JP2018035173A - 多糖組成物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2012年5月30日に出願した米国仮出願第61/653389号および2013年5月26日に出願した米国仮出願第61/827661号の利益を主張する。請求項以外のこれらの仮出願の内容は、本明細書に参考として援用される。
本発明は、NIH(NIAID)からの補助金番号RO1 AI046706によって一部援助された。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
本発明は、特定の病原体による感染症の検出、予防および/または処置における、特定の多糖抗原および抗体組成物の使用に関する。
性質が細菌であれ、ウイルスであれ、真菌であれ、寄生虫であるにせよ、様々な感染症のために免疫療法を開発することは優先順位が高い。現在の多くの免疫療法は、種特異抗原を通して特定の微生物種を標的にする。広い範囲の微生物を標的にし、それらに有効である免疫療法は、一般性がより低い。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
非ica/pgaのPNAG陽性病原体による感染症を有するか、またはその発症のリスクがある対象に、前記病原体に対して免疫応答を誘導するのに有効な量の、式
を有する単離された多糖を投与することを含み、式中、nは少なくとも5であり、Rは−NH−CO−CH3および−NH2からなる群から選択され、ただし、R基の50%未満は−NH−CO−CH3である方法。
(項目2)
非ica/pgaのPNAG陽性病原体による感染症を有するか、またはその発症のリスクがある対象に、前記病原体に対して免疫応答を誘導するのに有効な量の、担体とコンジュゲートしている単離された多糖を投与することを含み、前記多糖が式
を有し、式中、nは5以上であり、Rは−NH−CO−CH3および−NH2からなる群から選択され、ただし、R基の50%未満は−NH−CO−CH3である方法。
(項目3)
前記単離された多糖がリンカーを介して前記担体とコンジュゲートしている、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記担体がペプチド担体である、項目2または3に記載の方法。
(項目5)
R基の30%未満、20%未満、10%未満または5%未満が−NH−CO−CH3である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記R基のいずれも−NH−CO−CH3ではない、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
nが少なくとも15、少なくとも20、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400または少なくとも500である、項目1〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記単離された多糖が100〜500kDaの分子量を有する、項目1〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性グラム陽性球菌である、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記非ica/pgaのPNAG陽性グラム陽性球菌が、S.pneumonia、A群Streptococcus、B群StreptococcusまたはEnterococcusである、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性グラム陽性桿菌である、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記非ica/pgaのPNAG陽性グラム陽性桿菌が、Listeria、Clostridium difficile、B.subtilis、M.tuberculosisまたはM.smegmatisである、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性グラム陰性球菌または球桿菌である、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記非ica/pgaのPNAG陽性グラム陰性球菌または球桿菌が、Neisseria meningitides、Neisseria gonorrhoeae、型別不能のH.influenzae、HelicobacterまたはCampylobacterである、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性グラム陰性桿菌である、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記非ica/pgaのPNAG陽性グラム陰性桿菌が、Bacteroides fragilis、B.thetaiotamicron、B.vulgatis、Citrobacter rodentium、Vibrio cholera、Salmonella enterica血清型チフス菌またはSalmonella enterica血清型ネズミチフス菌である、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性真菌である、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記非ica/pgaのPNAG陽性真菌が、Candida albicans(酵母)、Candida