与後に、該患者の血液リンパ
球レベルを測定するステップ；及び
（ｉｉ）治療投与量での１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチ
ル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カ
ルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の毎日の投与後に、血液リンパ球レベルが０．
２×１０ｅ９／Ｌのレベル未満に低下する場合、１日投与量を１日あたり約１ｍｇに低減
するステップ
を含む、方法。

必要とする患者を処置する方法における使用のための１−｛４−［１−（４−シクロヘ
キシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベ
ンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩であって、前記
方法が、
（ｉ）１日あたり約２ｍｇの用量での１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリ
フルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチ
ジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の投与後に、該患者の血液リンパ
球レベルを測定するステップ；及び
（ｉｉ）血液リンパ球レベルが、治療投与量での１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル
−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル
｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の毎日の投与後に、０
．２×１０ｅ９／Ｌ未満である場合、１日投与量を１日あたり約１ｍｇに低減するステッ
プ
を含む、前記カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩。

必要とする患者を、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル
−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カル
ボン酸又は医薬として許容可能なその塩によって処置する方法であって、
（ｉ）該患者がＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ；
及び
（ｉｉ）該患者がＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを有さない場合、医師による患者モ
ニタリングを伴わずに又は医師による低レベルの患者モニタリングとともに、１−｛４−
［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチ
ル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能な
その塩を、１日あたり約２ｍｇの用量で該患者に投与するステップ；又は
（ｉｉｉ）該患者がＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを有する場合、医師による増大し
たレベルの患者モニタリングとともに、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−ト
リフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼ
チジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、１日あたり約２ｍｇの用量
で該患者に投与するステップ
を含む、方法。

ＭＳを処置する方法における使用のための１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３
−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−
アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩であって、前記方法が、
（ｉ）該患者がＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ；
及び
（ｉｉ）該患者がＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを有さない場合、医師による患者モ
ニタリングを伴わずに又は医師による低レベルの患者モニタリングとともに、１−｛４−
［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチ
ル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能な
その塩を、１日あたり約２ｍｇの用量で該患者に投与するステップ；又は
（ｉｉｉ）該患者がＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを有する場合、医師による増大し
たレベルの患者モニタリングとともに、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−ト
リフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼ
チジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、１日あたり約２ｍｇの用量
で該患者に投与するステップ
を含む、前記カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩。

自己免疫疾患の処置のための医薬品の製造における、１−｛４−［１−（４−シクロヘ
キシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベ
ンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩であって、前記
処置が、上記の好ましい実施態様のいずれかに記載の方法による、前記カルボン酸又は医
薬として許容可能なその塩。

上記の特定の実施態様に関する好ましい態様において、患者はＳＰＭＳ又はｒＳＰＭＳ
などのＭＳに罹っている患者である。

本発明は、以下の非限定的な例によってさらに例証される。

１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイ
ミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸のための主要
代謝酵素としてのＣＹＰ２Ｃ９の同定
略語のリスト

１．材料及び方法
１．１試験物質

５ｍＭ［１４Ｃ］ＢＡＦ３１２の原液を、（溶解度を増大させるための）０．２５％Ｃ
ＨＡＰＳを含有する１００ｍＭリン酸バッファーｐＨ７．４中で調製し、１００ｍＭリン
酸バッファーｐＨ７．４中でのインキュベーションのために、適宜希釈した。

１．２ 化学薬品
フラフィリン、ケルセチン、キニジン、スルファフェナゾール、ケトコナゾール、ＣＨ
ＡＰＳ、ＴＡＯ及びトラニルシプロミンは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ．Ｌ
ｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）から購入した。ＤＥＴＣは、Ｆｌｕｋａ ＡＧ（Ｂｕｃｈｓ、
Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から、トリエチレンチオホスホラミドは、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇ
ａｎｉｃｓ（Ｇｅｅｌ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）から購入した。

リン酸バッファーｐＨ７．４（１００ｍＭ）は、６０ｍＬの１００ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４
（Ｆｌｕｋａ ＡＧ、Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）溶液及び４７０ｍＬの１０
０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ溶液（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａ
ｎｙ）を混合することによって調製した。ｐＨは、１００ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４溶液によっ
て正確に７．４に調整した。蒸留水（ＨＰＬＣグレード）は、Ｆｌｕｋａ ＡＧ（Ｂｕｃ
ｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から入手した。β−ＮＡＤＰＨは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．
Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）から入手した。トリスバッファーｐＨ７．４（１Ｍ）は、
Ａｐｐｌｉｃｈｅｍ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入し、さらに水（Ｆ
ｌｕｋａ）で０．１Ｍに希釈した。

Ｉｒｇａ Ｓａｆｅ Ｐｌｕｓを、液体シンチレーション計数カクテル（ｒｅｆ． ６
０１３２４９、Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ、ＵＳＡ
）として使用した。ＨＰＬＣ分析におけるオンライン放射能検出のために、液体シンチレ
ーターＲｉａｌｕｍａ（登録商標）（Ｌｕｍａｃ−ＬＳＣ、Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ、Ｔｈｅ
Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用した。以下の化学薬品は、ＨＰＬＣ溶媒を調製するた
めに使用した：トリフルオロ酢酸（分析グレード、ｒｅｆ ９７１００、Ｆｌｕｋａ）、
ギ酸（分析グレード、ｒｅｆ ００２６４、Ｍｅｒｃｋ）、アセトニトリル（グラジエン
トグレード、ｒｅｆ ００３０、Ｍｅｒｃｋ）及び水（クロマトグラフィーグレード、ｒ
ｅｆ． ９４４８６、Ｆｌｕｋａ）。他の試薬、化学薬品及び緩衝塩は、Ｍｅｒｃｋ（Ｄ
ａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）又はＦｌｕｋａ ＡＧ（Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅ
ｒｌａｎｄ）から入手し、分析グレードの品質であった。

