JP2017535592A - 生物活性剤または生物活性剤類を送達する組成物および方法 - Google Patents

生物活性剤または生物活性剤類を送達する組成物および方法 Download PDF

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Abstract

ある実施形態では、本発明は充填剤、吸収剤、結合剤、および第一活性薬剤を含む組成物であり、前記充填剤はカオリンであり、前記吸収剤はヒュームドシリカであり、前記結合剤はエポキシであり、前記第一活性薬剤はラタノプロストである。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１４年１１月２５日に出願された米国出願特許番号第６２／０８４，３８７号、発明の名称「生物活性剤または生物活性剤類を送達する組成物および方法」の優先権を主張し、出典を明示することによりそのすべての内容を組み込むものとする。
（発明の分野）
ある実施形態において、本発明は生物活性剤または生物活性剤類を送達するための組成物および方法に関する。
緑内障は、元の状態に戻せない予防可能な、世界的に最も多い失明の原因である。４０歳以上の人口の約２パーセントが緑内障を罹患している。緑内障の主要危険因子であり、唯一の治療可能な因子が眼圧の上昇である。緑内障は治癒できない一方で、治療によって失明の進行を遅延させる、あるいは停止させることができる。
ある実施形態では、本発明の組成物は、ａ）以下の要素：（ｉ）不活性物質の粒子（その不活性物質は薬剤が粒子表面に吸着しているか（例えば、薬剤が粒子と結合しているか）または細孔の内側に吸着している（例えば、薬剤が細孔内に収容されている））；（ｉｉ）充填剤；（ｉｉｉ）接着結合剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む複合体と、ｂ）本体／核の外面の全体または一部にわたる任意の被覆（ここで、前記被覆は完全／連続的であるか、あるいは開穴され、例えば、該被覆はブトヴァールおよび／またはパリレンとすることができるが、これらに限定されない）とを含む薬剤送達装置である。
ある実施形態では、本発明は、カオリンおよび／またはペクチンを含む充填剤、ヒュームドシリカを含む吸収剤、エポキシを含む結合剤、およびラタノプロストを含む第一活性薬剤を含む組成物である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜４５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜２５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜２０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜１５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜１０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１０〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１５〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は２０〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は２５〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は３０〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は３５〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は４０〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は４５〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１０〜４５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は２０〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は２０〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記複合体がさらに第二活性薬剤を含む。ある実施形態では、前記第二活性薬剤はチモロールである。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜２５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜２０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜１５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜１０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は２０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は２５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は３０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は３５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１０〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１５〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は２０〜２５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記組成物がポリウレタンをさらに含む。ある実施形態では、前記組成物はパリレン被覆をさらに含む。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは２〜５マイクロメートル（例えば、２．１マイクロメートル、２．２マイクロメートルなどであるが、これには限定されない）である。ある実施形態では、前記組成物がブトヴァール被覆を含む。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは２〜５マイクロメートル（例えば、２．１マイクロメートル、２．２マイクロメートルなどであるが、これらに限定されない）である。ある実施形態では、前記組成物が涙点プラグの形状である。
ある実施形態では、本発明は、組成物をそれを必要としている哺乳動物の眼に投与することを含む方法であり、ここで前記組成物は１日当たり０．５〜１０マイクログラムの第一活性薬剤を放出する。そして前記組成物はカオリンを含む充填剤、ヒュームドシリカを含む吸収剤、エポキシを含む結合剤、およびラタノプロストを含む第一活性薬剤を含む。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜４５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜２５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜２０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜１５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜１０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１０〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１５〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は２０〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は２５〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は３０〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は３５〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は４０〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は４５〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１０〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１０〜４５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は２０〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は２５〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記方法は第二活性薬剤を含む。