albicans(菌糸)、Aspergillus、FusariumまたはCryptococcusである、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性寄生虫である、項目1〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記非ica/pgaのPNAG陽性寄生虫が、P.bergeiまたはP.falciparumである、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記対象がヒトである、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記対象が霊長類、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、イヌまたはネコである、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記対象が非ica/pgaのPNAG陽性病原体による感染症を有する、項目1〜22のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記対象が非ica/pgaのPNAG陽性病原体による感染症を発症するリスクがある、項目1〜22のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記単離された多糖がアジュバントと一緒に投与される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記単離された多糖が全身に投与される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記単離された多糖が局所に投与される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
対象における非ica/pgaのPNAG陽性病原体による感染症の予防または処置で使用するための医薬組成物であって、式
を有する単離された多糖を含み、式中、nは少なくとも5であり、Rは−NH−CO−CH3および−NH2からなる群から選択され、ただし、R基の50%未満は−NH−CO−CH3である、医薬組成物。
(項目29)
対象における非ica/pgaのPNAG陽性病原体による感染症の予防または処置で使用するための医薬組成物であって、担体とコンジュゲートしている単離された多糖を含み、前記多糖が式
を有し、式中、nは5以上であり、Rは−NH−CO−CH3および−NH2からなる群から選択され、ただし、R基の50%未満は−NH−CO−CH3である、医薬組成物。
(項目30)
前記単離された多糖がリンカーを介して前記担体とコンジュゲートしている、項目29に記載の医薬組成物。
(項目31)
前記担体がペプチド担体である、項目29または30に記載の医薬組成物。
(項目32)
R基の30%未満、20%未満、10%未満または5%未満が−NH−CO−CH3である、項目28〜31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目33)
前記R基のいずれも−NH−CO−CH3ではない、項目28〜32のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目34)
nが少なくとも15、少なくとも20、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400または少なくとも500である、項目28〜33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目35)
前記単離された多糖が100〜500kDaの分子量を有する、項目28〜33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目36)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性グラム陽性球菌である、項目28〜35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目37)
前記非ica/pgaのPNAG陽性グラム陽性球菌が、S.pneumonia、A群Streptococcus、B群StreptococcusまたはEnterococcusである、項目36に記載の医薬組成物。
(項目38)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性グラム陽性桿菌である、項目28〜35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目39)
前記非ica/pgaのPNAG陽性グラム陽性桿菌が、Listeria、Clostridium difficile、B.subtilis、M.tuberculosisまたはM.smegmatisである、項目38に記載の医薬組成物。
(項目40)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性グラム陰性球菌または球桿菌である、項目28〜35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目41)
前記非ica/pgaのPNAG陽性グラム陰性球菌または球桿菌が、Neisseria meningitides、Neisseria gonorrhoeae、型別不能のH.Influenzae、HelicobacterまたはCampylobacterである、項目40に記載の医薬組成物。
(項目42)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性グラム陰性桿菌である、項目28〜35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目43)
前記非ica/pgaのPNAG陽性グラム陰性桿菌が、Bacteroides fragilis、B.thetaiotamicron、B.vulgatis、Citrobacter rodentium、Vibrio cholera、Salmonella enterica血清型チフス菌またはSalmonella enterica血清型ネズミチフス菌である、項目42に記載の医薬組成物。
(項目44)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性真菌である、項目28〜35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目45)
前記非ica/pgaのPNAG陽性真菌が、Candida albicans(酵母)、Candida albicans(菌糸)、Aspergillus、FusariumまたはCryptococcusである、項目44に記載の医薬組成物。
(項目46)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性寄生虫である、項目28〜35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目47)
前記非ica/pgaのPNAG陽性寄生虫が、P.bergeiまたはP.falciparumである、項目46に記載の医薬組成物。
(項目48)
前記対象がヒトである、項目28〜47のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目49)
前記対象が霊長類、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、イヌまたはネコである、前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目50)
前記対象が非ica/pgaのPNAG陽性病原体による感染症を有する、項目28〜49のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目51)
前記対象が非ica/pgaのPNAG陽性病原体による感染症を発症するリスクがある、項目28〜49のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目52)
前記単離された多糖がアジュバントと一緒に使用される、項目28〜51のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目53)
前記単離された多糖が全身投与のために製剤化される、項目28〜52のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目54)
前記単離された多糖が局所投与のために製剤化される、項目28〜52のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目55)
非ica/pgaのPNAG陽性病原体による感染症を有するか、またはその発症のリスクがある対象に、PNAG特異的抗体またはPNAG特異的抗体断片の有効量を投与すること
を含む方法。
(項目56)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性グラム陽性球菌である、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記非ica/pgaのPNAG陽性グラム陽性球菌が、S.pneumonia、A群Streptococcus、B群StreptococcusまたはEnterococcusである、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性グラム陽性桿菌である、項目55に記載の方法。
(項目59)
前記非ica/pgaのPNAG陽性グラム陽性桿菌が、Listeria、Clostridium difficile、B.subtilis、M.tuberculosisまたはM.smegmatisである、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性グラム陰性球菌または球桿菌である、項目55に記載の方法。
(項目61)
前記非ica/pgaのPNAG陽性グラム陰性球菌または球桿菌が、Neisseria meningitides、Neisseria gonorrhoeae、型別不能のH.Influenzae、HelicobacterまたはCampylobacterである、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性グラム陰性桿菌である、項目55に記載の方法。
(項目63)
前記非ica/pgaのPNAG陽性グラム陰性桿菌が、Bacteroides fragilis、B.thetaiotamicron、B.vulgatis、Citrobacter rodentium、Vibrio cholera、Salmonella enterica血清型チフス菌またはSalmonella enterica血清型ネズミチフス菌である、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性真菌である、項目55に記載の方法。
(項目65)
前記非ica/pgaのPNAG陽性真菌が、Candida albicans(酵母)、Candida albicans(菌糸)、Aspergillus、FusariumまたはCryptococcusである、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性寄生虫である、項目55に記載の方法。
(項目67)
前記非ica/pgaのPNAG陽性寄生虫が、P.bergeiまたはP.falciparumである、項目66に記載の方法。
(項目68)
前記対象がヒトである、項目55〜67のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
前記対象が霊長類、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、イヌまたはネコである、項目55〜67のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
前記対象が非ica/pgaのPNAG陽性病原体による感染症を有する、項目55〜69のいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
前記対象が非ica/pgaのPNAG陽性病原体による感染症を発症するリスクがある、項目55〜69のいずれか一項に記載の方法。
(項目72)
前記抗体または抗体断片が全身に投与される、項目55〜71のいずれか一項に記載の方法。
(項目73)
前記抗体または抗体断片が局所に投与される、項目55〜71のいずれか一項に記載の方法。
(項目74)