１．３ ヒト肝臓ミクロソーム
４７人の個々のドナーから調製した肝臓ミクロソームのプールを、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ（Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ、ＵＳＡ、カタログ番号４５２１６１、ロット２６）か
ら入手した。プール中の肝臓のそれぞれの病原性試験を、ＰＣＲプロトコールを用いて実
施した。各肝臓は、ＨＩＶ１及び２、ＨＴＬＶ１及び２並びに肝炎Ｂ及びＣに関して陰性
であることがわかった。Ｐ４５０総含有量は、３６０ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質であった
。酵素の触媒活性は、製造者により提供された（ｐｍｏｌで表した活性／（ｍｇタンパク
質・分））：フェナセチンＯ−デエチラーゼ（ＣＹＰ１Ａ２、４６０）、クマリン７−ヒ
ドロキシラーゼ（ＣＹＰ２Ａ６、１３００）、（Ｓ）−メフェニトインＮ−デメチラーゼ
（ＣＹＰ２Ｂ６、５５）、パクリタキセル６α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２Ｃ８、１９
０）、ジクロフェナック４’−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２Ｃ９、２９００）、（Ｓ）−
メフェニトイン４’−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２Ｃ１９、５６）、ブフラロール１’−
ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２Ｄ６、９４）、クロロゾキサゾン６−ヒドロキシラーゼ（Ｃ
ＹＰ２Ｅ１、２０００）、テストステロン６β−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ３Ａ４、４３
００）、ラウリン酸１２−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ４Ａ１１、１４００）、メチルｐ−
トリルスルフィドオキシダーゼ（ＦＭＯ、２１００）、エストラジオール３−グルクロニ
デーション（ＵＧＴ１Ａ１、１２００）、トリフルオペラジングルクロニデーション（Ｕ
ＧＴ１Ａ４、４９０）、プロポフォールグルクロニデーション（ＵＧＴ１Ａ９、４９００
）及びシトクロームｃレダクターゼ（４１０）。

１．４ 組換えヒトＰ４５０酵素
以下のヒトＰ４５０酵素を発現する、バキュロウイルスに感染した昆虫細胞（ＢＴＩ−
ＴＮ−５Ｂ１−４）からミクロソームを調製し、昆虫細胞膜調製物（陰性対照）は、ＢＤ
Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ、ＵＳＡ）から入手した。

１．５ ［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２とヒト肝臓ミクロソーム及び組換えヒトＣＹＰとのイ
ンキュベーション
インキュベーションを、０．１Ｍ リン酸バッファー、ｐＨ７．４中で実施した。総体
積２００（又は４００）μＬの典型的なインキュベーションは、以下のように調製した：
１０μＬの１００ｍＭ ＭｇＣｌ２（５ｍＭ）、ＣＨＡＰＳの原液、基質及びミクロソー
ム又は組換えヒトシトクロームＰ４５０イソ酵素を、適切な体積のバッファーに添加した
。試験物質の溶解度を増大させるために、洗剤ＣＨＡＰＳを最大０．０２５％（ｗ／ｖ）
の最終濃度ですべてのインキュベーションに添加した。２０μＬの新鮮な１０ｍＭ ＮＡ
ＤＰＨ（１ｍＭ）を添加することによって反応を開始した。最終濃度はかっこ内に示す。
有機溶媒の最終濃度は、最大で０．５％（ｖ／ｖ）であった。いくつかの実験のためには
、すべての溶液の量を比例的に維持することによって、より大きなインキュベーション体
積を調製した。サンプルを、５００ｒｐｍで撹拌しながら、サーモミキサー（Ｅｐｐｅｎ
ｄｏｒｆ ５３５５）中、３７℃でインキュベートした。

インキュベーション反応を停止させ、同じ体積の氷冷アセトニトリル中、０．５％ギ酸
を添加することによってタンパク質を沈殿させた。−８０℃において３０分（又は−２０
℃で一夜）後、サンプルを３０，０００×ｇで１５分間、遠心分離した。上清を回収した
。アリコートをＬＳＣによって分析し（２０μＬ）、上清を適宜、水で希釈して、３０％
未満のアセトニトリルを含有する最終溶液を得た。基質中でより低濃度のサンプルのため
には、ＳｐｅｅｄＶａｃ（登録商標）濃縮器（モデルＡＥＳ２０１０、Ｓａｖａｎｔ Ｉ
ｎｃ．、Ｈｏｌｂｒｏｏｋ、ＮＹ、ＵＳＡ）により、４０℃で減圧下、初期体積の約半分
まで上清を蒸発させ、次いで、アセトニトリル中、０．５％のギ酸と混合して、３０％未
満のアセトニトリルを含有する最終溶液を得た。放射能検出と組み合わせたＨＰＬＣによ
ってサンプル溶液を分析した（ＨＰＬＣ法については、１．６項を参照のこと）。

