JP2017537974A - 併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
オプロゾミブは、経口利用可能なカルフィルゾミブ類似体である(非特許文献9)。
一実施形態では、プロテアソーム阻害剤はボロネート化合物である。
一実施形態では、環状ペプチドは以下の構造を有する:
式中:
Ra、RbおよびRcはアミノ酸側鎖残基であり;
Rdは、それぞれ独立して、H、C1アルキル、C2アルキルおよびC3アルキルからなる群より選択され;
mは0、1または2であり;
nは0、1または2であり;
ただし、n + mの値は0、1または2である。
Ra、RbおよびRcはアミノ酸側鎖残基であり;
mは0、1または2であり;
nは0、1または2であり;
ただし、n + mの値は0、1または2である。
は、以下の構造を有する:
式中、Rdは、それぞれ独立して、H、C1アルキル、C2アルキルおよびC3アルキルからなる群より選択される。
は、以下の構造を有する:
一実施形態では、プロテアソーム阻害剤対環状ペプチド成分の比は、1:20000〜20000:1 w/wである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤対環状ペプチド成分の比は、1:20000〜1000:1 w/wである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤対環状ペプチド成分の比は、1:20000〜10:1 w/wである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤対環状ペプチド成分の比は、1:10000〜1000:1 w/wである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤対環状ペプチド成分の比は、1:10000〜10:1 w/wである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤対環状ペプチド成分の比は、1:5000〜1000:1 w/wである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤対環状ペプチド成分の比は、1:5000〜10:1 w/wである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤対環状ペプチド成分の比は、1:2000〜10:1 w/wである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤対環状ペプチド成分の比は、1:1000〜1000:1、好ましくは1:100〜1:100、より好ましくは1:10〜10:1、さらにより好ましくは1:1 w/wである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤対環状ペプチド成分の比は、1:1000〜1:1;1:900〜1:1;1:800〜1:1;1:700〜1:1;1:600〜1:1;または1:500〜1:1 w/wである。一実施形態では、プロテアソーム阻害剤対環状ペプチド成分の比は、1:400〜1:1;1:450〜1:1;1:400〜1:1;1:350〜1:1;1:300〜1:1;または1:250〜1:1 w/wである。一実施形態では、環状ペプチド:プロテアソーム阻害剤の比は、50:1〜200:1、60:1〜190:1、70:1〜180:1または70:1〜170:1 w/wである。
一実施形態では、本発明の組み合わせを用いて治療可能な疾患には、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫を含む群から選択される疾患が挙げられる。
本発明は、具体的に開示されている化合物の互変異性体、ならびに化学的に可能な幾何および光学異性体を包含する。したがって、具体的に開示される化合物がアルケン二重結合を含む場合(例えば、部位
本発明に包含される組み合わせは、他の療法と組み合わせて、および/または他の相補的な活性剤とさらに組み合わせて投与されてもよい。そのような併用療法において、本発明に包含される組み合わせは、他の療法および/または活性剤の前に、それらと同時に、またはそれらの後に投与されてもよい。本発明と他の活性剤(単数または複数)との組み合わせはまた、単一剤形に組み込まれてもよい。
(i)他の抗増殖/抗腫瘍薬およびそれらの組み合わせ、医療腫瘍学において使用されるもの、例えばアルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば、ゲムシタビンならびに5-フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素などの葉酸拮抗剤);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなどのアントラサイクリン);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールなどのタキソイド、ならびにポロキナーゼ阻害剤);ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アンサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン);