前記抗体または抗体断片がF598(ATCC PTA−5931)抗体またはその断片である、項目55〜73のいずれか一項に記載の方法。
(項目75)
前記抗体または抗体断片がF628(ATCC PTA−5932)抗体またはその断片である、項目55〜73のいずれか一項に記載の方法。
(項目76)
前記抗体または抗体断片がF630(ATCC PTA−5933)抗体またはその断片である、項目55〜73のいずれか一項に記載の方法。
(項目77)
前記抗体または抗体断片が薬剤とコンジュゲートしている、項目55〜74のいずれか一項に記載の方法。
(項目78)
前記薬剤が細胞毒性剤である、項目77に記載の方法。
(項目79)
対象における非ica/pgaのPNAG陽性病原体による感染症の予防または処置で使用するための、PNAG特異的抗体またはPNAG特異的抗体断片を含む医薬組成物。
(項目80)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性グラム陽性球菌である、項目79に記載の医薬組成物。
(項目81)
前記非ica/pgaのPNAG陽性グラム陽性球菌が、S.pneumonia、A群Streptococcus、B群StreptococcusまたはEnterococcusである、項目80に記載の医薬組成物。
(項目82)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性グラム陽性桿菌である、項目79に記載の医薬組成物。
(項目83)
前記非ica/pgaのPNAG陽性グラム陽性桿菌が、Listeria、Clostridium difficile、B.subtilis、M.tuberculosisまたはM.smegmatisである、項目82に記載の医薬組成物。
(項目84)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性グラム陰性球菌または球桿菌である、項目79に記載の医薬組成物。
(項目85)
前記非ica/pgaのPNAG陽性グラム陰性球菌または球桿菌が、Neisseria meningitides、Neisseria gonorrhoeae、型別不能のH.Influenzae、HelicobacterまたはCampylobacterである、項目84に記載の医薬組成物。
(項目86)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性グラム陰性桿菌である、項目79に記載の医薬組成物。
(項目87)
前記非ica/pgaのPNAG陽性グラム陰性桿菌が、Bacteroides fragilis、B.thetaiotamicron、B.vulgatis、Citrobacter rodentium、Vibrio cholerae、Salmonella enterica血清型チフス菌またはSalmonella enterica血清型ネズミチフス菌である、項目86に記載の医薬組成物。
(項目88)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性真菌である、項目79に記載の医薬組成物。
(項目89)
前記非ica/pgaのPNAG陽性真菌が、Candida albicans(酵母)、Candida albicans(菌糸)、Aspergillus、FusariumまたはCryptococcusである、項目88に記載の医薬組成物。
(項目90)
前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が、非ica/pgaのPNAG陽性寄生虫である、項目79に記載の医薬組成物。
(項目91)
前記非ica/pgaのPNAG陽性寄生虫が、P.bergeiまたはP.falciparumである、項目90に記載の医薬組成物。
(項目92)
前記対象がヒトである、項目79〜91のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目93)
前記対象が霊長類、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、イヌまたはネコである、項目79〜91のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目94)
前記対象が非ica/pgaのPNAG陽性病原体による感染症を有する、項目79〜93のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目95)
前記対象が非ica/pgaのPNAG陽性病原体による感染症を発症するリスクがある、項目79〜93のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目96)
前記抗体または抗体断片が全身投与のために製剤化される、項目79〜95のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目97)
前記抗体または抗体断片が局所投与のために製剤化される、項目79〜95のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目98)
前記抗体または抗体断片がF598(ATCC PTA−5931)抗体またはその断片である、項目79〜97のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目99)
前記抗体または抗体断片がF628(ATCC PTA−5932)抗体またはその断片である、項目79〜97のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目100)
前記抗体または抗体断片がF630(ATCC PTA−5933)抗体またはその断片である、項目79〜97のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目101)
前記抗体または抗体断片が薬剤とコンジュゲートしている、項目79〜98のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目102)
前記薬剤が細胞毒性剤である、項目101に記載の医薬組成物。
