JP6240746B2 - S1p受容体調節剤投与に対する患者の応答の同定 - Google Patents
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Description
本発明は、S1P調節剤BAF312(1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸)の投与に対する患者の予想される応答を決定する方法に関する。より具体的には、本発明は、他の患者のBAF312の投与レジメンに変更を加えたいずれかの投与レジメンから利益を受け得る患者を同定し選択すること、又はBAF312による処置に対する適合性がより低い可能性のある患者を同定することに関する。さらに、本発明は、BAF312と併用禁忌であると考えられる薬物の投与が、BAF312による処置期間の終了に続いて、いつ開始し得るかを決定する方法に関する。
BAF312は、S1P受容体調節剤のクラスに属する。これらは、S1P1〜S1P8などの1つ又は複数のスフィンゴシン一リン酸受容体におけるアゴニストとしてシグナル伝達を行う化合物である。S1P受容体へのアゴニストの結合は、例えば、細胞内ヘテロ三量体Gタンパク質のGα−GTP及びGβγ−GTPへの解離、並びに/又はアゴニストにより占有された受容体のリン酸化の増大、及び/又は下流のシグナル伝達経路/キナーゼの活性化をもたらし得る。
本発明の第1の態様において、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸の適切な治療量を評価して、それを必要とする患者に投与する方法であって、
(i)該患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ;及び
(ii)該患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で該患者に投与するステップ;又は
(iii)該患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、
(a)1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量未満の治療量で該患者に投与するステップ;若しくは
(b)1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸を該患者に投与しないステップ
を含む、方法が提供される。
(i)患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ;及び
(ii)該患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸の最終用量が該患者に投与された後、設定期間内に薬物の使用を開始するステップ;又は
(iii)該患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸の最終用量が該患者に投与された後、上記のステップ(ii)の設定期間よりも長い期間内に薬物の使用を開始するステップ
を含む、方法が提供される。
(i)該患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ;及び
(ii)該患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で該患者に投与するステップ;又は
(iii)該患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で、CYP2C9代謝活性促進剤と組み合わせて該患者に投与するステップ
を含む、方法が提供される。
(i)該患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ;及び
(ii)該患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で該患者に投与するステップ;又は
(iii)該患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、
(a)1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量未満の治療量で該患者に投与するステップ;若しくは
(b)1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸を該患者に投与しないステップ
を含む、前記カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩が提供される。
(i)該患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ;及び
(ii)該患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で該患者に投与するステップ;又は
(iii)該患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で、CYP2C9代謝活性促進剤と組み合わせて該患者に投与するステップ
を含む、前記カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩が提供される。
(i)1日あたりの治療投与量での1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の投与後に、該患者の血液リンパ球レベルを測定するステップ;及び
(ii)治療投与量での1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の毎日の投与後に、血液リンパ球レベルが臨床的に最適であると考えられるレベル未満に低下する場合、1日投与量を低減投与量に減らすステップ
を含む、方法が提供される。
(i)1日あたりの治療投与量での1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の投与後に、該患者の血液リンパ球レベルを測定するステップ;及び
