JP2017535611A - トコトリエノールを効果的に送達するための製剤 - Google Patents

トコトリエノールを効果的に送達するための製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2017535611A
JP2017535611A JP2017545845A JP2017545845A JP2017535611A JP 2017535611 A JP2017535611 A JP 2017535611A JP 2017545845 A JP2017545845 A JP 2017545845A JP 2017545845 A JP2017545845 A JP 2017545845A JP 2017535611 A JP2017535611 A JP 2017535611A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formulation
oil
weight
tocotrienol
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2017545845A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6675413B2 (ja
Inventor
ワイ フォン，チー
ワイ フォン，チー
ウェイ ウン，イー
ウェイ ウン，イー
トドロフ ペトコフ，ヨルダン
トドロフ ペトコフ，ヨルダン
Original Assignee
ケーエル‐ケポン オレオマス スンディリアン ブルハド
ケーエル‐ケポン オレオマス スンディリアン ブルハド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ケーエル‐ケポン オレオマス スンディリアン ブルハド, ケーエル‐ケポン オレオマス スンディリアン ブルハド filed Critical ケーエル‐ケポン オレオマス スンディリアン ブルハド
Publication of JP2017535611A publication Critical patent/JP2017535611A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6675413B2 publication Critical patent/JP6675413B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、トコトリエノールの改善された送達のための自己乳化薬物送達製剤の形態の製剤を開示する。製剤は、脂溶性化合物と、一つ以上の乳化剤と、オイルキャリアと、を含む。製剤は、トコトリエノールの改善された生体利用効率を示す。最も説明に役立つ図は、図４ａ〜図４ｄである。【選択図】図４ｂ