ある実施形態では、前記第二活性薬剤はチモロールである。ある実施形態では、前記第二活性薬剤を５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）で含む。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜２５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜２０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜１５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜１０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は２０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は２５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は３０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は３５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１０〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１５〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は２０〜２５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記組成物がパリレン被覆を含む。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは２〜５マイクロメートル（例えば、２．１マイクロメートル、２．２マイクロメートルなどであるがこれらに限定されない）である。ある実施形態では、前記組成物がブトヴァール被覆を含む。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは２〜５マイクロメートル（例えば、２．１マイクロメートル、２．２マイクロメートルなどであるがこれらに限定されない）である。ある実施形態では、前記組成物が涙点プラグの形状である。
添付図面を参照して本発明がさらに説明されており、いくつかの図面を通じて、同じ構造は同じ番号により参照される。示される図面は必ずしも縮尺を測るためのものではなく、本発明の原理を説明することに力点を置いている。さらに、特定の構成要素の詳細を図示するために一部の特徴が誇張されていることがある。
図１Ａ〜Ｃは、さまざまなプラグを示す、本発明の組成物の実施形態を説明する。
図２ＡおよびＢは、本発明の組成物を調製する過程の実施形態を説明する。
図３は、放出特性を示しながら本発明の組成物の実施形態を説明する。
図４は、本発明の組成物の配置の実施形態を説明する。 図５は、本発明の組成物の配置の実施形態を説明する。 図６は、本発明の組成物を眼部の中に入れるためのアプリケーターの実施形態を説明する。 図７は、本発明の組成物を眼部の中に入れるためのアプリケーターの実施形態を説明する。
図８は、無孔粒子表面にある液体（左）と、ヒュームドシリカの細孔の中に取り込まれる液体（右）の模式図である。
図９は、本発明の組成物の一実施形態の検量線を説明する。
図１０は、標準液のクロマトグラムを説明する。
図１１は、本発明の組成物の一実施形態のクロマトグラムを説明する。
図１２は、本発明の組成物の一実施形態のクロマトグラムを説明する。
図１３は、標準液の典型的なクロマトグラムを説明する。 図１４Ａ〜１４Ｂは、標準液の典型的なクロマトグラムを説明する。
図１５は、本発明の組成物の一実施形態の信号対雑音比を説明する。
図１６は、本発明の組成物の一実施形態の信号対雑音比を説明する。
図１７は、本発明の組成物の実施形態のクロマトグラムを説明する。 図１８は、本発明の組成物の実施形態のクロマトグラムを説明する。 図１９Ａ〜Ｂは、本発明の組成物の実施形態のクロマトグラムを説明する。
図２０は、本発明の方法の一実施形態を説明する。
図２１は、本発明の組成物の配置の実施形態の放出特性を説明する。 図２２は、本発明の組成物の配置の実施形態の放出特性を説明する。
図２３は、本発明の組成物の配置の実施形態の放出特性を説明する。 図２４は、本発明の組成物の配置の実施形態の放出特性を説明する。 図２５は、本発明の組成物の配置の実施形態の放出特性を説明する。 図２６は、本発明の組成物の配置の実施形態の放出特性を説明する。 図２７は、本発明の組成物の配置の実施形態の放出特性を説明する。
図２８Ａおよび２８Ｂは、本発明の組成物の実施形態の写真である。
図２９は、本発明の組成物の一実施形態の複合体サンプルの写真である。
図３０は、本発明の組成物の実施形態を作製する間に使用されるデシケーターを説明する。
さらに、図に示される寸法、仕様などは説明に役立つことを目的としており、限定するものではない。そのため、本願明細書にて開示される特定の構造的および機能的詳細は限定として解釈されるためのものではなく、本発明をさまざまに適用する当業者に教示するための典型となる基準として解釈されるためのものである。
図は本明細書の一部分を成し、本発明の実施形態を含み、そのさまざまな対象物と特徴を説明する。さらに、図は必ずしも縮尺作成されてはいなく、特定の構成要素の詳細を図示するために一部の特徴が誇張されていることがある。さらに、図に示される寸法、仕様などは説明に役立つことを目的としており、限定するものではない。そのため、本願明細書によって開示される特定の構造的および機能的詳細は限定として解釈されるためのものではなく、本発明をさまざまに適用する当業者に教示するための典型となる基準として解釈されるためのものである。
開示された利点と改良点のうち、本発明のその他の目的と長所は、添付図と併せて記述される以下の説明から明確になる。本発明の実施形態は詳細に本願明細書によって開示される。しかし、当然のことながら、開示される実施形態はさまざまな形状で具現化できる本発明の単なる一例にすぎない。さらに、本発明のさまざまな実施形態に関連して示される例のそれぞれは説明に役立つことを目的としており、限定するものではない。
明細書と特許請求の範囲を通じて、特に文脈から明確に規定されない限り、以下の用語は本願明細書に明確に関連した意味を持つ。本願明細書で使用される場合の語句「一実施形態」と「ある実施形態」は同じと思われるかもしれないが、必ずしも同じ実施形態に言及するとは限らない。さらに、本願明細書で使用される場合の語句「別の実施形態」と「ある実施形態」は別と思われるかもしれないが、必ずしも別の実施形態に言及するとは限らない。したがって、以下で述べるように、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本発明のさまざまな実施形態を容易に組み合わせることができる。
さらに、本願明細書で使用される場合の用語「または」は包含的演算子「論理和」であり、特に文脈から明確に規定されない限り、用語「および／または」と同等である。用語「〜に基づく」は排他的ではなく、特に文脈から明確に規定されない限り、述べられていない追加の要因に基づくことを可能にする。さらに、本明細書を通じて「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は複数の参照を含む。「ｉｎ」の意味は「ｉｎ」と「ｏｎ」を含む。
本発明は、一般に、生物活性剤を長期にわたって投与するための薬剤と装置を組み合わせた医薬品の分野に関する。特に、治療用化合物を眼に持続的に送達するための埋め込み式眼球装置に関する。図４〜６は、ヒトの眼部涙管系およびヒトの眼部涙管系内に設置される本発明の組成物の実施形態を説明する。一実施形態では、本発明の組成物は、（１）アプリケーター（突起部がチューブ上にある）を保持する、（２）アプリケーター（大きなチューブ）を涙点に挿入する、（３）小さなチューブの底を大きなチューブの内に完全に押し上げる（これによって、アプリケーターから涙点にプラグを滑り出させる）、そして（４）両方のアプリケーターチューブを共にゆっくり取り出す、という段階を実行することにより眼部に配置される。
一実施形態では、図７は本発明の組成物を説明する。一実施形態では、本発明の組成物は、（１）アプリケーター（突起部が固定チューブ上にある）を保持する、（２）プラグの挿入器具（金属部分）を涙点に挿入する、そして（３）動くプランジャーをプラグと共に押し上げる（プラグとプランジャーの両方が固定金属挿入器具上で移動する。これによって、プラグをアプリケーターから涙点の中にスライドさせて出す。プランジャーは涙点の外部に残る）。プランジャーとホルダーの両方を一緒にゆっくり取り出す、という段階を実行することで眼部に配置される。
ある実施形態では、本発明は単位体積当たりに一定量の薬剤を含み、放出するように構成された複合装置である。ある実施形態では、装置は複数の薬剤を搭載できるように構成される（例えば、２種類の薬剤、３種類の薬剤、４種類の薬剤、５種類の薬剤などであるが、これらに限定されない）。ある実施形態では、薬剤の分子は基質に物理的に結合されている。ある実施形態では、非金属被覆によってゼロ次または近ゼロ次の薬剤放出運動を行う。ある実施形態では、放出特性は、まず、最初の数週間には高速で、その後に低速という、２つの異なる速度でゼロ次または近ゼロ次の薬剤放出運動を行う。