(ii)血液リンパ球レベルが、治療投与量での1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の毎日の投与後に、臨床的に最適であると考えられるレベル未満である場合、1日投与量を低減投与量に減らすステップ
を含む、前記カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩が提供される。
(i)該患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ;及び
(ii)該患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、医師による一定レベルの患者モニタリングとともに、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で該患者に投与するステップ;又は
(iii)該患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、医師による増大したレベルの患者モニタリングとともに、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で該患者に投与するステップ
を含む、方法が提供される。
(i)患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ;及び
(ii)該患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、医師による患者モニタリングを伴わずに又は医師による低レベルの患者モニタリングとともに、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で該患者に投与するステップ;又は
(iii)該患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、医師による増大したレベルの患者モニタリングとともに、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で該患者に投与するステップ
を含む、前記カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩が提供される。
誤解を避けるために、本明細書中で、「背景技術」の見出しのもとに先に開示された情報は、本発明に関連し、本発明の開示の一部として読み取られなければならないことをここに述べる。
誤解を避けるために、本明細書中で、「背景技術」の見出しのもとに先に開示された情報は、本発明に関連し、本発明の開示の一部として読み取られなければならないことをここに述べる。
第3の及び関連する任意の他の(第7及び第8の態様などの)態様において、CYP2C9促進剤は、代謝不全患者におけるCYP2C9の活性レベルを、好ましくは、該患者がBAF312を非代謝不全患者に匹敵するレベル、例えば、平均的な非代謝不全者のレベルの30%、20%又は10%以内で代謝するレベルまで増大させる任意の薬物であることができる。CYP2C9促進剤は、代謝不全患者におけるCYP2C9の活性レベルを、BAF312の同じ治療投与量及び/又は投与レジメン(漸増スキームなど)が代謝不全患者及び非代謝不全患者の両方にとって医学的に適切であると考えられるレベルまで増大させる任意の薬物であることもできる。
BAF312(国際一般名称Siponimod)は、化学名1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸を有し、以下の式(I)の構造を有する:
先に述べたとおり、S1P受容体調節剤又はアゴニスト療法に関連する可能性のある陰性変時作用及び/又は心臓への影響を最小化するために、治療投与量は、処置期間の開始時又は投与量が治療量未満のレベルから治療量まで増大される漸増レジメンの後に投与されることができる。
ある実施態様において、漸増レジメンの後又は漸増レジメンが使用されない場合において、患者のリンパ球カウントに対するBAF312の効果が、治療投与量のBAF312の投与後に評価されることができる。治療投与量のBAF312の投与後に、リンパ球レベルが臨床的に最適であると考えられるレベル未満に(例えば、臨床的利益を増大させずに、日和見感染のリスクの増大をもたらすレベルまで)減少する場合、1日投与量は、低減投与量に減らされることができる。
(i)約2mgの1日あたりの治療投与量での1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の投与後に、該患者の血液リンパ球レベルを測定するステップ;及び
(ii)治療投与量での1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の毎日の投与後に、血液リンパ球レベルが臨床的に最適であると考えられるレベル未満に低下する場合、1日投与量を約1mgまで低減するステップ
を含む、方法が提供される。
インビトロにおいて、CYP2C9は、肝臓ミクロソーム中の主要代謝酵素として同定された。この酵素は遺伝的に多型であるため、酸化的代謝に対する遺伝的多型性の影響が予想された。この影響をインビトロで取り扱うために、伝統的な酵素表現型法に加えて、ジェノタイプを同定されたドナー由来の個々のミクロソームを用いるアプローチが設計された。その後のCYP2C9ジェノタイプ感度分析は、特別なCYP2C9*2*2及びCYP2C9*3*3ジェノタイプを有する個々のドナーの肝臓ミクロソーム中における、野生型ドナーに比べて実質的に低下した代謝活性を実証した。
BAF312の投与後の医師による患者モニタリングのレベルが患者のジェノタイプに依存する本発明の態様、例えば、第11及び他の関連する態様において、代謝不全者ジェノタイプを有さない患者に関する患者モニタリングのレベルは、モニタリングを行わないか又はあるモニタリング期間の間の低レベルのモニタリング、例えば、医療機関にかかっている患者を含まない遠隔モニタリング、例えば、患者の状況及び有害事象が発生した場合のシグナリングを測定可能な心臓モニターを使用する遠隔モニタリングのいずれかであることができる。
本発明は、本発明の態様の以下の特定の実施態様を提供する:
(i)該患者がCYP2C9*3*3ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ;及び