Description

本発明は、概して、脂溶性物質のための製剤に関する。より具体的には、本発明は、トコトリエノール異性体の改善された送達のための自己乳化薬物送達製剤（self-emulsifying drug delivery formulation）に関する。
ビタミンＥは、植物及び種子から一般に見出される８つの関連する脂溶性化合物のファミリーの総称であり、特有の抗酸化作用を備える。これら８つの脂溶性化合物は、すなわち、４つのトコトリエノール異性体及び４つトコフェロールの異性体である。トコトリエノールとトコフェロールのサブファミリーは、それぞれ様々なレベルの生物活性を有するアルファ，ベータ，ガンマ及びデルタから構成される。研究調査では、不対電子を含む物質であり、癌や心血管に係る病気の進行に関連すると知られているフリーラジカルの損傷効果から、抗酸化物質が細胞を防御することが示されている。
このため、病気を抑制して健康を増進する人体内の抗酸化物質として機能する必須な脂溶性栄養素として、ビタミンＥが取り上げられている。以前、アルファ−トコフェロールが最も活性の高い物質であると考えられていた。しかしながら、近年の科学調査では、トコトリエノールが一般に使用されるビタミンＥ（すなわち、アルファ−トコフェロール）とは異なり、トコフェロールよりも強くて優れた特性を与えることが明確に示されている。トコトリエノールは、経口摂取後、血流を介して人体のあらゆる場所に供給され、特に、脳，心臓，肌，心筋，肝臓及び脂肪組織を含む人体組織に蓄積される。このため、近年の発展では、天然ビタミンＥのトコトリエノールのサブファミリーが、トコフェロールのサブファミリーよりも高い抗酸化物質であり、強力な神経保護、腫瘍抑制効果、及びコレステロール低下能力を有していることが示されている。
人体は、消化器系において、脂肪（fat）と油（oil）を吸収する。消化器系における脂肪と油の吸収は、リパーゼによる消化に続く胆汁塩及び胆汁酸の分泌を使用して、脂肪と油をミセルにして可溶化することで行われる。この消化プロセスには、高い個人間のばらつきがあり、結果として、異なる人の間で様々な用量（dose）となる。加えて、胆汁塩及び胆汁酸の分泌は、脂質の多い食べ物に依存して刺激され、摂取する異なる食事の間で大きく変化することができる。脂溶性栄養素や食物中の脂肪のように、トコトリエノールの経口による吸収が低く、非常に変化しやすく、製剤の特徴に依存する。このような変化を回避し、ビタミンＥであるトコトリエノールを含む脂肪ベースのビタミンや薬物を、安定して高い吸収量とするため、異なるタイプの界面活性剤とオイルキャリアを使用する自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）が開発されている。トコトリエノールが豊富なヤシ由来のビタミンＥのためのＳＥＤＤＳに係る発明が存在しているが、この発明は、大部分がビタミンＥのアルファ−トコフェロール異性体を送達する。また、この送達は、トコフェロールの４０倍〜６０倍の抗酸化作用に達すると考えられるトコトリエノール異性体を犠牲にする。
このため、アルファ−トコフェロールよりも、トコトリエノール異性体の経口における生体利用効率を選択的に増加する効果的な製剤を備える自己乳化送達システムを提供するための要望が存在する。
本発明の自己乳化製剤は、食物の脂質とは関係なく、一貫性のある増強されたレベルで経口摂取で体内に吸収されるトコトリエノール異性体の有益な投薬形態（dosage form）を提供する。
本発明は、トコトリエノール異性体の経口摂取での増強された生体利用効率を示す自己乳化薬物送達製剤の形態の製剤を開示する。本発明の製剤は、脂溶性化合物と、効果的な量の乳化剤の組み合わせと、オイルキャリアと、を有する。
本発明の上述した態様、他の態様、利益、新規な特徴は、以下に示す発明の詳細な説明から明らかになるだろう。
図１は、異なる乳化剤を使用した自己乳化製剤Ａ及びＢの経口投与後に取得した、時間プロファイル（time profiles）に対する血漿中濃度を示す。 図２は、異なるオイルキャリアを使用した自己乳化製剤Ａ及びＣの経口投与後に取得した、時間プロファイル（time profiles）に対する血漿中濃度を示す。 図３は、異なるオイルキャリアを使用した自己乳化製剤Ａ及びＤの経口投与後に取得した、時間プロファイル（time profiles）に対する血漿中濃度を示す。 図４ａは、製剤Ａ及びＥの各種ビタミンＥ異性体の経口摂取での生体利用効率を示すグラフである。 図４ｂは、製剤Ａ及びＥの各種ビタミンＥ異性体の経口摂取での生体利用効率を示すグラフである。 図４ｃは、製剤Ａ及びＥの各種ビタミンＥ異性体の経口摂取での生体利用効率を示すグラフである。 図４ｄは、製剤Ａ及びＥの各種ビタミンＥ異性体の経口摂取での生体利用効率を示すグラフである。
本発明は、経口摂取での増強された生体利用効率と一貫性のある高いトコトリエノールの吸収量を示す、脂溶性薬物のための自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）の製剤について説明する。この製剤は、生体に投与されたとき又は水性環境と接触したときに、自発的にエマルションを形成する。
自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）は、オイル（油）と界面活性剤の混合物であり、ビタミンＥトコトリエノールを含む脂肪ベースの製剤のために広く使用されている。ＳＥＤＤＳは、小腸又は胃の運動などによる穏やかな撹拌とともに胃腸液に対する曝露により、水中油型エマルション（oil-in-water emulsion）を形成する。このため、ＳＥＤＤＳは、吸収と経口での生体利用効率の改善を効果的に提供することができる。ＳＥＤＤＳからの脂肪ベースのビタミン及び薬物化合物に関し、経口での吸収効率や溶解度は、乳化剤の比率と同様、様々なオイル及び乳化剤で決定する。このため、ビタミンＥトコトリエノールの一貫性のある高いレベルに到達するためには、乳化剤とオイルキャリアの適切な組み合わせの選択は、ＳＥＤＤＳの製剤において重要で重大な要件である。