残りのペレットを水／アセトニトリル（１：１、ｖ／ｖ）中、０．２５％ギ酸の混合物
０．５ｍＬで２回すすぎ、（２０℃で約１時間振とうして）５０％（ｖ／ｖ）Ｓｏｌｕｅ
ｎｅ−３５０（トルエン中０．５Ｍ）及び５０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する
混合物０．５ｍＬに溶解した。上清のアリコート及び溶解したペレットの総量の放射測定
を、１０ｍＬの液体シンチレーション計数カクテルと混合後、液体シンチレーションカウ
ンター（Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ ２５００ ＴＲ、Ｐａｃｋａｒｄ Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｉｎ
ｓｔｒ． Ｃｏ． Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ、ＵＳＡ）において実施した。

１．５．１ ヒト肝臓ミクロソーム
時間依存性

タンパク質濃度依存性

ＨＬＭにおける酵素反応速度論

特異的阻害剤による阻害

異なるＣＹＰ２Ｃ９ジェノタイプを有する単一ドナー由来のＨＬＭ

１．５．２ 組換えＣＹＰ
酵素マッピング

酵素反応速度論 ＣＹＰ３Ａ４

酵素反応速度論 ＣＹＰ２Ｃ９

１．６ ＨＰＬＣ計測及び条件

ＨＰＬＣ勾配：

１．７ 酵素反応速度論の分析
ＨＬＭ及び主要代謝酵素による生体内変化の酵素反応速度パラメータＶｍａｘ及びＫｍ
を、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ Ｖｅｒｓｉｏｎ ８．０（Ｓ１）、Ｅｎｚｙｍｅ Ｋｉｎｅｔ
ｉｃｓ ｍｏｄｕｌｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ １．１ソフトウエア（ＳＰＳＳ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ Ｉｎｃ．、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ、ＵＳＡ）を用いることによって計算した。固有ク
リアランスを、式：ＣＬｉｎｔ＝Ｖｍａｘ／Ｋｍによって計算した。

ヒト肝臓ミクロソーム中の特異的ＣＹＰ酵素濃度の平均を、文献値から得た（Rowland
Yeo K, Rostami-Hodjegan A and Trucker GT(2004)] Abundance of cytochromes P450 in
human liver: a meta-analysis. Br. J. Clinical Pharmacology; 57:687-688）。いく
つかの組換えヒトＣＹＰに関しては、酵素反応速度パラメータを、使用した２つの濃度に
ついてミカエリス−メンテン型挙動を推する計算によって推定し、２つの変数を含む２つ
の一次方程式のための一次方程式系を解いた。

２． 結果
２．１ インキュベーション条件の査定
実験の最初の組において、インキュベーション時間に関してＢＡＦ３１２のインビトロ
生体内変化の直線範囲を評価した。１及び１０μＭの［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２の、タンパ
ク質濃度０．３ｍｇ／ｍＬのヒト肝臓ミクロソームとのインキュベーションを、０から１
８０分まで実施し、放射能検出を伴うＨＰＬＣによって上清中の親化合物の消失を決定し
た。図１−１に示すとおり、ヒト肝臓ミクロソームにおけるＢＡＦ３１２の総代謝は、９
０分（１０μＭ基質）のインキュベーション時間及び１８０分（１μＭ基質）のインキュ
ベーション時間まで直線的に増加した。１０μＭ［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２及び異なるミク
ロソームタンパク質濃度（０〜１．３ｍｇ／ｍＬ）を用いる、固定インキュベーション時
間（６０分）での第２の組のインキュベーションは、約０．１ｍｇ／ｍｌまでの酵素濃度
依存性の生体内変化の直線的な増加をもたらした（図１−２）。結論として、時間（９０
分）及びタンパク質含有量（０．１ｍｇ／ｍｌ）に関する線形条件下で実施したインキュ
ベーションにおいて、［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２の生体内変化を調査した。

２．２ ヒト肝臓ミクロソームにおける［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２の濃度依存性の生体内
変化
線形反応条件を確立後、プールしたヒト肝臓ミクロソーム（０．１ｍｇ／ｍＬ）を１か
ら３００μＭにわたる１５の基質濃度とともに９０分間インキュベートすることによって
、酵素反応速度パラメータＫｍ及びＶｍａｘを決定した（表１−１）。実験データ（総代
謝物生成の速度）を、Ｅｎｚｙｍｅ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｍｏｄｕｌｅ、ＳｉｇｍａＰｌ
ｏｔ（Ｓ１）により提供された異なる反応速度モデル（ミカエリス−メンテン、ヒル、イ
ソ酵素、ランダム基質活性化（random substrate activation）、基質阻害）を考慮した
非線形回帰分析によって分析した。実験データを、ミカエリス−メンテン及びイーディー
・ホフステープロット（Ｖ対Ｖ／Ｓ）としてプロットし（図１−３を参照のこと）、反応
速度データを基質阻害（非競合）反応速度モデルに適合させた。このモデルの式から、総
代謝のみかけの反応速度定数、５０．３±９．７μＭのＫｍ及び１９１±２５ｐｍｏｌ／
分／ｍｇのＶｍａｘを計算した。導かれたＢＡＦ３１２の肝臓代謝の固有クリアランス（
Ｖｍａｘ／Ｋｍ）は、３．８μＬ／ｍｇ／分であった。