(ii)該患者がCYP2C9*3*3ジェノタイプを有さない場合、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、1日あたり約2mgの用量で該患者に投与するステップ;又は
(iii)該患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、
(a)1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、1日あたり約0.25〜0.75mg、例えば、1日あたり0.5mgの用量で該患者に投与するステップ;若しくは
(b)1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸を該患者に投与しないステップ
を含む、方法。
(i)該患者がCYP2C9*3*3ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ;及び
(ii)該患者がCYP2C9*3*3ジェノタイプを有さない場合、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸の最終用量が該患者に投与された後、3〜14日以内に薬物の使用を開始するステップ;又は
(iii)該患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸の最終用量が該患者に投与された後、21〜49日以内に薬物の使用を開始するステップ
を含む、方法。
(i)該患者がCYP2C9*3*3ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ;及び
(ii)該患者がCYP2C9*3*3ジェノタイプを有さない場合、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、1日あたり約2mgの用量で該患者に投与するステップ;又は
(iii)該患者がCYP2C9*3*3ジェノタイプを有する場合、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、1日あたり約2mgの用量で、CYP2C9代謝活性促進剤と組み合わせて該患者に投与するステップ
を含む、方法。
(i)該患者がCYP2C9*3*3ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ;及び
(ii)該患者がCYP2C9*3*3ジェノタイプを有さない場合、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、1日あたり約2mgの用量で該患者に投与するステップ;又は
(iii)該患者がCYP2C9*3*3ジェノタイプを有する場合、
(a)1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、約0.5mgの1日あたりの量などの、0.25〜0.75mgの範囲内の1日あたりの量で該患者に投与するステップ;若しくは
(b)1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸を該患者に投与しないステップ
を含む、前記カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩。
(i)該患者がCYP2C9*3*3ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ;及び
(ii)該患者がCYP2C9*3*3ジェノタイプを有さない場合、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、1日あたり約2mgの用量で該患者に投与するステップ;又は
(iii)該患者がCYP2C9*3*3ジェノタイプを有する場合、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、1日あたり約2mgの用量で、CYP2C9代謝活性促進剤と組み合わせて該患者に投与するステップ
を含む、前記カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩。
(i)1日あたり約2mgの用量での1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の投与後に、該患者の血液リンパ球レベルを測定するステップ;及び
(ii)治療投与量での1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の毎日の投与後に、血液リンパ球レベルが0.2×10e9/Lのレベル未満に低下する場合、1日投与量を1日あたり約1mgに低減するステップ
を含む、方法。
(i)1日あたり約2mgの用量での1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の投与後に、該患者の血液リンパ球レベルを測定するステップ;及び
(ii)血液リンパ球レベルが、治療投与量での1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の毎日の投与後に、0.2×10e9/L未満である場合、1日投与量を1日あたり約1mgに低減するステップ
を含む、前記カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩。
(i)該患者がCYP2C9*3*3ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ;及び
(ii)該患者がCYP2C9*3*3ジェノタイプを有さない場合、医師による患者モニタリングを伴わずに又は医師による低レベルの患者モニタリングとともに、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、1日あたり約2mgの用量で該患者に投与するステップ;又は
(iii)該患者がCYP2C9*3*3ジェノタイプを有する場合、医師による増大したレベルの患者モニタリングとともに、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、1日あたり約2mgの用量で該患者に投与するステップ