自己乳化製剤を提供するために、乳化剤とオイルキャリアは、有益な添加剤（賦形剤（excipient））である。水性システムにおける溶解しにくい薬物の溶解度は、ビタミンＥを許容できるオイルキャリアとともに混合し、ビタミンＥとオイルキャリアの混合物が非イオン界面活性剤などの乳化剤とともにすぐに乳化されることで大きく増加する。非イオン界面活性剤は、水性環境における水中油型液滴（oil-in-water droplet）の即時形成のために必要であり、自己乳化の進行をもたらす。
界面活性剤は、疎水成分（油に可溶）と親水成分（水に可溶）を有し、これらは、これらの親水親油バランス（hydrophilic-lipophilic balance （HLB)）により特徴づけられる。水が油に混合された場合、これらは、油と水の間の界面に吸着し、油と水の間の界面張力を減少する。この界面活性剤は、水性の液体に接触したときに、安定したエマルションを形成することができる。
本発明では、薬学上許容可能な各種界面活性剤を使用することが適切である。概して、本発明に適している界面活性剤は、非イオン界面活性剤であり、例えば、商品名をクレモフォール（登録商標）（Cremophor）とするポリオキシヒマシ油（polyoxylated castor oil），脂肪酸のポリオキシグリセリド（polyoxylatedglycerides of fatty acid），ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters），ソルビタン脂肪酸エステル（sorbitan fatty acid esters），ショ糖脂肪酸エステル（sucrose fatty acid esters），レシチン（lecithin），サポニン（saponins）やこれらの混合物である。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、例えば、ポリソルベート２０，ポリソルベート４０，ポリソルベート６０，及びポリソルベート８０などのポリソルベート（polysorbates）を含むことができる。ソルビタン脂肪酸エステル又はソルビタンエステルは、ソルビタンモノラウレート（sorbitan monolaurate （Span（登録商標）20（スパン２０））），ソルビタンモノパルミタート（sorbitanmonopalmitate （Span 40（スパン４０））），ソルビタンモノステアレート（sorbitan monostearate （Span 60（スパン６０）），及びソルビタンモノオレエート（sorbitan monooleate （Span 80（スパン８０）））を含むことができる。
ここで使用されるレシチンは、リン酸（phosphoric acid），コリン（choline），脂肪酸（fatty acids），グリセロール（glycerol），糖脂質（glycolipids），トリグリセリド（triglycerides），及びリン脂質（phospholipids）からなり、例えば、ホスファチジルコリン（phosphatidylcholine），ホスファチジルエタノールアミン（phosphatidylethanolamine）及びホスファチジルイノシトール（phosphatidylinositol）である。ここで使用されるショ糖脂肪酸エステルは、親水基としてのショ糖と親油基としての脂肪酸からなり、一般的に糖エステルと呼ばれる。スクロースは、８つのヒドロキシ基を有しているため、１つの脂肪酸とスクロースのエステル化合物から８つの脂肪酸とスクロースのエステル化合物まで（compounds ranging from sucrose mono to octa fatty acid esters）が製造できる。サポニンは、各種の植物種で特に豊富に見出される化合物の類である。より具体的には、これらは、両親媒性配糖体（amphipathic glycosides）であり、両親媒性配糖体は、これらが水性溶媒中で揺らされた時につくる石鹸様の泡（soap-like foaming）によって現象学的に分類され、脂溶性トリテルペン誘導体に結合した一つ以上の親水性配糖体の部分（one or more hydrophilic glycoside moieties combined with a lipophilic triterpene derivative）を有することによって構造的に分類される。
脂肪酸は、製剤の構成間における相分離を抑制する。適切な脂肪酸の例は、オレイン酸，パルミチン酸，ステアリン酸やこれらの混合物であるが、限定されない。脂肪酸の添加は、製剤の溶解度を改善する。
好ましい様態では、改善された製剤を得るために、トコトリエノールを豊富に含むビタミンＥの脂溶性化合物と乳化剤とオイルキャリアを混合することで製剤が達成される。
異なる乳化剤及びオイルキャリアを使用した自己乳化製剤を経口投与した後、ビタミンＥの生体利用効率を比較する試験を行った。製剤Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ及びＥを、表１に記載する。表１は、テストしたそれぞれの製剤の組成の概要である。
Figure 2017535611