(項目103)
濃縮した微生物細胞体調製物から粗製多糖調製物をエタノール沈殿させることと;
前記粗製多糖をリゾチームおよびリソスタフィンで同時に消化し、続いてヌクレアーゼおよびプロテイナーゼKで逐次的に消化して、消化された多糖調製物を形成することと;
消化された前記多糖調製物をサイズ分画することと;
アセチル化多糖画分を単離することと;
前記アセチル化多糖画分を脱アセチル化して、50%未満のアセテート置換を有するPNAG多糖を生成することと
を含み、前記微生物細胞体調製物が非ica/pgaのPNAG陽性微生物から誘導される方法。
(項目104)
微生物培養物から不純な多糖を調製することと;
前記不純な多糖を酸または塩基とともにインキュベートして半純粋な多糖調製物を生成することと;
前記調製物を中和することと;
中和された前記調製物をフッ化水素酸中でインキュベートすることと;
前記調製物からアセチル化多糖を単離することと;
前記アセチル化多糖を脱アセチル化して、50%未満のアセテート置換を有するPNAG多糖を生成することと
を含み、前記微生物培養物が非ica/pgaのPNAG陽性微生物培養物である方法。
(項目105)
微生物培養物から不純な多糖を調製することと;
前記不純な多糖を酸または塩基とともにインキュベートして半純粋な多糖調製物を生成することと;
前記調製物を中和することと;
中和された前記調製物をフッ化水素酸中でインキュベートすることと;
前記調製物から50%未満のアセテート置換を有するPNAG多糖を単離することと
を含み、前記微生物培養物が非ica/pgaのPNAG陽性微生物培養物である方法。
(項目106)
担体を前記単離された多糖とコンジュゲートさせることをさらに含む、項目103〜105のいずれか一項に記載の方法。
(項目107)
前記担体がペプチド担体である、項目106に記載の方法。
(項目108)
前記アセチル化多糖が化学的に脱アセチル化されている、項目103または104に記載の方法。
(項目109)
前記アセチル化多糖が塩基性溶液とのインキュベーションによって脱アセチル化されている、項目108に記載の方法。
(項目110)
前記アセチル化多糖が酵素によって脱アセチル化されている、項目103または104に記載の方法。
(項目111)
対象に、抗体生成のために有効な量の、非ica/pgaのPNAG陽性病原体から単離されたPNAG多糖、およびアジュバントを投与することと、
前記対象から抗体を単離することと
を含む、抗体の生成方法。
(項目112)
前記抗体がポリクローナル抗体である、項目111に記載の方法。
(項目113)
対象に、抗体生成のために有効な量の、非ica/pgaのPNAG陽性病原体から単離されたPNAG多糖、およびアジュバントを投与することと、
前記対象から脾細胞を収集することと、
前記対象からの脾細胞を骨髄腫細胞と融合させることと、
融合サブクローンから生成された抗体を収集することと
を含む、モノクローナル抗体の生成方法。
(項目114)
前記PNAG多糖が50%未満アセチル化されている、項目111〜113のいずれか一項に記載の方法。
(項目115)
抗体を単離することをさらに含む、項目111〜114のいずれか一項に記載の方法。
(項目116)
前記対象がウサギである、項目111〜115のいずれか一項に記載の方法。
(項目117)
前記対象がヒトである、項目111〜116のいずれか一項に記載の方法。
(項目118)
非ica/pgaのPNAG陽性病原体を検出するための方法であって、
非ica/pgaのPNAG陽性病原体を含有することが疑われる試料を、PNAG特異的抗体または抗体断片と接触させることと、
前記抗体または抗体断片と前記試料との結合を検出することと
を含み、前記抗体または抗体断片の結合が、前記非ica/pgaのPNAG陽性病原体が前記試料中に存在することを示す、方法。
(項目119)
前記試料がStaphylococcus陰性である、項目118に記載の方法。
(項目120)
前記試料が対象からの生体試料である、項目118または119に記載の方法。
(項目121)
前記生体試料が尿、血液、膿、皮膚、痰、関節液、リンパまたは乳汁である、項目120に記載の方法。
(項目122)
前記抗体または抗体断片が検出可能な標識とコンジュゲートしている、項目118〜121のいずれか一項に記載の方法。
本発明は、細菌および細菌以外のいくつかの病原体でのPNAG発現に関する予想外の知見に一部関する。この知見は、少なくとも2つの理由のために予想外であった。最初に、本発明に従ってPNAGを発現することが見出された病原体のいずれも、icaまたはpga遺伝子座を有しない。icaおよびpga遺伝子座は、PNAG合成を含む多糖合成に関与する4つのタンパク質を各々コードする。本発明の前までは、病原体がPNAGを合成するためにicaまたはpga遺伝子座を有しなければならないと考えられていた。ica遺伝子座は、本発明の前にPNAGを発現することが公知であったS.aureusおよびS.epidermidisに存在し、pga遺伝子座は一部のグラム陰性生物体で同定されている。新たに発見されたPNAG陽性病原体が、これらの遺伝子座が見かけ上存在しない中でどのようにPNAGを実際に合成するかは明らかでない。本発明の知見は、そのような遺伝子座およびそれらがコードするタンパク質が存在しなくても、PNAGが合成される可能性を示唆する。第2には、PNAGを発現することが見出された、細菌および細菌以外の病原体を含む病原体に、大きな変動がある。本発明の前までは、識別可能なica/pga遺伝子座を発現しない病原体がPNAGを作製することができることは考えられていなかった。細菌以外の病原体がPNAGを発現するかもしれないことも考えられていなかった。
PNAGを発現することが新たに発見された病原体は、本明細書において非ica/pgaのPNAG陽性病原体と呼ばれ、それらがS.aureus、S.epidermidisまたはE.coliなどの公知のPNAG発現病原体の4遺伝子ica/pga遺伝子座に何らかの有意な類似性を有するDNAベースの遺伝子座を含有しないことを示す。icaまたはpga遺伝子座は、4つのタンパク質(2つのグリコシルトランスフェラーゼ、N−脱アセチル化酵素および合成された多糖の搬出のためのタンパク質)をコードする。一部の非ica/pgaのPNAG病原体は、これらの4つのタンパク質をコードする遺伝子を単一の遺伝子座に含まない。