２．３ ［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２の組換えヒトＣＹＰイソ酵素による生体内変化
単一のヒトシトクロームＰ４５０イソ酵素を発現する、バキュロウイルスに感染した昆
虫細胞（ＢＴＩ−ＴＮ−５Ｂ１−４）から調製したミクロソームを、［１４Ｃ］ＢＡＦ３
１２の生体内変化における特異的酵素の関与を評価するために使用した。２１種の組換え
ヒトＣＹＰ（ＣＹＰ１Ａ１、１Ａ２、１Ｂ１、２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９^＊１、２
Ｃ１８、２Ｃ１９、２Ｄ６^＊１、２Ｅ１、２Ｊ２、３Ａ４、３Ａ５、３Ａ７、４Ａ１１、
４Ｆ２、４Ｆ３Ａ、４Ｆ３Ｂ、４Ｆ１２及びＣＹＰ１９）のパネルを用いるインキュベー
ション実験を、１０及び４０μＭのＢＡＦ３１２及び３０ｐｍｏｌ ＣＹＰ／ｍＬの３０
分間のインキュベーションにより、各イソ酵素について同様の条件下で実施した。両方の
濃度において（表１−２、図１−４）、ＣＹＰ２Ｃ９^＊１は、使用した実験条件下で顕著
なターンオーバーを示した。また、ＣＹＰ３Ａ４とのインキュベーションにおいて、低い
代謝活性を観察したが、他のＣＹＰイソ酵素（２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ１９、２Ｊ２、３Ａ
５、１Ａ１）では、いくらかのわずかな代謝を検出した。

ＣＹＰ２Ｃ９が、ＢＡＦ３１２代謝のための最も効率的なＰ４５０イソ酵素であるとわ
かった。

ＣＹＰ２Ｃ９は、異なる民族間で大きく変動する顕著な遺伝的多型（ＣＹＰ２Ｃ９^＊１
、ＣＹＰ２Ｃ９^＊２、ＣＹＰ２Ｃ９^＊３）のもとにある。スルファフェナゾールは、イン
ビトロ及びインビボの両方において、ＣＹＰ２Ｃ９の強力な阻害剤である。

組換えＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ３Ａ５は、低い活性でＢＡＦ３１２を代謝することがで
きた。

ＢＡＦ３１２代謝に関するイソ酵素ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ３Ａ４の酵素反応速度パラ
メータを、イソ酵素を異なる濃度の［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２とともにインキュベートする
ことによって決定した。ＣＹＰ２Ｃ９及び３Ａ４による反応速度プロフィールを図１−５
及び図１−６に示す。ＣＹＰ３Ａ４（Ｋｍ：８５．１±８．６μＭ；Ｖｍａｘ：７０６±
３１ｐｍｏｌ／分／ｎｍｏｌ）及びＣＹＰ２Ｃ９（Ｋｍ：３４．５±５μＭ；Ｖｍａｘ：
２５９６±２３３ｐｍｏｌ／分／ｎｍｏｌ）の両方についての反応速度定数を決定した。
導かれたＢＡＦ３１２の総代謝物生成の固有クリアランス（Ｖｍａｘ／Ｋｍ）は、ＣＹＰ
３Ａ４及び２Ｃ９についてそれぞれ、８．３μＬ／ｎｍｏｌ／分及び７５．２μＬ／ｎｍ
ｏｌ／分であった。

他のＢＡＦ３１２代謝性ＣＹＰに関して、反応速度定数Ｋｍ及びＶｍａｘを、２つの変
数を含む２つの一次式を解くことによって（１．７項）推定し、これは、様々な酵素に関
して酵素効率又は「固有クリアランス」ＣＬｉｎｔを推定することを可能とした。

ＢＡＦ３１２の肝臓代謝クリアランスにおけるそれらの重要性に関して、ヒト肝臓ミク
ロソーム中のそれらの存在比に比例した固有クリアランスＣＬｉｎｔ（Rowland Yeo, et
al 2004）を計算した（表１−３）。ＣＹＰ２Ｃ９は、ヒト肝臓ミクロソームにおける総
固有クリアランスに対して主に寄与する（７９．２％）。（３Ａ４及び３Ａ５を含む）Ｃ
ＹＰ３Ａは、１８．５％寄与する。他の既知の薬物代謝酵素（ＣＹＰ２Ｂ６、２Ｃ８、２
Ｃ１９）の寄与は低かった。

２．４ 化学阻害剤による［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２の生体内変化の阻害
ヒト肝臓ミクロソーム中の特異的ＣＹＰ酵素によるＢＡＦ３１２のミクロソーム代謝を
減弱する選択的化学阻害剤を用いるインビトロの実験（Newton, et al., 1995; Tucker,
et al 2001）を実施した（表１−４）。ＢＡＦ３１２の生体内変化を、８種の個々の化学
阻害剤の存在下で５μＭの基質濃度において試験した。１μＭのケトコナゾールにより、
ＢＡＦ３１２の代謝速度は、２５％阻害された。２μＭ及び１０μＭのスルファフェナゾ
ールによる非常に強力な阻害を観察し（６５〜７７％）、これは、ＣＹＰ２Ｃ９の特異的
阻害剤である。ケルセチンは、わずかな阻害（１１〜３１％）を示した。トラニルシプロ
ミンも、わずかな阻害（１１〜２９％）を示した。試験した他の化学阻害剤は、ＢＡＦ３
１２代謝を実質的に阻害しなかった（表１−４）。