本発明の製剤Ａは、典型的には、約５重量％から６０重量％のビタミンＥと、約１０重量％から６０重量％の乳化剤と、約０重量％から７０重量％のオイルキャリアを含む。好ましい様態では、製剤Ａは、約１０重量％から約５０重量％のビタミンＥと、約１５重量％から約４５重量％であり、ソルビタンモノラウレート（Span 20）とポリオキシエチレンソルビタン２０モノオレエート（Polyoxyethylene sorbitan 20 monooleate）又はポリソルベート８０(Tween（登録商標）80)との組み合わせの乳化剤と、約６重量％から約５６重量％であり、グリセロールトリオレアート（glycerol trioleate (GTO)）オイルであるグリセリドのオイルキャリアを含む。ＧＴＯオイルにおける主なトリグリセリド（ＴＧ）のトリオレイン(OOO, C18:1)のレベルは、顕著に高く、ＧＴＯオイルの約５５重量％から約９９重量％である。好ましい様態では、ＧＴＯオイルは、ＧＴＯオイルの約６５重量％から８５重量％でトリオレイン(OOO, C18:1)を含有する。同様に、製剤ＡにおけるＳｐａｎ ２０とＴｗｅｅｎ ８０の比率は、変更可能であるが典型的には、約１：１から約１：２０である。Ｓｐａｎ ２０とＴｗｅｅｎ ８０の好ましい最適な比率は、約１：２から約１：８である。
表２は、各種製剤のビタミンＥ（ＶＥ）異性体の分析結果（breakdown）を重量％（in percentage w/w）で示す。基本的に、ビタミンＥのプロファイルは、各種製剤間で似ている。表２における記号Ａ及びＥは、上述した表１における製剤を示す。
Figure 2017535611
あるグループのラットは、製剤Ａを経口で投与され、他のグループのラットは、製剤Ｂを投与された。これらの投与は、ラットの体重１ｋｇあたり３００ｍｇのビタミンＥとなるように行われた。これらの製剤間の違いは、乳化剤の配合であり、乳化剤は、製剤Ａには存在し、製剤Ｂには存在していない。投与後０．５時間，１時間，２時間，４時間，６．５時間，２４時間において、ラットから血液サンプルを回収した。血液サンプルから血漿を抽出して分析した。製剤Ａ及びＢの時間プロファイル（time profiles）に対する血漿で検出された総ＶＥを図１に示す。このデータによれば、Ｓｐａｎ ２０とＴｗｅｅｎ ８０の乳化剤の組み合わせの製剤Ａを投与したラットのグループでは、血液サンプルから抽出した血漿で検出された総ＶＥが、製剤Ｂと比較して顕著に高く、長時間維持されており、一貫して高いビタミンＥの吸収量を提供している。製剤Ａの曲線下面積（Area Under the Curve （AUC））は、製剤Ｂの曲線下面積の約１．８倍である。
ビタミンＥの吸収に関する異なるオイルの影響を調べるため、３つの異なるオイルキャリアを比較した。この試験では、あるグループのラットは製剤Ａを経口投与され、他のグループのラットは、製剤Ｃ又はＤを投与された。これらの投与は、ラットの体重１ｋｇあたり３００ｍｇのビタミンＥとなるように行われた。製剤間における違いは、オイルキャリアであり、製剤Ａで使用されたオイルキャリアはＧＴＯであり、製剤Ｃで使用されたオイルキャリアはオリーブオイルであり、製剤Ｄで使用されたオイルキャリアは大豆油（Soybean Oil）である。投与後０．５時間，１時間，２時間，４時間，６．５時間，２４時間において、ラットから血液サンプルを回収した。血液サンプルから血漿を抽出して分析した。製剤Ａ及びＣの時間プロファイル（time profiles）に対する血漿で検出された総ＶＥを図２に示す。製剤Ａ及びＤの時間プロファイル（time profiles）に対する血漿で検出された総ＶＥを図３に示す。このデータによれば、ＧＴＯのオイルキャリアを使用した製剤Ａを投与したラットのグループでは、血液サンプルから抽出した血漿で検出された総ＶＥが、製剤Ｃ及びＤの両方と比較して高かった。このため、オイルキャリアは、生体内におけるビタミンＥの吸収を強める重要な役割を果たす。製剤Ａの曲線下面積（Area Under the Curve （AUC））は、製剤Ｃ及びＤの曲線下面積の約１．６倍である。
製剤Ａとの比較のために、さらなる製剤を用意した。この製剤は、市販のソフトゼラチンカプセルであり、製剤Ｅ（US Patent 6,596,306）と記載されたものである。製剤Ｅは、生体内における優れた経口吸収を提案するＳＥＥＤＳで、脂溶性薬物（トコフェロール，トコトリエノール，ビタミンＡ，Ｄ及びベータカロテンを含む）を送達すると考えられている製剤である。図４ａから図４ｄは、製剤Ａ及びＥについて、アルファトコフェロール，アルファトコトリエノール，ガンマトコトリエノール及びデルタトコトリエノールの異なるビタミンＥ異性体それぞれの分析結果（breakdown）を示す。このデータによれば、製剤Ａは、製剤Ｅと比較して、血漿における非常に高いレベルのトコトリエノール異性体（アルファ，ガンマ及びデルタ）を送達する。これらの２つの製剤を比較したとき、約３倍（ガンマトコトリエノール）から約５倍（デルタトコトリエノール）高い吸収性の違いがある。全体としては、製剤Ｅがやや高いレベルのアルファトコフェロールを送達するが、製剤Ａが非常に高いレベルのトコトリエノール異性体を送達することが明らかである。
製剤は、粉状（powder form）、タブレット又は、柔らかいシェル及び固いシェルのカプセルを含む、充填されるゼラチンカプセル又はカプセル、食物及び野菜、エマルションシステム、などにすることができる。製剤は、好ましくは、経口で投与される。しかしながら、製剤は、局所（topical），非経口（parenteral），直腸（rectal），髄腔内（intrathecal），腹膜内（intra-peritoneal）又は静脈内（intravenous）注入のための他の形態とすることもできる。トコトリエノールの好ましい原料は、米、大麦（barley）、オート麦（oats）、小麦（wheat）及びライムギ（rye）などの穀草類や、パーム油（palm oil）及びぬか油（rice bran oil）などの野菜オイル（vegetable oils）である。
開示した製剤は、特に好ましい様態について記載して示したが、当業者であれば本発明の範囲から逸脱することなく、形式上及び詳細な様々な変更をそこで行うことができることを理解できる。従って、この発明は、ここに添付される請求項に記載される対象と同等なもの及び全ての変更したものを含む。さらに、ここに示唆されていない限り、又は、文脈に明らかに相反しない限り、全ての可能な変化における、上述した構成要素の全ての組み合わせは、それ故、本発明に含まれる。