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)ならびに5α-還元酵素阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii)抗浸潤剤[例えば、4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリンなどのc-Srcキナーゼファミリー阻害剤(AZD0530;特許文献1)、A-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダサチニブ、BMS-354825;非特許文献17)およびボスチニブ(SKI-606)、ならびにマリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤またはヘパラナーゼ抗体];
(iv)増殖因子機能阻害剤:例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン(登録商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ[エルビタックス、C225]ならびに非特許文献18により開示される任意の増殖因子または増殖因子受容体抗体)が挙げられる;そのような阻害剤には、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリー阻害剤(例えば、EGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばA/-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、A/-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ、OSI-774)ならびに6-アクリルアミド-/V-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI1033)、erbB2チロシンキナーゼ阻害剤、例えばラパチニブ)も挙げられる;肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤;インスリン増殖因子ファミリー阻害剤;血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、例えばイマチニブおよび/またはニロチニブ(AMN107);セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤(例えば、Ras/Rafシグナル伝達阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY 43-9006)、チピファルニブ(R1 15777)およびロナファルニブ(SCH66336))、MEKおよび/またはAKTキナーゼを介した細胞シグナル伝達阻害剤、c-キット阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF-1Rキナーゼ阻害剤、IGFレセプター(インシュリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、AZD1 152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528およびAX39459)ならびにサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばCDK2および/またはCDK4阻害剤;
(v)抗血管新生剤、例えば血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの、[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシツマブ(アバスチン(商標))および、例えば、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバンデタニブ(ZD6474)、バタラニブ(PTK787)、スニチニブ(SU1 1248)、アキシチニブ(AG-013736)、パゾパニブ(GW 786034)および4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;特許文献2内の実施例240)、特許文献3、特許文献4、特許文献5、および特許文献6に開示されているような化合物、ならびに他のメカニズムにより作用する化合物(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能阻害剤およびアンギオスタチン)];
(vi)血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンA4および特許文献7、特許文献8、特許文献9、特許文献10、特許文献11および特許文献12に開示されている化合物;
(vii)エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばジボテンタン(ZD4054)またはアトラセンタン;
(viii)アンチセンス療法、例えば上記の標的に向けられるもの、例えばISIS 2503、抗rasアンチセンス;
(ix)遺伝子治療アプローチ、例えば、異常p53または異常BRCA1もしくはBRCA2、GDEPTなどの異常遺伝子を置換するアプローチ(遺伝子指向酵素プロドラッグ療法)、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロ還元酵素を用いるものなどのアプローチ、ならびに化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療など;