を含む、方法。
(i)該患者がCYP2C9*3*3ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ;及び
(ii)該患者がCYP2C9*3*3ジェノタイプを有さない場合、医師による患者モニタリングを伴わずに又は医師による低レベルの患者モニタリングとともに、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、1日あたり約2mgの用量で該患者に投与するステップ;又は
(iii)該患者がCYP2C9*3*3ジェノタイプを有する場合、医師による増大したレベルの患者モニタリングとともに、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、1日あたり約2mgの用量で該患者に投与するステップ
を含む、前記カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩。
略語のリスト
1.1試験物質
フラフィリン、ケルセチン、キニジン、スルファフェナゾール、ケトコナゾール、CHAPS、TAO及びトラニルシプロミンは、Sigma Chemicals(St.Louis、MO、USA)から購入した。DETCは、Fluka AG(Buchs、Switzerland)から、トリエチレンチオホスホラミドは、Acros Organics(Geel、Belgium)から購入した。
47人の個々のドナーから調製した肝臓ミクロソームのプールを、BD Biosciences(Woburn、MA、USA、カタログ番号452161、ロット26)から入手した。プール中の肝臓のそれぞれの病原性試験を、PCRプロトコールを用いて実施した。各肝臓は、HIV1及び2、HTLV1及び2並びに肝炎B及びCに関して陰性であることがわかった。P450総含有量は、360pmol/mgタンパク質であった。酵素の触媒活性は、製造者により提供された(pmolで表した活性/(mgタンパク質・分)):フェナセチンO−デエチラーゼ(CYP1A2、460)、クマリン7−ヒドロキシラーゼ(CYP2A6、1300)、(S)−メフェニトインN−デメチラーゼ(CYP2B6、55)、パクリタキセル6α−ヒドロキシラーゼ(CYP2C8、190)、ジクロフェナック4’−ヒドロキシラーゼ(CYP2C9、2900)、(S)−メフェニトイン4’−ヒドロキシラーゼ(CYP2C19、56)、ブフラロール1’−ヒドロキシラーゼ(CYP2D6、94)、クロロゾキサゾン6−ヒドロキシラーゼ(CYP2E1、2000)、テストステロン6β−ヒドロキシラーゼ(CYP3A4、4300)、ラウリン酸12−ヒドロキシラーゼ(CYP4A11、1400)、メチルp−トリルスルフィドオキシダーゼ(FMO、2100)、エストラジオール3−グルクロニデーション(UGT1A1、1200)、トリフルオペラジングルクロニデーション(UGT1A4、490)、プロポフォールグルクロニデーション(UGT1A9、4900)及びシトクロームcレダクターゼ(410)。
以下のヒトP450酵素を発現する、バキュロウイルスに感染した昆虫細胞(BTI−TN−5B1−4)からミクロソームを調製し、昆虫細胞膜調製物(陰性対照)は、BD Biosciences(Woburn、MA、USA)から入手した。
インキュベーションを、0.1M リン酸バッファー、pH7.4中で実施した。総体積200(又は400)μLの典型的なインキュベーションは、以下のように調製した:10μLの100mM MgCl2(5mM)、CHAPSの原液、基質及びミクロソーム又は組換えヒトシトクロームP450イソ酵素を、適切な体積のバッファーに添加した。試験物質の溶解度を増大させるために、洗剤CHAPSを最大0.025%(w/v)の最終濃度ですべてのインキュベーションに添加した。20μLの新鮮な10mM NADPH(1mM)を添加することによって反応を開始した。最終濃度はかっこ内に示す。有機溶媒の最終濃度は、最大で0.5%(v/v)であった。いくつかの実験のためには、すべての溶液の量を比例的に維持することによって、より大きなインキュベーション体積を調製した。サンプルを、500rpmで撹拌しながら、サーモミキサー(Eppendorf 5355)中、37℃でインキュベートした。
時間依存性
酵素マッピング
HLM及び主要代謝酵素による生体内変化の酵素反応速度パラメータVmax及びKmを、SigmaPlot Version 8.0(S1)、Enzyme Kinetics module Version 1.1ソフトウエア(SPSS Science Inc.、Chicago、IL、USA)を用いることによって計算した。固有クリアランスを、式:CLint=Vmax/Kmによって計算した。
2.1 インキュベーション条件の査定
実験の最初の組において、インキュベーション時間に関してBAF312のインビトロ生体内変化の直線範囲を評価した。1及び10μMの[14C]BAF312の、タンパク質濃度0.3mg/mLのヒト肝臓ミクロソームとのインキュベーションを、0から180分まで実施し、放射能検出を伴うHPLCによって上清中の親化合物の消失を決定した。図1−1に示すとおり、ヒト肝臓ミクロソームにおけるBAF312の総代謝は、90分(10μM基質)のインキュベーション時間及び180分(1μM基質)のインキュベーション時間まで直線的に増加した。10μM[14C]BAF312及び異なるミクロソームタンパク質濃度(0〜1.3mg/mL)を用いる、固定インキュベーション時間(60分)での第2の組のインキュベーションは、約0.1mg/mlまでの酵素濃度依存性の生体内変化の直線的な増加をもたらした(図1−2)。結論として、時間(90分)及びタンパク質含有量(0.1mg/ml)に関する線形条件下で実施したインキュベーションにおいて、[14C]BAF312の生体内変化を調査した。