Claims (25)

  1. トコトリエノールの改善された送達のための自己乳化薬物送達製剤であって、
    トコトリエノール及びその誘導体から選択される脂溶性化合物と、
    非イオン界面活性剤からなる群から選択される一つ以上の乳化剤と、
    グリセリドからなる群から選択されるオイルキャリアと、を含む前記製剤。
  2. 前記製剤は、非イオン界面活性剤からなる群から選択される二つの乳化剤を含む、請求項１に記載の製剤。
  3. 前記乳化剤は、ポリオキシヒマシ油，脂肪酸のポリオキシグリセリド，ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル，ソルビタン脂肪酸エステル，クレモフォール，ショ糖脂肪酸エステル，レシチン，サポニンやこれらの混合物を含む群から選択される、請求項２に記載の製剤。
  4. 前記乳化剤は、ソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルからなる群から選択される、請求項３に記載の製剤。
  5. 前記乳化剤は、ソルビタンモノラウレート（スパン２０）及びポリオキシエチレンソルビタン２０モノオレエート（ポリソルベート８０）である、請求項４に記載の製剤。
  6. 前記乳化剤の少なくとも一つがサポニンである、請求項３に記載の製剤。
  7. 前記乳化剤の量が前記製剤の約１０重量％から約６０重量％である、請求項５に記載の製剤。
  8. 前記乳化剤の量が前記製剤の約１５重量％から約４５重量％である、請求項７に記載の製剤。
  9. 前記スパン２０と前記ポリソルベート８０の重量比率が約１：１から約１：２０である、請求項５に記載の製剤。
  10. 前記スパン２０と前記ポリソルベート８０の重量比率が約１：２から約１：８である、請求項９に記載の製剤。
  11. 前記脂溶性化合物がトコトリエノールである、請求項１に記載の製剤。
  12. 前記脂溶性化合物の量が前記製剤の約５重量％から約６０重量％である、請求項１１に記載の製剤。
  13. 前記脂溶性化合物の量が前記製剤の約１０重量％から約５０重量％である、請求項１２に記載の製剤。
  14. 前記オイルキャリアがグリセロールトリオレアート（ＧＴＯ）オイルである、請求項１に記載の製剤。
  15. 前記オイルキャリアの量が前記製剤の約０重量％から約７０重量％である、請求項１４に記載の製剤。
  16. 前記オイルキャリアの量が前記製剤の約６重量％から約５６重量％である、請求項１５に記載の製剤。
  17. 前記グリセロールトリオレアート（ＧＴＯ）オイルがトリオレイン(ＯＯＯ， Ｃ１８：１)のトリグリセリド（ＴＧ）を主に含有する、請求項１４に記載の製剤。
  18. 前記グリセロールトリオレアート（ＧＴＯ）オイルが前記ＧＴＯオイルの約５５重量％から約９９重量％の量の前記トリオレイン(ＯＯＯ， Ｃ１８：１)を含む、請求項１７に記載の製剤。
  19. 前記グリセロールトリオレアート（ＧＴＯ）オイルが前記ＧＴＯオイルの約６５重量％から約８５重量％の量の前記トリオレイン(ＯＯＯ， Ｃ１８：１)を含む、請求項１８に記載の製剤。
  20. 前記製剤は、さらに、オレイン酸，パルミチン酸，ステアリン酸及びこれらの混合物からなる群から選択される脂肪酸を含む、請求項１に記載の製剤。
  21. 前記製剤は、粉状又はタブレットの形態とされるか、若しくは、ゼラチンカプセルに充填される、請求項１に記載の製剤。
  22. 前記製剤は、ゼラチンカプセルに充填されており、
    前記ゼラチンカプセルは、固いシェルのゼラチンカプセル又は柔らかいシェルのゼラチンカプセルである、請求項２１に記載の製剤。
  23. 前記製剤は、経口で、非経口で、直腸に、又は局所に投与される、請求項１に記載の製剤。
  24. 前記製剤は、経口での送達のための形状である、請求項２３に記載の製剤。
  25. 脂溶性栄養素の一日所要量の対象者の吸収を補うための、栄養補助製品中の自己乳化製剤の使用であって、
    前記自己乳化製剤が、トコトリエノール及びその誘導体から選択される脂溶性化合物と、非イオン界面活性剤からなる群から選択される一つ以上の乳化剤と、グリセリドからなる群から選択されるオイルキャリアと、を含む前記自己乳化製剤の前記使用。