２．５ 異なるＣＹＰ２Ｃ９ジェノタイプのインビトロの感度分析
ＣＹＰ２Ｃ９は、異なる対象において可変の代謝能を有する多型性イソ酵素である。Ｂ
ＡＦ３１２のその水酸化代謝物への生体内変化が主にこのイソ酵素によって触媒されるた
め、このイソ酵素の遺伝的多型性の代謝に対する顕著な効果が予想可能である。この問題
をさらに調査するために、感度分析をインビトロで実施した。この酵素に関する特定のジ
ェノタイプ（表１−５）を有する個々のドナー由来の肝臓ミクロソームにおいて、［^１４
Ｃ］ＢＡＦ３１２の代謝を研究した。図１−８は、ＣＹＰ２Ｃ９^＊１／^＊１、２Ｃ９^＊２
／^＊２及び２Ｃ９^＊３／^＊３ドナー由来の生体内変化速度の比較を示す。ＣＹＰ２Ｃ９^＊
１／^＊１（野生型）に比べて、ＣＹＰ２Ｃ９^＊２／^＊２及び２Ｃ９^＊３／^＊３ドナー由来
のＨＬＭにおけるＢＡＦ３１２の代謝速度は実質的に低い。ヒト肝臓ミクロソームにおい
て、ＣＹＰ２Ｃ９^＊１／^＊１サンプルに比べて、水酸化代謝物生成の速度における顕著な
１０倍の減少が、ＣＹＰ２Ｃ９^＊３／^＊３サンプルにおいて明らかであった。ＣＹＰ２Ｃ
９^＊２／^＊２のジェノタイプを同定された肝臓サンプルにおいても、水酸化代謝物生成の
（６５％以下の）著しい減少があった。これらの結果は、この化合物の酸化的代謝におけ
る遺伝的多型性の可能性を裏付ける。

ＣＹＰ酵素の表現型検査は、伝統的に、科学的文献中で立証され、ＦＤＡにより承認さ
れた３つの基本的アプローチ（特異的化学阻害剤又は阻害抗体、組換えシトクロームＰ４
５０及び相関分析）により実施される（Bjornsson et al., 2003; Ogilvie et al., 2008
）。これらのアプローチはそれぞれ、その利点を有するが、欠点も有し、したがって、ア
プローチの組合せが非常に推奨される（両方法の結果が類似するという条件で、少なくと
も２つが使用されるべきである）。ＢＡＦ３１２に関して、特別なＣＹＰ２Ｃ９ジェノタ
イプを有する個々のドナー由来の肝臓ミクロソームにおけるインビトロの生体内変化を調
査した。ＣＹＰ２Ｃ９の遺伝的多型性の顕著な効果が実証された。この追加の方法の結果
は、記載した２つのアプローチ（化学的阻害及び組換え酵素反応速度論）からのデータと
一致し、したがって、ＢＡＦ３１２酵素表現型検査の結論に対してさらなる裏付けと信頼
性を与えた。ジェノタイプを同定されたドナー由来の個々のミクロソームを用いるジェノ
タイプの感度分析の適用は、生体異物の反応表現型検査のための代替法としてのさらなる
アプローチを、特に、それらの代謝が遺伝的多型性を有する酵素により主に触媒される場
合に提供する。

まとめると、３つの独立した表現型検査アプローチから得られるすべてのインビトロの
データは、ＣＹＰ３Ａの部分的寄与とともに、ＣＹＰ２Ｃ９が、［^１４Ｃ］ＢＡＦ３１２
のヒト肝臓ミクロソームにおける生体内変化に主に寄与すると結論付ける。他のＣＹＰ酵
素も、わずかに寄与する。

既刊文献への参照
Bjornsson TD, Callaghan JT, Einolf HJ, Fischer V, Gan L, Grimm S, Kao J, King SP
, Miwa G, Ni L, Kumar G, McLeod J, Obach RS, Roberts S, Roe A, Shah A, Snikeris
F, Sullivan JT, Tweedie D, Vega JM, Walsh J, and Wrighton SA (2003) The conduct
of in vitro and in vivo drug-drug interaction studies: A Pharmaceutical Research
and Manufacturers of America (PhRMA) perspective. Drug Metab Dispos 31:815-832.
[Guengerich FP (1996)] In vitro techniques for studying drug metabolism. Journal
of Pharmacokinetics & Biopharmaceutics, 24:521-533.
[Newton DJ, Wang R W, Lu AYH (1995)] Cytochrome P450 inhibitors: Evaluation of s
pecificities in the in vitro metabolism of therapeutic agents by human liver mic
rosomes. Drug Metabolism and disposition; 25:154-158.
Ogilvie BW, Usuki E, Yerino P, and Parkinson A (2008) In vitro approaches for st
udying the inhibition of drug-metabolizing enzymes and identifying the drug-meta
bolizing enzymes responsible for the metabolism of drugs (Reaction phenotyping)
with emphasis on cytochrome P450, in: Drug-drug Interactions (Rodrigues AD ed),
pp 231-358, Informa Healthcare, New York.
[Rettie AE and Jones JP GT (2005)] Clinical and toxicological relevance of CYP2C
9: drug-drug interactions and pharmacogenetics. Annu. Rev. Pharmacol; 45:477-494
.
[Rowland Yeo K, Rostami-Hodjegan A and Trucker GT (2004)] Abundance of cytochrom
es P450 in human liver: a meta-analysis. Br. J. Clinical Pharmacology; 57:687-68
8.
[Shimada T, Yamazaki H, Mimura M, et al (1994)] Interindividual variations in hu
man liver cytochrome P-450 enzymes involved in the oxidation of drugs, carcinoge
ns and toxic chemicals: studies with liver microsomes of 30 Japanese and 30 Cauc
asians. JPET; 270: 414-423.
[Tucker GT, Houston JB, Huang SM (2001)] Optimizing drug development: strategies
to assess drug metabolism/transporter interaction potential-towards a consensus
. Br J Clin Pharmacol; 52:107-17.