ある実施形態では、本発明の組成物は、所望の本体／形状に成形された薬剤−送達装置の複合体であり、それに対して、前記複合体は次の成分からなる：（１）表面積が大きく、嵩密度が小さい多孔質構造の不活性物質の粒子；ヒュームドシリカ、シリカゲル、活性炭、活性アルミナ、またはゼオライトの製品が、開細胞スポンジに類似する相互接続毛細管網を備えた多孔質構造を提供する。図８は、無孔粒子表面にある液体（左）と、ヒュームドシリカの細孔の中に吸収される液体（右）の模式図である。
細孔を小径にすることによって、粒子の中に液体を吸収する大きな毛細管力が生じる。この物理的な吸収機構は液体の化学的特性とは無関係であるため、極性液体と無極性液体の両方を吸い上げることができる。例えば、ヒュームドシリカでは、表面積が１０〜６００ｍ２／ｇであり、シリカゲルでは約８００ｍ２／ｇである。したがって、吸収の終えた被吸収物質は粒子表面に、あるいは細孔内に、５０〜７５％の薬剤の液体活性物質を含むことができ、例えば、プロスタグランジンを負荷した（すなわち、結合した）ヒュームドシリカであるが、これらに限定されない；（２）充填剤、例えば、カオリンおよび／またはペクチンであるが、これらに限定されない；（３）接着結合剤、例えば、エポキシ接着剤であるが、これらに限定されない；（４）疎水性可塑性ポリマー、例えば、ＰＵであるがこれらに限定されない、またはそれらの任意の組み合わせからなる。ある実施形態では、液体活性物質を吸着する前記物理的機構は受動的である。
ある実施形態では、本発明の組成物は、ａ）以下の要素：（ｉ）不活性物質の粒子（その不活性物質は薬剤が粒子表面に吸着しているか（例えば、薬剤が粒子と結合しているか）または細孔の内側に吸着している（例えば、薬剤が細孔内に収容されている））；（ｉｉ）充填剤；（ｉｉｉ）接着結合剤；（ｉｖ）疎水性可塑性ポリマー、またはそれらの任意の組み合わせを含む複合体と、ｂ）本体／核の外面の全体または一部にわたる任意の被覆（ここで、前記被覆は完全／連続的であるか、あるいは開穴され、例えば、該被覆はブトヴァールおよび／またはパリレンとすることができるが、これらに限定されない）とを含む薬剤送達装置である。
ある実施形態では、本発明の組成物は点眼薬を含み、前記点眼薬はプロスタグランジン類似体、ベータ阻害薬、アルファ作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、アデノシン作動薬、Ｒｈｏキナーゼ阻害薬またはそれらの組み合わせである。ある実施形態では、前記プロスタグランジンは、クロプロステノール、フルプロステノール、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、ラタノプロステンブノドまたはそれらの任意の組み合わせである。ある実施形態では、各薬剤は、（ａ）外部培地でのその固有の溶解度、および（ｂ）疎水性ポリマー、外部不透過性障壁、または両方のいずれかであり、障壁に従って放出されるのに対して、２種類以上の薬剤（例えば、２、３、４、５など）が独立して、かつ並行して放出されるように基質に配置される。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約１重量％〜約２０重量％である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約１０重量％〜約１７重量％である。
本発明の組成物のある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度が約１０重量％〜約１５重量％である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約１０重量％〜約１３重量％である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約５重量％〜約２０重量％である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約１０重量％〜約２０重量％である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約１３重量％〜約２０重量％である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約１５重量％〜約２０重量％である。
ある実施形態では、本発明の組成物は、ａ）以下の要素：（ｉ）不活性物質の粒子（その不活性物質は薬剤が粒子表面に吸着しているか（例えば、薬剤が粒子と結合しているか）または細孔の内側に吸着している（例えば、薬剤が細孔内に収容されている））；（ｉｉ）充填剤；（ｉｉｉ）接着結合剤を含む複合体と、ｂ）本体／核の外面の全体または一部にわたる任意の被覆（ここで、前記被覆は完全／連続的であるか、あるいは開穴され、例えば、該被覆はブトヴァールおよび／またはパリレンとすることができるが、これらに限定されない）とを含む薬剤送達装置である。
ある実施形態では、本発明の組成物は点眼薬を含み、前記点眼薬はプロスタグランジン類似体、ベータ阻害薬、アルファ作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、アデノシン作動薬、Ｒｈｏキナーゼ阻害薬またはそれらの組み合わせである。ある実施形態では、前記プロスタグランジンは、クロプロステノール、フルプロステノール、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、ラタノプロステンブノドまたはそれらの任意の組み合わせである。ある実施形態では、各薬剤は（ａ）外部培地でのその固有の溶解度、および（ｂ）複合体、外部半透過性障壁、または両方のいずれかであり、障壁に従って放出されるのに対して、２種類以上の薬剤（例えば、２、３、４、５など）が独立して、かつ並行して放出されるように基質に配置される。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約１重量％〜約５０重量％である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約３０重量％〜約４０重量％である。
本発明の組成物のある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約３０重量％〜約４０重量％である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約３２重量％〜約３８重量％である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約５重量％〜約４０重量％である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約１０重量％〜約４０重量％である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約２３重量％〜約４０重量％である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約１５重量％〜約４０重量％である。
本発明の組成物のある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは約０．３μｍ〜約２０μｍである。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは約０．３μｍ〜約１０μｍである。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは約０．３μｍ〜約５μｍである。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは約０．３μｍ〜約３μｍである。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは約０．３μｍ〜約１μｍである。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは約１μｍ〜約２０μｍである。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは約３μｍ〜約２０μｍである。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは約５μｍ〜約２０μｍである。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは約１０μｍ〜約２０μｍである。
本発明の組成物のある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは約１μｍ〜約２０μｍである。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは約５μｍ〜約２０μｍである。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは約１０μｍ〜約２０μｍである。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは約１５μｍ〜約２０μｍである。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは約１μｍ〜約１５μｍである。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは約１μｍ〜約１０μｍである。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは約１μｍ〜約５μｍである。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは約５μｍ〜約１５μｍである。