線形反応条件を確立後、プールしたヒト肝臓ミクロソーム(0.1mg/mL)を1から300μMにわたる15の基質濃度とともに90分間インキュベートすることによって、酵素反応速度パラメータKm及びVmaxを決定した(表1−1)。実験データ(総代謝物生成の速度)を、Enzyme Kinetics module、SigmaPlot(S1)により提供された異なる反応速度モデル(ミカエリス−メンテン、ヒル、イソ酵素、ランダム基質活性化(random substrate activation)、基質阻害)を考慮した非線形回帰分析によって分析した。実験データを、ミカエリス−メンテン及びイーディー・ホフステープロット(V対V/S)としてプロットし(図1−3を参照のこと)、反応速度データを基質阻害(非競合)反応速度モデルに適合させた。このモデルの式から、総代謝のみかけの反応速度定数、50.3±9.7μMのKm及び191±25pmol/分/mgのVmaxを計算した。導かれたBAF312の肝臓代謝の固有クリアランス(Vmax/Km)は、3.8μL/mg/分であった。
単一のヒトシトクロームP450イソ酵素を発現する、バキュロウイルスに感染した昆虫細胞(BTI−TN−5B1−4)から調製したミクロソームを、[14C]BAF312の生体内変化における特異的酵素の関与を評価するために使用した。21種の組換えヒトCYP(CYP1A1、1A2、1B1、2A6、2B6、2C8、2C9*1、2C18、2C19、2D6*1、2E1、2J2、3A4、3A5、3A7、4A11、4F2、4F3A、4F3B、4F12及びCYP19)のパネルを用いるインキュベーション実験を、10及び40μMのBAF312及び30pmol CYP/mLの30分間のインキュベーションにより、各イソ酵素について同様の条件下で実施した。両方の濃度において(表1−2、図1−4)、CYP2C9*1は、使用した実験条件下で顕著なターンオーバーを示した。また、CYP3A4とのインキュベーションにおいて、低い代謝活性を観察したが、他のCYPイソ酵素(2B6、2C8、2C19、2J2、3A5、1A1)では、いくらかのわずかな代謝を検出した。
ヒト肝臓ミクロソーム中の特異的CYP酵素によるBAF312のミクロソーム代謝を減弱する選択的化学阻害剤を用いるインビトロの実験(Newton, et al., 1995; Tucker, et al 2001)を実施した(表1−4)。BAF312の生体内変化を、8種の個々の化学阻害剤の存在下で5μMの基質濃度において試験した。1μMのケトコナゾールにより、BAF312の代謝速度は、25%阻害された。2μM及び10μMのスルファフェナゾールによる非常に強力な阻害を観察し(65〜77%)、これは、CYP2C9の特異的阻害剤である。ケルセチンは、わずかな阻害(11〜31%)を示した。トラニルシプロミンも、わずかな阻害(11〜29%)を示した。試験した他の化学阻害剤は、BAF312代謝を実質的に阻害しなかった(表1−4)。
CYP2C9は、異なる対象において可変の代謝能を有する多型性イソ酵素である。BAF312のその水酸化代謝物への生体内変化が主にこのイソ酵素によって触媒されるため、このイソ酵素の遺伝的多型性の代謝に対する顕著な効果が予想可能である。この問題をさらに調査するために、感度分析をインビトロで実施した。この酵素に関する特定のジェノタイプ(表1−5)を有する個々のドナー由来の肝臓ミクロソームにおいて、[14C]BAF312の代謝を研究した。図1−8は、CYP2C9*1/*1、2C9*2/*2及び2C9*3/*3ドナー由来の生体内変化速度の比較を示す。CYP2C9*1/*1(野生型)に比べて、CYP2C9*2/*2及び2C9*3/*3ドナー由来のHLMにおけるBAF312の代謝速度は実質的に低い。ヒト肝臓ミクロソームにおいて、CYP2C9*1/*1サンプルに比べて、水酸化代謝物生成の速度における顕著な10倍の減少が、CYP2C9*3/*3サンプルにおいて明らかであった。CYP2C9*2/*2のジェノタイプを同定された肝臓サンプルにおいても、水酸化代謝物生成の(65%以下の)著しい減少があった。これらの結果は、この化合物の酸化的代謝における遺伝的多型性の可能性を裏付ける。
Bjornsson TD, Callaghan JT, Einolf HJ, Fischer V, Gan L, Grimm S, Kao J, King SP, Miwa G, Ni L, Kumar G, McLeod J, Obach RS, Roberts S, Roe A, Shah A, Snikeris F, Sullivan JT, Tweedie D, Vega JM, Walsh J, and Wrighton SA (2003) The conduct of in vitro and in vivo drug-drug interaction studies: A Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) perspective. Drug Metab Dispos 31:815-832.
[Guengerich FP (1996)] In vitro techniques for studying drug metabolism. Journal of Pharmacokinetics & Biopharmaceutics, 24:521-533.
[Newton DJ, Wang R W, Lu AYH (1995)] Cytochrome P450 inhibitors: Evaluation of specificities in the in vitro metabolism of therapeutic agents by human liver microsomes. Drug Metabolism and disposition; 25:154-158.
Ogilvie BW, Usuki E, Yerino P, and Parkinson A (2008) In vitro approaches for studying the inhibition of drug-metabolizing enzymes and identifying the drug-metabolizing enzymes responsible for the metabolism of drugs (Reaction phenotyping) with emphasis on cytochrome P450, in: Drug-drug Interactions (Rodrigues AD ed), pp 231-358, Informa Healthcare, New York.