JP2017545845A 2014-11-25 2015-11-19 トコトリエノールを効果的に送達するための製剤 Active JP6675413B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MYPI2014703502 2014-11-25
MYPI2014703502A MY182652A (en) 2014-11-25 2014-11-25 Formulation for effective tocotrienol delivery
PCT/MY2015/050143 WO2016085325A1 (en) 2014-11-25 2015-11-19 Formulation for effective tocotrienol delivery

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2017535611A true JP2017535611A (ja) 2017-11-30
JP6675413B2 JP6675413B2 (ja) 2020-04-01

Family

ID=56074748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017545845A Active JP6675413B2 (ja) 2014-11-25 2015-11-19 トコトリエノールを効果的に送達するための製剤

Country Status (17)

Country Link
US (2) US10493055B2 (ja)
EP (1) EP3223795B1 (ja)
JP (1) JP6675413B2 (ja)
KR (1) KR102414627B1 (ja)
CN (1) CN106999428B (ja)
AU (1) AU2015354848C1 (ja)
CA (1) CA2968523C (ja)
DK (1) DK3223795T3 (ja)
ES (1) ES2898724T3 (ja)
HU (1) HUE056584T2 (ja)
MY (1) MY182652A (ja)
NZ (1) NZ731986A (ja)
PH (1) PH12017500943B1 (ja)
PL (1) PL3223795T3 (ja)
PT (1) PT3223795T (ja)
SG (1) SG11201704137RA (ja)
WO (1) WO2016085325A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI799599B (zh) * 2019-06-06 2023-04-21 華納國際生物科技股份有限公司 醫藥或保健品自乳化固體分散組成物
MY203355A (en) 2021-12-27 2024-06-25 Sd Guthrie Intellectual Property Sdn Bhd Self-emulsifying composition

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1107298A (zh) * 1994-10-15 1995-08-30 吴桂荣 乳化红花油及其制备工艺
JP2003292489A (ja) * 2002-04-04 2003-10-15 Mitsubishi Chemicals Corp トコフェロール類及びトコトリエノール類の分離方法
JP2013060551A (ja) * 2011-09-14 2013-04-04 Klueber Lubrication Muenchen Kg 潤滑グリース組成物
US20140025370A1 (en) * 2008-11-10 2014-01-23 Apple Inc. Data detection
JP2014528150A (ja) * 2011-09-23 2014-10-23 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニーＥ．Ｉ．Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ Ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ ポリオールエステルを含んでなる誘電流体、ポリオールエステルの混合物の調製方法、およびポリオールエステル誘電流体を含んでなる電気装置