(x)免疫療法アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるex vivoおよびin vivoアプローチ、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトされた免疫細胞、例えば、サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞を用いるアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた腫瘍細胞株を用いるアプローチならびに抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチなど;
(xi)免疫調節剤(IMiD)、例えばサリドマイド、レナリドマイドまたはポマリドマイドなど;
(xii)ステロイド、例えばデキサメタゾンまたはプレドニゾン;
(xiii)ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えばパノビノスタットまたはボリノスタットなど、ならびに
(xiv)モノクローナル抗体、例えばダラツムマブまたはエロツズマブなど。
本発明の組み合わせ、組成物および方法は、本明細書に記載の組み合わせの成分の塩および溶媒和物の使用をさらに包含する。一実施形態では、本明細書に開示される本発明は、組み合わせの成分の薬学的に許容される全ての塩を包含することを意味する(アミノ酸の任意のカルボキシル末端の塩、ならびに任意の塩基性窒素の塩を含む)。
本発明の方法における使用のために、本発明の組み合わせ(または本発明の組み合わせの各成分)をバルク物質(単数または複数)として投与することが可能であるが、それぞれをバルク物質として投与することが可能であるが、各活性成分を、例えば、各薬剤が、意図された投与経路および標準的な薬務に関して選択された薬学的に許容される担体と混合している医薬製剤中に存在させることが好ましい。
本発明の方法に従って治療されるのに適する患者には、そのような治療を必要とする任意のヒトまたは動物が含まれる。動物またはヒトにおけるその重症度を含む疾患状態の診断および臨床評価の方法は、当技術分野においてよく知られている。したがって、患者が治療を必要としているかどうかを判断することは、当業者(例えば、医師または獣医)の技術の範囲内である。患者は、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトであるが、動物モデルを用いた臨床試験、スクリーニングまたは活性実験の文脈において、実験動物を含む任意の被験体または動物であり得る。したがって、当業者により容易に理解され得るように、本発明の方法および組成物は、任意の動物または被験体、特に、限定されないが、以下を含む哺乳動物への投与に特に適している:ネコ科動物またはイヌ科動物などの家畜、限定されないが、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジおよびブタ被験体などの家畜、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなどの研究動物、ニワトリ、シチメンチョウ、鳴禽類などの鳥類。
帰無仮説:10μMのRGDfC(アルギニン-グリシン-アスパラギン酸-D-フェニルアラニン-システイン)ペプチドと組み合わせた10μMのBTZは、BTZだけの場合と同様にHEK293細胞に対して毒性はない。
確立された方法論を使用して、80〜100%コンフルエントなHEK293細胞の単層をT75フラスコに調製した。細胞を、10%FBS(Gibco)、2mMのL-グルタミン、100U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを補充したDMEM(Lonza)(「完全DMEM」)中で培養した。
http://web.archive.org/web/20150414025026/http://www.dtp.nci.nih.gov/branches/btb/ivclsp.htmlに掲載されている、国立がん研究所の方法に従って行った。バックグラウンド測定値の平均値(すなわち、細胞なし、培地のみ)を、各読み取り値から差し引いた。「Ti」は、薬物での24時間の治療後のOD570nmである。Tzは、時間= 0(バックグラウンドを引いたもの)におけるOD570nmの平均値である。「C」は、PBS/DMSO(ペプチドもBTZもなし)で処理した対照ウェルにより与えられるOD570nmの平均値である。
[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100(Ti≧Tzの場合の結果)
[(Ti-Tz)/(Tz)]×100(Ti<Tzの場合の結果)
BTZまたはBTZ+ペプチドの存在下における平均パーセント細胞増殖値を示すヒストグラムを、図1に示す。スチューデントT検定の結果は、0.0042のP値を返し、この場合に帰無仮説の棄却が有効であることを意味した。
図1に示す結果は、未処理HEK293細胞と比較した、10μMのBTZ、10μMのRGDfC(アルギニン-グリシン-アスパラギン酸-D-フェニルアラニン-システイン)ペプチドと組み合わせた10μMのBTZ、またはBTZなしの10μMのRGDfC(アルギニン-グリシン-アスパラギン酸-D-フェニルアラニン-システイン)ペプチドで処理した場合の%相対細胞増殖値を明確に示している。この図は、BTZと組み合わせたペプチドが、ペプチドなしのBTZまたはBTZなしのペプチドより10μMの濃度でより毒性であることを示している。