本発明の組成物のある実施形態では、前記核／本体は、前記核／本体の遠位端に取り付けられた細管状延長部をさらに含み、ここで、前記細管状延長部は涙点開口部と涙点への挿入のため、および涙小管の位置決めのために構成される。ある実施形態では、前記細管状延長部の長さはＬ１であり、本体の長さはＬ２である。ここで、長さＬ１と長さＬ２の比率は約２：１〜約１０：１である。ある実施形態では長さＬ１の長さＬ２に対する比率は約２：１〜約８：１である。ある実施形態では長さＬ１の長さＬ２に対する比率は約２：１〜約６：１である。ある実施形態では長さＬ１の長さＬ２に対する比率は約２：１〜約４：１である。ある実施形態では長さＬ１の長さＬ２に対する比率は約４：１〜約１０：１である。ある実施形態では長さＬ１の長さＬ２に対する比率は約６：１〜約１０：１である。ある実施形態では長さＬ１の長さＬ２に対する比率は約８：１〜約１０：１である。
本発明の組成物のある実施形態では、前記細管状延長部が涙小管および／または鼻涙管での位置決めのために構成される。ある実施形態では、核／本体は外表面を有し、涙点開口部の中に挿入され、および涙点または涙小管での位置決めのために構成される。ここで、前記本体はモノリシックカプセル構造または円筒形状である。ある実施形態では、前記組成物は前記本体の外表面を覆うパリレン被覆またはブトヴァール被覆、薬剤（例えば、プロスタグランジン）に対して十分に不透過である（厚みが１．４ナノメートル以上では表面は不透過）パリレン被覆またはブトヴァール被覆、およびパリレン被覆またはブトヴァール被覆の細孔内の少なくとも１つの細孔を含み、ここで、細孔の量および／または大きさは１〜３６０日（例えば、１日、２日、３日、４日、５日など）の期間に、治療上の有効量でプロスタグランジン（例えば、ラタノプロストであるがこれに限定しない）を放出するように構成される。ある実施形態では、前記期間は１〜１８０日である。ある実施形態では、前記期間は１〜１２０日である。ある実施形態では、前記期間は１〜６０日である。ある実施形態では、前記期間は１〜３０日である。ある実施形態では、前記期間は３０〜１８０日である。ある実施形態では、前記期間は６０〜１８０日である。ある実施形態では、前記期間は９０〜１８０日である。ある実施形態では、前記期間は１２０〜１８０日である。ある実施形態では、前記期間は３０〜１２０日である。ある実施形態では、前記期間は６０〜９０日である。
本発明の組成物のある実施形態では、ベータアドレナリン受容体遮断薬は、チモロール、レボブノロール（ベタガン）、ベタキソロール、またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。
ある実施形態では、チモロールは、緑内障、心臓発作、高血圧、および片頭痛の治療に適応される非選択性ベータ受容体遮断薬である。チモロールの化学構造は以下の通りである。
Figure 2017535592
ある実施形態では、ラタノプロストは眼圧を低下させることによって緑内障または高眼圧症の進行を抑制するために哺乳動物の眼部に投与される薬剤である。プロスタグランジン類似体である。ラタノプロストの化学構造は以下の通りである。
Figure 2017535592
本発明の組成物のある実施形態では、前記炭酸脱水酵素阻害剤はドルゾラミド（トルソプト）、ブリンゾラミド（エイゾブト）、アセタゾラミド（ダイアモックス）、またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。緑内障に使用される薬剤の例としては、Ｐ−遮断薬（例えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノロール）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ブリンゾラミドおよびドルゾラミド）、アルファ１拮抗薬（例えば、ニプラドロール）、アルファ２作動薬（例えば、アイオジピンおよびブリモニジン）、縮瞳薬（例えば、ピロカルピンおよびエピネフリン）、プロスタグランジン類似体（例えば、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、および米国特許第５，８８９，０５２、５，２９６，５０４、５，４２２，３６８、および５，１５１，４４４号で規定された化合物）、「低血圧性脂質」（例えば、ビマトプロスト、および米国特許第５，３５２，７０８号で規定された化合物）、および神経保護薬（例えば、米国特許第４，６９０，９３１号からの化合物、特に出願中の米国特許第６０／２０３，３５０号に規定されているエリプロディルおよびＲ−エリプロディル、およびＷＯ９４／１３２７５からの化合物、ここですべての特許および特許出願公開はそのすべての全体の内容が引用により援用される）が挙げられる。ある実施形態では、本発明の前記組成物はアデノシン作動薬、Ｒｈｏキナーゼ阻害薬、およびラタノプロステンブノドなどの複合活性を持つ分子を含むことができ、ここで、「複合活性」とは眼圧を下げるために２通りの作用機構を提供するこができる２つの分子のことである。
本発明の前記組成物のある実施形態では、複合体中のプロスタグランジンの濃度は５０重量％〜６０重量％であり、ここで、最終プラグ中のプロスタグランジンの濃度は１０重量％〜２０重量％である。
本発明は医薬組成物と緑内障治療方法を提供するものである。本発明は移植物の形状の組成物である。ここで、前記移植物は１種類以上の治療薬の放出時間を延長するように構成される。ある実施形態では、前記移植物は核の形状をなす。ある実施形態では、前記移植物はプラグの形状である。ある実施形態では、前記治療薬はプロスタグランジンである。ある実施形態では、前記プロスタグランジンはラタノプロストである。
本発明の組成物のある実施形態では、移植物はラタノプロスト含有移植物の眼内投与後の、例えば少なくとも１週間、あるいは例えば約２ヶ月〜約６ヶ月間などの期間にわたって薬剤を放出するように構成される。ある実施形態では、前記組成物はチモロールをさらに含む。ある実施形態では、前記期間は１ヶ月〜１年である。ある実施形態では、前記期間は１ヶ月〜９ヶ月である。ある実施形態では、前記期間は１ヶ月〜６ヶ月である。ある実施形態では、前記期間は１ヶ月〜３ヶ月である。ある実施形態では、前記期間は３ヶ月〜１年である。ある実施形態では、前記期間は６ヶ月〜１年である。ある実施形態では、前記期間は９ヶ月〜１年である。ある実施形態では、前記期間は３ヶ月〜９ヶ月である。ある実施形態では、前記期間は３ヶ月〜６ヶ月である。ある実施形態では、前記期間は６ヶ月〜９ヶ月である。
本発明の組成物のある実施形態では、眼部内で使用するように、例えば眼症状を治療するように構成された組成物が医薬組成物プラグであるある実施形態では、医薬組成物は固形複合体粉末を含むプラグであり、前記固形複合体粉末は少なくとも１つの軟質ポリマー中に分散される。ある実施形態では、前記固形複合体粉末は生物活性剤、不活性担体、結合剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む有機粒子状物質を含む。本発明の前記組成物のある実施形態では、前記有機粒子状物質は薬剤を取り込むように構成される、すなわち、薬剤を担持するように構成される（すなわち、薬剤担体、例えばヒュームドシリカであるがこれに限定されない）。前記有機粒子状物質は５〜１０００ｍ２／ｇの表面積を有することができる（ヒュームドシリカの表面積は１０〜６００ｍ２／ｇであり、シリカゲルは約８００ｍ２／ｇであり、炭酸カルシウムの表面積は５〜２４ｍ２／ｇである）。
本発明の前記組成物のある実施形態では、前記生物活性剤を溶解、分散、乳化、結合、吸着、含浸、混合、あるいは固形有機基質中に配置することができる。ある実施形態では、前記生物活性剤を有機基質に直接混合してもよい。ある実施形態では、前記生物活性剤が別の素材、例えば粒子状物質および／または繊維状物質に吸着してもよく、これによって有機基質に混合できる。
本発明の前記組成物のある実施形態では、前記生物活性剤は先ず有機化合物（または、例えばその前駆体）溶解物、溶液、乳剤、または分散液に溶解、分散、または乳化される。ある実施形態では、前記固形有機基質をポリマー、オリゴマー、モノマー、ロウ、油、可塑剤、およびそれらの任意の組み合わせから構成してもよい。
本発明の前記組成物のある実施形態では、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどであるがこれらに限定されない、不活性な医学的に許容可能な少なくとも１種類の賦形剤または担体、および／または（ａ）澱粉、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マンニトール、およびケイ酸などのフィルターまたは増量剤、（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、およびアカシアなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどの保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカの澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、（ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土、およびペクチンなどの吸収剤、（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの任意の組み合わせに、薬剤（例えば、プロスタグランジン、ラタノプロスト）を含む前記有機粒子状物質を混合してもよい。