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7012460A (ja) 1970-08-22 1972-02-24
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
SG97918A1 (en) * 2000-06-08 2003-08-20 Hovid Sdn Bhd A novel drug delivery system: formulation for fat-soluble drugs
US6596306B1 (en) * 2000-07-07 2003-07-22 David Ho Sue San Ho Drug delivery system:formulation for fat-soluble drugs
DE10036871A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-14 Pharmasol Gmbh Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe
US20040005339A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Shojaei Amir H. Formulations of fenofibrate and/or fenofibrate derivatives with improved oral bioavailability
WO2012033478A1 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 Murty Pharmaceuticals, Inc. An improved oral dosage form of tetrahydrocannabinol and a method of avoiding and/or suppressing hepatic first pass metabolism via targeted chylomicron/lipoprotein delivery
EP2768486B1 (en) * 2011-10-21 2018-10-03 First Tech International Limited Tocotrienol compositions

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1107298A (zh) * 1994-10-15 1995-08-30 吴桂荣 乳化红花油及其制备工艺
JP2003292489A (ja) * 2002-04-04 2003-10-15 Mitsubishi Chemicals Corp トコフェロール類及びトコトリエノール類の分離方法
US20140025370A1 (en) * 2008-11-10 2014-01-23 Apple Inc. Data detection
JP2013060551A (ja) * 2011-09-14 2013-04-04 Klueber Lubrication Muenchen Kg 潤滑グリース組成物
JP2014528150A (ja) * 2011-09-23 2014-10-23 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニーＥ．Ｉ．Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ Ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ ポリオールエステルを含んでなる誘電流体、ポリオールエステルの混合物の調製方法、およびポリオールエステル誘電流体を含んでなる電気装置

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
INT J PHARM, vol. 200, JPN6019033302, 2000, pages 53 - 57, ISSN: 0004104557 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015354848C1 (en) 2019-07-11
CA2968523A1 (en) 2016-06-02
US20170326101A1 (en) 2017-11-16
AU2015354848A1 (en) 2017-06-08
PT3223795T (pt) 2021-11-22
PL3223795T3 (pl) 2022-02-14
NZ731986A (en) 2018-08-31
SG11201704137RA (en) 2017-06-29
CN106999428A (zh) 2017-08-01
HUE056584T2 (hu) 2022-02-28
EP3223795A4 (en) 2018-07-25
JP6675413B2 (ja) 2020-04-01
WO2016085325A1 (en) 2016-06-02
CA2968523C (en) 2023-10-03
US20190111021A1 (en) 2019-04-18
ES2898724T3 (es) 2022-03-08
US10478417B2 (en) 2019-11-19
PH12017500943A1 (en) 2017-11-20
PH12017500943B1 (en) 2023-03-08
EP3223795B1 (en) 2021-09-01
US10493055B2 (en) 2019-12-03
DK3223795T3 (da) 2021-11-22
KR102414627B1 (ko) 2022-06-30
EP3223795A1 (en) 2017-10-04
BR112017010912A2 (pt) 2017-12-26
MY182652A (en) 2021-01-27
KR20170088936A (ko) 2017-08-02
CN106999428B (zh) 2020-10-20
AU2015354848B2 (en) 2018-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101425241B1 (ko) 리그난류 화합물 함유 ｏ/ｗ/ｏ형 에멀션 및 그것을 함유하는 조성물
AU2018100110A4 (en) Ubiquinone And Ubiquinol Compositions, And Methods Relating Thereto
ME00674B (me) Disperzioni preparati sa sadržajem inhibitora lipaza
Mangrulkar et al. A comprehensive review on pleiotropic effects and therapeutic potential of soy lecithin
JP5096138B2 (ja) リグナン類化合物含有水中油滴型エマルション及びそれを含有する組成物
US10478417B2 (en) Formulation for effective tocotrienol delivery
AU2018100111A4 (en) Omega-3 Compositions and Methods Relating Thereto
JP7752233B2 (ja) 親油性化合物の改善された経口バイオアベイラビリティを有する自己乳化薬物送達配合物
Dhara et al. Oils and fats-largely unexplored source of nutraceuticals
WO2023128750A1 (en) Self-emulsifying composition
BR112017010912B1 (pt) Formulação para a liberação efetiva de tocotrienol
RU2211043C2 (ru) Композиция для приготовления лекарственных форм и обогащения продуктов питания, способствующая коррекции нарушений липидного обмена, профилактики и лечения атеросклероза
Yuen et al. 22 Absorption and Disposition
JP2020002057A (ja) ゲラニルゲラニオールを含有する自己乳化性組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A529 Written submission of copy of amendment under article 34 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A529

Effective date: 20170602

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20180928

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20190903

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20191105

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200303

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200310

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6675413

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250