概要:
HEK293細胞(αvβ3インテグリン陽性である可能性が高い、非特許文献23。非特許文献24)では、ペプチド+プロテアソーム阻害剤は、ペプチド単独またはプロテアソーム阻害剤単独と対比して、試験されたプロテアソーム阻害剤のそれぞれについて、阻害/死滅の増加をもたらした。結果については、図2を参照。
細胞株HEK293(αvβ3+ve)またはCOS-7(αvβ3-ve)を、種々のプロテアソーム阻害剤で、10μM濃度±10μM環状ペプチドcRGDfK(アルギニン-グリシン-アスパラギン酸-D-フェニルアラニン-リジン)で処理した。未処理対照細胞(100%に正規化)と比較した増殖を図2に示す。3回の独立した実験を行い、示された値は平均の標準誤差である。陽性値<100%は細胞増殖阻害を表し、陰性値は細胞死滅を表す(-100%は全細胞死を示す)。BTZ-ボルテゾミブ;IXZ-イキサゾミブ;DLZ-デランゾミブ;CFZ-カルフィルゾミブ; OPZ-オプロゾミブ;MG132)。
帰無仮説:1μMまたは10μMのシレンジタイドペプチドと組み合わせた10μMのBTZまたは10μMのCFZは、BTZまたはCFZだけの場合と同様にHEK293細胞に対して毒性はない。
HEK293細胞を、[124]段落のように96ウェルプレートに播種し、実施例2のように、プロテアソーム阻害剤(PI)ボルテゾミブ(BTZ)またはカルフィルゾミブ(CFZ)(10μM)±シレンジタイド(1μMまたは10μM)で24時間処理した。
BTZ、CFZ、BTZ+シレンジタイドペプチドまたはCFZ+シレンジタイドの存在下における平均パーセント細胞増殖を示すヒストグラムを、図3に示す。
図3に示した結果は、未処理HEK293細胞と比較した、10μMのBTZ、1μMのシレンジタイドペプチドと組み合わせた10μMのBTZ、10μMのシレンジタイドペプチドと組み合わせた10μMのBTZ、10μMのCFZ、1μMのシレンジタイドペプチドと組み合わせた10μMのCFZ、10μMのシレンジタイドペプチドと組み合わせた10μMのCFZ、BTZまたはCFZなしの1μMのシレンジタイドペプチド、BTZまたはCFZなしの10μMのシレンジタイドペプチド、ならびにシレンジタイドなしおよびBTZまたはCFZもなしで処理した場合の%相対細胞増殖値を明確に示している。この図は、BTZもしくはCFZと組み合わせたペプチドが、ペプチドなしのBTZもしくはCFZまたはBTZもしくはCFZなしのペプチドよりも毒性が高いことを示している。
T47D細胞を、HEK293およびCos7細胞(実施例1)と全く同じように培養した。組み合わせたBTZおよびシレンジタイドの毒性を評価するために、T47D細胞を7500細胞/cm2の密度で96ウェル細胞培養プレートに播種し、24時間インキュベートした。シレンジタイドを完全DMEM中で20μMに希釈し、次いでこれの3回連続10倍希釈を完全DMEM(2μM、200nMおよび20nM)中で行った。シレンジタイドを含まない完全DMEMを、陰性対照として供給した。
両薬剤の組み合わせの作用が相加的であるか超相加的(すなわち、相乗的)であるかを同定するために、生存率を50%低下させる濃度対をアイソボログラムにプロットし(非特許文献27)、それにより各薬剤の濃度をx軸およびy軸上に配置し、単一薬剤として達成される生存率の50%低下をもたらす各薬剤の濃度(すなわちIC50)の間に線を引いた。単一薬剤のIC50を、%生存率対薬剤の濃度の線グラフからの、50%の生存率の低下を表す点の外挿により推定した。%生存率対一定濃度で供給された他の薬剤との様々な濃度での1つの薬剤の濃度の線グラフからの、生存率の50%低下を表す点の外挿により、アイソボールを同様に得た。
表1
(異なる比のシレンジタイド:BTZを用いて得られた組合せ指数(CI))
組合せ指数<1は相乗作用を示し、>1は拮抗作用を示し、CI=1は相加作用を示す。
雌(8〜12週齢)のCB.17 SCIDマウスに、1×107NCI-H929腫瘍細胞を、50%マトリゲルでの側腹部の皮下注射により移植した。腫瘍を平均サイズ90〜130mm3に到達させ、マウスを群当たりN=10の群に分け、次いで投薬を開始した(1日目)。動物に、ボルテゾミブ(BTZ)または溶媒(0.9%生理食塩水)を1日目に静脈内投与した。シレンジタイド(45mg/kg)または溶媒(0.9%生理食塩水)を、1日目、2日目および3日目に腹腔内注射した。
スコープ試験を行い、NCI H-929ヒト多発性骨髄腫細胞を用いたin vivoでの皮下SCIDマウス異種移植モデルにおけるボルテゾミブの有効性を、ボルテゾミブ/シレンジタイド併用計画と比較した。試験したボルテゾミブの用量は1mg/kgであった。H929細胞を移植し、1日目に平均腫瘍体積が101〜103mm3に達するまで増殖させ、その後治療を開始した。これを21日目まで続けた。
NCI-H929皮下異種移植マウス腫瘍モデルにおける、「高」ボルテゾミブ用量での、ボルテゾミブおよびボルテゾミブ+シレンジタイドの有効性結果の要約。
実施例7に記載の観察を確認および拡張するために、同様の実験を行い、これにより、BTZ用量を変化させた(隔週静脈注射により、0.2、0.5、0.7および0.9mg/kg)。シレンジタイドまたは溶媒を、毎日の腹腔内注射(45mg/kg)として供給した。腫瘍増殖阻害(TGI)を、本試験の主要エンドポイントで評価した(21日目か、または溶媒処置対照動物の平均腫瘍容積が2000mm3に到達した日のいずれか - この場合、このエンドポイントは18日目に達した)。