本発明の前記組成物の実施形態では、複合体基質を作製するために前記有機粒子状物質および前記不活性担体を結合剤によって結合させる。ある実施形態では、典型的なポリマーとしてはポリ（ジメチルシロキサン）、ポリウレタン、エポキシ、メタクリル酸メチルポリマー、アクリル共重合体、ポリエステル、ポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン共重合体およびターポリマー、プロピレン共重合体およびターポリマー、フッ素重合体、ビニル、スチレン、ポリカーボネート、アミノ樹脂、およびフェノール樹脂が挙げられるがこれらに限定されない。その他の典型的なポリマーとしては、紫外線（ＵＶ）硬化によって形成されるポリマー網目を含む架橋アクリル酸またはメタクリル酸ポリマー網目が挙げられる。ある実施形態では、（薬剤が取り込まれる、または存在する）前記核は熱硬化性重合体を含む。ある実施形態では、典型的なロウとしてパラフィン類、アミド類、エステル類、脂肪酸誘導体、脂肪アルコール誘導体、シリコーン類、およびリン脂質類が挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の前記組成物のある実施形態では、生物活性剤（例えば、プロスタグランジン、ラタノプロストであるがこれらに限定されない）を含む前記複合体基質は、粉末、フレーク、繊維、またはそれらの任意の組み合わせといった固形であってもよい。ある実施形態では、乳鉢と乳棒、電気粉砕機のような粉砕装置を用いて、前記複合体を１００μｍ未満の微粉末の大きさ、または３０μｍ未満の大きさに粉砕、および／または微粉末化することができる。前記微細複合体粉末を可塑性ポリマーに分散および／または混合してもよい。ある実施形態では、可塑性ポリマーは、例えば、親水性および／または疎水性を有するポリマーを含むなどの医療用ポリマーであってもよい。ある実施形態では、典型的なポリマーとしてはシリコーン、ポリアクリル酸塩、ポリウレタン、または２種類以上のポリマーの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の前記組成物のある実施形態では、装置から患者への生物活性剤の事前設定された放出速度を達成するために、前記ポリウレタンは所定の形状であってもよく、あるいはその透過性を所定通りに合わせても良い。ある実施形態では、前記ポリマーはホモポリマーまたはヘテロポリマーから成る１つ以上のポリマーを含む。
本発明の前記組成物のある実施形態では、混合物は（１）ポリマーと（２）粉末を含み、固形の自立形状に形成される。ある実施形態では、前記自立形状は、例えば、希望形状に切り取るまたは切断することでさらに加工された前記組成物の所定形状（すなわち、固形の核）であってもよい。ある実施形態では、形状は、円筒、プラグ、コイン、円盤、板、立方体、球、繊維、箱、ダイアモンドリング、「Ｓ」、「Ｌ」、「Ｔ」、クモの巣、網、メッシュ、「Ｕ」、または「Ｖ」であってもよいがこれらに限定されない。
本発明の前記組成物のある実施形態では、固形核の外側に外殻被覆を追加してもよい。ある実施形態では、前記被覆は、治療用化合物（例えば、プロスタグランジン、ラタノプロストであるがこれらに限定されない）に対して十分不透過である第２非生分解性ポリマーを含む。ある実施形態では、前記被覆は、第１非生分解性ポリマーに対する治療用化合物の透過性と比べて治療用化合物に対して少なくとも透過性が低い（例えば、１％低い透過性、５％低い透過性、１０％低い透過性、２０％低い透過性、３０％低い透過性、４０％低い透過性、５０％低い透過性、６０％低い透過性、７０％低い透過性など）。ある実施形態では、前記外殻被覆はブトヴァールおよび／またはパリレンであってもよい。
図１Ａ〜Ｃは本発明の一実施形態を説明し、ポリマーに分散された複合体粉末を含む装置の模式略図を示す。
図２Ａおよび２Ｂは本発明の一実施形態を説明し、加工工程の模式図を示す。
図３は本発明の一実施形態を説明し、７日間測定するテスト期間にわたるプラグサンプルからのラタノプロストの生体外累積放出割合のグラフを示す。
図４〜７は、ヒトの眼部の中への本発明の組成物の配置の実施形態を説明する。
図８は、無孔粒子表面にある液体（左）と、ヒュームドシリカの細孔中に取り込まれる液体（右）の模式図である。
本発明では、１）粒子状物質の表面または細孔の内部に薬剤が取り込まれた不活性物質の粒子、２）非活性ポリマー基質、ここで、薬剤非活性粒子は分散されており、前記ポリマーは薬剤との化学的相互作用を示さず機械的パッケージを提供し、そして粒子上の薬剤の濃度とポリマー基質内の粒子状物質の搭載量は薬剤貯蔵容量を制御するように設定される、３）ポリマー基質をある形状に結び付け、薬剤放出のための障壁を作製する疎水性可塑性ポリマー、４）ここで前記疎水性ポリマーは放出を制御するには不十分であり、開穴外部障壁が固形核に塗布される、を含む薬剤送達装置について述べる。ある実施形態では、透過性および／または大きさ、ならびに障壁中の開口部の個数は、薬剤（例えば、プロスタグランジン、ラタノプロストであるがこれらに限定されない）の放出速度を制御するように設定される。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、（ｉ）第１薬剤、充填剤、表面積を増加させ、１〜３ｇ／ｃｍ３の嵩密度（例えば、１ｇ／ｃｍ３、１．１ｇ／ｃｍ３、１．２ｇ／ｃｍ３などであるがこれらに限定されない）になるように構成された少なくとも１つの非活性物質を含む。ある実施形態では、前記第１薬剤はプロスタグランジンまたはプロスタグランジン類似体である。ある実施形態では、前記プロスタグランジンは、クロプロステノール、フルプロステノール、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、およびそれらの任意の組み合わせを含む群から選択される。ある実施形態では、前記組成物は第２薬剤をさらに含み、前記第２薬剤は、アイオジピンおよび／またはブリモニジンを含む群から選択されるアルファ作動薬である。すなわち、ある実施形態では、前記第２薬剤はベータ遮断薬であり、前記ベータ遮断薬は、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノロール、およびそれらの任意の組み合わせを含む群から選択される。ある実施形態では、前記組成物は第３薬剤をさらに含み、前記第３薬剤はアイオジピンおよび／またはブリモニジンを含む群から選択されるアルファ作動薬である。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、アイオピジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、チモロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、チモロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、チモロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、ベタキソロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、ベタキソロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、ベタキソロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、レボベタキソロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、レボベタキソロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、レボベタキソロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、カルテオロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、カルテオロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、カルテオロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、レボブノロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、レボブノロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、レボブノロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、プロプラノロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、プロプラノロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、プロプラノロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、アイオピジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、チモロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、チモロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、チモロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、ベタキソロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、ベタキソロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、ベタキソロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、レボベタキソロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、レボベタキソロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、レボベタキソロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、カルテオロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、カルテオロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、カルテオロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、レボブノロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、レボブノロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、レボブノロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、プロプラノロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、プロプラノロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、プロプラノロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、アイオピジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、チモロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、チモロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、チモロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、ベタキソロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、ベタキソロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、ベタキソロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、レボベタキソロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、レボベタキソロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、レボベタキソロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、カルテオロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、カルテオロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、カルテオロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、レボブノロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、レボブノロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、レボブノロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、プロプラノロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、プロプラノロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、プロプラノロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、アイオピジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、チモロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、チモロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、チモロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、ベタキソロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、ベタキソロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、ベタキソロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、レボベタキソロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、レボベタキソロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、レボベタキソロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、カルテオロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、カルテオロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、カルテオロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、レボブノロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、レボブノロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、レボブノロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、プロプラノロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、プロプラノロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、プロプラノロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、アイオピジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、チモロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、チモロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、チモロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、ベタキソロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、ベタキソロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、ベタキソロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、レボベタキソロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、レボベタキソロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、レボベタキソロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、カルテオロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、カルテオロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、カルテオロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、レボブノロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、カレボブノロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、レボブノロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、プロプラノロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、カプロプラノロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、プロプラノロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物が少なくとも１つの活性薬剤（例えば、ラタノプロスト、ウノプロストン、プロプラノロール、チモロールなどであるがこれらに限定されない）を含み、下記の実施例で示す通りに組成物を調製するために同量の充填剤および不活性物質（例えば、ヒュームドシリカ、エポキシ、およびカオリンであるがこれらに限定されない）を使用する。