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[Tucker GT, Houston JB, Huang SM (2001)] Optimizing drug development: strategies to assess drug metabolism/transporter interaction potential-towards a consensus. Br J Clin Pharmacol; 52:107-17.
S1 Enzyme kinetics Module Version 1.1 for SigmaPlot 2002, Version 8.0, SPSS Science Inc., Chicago, IL, USA
S2 Simcyp Version 4.10.02, Simcyp Ltd., Sheffield, UK.
より大きな試験の一部として、2人のCYP2C9*3*3ジェノタイプを同定された患者(代謝不全者)に、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸を投与し、結果として得られた患者血漿サンプル中の薬物レベルを測定し、CYP2C9*1*1(代謝正常者)患者のそれと比較した。
異なるCYP2C9ジェノタイプを有する健康なボランティアにおけるマルチセンターの非盲検試験を、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸の代謝に対するCYP2C9サブタイプの効果を査定するために使用することができる。
・6〜18人のCYP2C9*1/*1対象、
・6〜9人のCYP2C9*2/*3対象、
・6〜9人のCYP2C9*3/*3対象。
・6〜9人のCYP2C9*2/*3対象、
・6〜9人のCYP2C9*3/*3対象。
この研究のパート1は、41日以下のスクリーニング期間、ベースライン日(−1日目)、処置日(1日目)、続く6週間の休薬、(CYP2C9*3*3キャリアーにおいて予測される170時間のT1/2の約6倍にあたる)42日目までのPK評価から成る。PK評価は、評価スケジュールに示す時点において実施する。
パート2は、41日以下のスクリーニング期間、ベースライン来院(−1日目)、3日間の処置期間、続くフォローアップ期間(21日間)及び研究完了来院から成る。
本発明は以下の態様を包含し得る。
[1] 1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸の適切な治療量を評価して、それを必要とする患者に投与する方法であって、
(i)前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ;及び
(ii)前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で前記患者に投与するステップ;又は
(iii)前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、
(a)1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量未満の治療量で前記患者に投与するステップ;若しくは
(b)1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、前記患者に投与しないステップ
を含む、方法。
[2] 1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸によって、必要とする患者を処置する方法であって、
(i)前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ;及び
(ii)前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で前記患者に投与するステップ;又は
(iii)前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で、CYP2C9代謝活性促進剤と組み合わせて前記患者に投与するステップ
を含む、方法。
[3] 1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩によって、必要とする患者を処置する方法であって、
(i)前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ;及び
(ii)前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、医師による一定レベルの患者モニタリングとともに、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で前記患者に投与するステップ;又は
(iii)前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、医師による増大したレベルの患者モニタリングとともに、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、標準的な治療量で前記患者に投与するステップ
を含む、方法。
[4] 1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩とともに使用しないことが推奨される薬物の使用を開始する方法であって、
(i)前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有するか否かを試験するステップ;及び
(ii)前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有さない場合、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の最終用量が前記患者に投与された後、設定期間内に前記薬物の使用を開始するステップ;又は
(iii)前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有する場合、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の最終用量が前記患者に投与された後、前記ステップ(ii)の前記設定期間よりも長い期間内に前記薬物の使用を開始するステップ
を含む、方法。
[5] 前記代謝不全者ジェノタイプが、CYP2C9 * 3 * 3及びCYP2C9 * 2 * 3ジェノタイプである、上記[1]〜[4]のいずれか1項に記載の方法。
[6] 前記代謝不全者ジェノタイプが、CYP2C9 * 3 * 3ジェノタイプである、上記[5]に記載の方法。
[7] 1日あたりの標準的な治療量が、1.5から2.5mgまでの範囲内にある、上記[1]〜[3]又は[5]〜[6]のいずれか1項に記載の方法。
[8] 前記1日あたりの標準的な治療量が、2mgである、上記[7]に記載の方法。
[9] 前記患者が、多発性硬化症に罹っている、上記[1]〜[8]のいずれか1項に記載の方法。
[10] 前記多発性硬化症が、再発を伴う二次性進行型多発性硬化症(rSPMS)又は再発を伴わない二次性進行型多発性硬化症(SPMS)である、上記[9]に記載の方法。