コンピュータソフトウエアへの参照
S1 Enzyme kinetics Module Version 1.1 for SigmaPlot 2002, Version 8.0, SPS
S Science Inc., Chicago, IL, USA
S2 Simcyp Version 4.10.02, Simcyp Ltd., Sheffield, UK.

表

１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイ
ミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸の代謝に対す
るＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプのインビボでの効果
より大きな試験の一部として、２人のＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプを同定された
患者（代謝不全者）に、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチ
ル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カ
ルボン酸を投与し、結果として得られた患者血漿サンプル中の薬物レベルを測定し、ＣＹ
Ｐ２Ｃ９^＊１^＊１（代謝正常者）患者のそれと比較した。

２人のＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３患者が、ＣＹＰ２Ｃ９^＊１^＊１患者のそれよりも約４倍高
い薬物曝露を経験することがわかった。このインビボでの予備データは、先のＳｉｍｃｙ
ｐシミュレーションを裏付け、これは、実施例１（２．５項）に記載したインビトロの結
果に基づく４５人の仮想のＳｉｍｃｙｐ集団の群における４．１倍の平均ＡＵＣ比を予測
した。

例えば、以下の研究計画に記載したような、さらなる調査が実施され得る。

研究計画
異なるＣＹＰ２Ｃ９ジェノタイプを有する健康なボランティアにおけるマルチセンター
の非盲検試験を、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベ
ンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン
酸の代謝に対するＣＹＰ２Ｃ９サブタイプの効果を査定するために使用することができる
。

研究は、２つの部分：パート１及びパート２に分割することができる。

すべての対象がパート１を完了し、ＣＹＰ２Ｃ９^＊１／^＊１ジェノタイプを担持する対
象（ＥＭ）のための研究来院終了前に６週間（４２日）の休薬期間を経るが、^＊２／^＊３
及び^＊３／^＊３ジェノタイプを有する対象（ＰＭ）は、パート２において継続すると予定
される。パート２のための交代対象は、研究に入る前にパート１を受ける必要はない。

パート１の間、全部で３６人以下の対象が研究薬物を受ける：
・６〜１８人のＣＹＰ２Ｃ９^＊１／^＊１対象、
・６〜９人のＣＹＰ２Ｃ９^＊２／^＊３対象、
・６〜９人のＣＹＰ２Ｃ９^＊３／^＊３対象。

ＣＹＰ２Ｃ９^＊１／^＊１対象は、ＣＹＰ２Ｃ９^＊２／^＊３対象及びＣＹＰ２Ｃ９^＊３／
^＊３対象に対して、体重（±１０％）でマッチさせた。パート２の間、ＣＹＰ２Ｃ９ Ｐ
Ｍ表現型を有する全部で１８人以下の対象が研究薬物を受ける：
・６〜９人のＣＹＰ２Ｃ９^＊２／^＊３対象、
・６〜９人のＣＹＰ２Ｃ９^＊３／^＊３対象。

研究計画

パート１：
この研究のパート１は、４１日以下のスクリーニング期間、ベースライン日（−１日目
）、処置日（１日目）、続く６週間の休薬、（ＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３キャリアーにおいて
予測される１７０時間のＴ１／２の約６倍にあたる）４２日目までのＰＫ評価から成る。
ＰＫ評価は、評価スケジュールに示す時点において実施する。

スクリーニングにおいて適格性基準に合致する対象は、ベースライン査定に加入させる
。すべてのベースライン安全性査定の結果は、投薬前に利用可能でなければならない。対
象は、投薬前の日（−１日目）の朝、ベースライン査定のために研究施設に入院する。投
薬の第１日は、単一用量の０．２５ｍｇのシポニモドが投与される１日目に発生する。

パート１のための完了査定は、完全な休薬期間後に行われる（すなわち、投薬から６週
間）。

安全性評価は、身体検査、バイタルサイン、標準的な臨床検査室査定（リンパ球カウン
トを含む血液学、血液化学及び尿検査）、１２誘導心電図、オンライン心臓モニタリング
、ホルター心電図記録、有害事象及び重篤な有害事象モニタリングを含む。

−１日目の朝から薬物投与の４８時間後まで、対象を研究施設に拘束し、３日目の朝に
施設から退院させる。すべての他の研究来院は、外来である。

パート２：
パート２は、４１日以下のスクリーニング期間、ベースライン来院（−１日目）、３日
間の処置期間、続くフォローアップ期間（２１日間）及び研究完了来院から成る。

パート１及びパート２の両方を受ける対象は、ベースライン来院を含むパート２へ継続
する前の６週間の休薬期間を経なければならない（すなわち、パート１における薬物投与
とパート２における最初の薬物投与の間が最短６週間）。