PNAG多糖は、ポリN−アセチルベータ(β)1−6グルコサミンである(すなわち、それはベータ(β)1−6連結によって連結されるグルコサミン単量体単位で構成される)。存在する場合、アセチル基はグルコサミン単量体にN連結される(O連結に対して)。PNAGは、以下の式の構造を有し、
例は、
本発明は、本明細書に記載される非ica/pgaのPNAG発現病原体から単離または誘導されたdPNAGおよびPNAGを含む、dPNAGおよびPNAGの天然に存在する形および合成形の使用を企図する。本明細書で用いるように、天然に存在するPNAGまたはdPNAGは、天然に存在する供給源中に存在し、任意選択でそれから単離または誘導することができるものである。
新規に合成されるか、天然に存在する供給源に由来するかにかかわらず、PNAGおよびdPNAGは、コンジュゲート形または非コンジュゲート形で使用することができる。コンジュゲート形では、PNAGまたはdPNAGは、直接に、またはリンカーを介して担体(または担体化合物、これらの用語は本明細書において互換的に使用される)にコンジュゲートさせることができる。コンジュゲーションは、その末端の片方か両方を含む、多糖の任意の位置に存在してもよい。
本発明は、PNAGおよび/またはdPNAGに結合する抗体を包含する。抗体は、モノクローナル抗体であるか、またはポリクローナル抗体であってもよい。dPNAGに結合する抗体は、PNAGの高度にアセチル化された形に結合することもできる。抗体は、任意選択で担体にコンジュゲートし、および/またはアジュバントと併用される、dPNAGまたはPNAG、または3つを超える単糖単位のグルコサミンまたはN−アセチルグルコサミンで構成される合成オリゴ糖を使用して作製することができる。抗体は、非ica/pgaのPNAG陽性病原体またはicaを載せているもしくはpgaを載せている病原体に由来するPNAGまたはdPNAGを用いて生成することができる。
本発明の多糖、合成オリゴ糖および抗体は、in vitro、in situおよびin vivoでの適用を含む様々な異なる適用で有益である。非ica/pgaのPNAG陽性病原体による感染症を予防または処置するためにin vivoで対象を免疫化するために、これらの多糖および合成オリゴ糖を使用することができる。多糖および合成オリゴ糖は、PNAGまたはdPNAGに特異的な抗体を開発するために使用することもでき、それらは、次に、非ica/pgaのPNAG陽性病原体による感染症を予防または処置するためにin vivoで対象を免疫化するために使用することができる。
一般に、in vivo投与されるとき、本発明の多糖、抗体および抗体断片は、薬学的に許容される組成物で適用される。そのような組成物は、薬学的に許容される担体、塩、緩衝剤、保存剤、アジュバント、および任意選択で他の予防的または治療的な成分を含むことができる。薬学的に許容される担体は、ヒトまたは他の動物への投与に適する1つまたは複数の適合する固体か液体の充填剤、希釈剤または封入物質を意味する。薬学的に許容される担体の文脈で、用語「担体」は、投与を含む使用を促進するために多糖、抗体または抗体断片と一緒に合わされる、天然であるか合成された有機または無機の成分を表す。医薬組成物の構成成分は、所望の医薬有効性を実質的に損なうであろう相互作用がないような方法で、多糖、抗体または抗体断片と、および互いに混ぜ合わせることも可能であるべきである。
dPNAGおよび/またはPNAGに特異的な抗体は、他の薬剤と一緒に送達することができる。他の薬剤の性質は、dPNAGかPNAGに特異的な抗体が投与されるかによって決めることができる。
dPNAGおよび合成オリゴ糖抗原およびそれらへの抗体は、対象または試料の免疫状態を決定する診断アッセイでも有益であるか、イムノアッセイで試薬として使用することもできる。例えば、試料中の、表面にPNAGを有する細菌などの微生物の存在を検出するために、抗体を使用することができる。微生物が試料中に存在するならば、感染した対象を処置するために抗体を使用することができる。PNAG抗原の存在について微生物をスクリーニングするために、ならびに複合混合物からdPNAGまたはPNAG抗原およびdPNAGまたはPNAG抗原を含有する微生物を単離するために、抗体を使用することもできる。
スコア4:角膜の穿孔
スコア3:前上葉区を覆う濃い不透明度
スコア2:瞳孔を覆う濃い不透明度
スコア1:瞳孔を部分的に覆うかすかな不透明度
スコア0:感染していない反対側の目に同一。
S.pyogenes(A群Streptococcus)が原因の致死性の皮膚感染症に対する抗9GlcNH2−TTコンジュゲートワクチンポリクローナル抗体の保護効力。
1.破傷風トキソイドにコンジュゲートさせた脱アセチル化PNAG(dPNAG)(dPNAG−TT):Maira-Litranら、Infect Immun.2005年、73巻(10号):6752〜62頁。正誤表:Infect Immun.2005年、73巻(11号):7789頁;および
2.TTにコンジュゲートさせた合成9GlcNH2オリゴ糖:Geningら、Infect Immun.2010年、78巻(2号):764〜72頁。
PNAGに対するヒトMAb、MAb F598も試験した(Kelly-Quintosら、Infect Immun.2006年、74巻(5号):2742〜50頁)。
使用したPNAG抗原:ロット27。使用したアルギネート抗原は2192株から、Pk3(実行1)
上記の明細書は、当業技術者が本発明を実施することを可能にするのに十分であるとみなされる。実施例は本発明の1つの態様の単一の例示であるものとされ、他の機能的に均等な実施形態は本発明の範囲内にあるので、本発明は提供される実施例によって範囲が限定されるものではない。本明細書に示され、記載されるものに加えて、本発明の様々な改変形が前述の記載から当業者に明らかになり、添付の請求項の範囲内である。本発明の利点および目的は、本発明の各実施形態に必ずしも包含されるとは限らない。
Claims (1)
- 本明細書に記載の発明。
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