[11] ステップ(ii)の前記設定期間が、3〜14日の範囲内にある、上記[4]に記載の方法。
[12] それを必要とする患者における自己免疫性状態の処置方法であって、前記患者が代謝不全者ジェノタイプを有し、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を、0.25〜0.75mgの範囲内の1日あたりの量で前記患者に投与するステップを含む、方法。
[13] 前記代謝不全者ジェノタイプが、CYP2C9 * 3 * 3ジェノタイプである、上記[12]に記載の方法。
[14] 前記1日あたりの量が、0.5mgの治療投与量である、上記[12]又は[13]に記載の方法。
[15] 前記自己免疫性状態が、多発性硬化症である、上記[12]〜[14]のいずれか1項に記載の方法。
[16] 前記多発性硬化症が、再発を伴う多発性硬化症(rSPMS)又は再発を伴わない二次性進行型多発性硬化症(SPMS)である、上記[15]に記載の方法。
[17] (a)1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩、及び(b)CYP2C9代謝活性促進剤を含む、同時、別個又は連続的使用のための医薬組合せ。
[18] 必要とする患者への1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の1日投与量を最適化する方法であって、
(i)1日あたり約2mgの用量での1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の投与後に、前記患者の血液リンパ球レベルを測定するステップ;及び
(ii)治療投与量での1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の毎日の投与後に、前記血液リンパ球レベルが0.2×10e9/Lのレベル未満に低下する場合、前記1日投与量を1日あたり約1mgに低減するステップ
を含む、方法。
[19] 上記[1]〜[18]のいずれか1項による自己免疫疾患を処置する方法における使用のための1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩。
[20] 上記[1]〜[18]のいずれか1項による自己免疫疾患の処置のための医薬品の製造における、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩。
Claims (16)
- 1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を含む、自己免疫疾患の処置での使用のための医薬組成物であって、
処置すべき患者がCYP2C9 * 3 * 3及び/又はCYP2C9 * 2 * 3ジェノタイプである代謝不全者ジェノタイプを有しており、
1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩が、標準的な治療量未満の治療量で前記患者に投与される
ように用いられる、医薬組成物。 - 1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を含む、自己免疫疾患の処置での使用のための医薬組成物であって、
処置すべき患者がCYP2C9 * 3 * 3及び/又はCYP2C9 * 2 * 3ジェノタイプである代謝不全者ジェノタイプを有しており、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩が、標準的な治療量で、CYP2C9代謝活性促進剤と組み合わせて前記患者に投与されるように用いられる、医薬組成物。 - 1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を含む、自己免疫疾患の処置での使用のための医薬組成物であって、
処置すべき患者がCYP2C9 * 3 * 3及び/又はCYP2C9 * 2 * 3ジェノタイプである代謝不全者ジェノタイプを有しており、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩とともに使用しないことが推奨される薬物が、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の最終用量が前記患者に投与された後、3〜14日の範囲内にある期間よりも長い期間内に投与されるように用いられ
る、医薬組成物。 - 前記代謝不全者ジェノタイプが、CYP2C9*3*3及びCYP2C9*2*3ジェノタイプである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記代謝不全者ジェノタイプが、CYP2C9*3*3ジェノタイプである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 1日あたりの標準的な治療量が、1.5から2.5mgまでの範囲内にある、請求項1、2、4又は5に記載の医薬組成物。
- 前記1日あたりの標準的な治療量が、2mgである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記自己免疫疾患が、多発性硬化症である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記多発性硬化症が、再発を伴う二次性進行型多発性硬化症(rSPMS)又は再発を伴わない二次性進行型多発性硬化症(SPMS)である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩を含む医薬組成物であって、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の0.25〜0.75mgの範囲内の1日あたりの量での、CYP2C9 * 3 * 3及び/又はCYP2C9 * 2 * 3ジェノタイプである代謝不全者ジェノタイプを有する患者における自己免疫疾患の処置での使用のための、医薬組成物。
- 前記代謝不全者ジェノタイプが、CYP2C9*3*3ジェノタイプである、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記1日あたりの量が、0.5mgの治療投与量である、請求項10又は11に記載の医薬組成物。
- 前記自己免疫性状態が、多発性硬化症である、請求項10〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記多発性硬化症が、再発を伴う多発性硬化症(rSPMS)又は再発を伴わない二次性進行型多発性硬化症(SPMS)である、請求項13に記載の医薬組成物。
- (a)1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩、及び(b)CYP2C9代謝活性促進剤を含む、同時、別個又は連続的使用のための医薬組合せ。
- 請求項1〜14のいずれか1項による医薬組成物、又は請求項15による医薬組合せの製造における、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸又は医薬として許容可能なその塩の使用。
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