Claims (21)
- (i)プロテアソーム阻害剤およびその薬学的に許容される塩;および
(ii)環状ペプチド
を含み、
前記環状ペプチドは露出したArg-Gly-Asp(RGD)部位を含む、組み合わせ。 - 前記プロテアソーム阻害剤がボロネート化合物である、請求項1に記載の組み合わせ。
- 前記ボロネート化合物が、ボルテゾミブ、デランゾミブおよびイキサゾミブからなる群より選択される、請求項2に記載の組み合わせ。
- 前記プロテアソーム阻害剤がエポキシケトン化合物である、請求項1に記載の組み合わせ。
- 前記エポキシケトン化合物が、カルフィルゾミブおよびオプロゾミブからなる群より選択される、請求項4に記載の組み合わせ。
- 前記プロテアソーム阻害剤がペプチドアルデヒド化合物である、請求項1に記載の組み合わせ。
- 前記ペプチドアルデヒド化合物がMG132である、請求項6に記載の組み合わせ。
- 前記プロテアソーム阻害剤がβ-ラクトンプロテアーゼ阻害剤化合物である、請求項1に記載の組み合わせ。
- 前記β-ラクトンプロテアーゼ阻害剤化合物がマリゾミブである、請求項8に記載の組み合わせ。
- 前記環状ペプチドが以下の構造を有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組み合わせ。
式中:
Ra、RbおよびRcはアミノ酸側鎖残基であり;
Rdは、それぞれ独立して、H、C1アルキル、C2アルキルおよびC3アルキルからなる群より選択され;
mは0、1または2であり;
nは0、1または2であり;
ただし、n + mの値は0、1または2である。 - 前記環状ペプチドが以下の構造を有する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組み合わせ。
式中:
Ra、RbおよびRcはアミノ酸側鎖残基であり;
mは0、1または2であり;
nは0、1または2であり;
ただし、n + mの値は0、1または2である。 - Ra、RbおよびRcが、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、チロシン、セレノシステインまたはピロリジンのアミノ酸側鎖残基である、請求項10または11に記載の組み合わせ。
- mが0であり、nが0である;mが1であり、nが0である;またはmが0であり、nが1である、請求項10〜12のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記環状ペプチド成分が以下の構造を有する、請求項10〜13のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記環状ペプチド成分のアミノ酸残基のアミノ酸の各アミン窒素が、独立してモノアルキル化されていてもよい、請求項10〜12のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 前記環状ペプチド成分がシレンジタイドである、すなわち、以下の構造を有する、請求項10〜15のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 薬剤としての使用のための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 腫瘍疾患;新生組織形成;マントル細胞リンパ腫;多発性骨髄腫(例えば、転移性多発性骨髄腫);肺がん;非小細胞肺がん(例えば、転移性非小細胞肺がん、非小細胞肺がんもしくは転移性非小細胞肺がん);小細胞肺がん;固形腫瘍;リンパ腫(例えば、リンパ形質細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫もしくは末梢性T細胞リンパ腫);慢性リンパ性白血病;T細胞前リンパ球性白血病;乳がん(例えば、転移性乳がん);子宮頸がん;結腸直腸がん;結腸がん;メラノーマ;前立腺がん(例えば、ホルモン不応性前立腺がん);膵臓がん(例えば、転移性膵臓がん);卵巣がん;グリア芽細胞腫(例えば、多形グリア芽細胞腫);頭扁平上皮がん;頸部扁平上皮がん;アミロイドーシス(例えば、原発性全身性アミロイドーシス);骨疾患;血液悪性腫瘍;移植片対宿主病、ワルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫および意義不明単クローン性高ガンマグロブリン血症(MGUS)、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される疾患の治療での使用のための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の組み合わせと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- (i)プロテアソーム阻害剤およびその薬学的に許容される塩;および(ii)環状ペプチドを別個の成分として含み、
前記環状ペプチドは露出したArg-Gly-Asp(RGD)部位を含む、キット。 - プロテアソーム阻害剤およびその薬学的に許容される塩の治療活性を向上させるための環状ペプチドの使用であって、前記環状ペプチドは露出したArg-Gly-Asp(RGD)部位を含む、使用。
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