実施例：プラグ／固形核の作製
本発明の前記組成物の一実施形態の一実施例では、ラタノプロストを含むプラグサンプルを作製した。サンプルから極性溶液（ＰＢＳ）へのラタノプロスト放出特性に対する時間の影響を測定するために時間を変化させ、３７℃でサンプルを培養した。
粒子状物質調製
最初に生物活性剤をヒュームドシリカ（ＦＳ）に吸着または充填させた。生物活性剤はラタノプロスト（ＬＰ）であった。ＴＨＦ：エタノール＝１：１（ｗ／ｗ）の溶媒２ｇに溶解した０．２５ｇのＬＰに０．１６ｇのＦＳを混合した。極性溶媒の追加の例としては、メタノール、イソプロパノール、アセトン、および／または酢酸エチルが挙げられる。２４時間、室温にてＬＰ／ＦＳ混合物を乾燥させた。
複合体基質調製
カオリン粉末０．１３ｇとＦＳ粒子状物質０．４ｇと医療等級エポキシ（米国、ＥｐｏＴｅｋ製ＥＰＯ−ＴＥＫ３０１）０．１３ｇを一緒に混合した。ペーストが形成されるまで混合物を混合した。ここで、ペーストは約２５０，０００ＣＰの粘度を有した。２４時間、室温にてペーストを硬化させた。結果として得られた組成物は固形複合体の特性を有した。
複合体粉砕および成形
乳棒と乳鉢を用いて固形複合体を粉砕した。複合体微粉末を４０％：６０％の比率でポリウレタンに混合した。室温で１２時間、ポリアセタール（ＤＥＬＲＩＮ）金型に混合物を入れて成形し、その後、金型から取り出した。これによってプラグ形状を成形した。
溶液調製−放出培地緩衝液
溶液は、０．０１Ｍ ＰＢＳ、０．００５％ ＢＡＫ、および０．１％ ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１００を含んだ。
プラグ被覆工程
プラグの外層被覆は、（１）溶媒としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のブトヴァール５％（Ｗ／Ｖ）溶液、または（２）パリレン被覆−蒸着処理を用いてポリウレタンプラグを２〜５μｍのパリレンの被覆であってもよい。プラグを被覆するため、真空蒸着チャンバ（Ｓｉｍｔａｌ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｌｔｄ．）の中にプラグを入れ、チャンバを真空引きして気圧を約０．１ｔｏｒｒまで下げた。約１５０℃でパリレン二量体（ジ−パラ−キシリレン）を蒸発させた。次に、６８０℃、０．５ｔｏｒｒでモノマー（パラ−キシリレン）の熱分解が影響を受けた（例えば、ジクロロ［２．２］パラシクロファンのアリール基−塩素結合は６８０℃（標準熱分解温度）で切断されるがこれに限定されない）。その後、単量体を、おおよそ室温（約２５℃）で蒸着チャンバに入り、ポリウレタンプラグ上に吸着させて重合させた。
最終プラグサンプル性質
複合体重量は１８％ラタノプロストを含んで１４．１グラムである。詳細については表１を参照：
Figure 2017535592
外殻はパリレンまたはブトヴァールであってもよい。有機基質はカオリンおよび／またはエポキシであってもよい。薬剤吸収物質はヒュームドシリカである。薬剤のカプセル化は行っていない。
一実施形態では、活性薬剤がラタノプロストであり、有機基質はカオリンであり、吸収物質はヒュームドシリカである。薬剤用の溶媒はエタノールとＨＦＥである。室温で２４時間、乾燥させる。結合剤（すなわち、薬剤粉末と混合するための）はエポキシである。プラグへの成形は室温成形である。追加成分は０．１％Ｔｒｉｔｏｎおよび０．００％ＢＡＫを含んでもよい。
実施例：塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）およびｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００の存在下で溶液からのラタノプロストＡＰＩを定量するためにＨＰＬＣ−ＵＶを使用する方法
ＢＡＫおよびＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含むＰＢＳ緩衝液中のラタノプロストの５１種類のサンプルを以下の条件に従って分析した。
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｙ、ＭＡＸ−ＲＰ ２５０ｍｍ ４．６ｍｍ、４マイクロメートル
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：２１０ｎｍのＵＶ
注入量：５マイクロリットル
サンプル温度：１０±５℃
カラム温度：２５±５℃
移動相Ａ：０．０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ＝３：アセトニトリル（以下、「ＡＣＮ」という）（４０：６０、ｖ／ｖ）
移動相Ｂ：ＡＣＮ
グラジエントプログラム：
Figure 2017535592
実行時間：２０分
結果：
Figure 2017535592
Figure 2017535592
複合体の重量は上記の表で考慮されなかった。
計算：そのままサンプルを注入し、０．５〜５０μｇ／ｍＬの６点の検量線を用いて、Ｎｅｏｒｅ Ｐｈａｒｍａ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏｌ．Ｌｔｄ．からのラタノプロストＲＭに対して定量した。
実施例：ＢＡＫおよびｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００の存在下で溶液からのラタノプロストＡＰＩを定量するためにＨＰＬＣ−ＵＶを使用するクロマトグラフ法
ＢＡＫおよびＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含むＰＢＳ緩衝液中のラタノプロストの３２種類のサンプルを以下の条件を用いて分析した。
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｙ、ＭＡＸ−ＲＰ ２５０ ４．６ｍｍ、４マイクロメートル
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：２１０ｎｍのＵＶ
注入量：５マイクロリットル
サンプル温度：１０±５℃
カラム温度：２５±５℃
移動相Ａ：０．０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ＝３（４０：６０、ｖ／ｖ）
移動相Ｂ：ＡＣＮ
グラジエントプログラム：
Figure 2017535592
実行時間：２０分
結果：
Figure 2017535592
計算：サンプルを注入し、０．５〜５０μｇ／ｍＬの濃度の６点の加重検量線を用いて、ラタノプロストＲＭに対して定量した。
実施例：ＢＡＫおよびｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００の存在下で溶液からのラタノプロストＡＰＩを定量するのに適したＨＰＬＣ−ＵＶによるクロマトグラフ法。
ＢＡＫおよびＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含むＰＢＳ緩衝液中のラタノプロストの３４種類のサンプルを以下の条件を用いて分析した。
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｙ、ＭＡＸ−ＲＰ ２５０ ４．６ｍｍ、４マイクロメートル
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：２１０ｎｍのＵＶ
注入量：１００マイクロリットル
サンプル温度：１０±５℃
カラム温度：２５±５℃
移動相Ａ：０．０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ＝３（４０：６０、ｖ／ｖ）
移動相Ｂ：ＡＣＮ
グラジエントプログラム：
Figure 2017535592
実行時間：２０分
結果（５マイクロリットル注入量を使用）：
Figure 2017535592
計算：サンプルを注入し、０．０４〜５０μｇ／ｍＬの濃度の６点の検量線を用いて、ラタノプロストＲＭに対して定量した。
実施例：ラタノプロスト、ＰＢＳ、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、およびｔｒｉｔｏｎ ｘ−１００を含む溶液中のマレイン酸チモロール（ＴＭ）を、Ｃ−１８カラムと、ＴＭに対して２８５ｎｍ、ラタノプロストに対して２１０ｎｍでのＵＶ検出を用いて測定するためのＨＰＬＣ法
ＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ、マイクロ化学天秤ＭｅｔｔｌｅＴｏｌｅｄｏ製ＭＸ（ＱＣ−６０１）、およびマグネチックスターラーを用いて４８種類のサンプルを分析した。
１．０の相関係数の二乗で１〜２６５μｇ／ｍＬの範囲でＴＭの線形性を測定した。１μｇ／ｍＬの濃度の標準溶液に対して定量限界を評価し、８８の信号対雑音比が判明した。