適格性は、交代対象を含む任意の研究対象に関して、スクリーニング及び最初のベース
ライン来院において評価する。

すべてのベースライン安全性査定の結果は、投薬前に利用可能でなければならない。

対象は、投薬前の日（−１日目）の朝に、ベースライン査定のために研究施設に入院す
る。投薬の第１日は、１日目に発生し、０．２５ｍｇのシポニモドが投与される。０．２
５ｍｇの同じ用量が２日目に、続いて３日目に０．５ｍｇが投与される。３日目の最終投
薬に続いて、投薬後２４時間までに薬物動態評価を行う。安全性評価は、投薬後４８時間
までに行う。

−１日目の朝から最終薬物投与の４８時間後まで、対象を研究施設に拘束し、５日目の
朝に施設から退院させる。

対象は、２５日目から始まる研究終了の来院を、３１日目まで行う（来院許容期間：＋
６日間まで）。

安全性評価は、身体検査、バイタルサイン、標準的な臨床検査室査定（リンパ球を含む
血液学、血液化学及び尿検査）、１２誘導心電図、オンライン心臓モニタリング、ホルタ
ー心電図記録、有害事象及び重篤な有害事象モニタリングを含む。

安全性評価は、身体検査、バイタルサイン、標準的な臨床検査室査定（リンパ球を含む血液学、血液化学及び尿検査）、１２誘導心電図、オンライン心臓モニタリング、ホルター心電図記録、有害事象及び重篤な有害事象モニタリングを含む。

本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］ １−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸の適切な治療量を評価して、それを必要とする患者に投与する方法であって、
（ｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ；及び
（ｉｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で前記患者に投与するステップ；又は
（ｉｉｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、
（ａ）１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量未満の治療量で前記患者に投与するステップ；若しくは
（ｂ）１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、前記患者に投与しないステップ
を含む、方法。
［２］ １−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸によって、必要とする患者を処置する方法であって、
（ｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ；及び
（ｉｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で前記患者に投与するステップ；又は
（ｉｉｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で、ＣＹＰ２Ｃ９代謝活性促進剤と組み合わせて前記患者に投与するステップ
を含む、方法。
［３］ １−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩によって、必要とする患者を処置する方法であって、
（ｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ；及び
（ｉｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、医師による一定レベルの患者モニタリングとともに、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で前記患者に投与するステップ；又は
（ｉｉｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、医師による増大したレベルの患者モニタリングとともに、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で前記患者に投与するステップ
を含む、方法。
［４］ １−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩とともに使用しないことが推奨される薬物の使用を開始する方法であって、
（ｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ；及び
（ｉｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の最終用量が前記患者に投与された後、設定期間内に前記薬物の使用を開始するステップ；又は
（ｉｉｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の最終用量が前記患者に投与された後、前記ステップ（ｉｉ）の前記設定期間よりも長い期間内に前記薬物の使用を開始するステップ
を含む、方法。
［５］ 前記代謝不全者ジェノタイプが、ＣＹＰ２Ｃ９ ^＊ ３ ^＊ ３及びＣＹＰ２Ｃ９ ^＊ ２ ^＊ ３ジェノタイプである、上記［１］〜［４］のいずれか１項に記載の方法。
［６］ 前記代謝不全者ジェノタイプが、ＣＹＰ２Ｃ９ ^＊ ３ ^＊ ３ジェノタイプである、上記［５］に記載の方法。
［７］ １日あたりの標準的な治療量が、１．５から２．５ｍｇまでの範囲内にある、上記［１］〜［３］又は［５］〜［６］のいずれか１項に記載の方法。
［８］ 前記１日あたりの標準的な治療量が、２ｍｇである、上記［７］に記載の方法。
［９］ 前記患者が、多発性硬化症に罹っている、上記［１］〜［８］のいずれか１項に記載の方法。
［１０］ 前記多発性硬化症が、再発を伴う二次性進行型多発性硬化症（ｒＳＰＭＳ）又は再発を伴わない二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）である、上記［９］に記載の方法。
［１１］ ステップ（ｉｉ）の前記設定期間が、３〜１４日の範囲内にある、上記［４］に記載の方法。
［１２］ それを必要とする患者における自己免疫性状態の処置方法であって、前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有し、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、０．２５〜０．７５ｍｇの範囲内の１日あたりの量で前記患者に投与するステップを含む、方法。
［１３］ 前記代謝不全者ジェノタイプが、ＣＹＰ２Ｃ９ ^＊ ３ ^＊ ３ジェノタイプである、上記［１２］に記載の方法。
［１４］ 前記１日あたりの量が、０．５ｍｇの治療投与量である、上記［１２］又は［１３］に記載の方法。
［１５］ 前記自己免疫性状態が、多発性硬化症である、上記［１２］〜［１４］のいずれか１項に記載の方法。
［１６］ 前記多発性硬化症が、再発を伴う多発性硬化症（ｒＳＰＭＳ）又は再発を伴わない二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）である、上記［１５］に記載の方法。
［１７］ （ａ）１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩、及び（ｂ）ＣＹＰ２Ｃ９代謝活性促進剤を含む、同時、別個又は連続的使用のための医薬組合せ。
［１８］ 必要とする患者への１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の１日投与量を最適化する方法であって、
（ｉ）１日あたり約２ｍｇの用量での１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の投与後に、前記患者の血液リンパ球レベルを測定するステップ；及び
（ｉｉ）治療投与量での１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の毎日の投与後に、前記血液リンパ球レベルが０．２×１０ｅ９／Ｌのレベル未満に低下する場合、前記１日投与量を１日あたり約１ｍｇに低減するステップ
を含む、方法。
［１９］ 上記［１］〜［１８］のいずれか１項による自己免疫疾患を処置する方法における使用のための１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩。
［２０］ 上記［１］〜［１８］のいずれか１項による自己免疫疾患の処置のための医薬品の製造における、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩。

Claims (20)

1. １−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイ
   ミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸の適切な治療
   量を評価して、それを必要とする患者に投与する方法であって、
   （ｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ；及び
   （ｉｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、１−｛４−［１−（４−シ
   クロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチ
   ル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準
   的な治療量で前記患者に投与するステップ；又は
   （ｉｉｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、
   （ａ）１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオ
   キシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医
   薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量未満の治療量で前記患者に投与するステッ
   プ；若しくは
   （ｂ）１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオ
   キシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医
   薬として許容可能なその塩を、前記患者に投与しないステップ
   を含む、方法。
2. １−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイ
   ミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸によって、必
   要とする患者を処置する方法であって、
   （ｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ；及び
   （ｉｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、１−｛４−［１−（４−シ
   クロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチ
   ル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準
   的な治療量で前記患者に投与するステップ；又は
   （ｉｉｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、１−｛４−［１−（４−シ
   クロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチ
   ル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準
   的な治療量で、ＣＹＰ２Ｃ９代謝活性促進剤と組み合わせて前記患者に投与するステップ
   を含む、方法。
3. １−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイ
   ミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬とし
   て許容可能なその塩によって、必要とする患者を処置する方法であって、
   （ｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ；及び
   （ｉｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、医師による一定レベルの患
   者モニタリングとともに、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメ
   チル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−
   カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で前記患者に投与するス
   テップ；又は
   （ｉｉｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、医師による増大したレベル
   の患者モニタリングとともに、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオ
   ロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−
   ３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で前記患者に投与す
   るステップ
   を含む、方法。
4. １−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイ
   ミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬とし
   て許容可能なその塩とともに使用しないことが推奨される薬物の使用を開始する方法であ
   って、
   （ｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ；及び
   （ｉｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、１−｛４−［１−（４−シ
   クロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチ
   ル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の最終用
   量が前記患者に投与された後、設定期間内に前記薬物の使用を開始するステップ；又は
   （ｉｉｉ）前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、１−｛４−［１−（４−シ
   クロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチ
   ル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の最終用
   量が前記患者に投与された後、前記ステップ（ｉｉ）の前記設定期間よりも長い期間内に
   前記薬物の使用を開始するステップ
   を含む、方法。
5. 前記代謝不全者ジェノタイプが、ＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３及びＣＹＰ２Ｃ９^＊２^＊３ジェ
   ノタイプである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記代謝不全者ジェノタイプが、ＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプである、請求項５
   に記載の方法。
7. １日あたりの標準的な治療量が、１．５から２．５ｍｇまでの範囲内にある、請求項１
   〜３又は５〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記１日あたりの標準的な治療量が、２ｍｇである、請求項７に記載の方法。
9. 前記患者が、多発性硬化症に罹っている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記多発性硬化症が、再発を伴う二次性進行型多発性硬化症（ｒＳＰＭＳ）又は再発を
    伴わない二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）である、請求項９に記載の方法。
11. ステップ（ｉｉ）の前記設定期間が、３〜１４日の範囲内にある、請求項４に記載の方
    法。
12. それを必要とする患者における自己免疫性状態の処置方法であって、前記患者が代謝不
    全者ジェノタイプを有し、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメ
    チル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−
    カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、０．２５〜０．７５ｍｇの範囲内の１日
    あたりの量で前記患者に投与するステップを含む、方法。
13. 前記代謝不全者ジェノタイプが、ＣＹＰ２Ｃ９^＊３^＊３ジェノタイプである、請求項１
    ２に記載の方法。
14. 前記１日あたりの量が、０．５ｍｇの治療投与量である、請求項１２又は１３に記載の
    方法。
15. 前記自己免疫性状態が、多発性硬化症である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載
    の方法。
16. 前記多発性硬化症が、再発を伴う多発性硬化症（ｒＳＰＭＳ）又は再発を伴わない二次
    性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）である、請求項１５に記載の方法。
17. （ａ）１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオ
    キシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医
    薬として許容可能なその塩、及び（ｂ）ＣＹＰ２Ｃ９代謝活性促進剤を含む、同時、別個
    又は連続的使用のための組合せ医薬。
18. 必要とする患者への１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル
    −ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カル
    ボン酸又は医薬として許容可能なその塩の１日投与量を最適化する方法であって、
    （ｉ）１日あたり約２ｍｇの用量での１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリ
    フルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチ
    ジン−３−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の投与後に、前記患者の血液リン
    パ球レベルを測定するステップ；及び
    （ｉｉ）治療投与量での１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチ
    ル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カ
    ルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の毎日の投与後に、前記血液リンパ球レベルが
    ０．２×１０ｅ９／Ｌのレベル未満に低下する場合、前記１日投与量を１日あたり約１ｍ
    ｇに低減するステップ
    を含む、方法。
19. 請求項１〜１８のいずれか１項による自己免疫疾患を処置する方法における使用のため
    の１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイ
    ミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬とし
    て許容可能なその塩。
20. 請求項１〜１８のいずれか１項による自己免疫疾患の処置のための医薬品の製造におけ
    る、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ
    イミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸又は医薬と
    して許容可能なその塩。