０．９９９９の相関係数の二乗で０．４８〜２４０μｇ／ｍＬの範囲でラタノプロストの線形性を測定した。０．４８μｇ／ｍＬの濃度の標準溶液に対して定量限界を評価し、１４．８の信号対雑音比が判明した。
分析方法開発および条件：ＰＢＳ、ＢＡＫ、およびＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む水溶液中のマレイン酸チモロールおよびラタノプロストの測定および定量のためのＨＰＬＣ法を開発した。クロマトグラフ条件は以下の通りであった。
Figure 2017535592
グラジエントプログラム：
Figure 2017535592
サンプル希釈液は８５％水および１５％メタノールであった。
結果：方法の開発中に、特異性、線形性および範囲、検出限界および定量限界というパラメーターを評価した。
特異性：特異性試験のためにサンプル希釈液（８５％水：１５％メタノール）を注入した。ＴＭおよびラタノプロストの保持時間に干渉は一切検出されなかった。
線形性試験：
ＴＭ：０．５３〜２６５μｇ／ｍＬの濃度からＴＭの線形性を評価した。ＨＰＬＣ法の線形性を試験するために、０．５３μｇ／ｍＬ、２．６５μｇ／ｍＬ、１３．３μｇ／ｍＬ、２６．５μｇ／ｍＬ、５３．０μｇ／ｍＬ、１３２．６μｇ／ｍＬ、および２６５．３μｇ／ｍＬの７種類の標準液を個別に調製した。１．０の相関係数の２乗で機器反応と濃度の間の相関関係を実証した。図１２は、５３μｇ／ｍＬのＴＭ標準液のクロマトグラム結果を示す。ここで、２２分間の分析時間で２０μＬの注入量を使用した。
ラタノプロスト：０．４８μｇ／ｍＬ〜２４１μｇ／ｍＬの濃度からラタノプロストの線形性を評価した。ＨＰＬＣ法の線形性を試験するために、０．４８μｇ／ｍＬ、２．４１μｇ／ｍＬ、１２．０μｇ／ｍＬ、２４．１μｇ／ｍＬ、４８．１μｇ／ｍＬ、１２０．３μｇ／ｍＬ、および２４０．６μｇ／ｍＬの７種類の標準液を個別に調製した。１．０の相関係数の２乗（Ｒ２）で機器反応と濃度の間の相関関係を実証した。図１３および１４Ａ〜Ｂはそれぞれ、４８μｇ／ｍＬの濃度の標準液の典型的なクロマトグラムおよび検量線結果を説明する。
定量限界および検出限界：
ＴＭの定量限界：０．５３μｇ／ｍＬの濃度の標準液を試験することで、検出限界（ＬＯＤ）および定量限界（ＬＯＱ）の値を測定した。本願明細書で使用される場合、ＬＯＤとは、ベースラインノイズを上回って検出可能な被分析物の最少量を意味するが、必ずしも正確な値として定量できるとは限らない。本願明細書で使用される場合、ＬＯＱはベースラインノイズを上回って再現性よく定量できる被分析物の最少量を意味する。ＬＯＤの信号対雑音比（Ｓ／Ｎ）は約３である必要があり、ＬＯＱに対して約１０である必要がある。０．５３μｇ／ｍＬの標準液では信号対雑音比は８９であることが判明した。図１５は２８５ｎｍでＴＭに対する信号対雑音比は８８．８５９であることを示す。
ラタノプロストの定量限界：ＬＯＤおよびＬＯＱの値を測定した。ＬＯＤの信号対雑音比（Ｓ／Ｎ）は約３であり、ＬＯＱに対して約１０である。０．４８μｇ／ｍＬの標準液では信号対雑音比は１４．８であることが判明し、これを図１６に示す。
システム適合性パラメーター：システムが分析の目的に適合していることを証明するためにシステム適合性試験を行い、標準液の５つの複製の相対標準偏差（％）、テーリングファクター（Ｔ）、分解能（Ｒ）、および理論段数（Ｎ）のパラメーターを試験した。下表はサンプルの結果を示す。
Figure 2017535592
システム精度：５０μｇ／ｍＬの公称濃度で対照標準に対してシステム精度を測定した。シーケンスログの初めからシーケンスログの最後まで相対標準偏差（ＲＳＤ）％を計算した。すべての標準液注入で両方のＡＰＩに対して２％未満のＲＳＤが判明した。下表に結果を示す：
Figure 2017535592
サンプル調製：ボルテックスシェーカーを用いてサンプル溶液を振り、ＨＰＬＣバイアルに移した。さらに希釈することなくそのままサンプル溶液をＨＰＬＣの中に注入した。結果を下表に示す：
Figure 2017535592
Figure 2017535592
複合体の重量は上記の表の計算で考慮されなかった。
線形検量線の相関係数の二乗は両方のＡＰＩに対して１．０であった。Ｎｅｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＧｒｏｕｐからのラタノプロストとＳｉｇｎａｍ−ＡｌｄｒｉｃｈからのＴＭ、カタログ番号Ｔ６３９４に対してサンプルを定量した。
図１７、１８、１９Ａ〜Ｂはクロマトグラムを説明し、図１９Ａはマレイン酸チモロールに関する２８５ｎｍでの希釈液クロマトグラムである。図１９Ｂはラタノプロストに関する２１０ｎｍでの希釈液クロマトグラムである。図１９Ｃはマレイン酸チモロールに関する２８５ｎｍでの典型的なサンプルクロマトグラムである。図１９Ｄはラタノプロストに関する２１０ｎｍでの典型的なサンプルクロマトグラムである。
放出特性の実施例
２つのラタノプロストプラグに２８０μｇのラタノプロストまたは１０００μｇのラタノプロストのいずれかを装填した。ここで前記プラグは、直径は０．９ｍｍ、長さは３ｍｍであった。２８０μｇのラタノプロストを装填したプラグの場合、約１５０〜２００μｇが１７０日以内に５μｇ／日〜０．５μｇ／日の速度で放出された。１０００μｇのラタノプロストを装填したプラグの場合、約３００〜３５０μｇのラタノプロストが１１０日以内に１０μｇ／日〜２μｇ／日の速度で放出された。１０００μｇを装填したプラグの場合、１１０日以内に２〜０．５μｇ／日の速度で７０〜８０μｇを放出するようにプラグを被覆してもよい。図１Ｂおよび１Ｃはそれぞれラタノプロストプラグおよびチモロールプラグを説明する。前記プラグは０〜３５重量％のラタノプロストを含んでもよい（例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０など）。前記プラグは０〜３５重量％のチモロールを含んでもよい（例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０など）。
プラグは４００μｇのチモロールと２５０μｇのラタノプロストを装填した。ここで、前記プラグは０．９ｍｍの直径と３ｍｍの長さの寸法である。前記放出特性は３０日以内にＴＭに関しては５０〜５μｇ／日、ラタノプロストに関しては１０〜５μｇ／日の速度でチモロール約３００μｇおよびラタノプロスト約１６０μｇだった。
実施例：粒子状物質調製
１：１（ｗ／ｗ）の比率でＴＨＦ：エタノールを含む溶媒混合物を調製した。最初に、ラタノプロストをこれらの溶媒に混合する。次に、ラタノプロストをヒュームドシリカ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、平均粒径として０．２〜０．３μｍ、ＣＡＳ１１２９４５−５２−５）に加える。例えば：ＦＳ６０（６０％薬剤、例えば、ラタノプロスト）：０．３ｇ ＦＳ＋ （０．２ｇラタノプロスト＋５ｇ溶媒）、ここでＦＳはヒュームドシリカである。次に混合物を室温で約２日間、乾燥させる。湿度（相対湿度、以下「ＲＨ」という）は３０〜７０％であってもよい。
実施例：複合体基質
エポキシ溶液を調製するには、パートＡ（ビスフェノール Ａ）１ｇをパートＢ（反応性希釈液、Ｅｐｏ−ｔｅｋ ３０１）０．２５ｇに加える。カオリン、ＦＳ６０、およびエポキシを混合し、その後、形状に成形する（例えば、涙点プラグ形状）。次に混合物を室温で２日間、硬化させる。一例では、複合体（３６％薬剤、例えばラタノプロスト）：０．２ｇカオリン＋０．２ｇエポキシ＋０．６ｇＦＳ６０を混合し、形状に成形し、硬化させる。
実施例：ポリウレタン中の分散された複合体基質
エポキシ溶液を調製するには、１ｇのパートＡを０．２５ｇのパートＢに加える。カオリン（Ｓｉｇｍａ、ＣＡＳ１３３２−５８−７）、ＦＳ６０、およびエポキシを混合し、この混合物を室温で２日間、硬化させる。複合体を粉砕し、２４時間真空乾燥させる。４ｇのパートＡおよび１ｇのパートＢ（ポリウレタン、ｓｔｅｒａｌｌｏｙ ２７８１、Ｈａｐｃｏ Ｉｎｃ．）を用いてポリウレタン溶液を調製する。ポリウレタンを複合体粉末に混合する。次に、形状（例えば、涙点プラグ形状）に成形する。例えば、１４％薬剤（例えば、ラタノプロスト）を有するプラグは、０．５ｇ（複合体粉末）と０．７５ｇポリウレタンを得るように複合体粉末をポリウレタンに加えることで作製されることであろう。
実施例：ポリウレタンに分散される２種類の活性薬剤
第１部：粒子状物質調製
溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）：エタノールを１：１（ｗ／ｗ）の比率で混合することで粒子状物質を調製した。次に、ラタノプロストを前記溶媒に混合し、ヒュームドシリカに添加した。次に、チモロール（ＴＭＬ）を前記溶媒に混合し、ヒュームドシリカに添加した。例えば、ＦＳ６０ＴＭＬ（６０％チモロール薬剤）：０．３ｇ ＦＳ＋（０．２ｇ ＴＭＬ＋５ｇ溶媒）、その後、ＦＳ６０ＬＴＰ（６０％ラタノプロスト薬剤）：０．３ｇ ＦＳ＋（０．２ｇラタノプロスト＋５ｇ溶媒）、その後、混合物を２日間、室温（相対湿度は３０〜７０％）で乾燥させる。
第２部：複合体基質
１ｇのパートＡおよび０．２５ｇのパートＢを用いてエポキシ溶液を調製した。カオリン、ＦＳ６０ＬＴＰ、ＦＳ６０ＴＭＬ、およびエポキシを混合し、その後、室温で２日間、３０〜７０％の相対湿度で硬化させた。次に、１０μｍ未満の大きさの粒子状物質（例えば、０．００１、０．０１、０．１、１、２、３μｍなどであるがこれらに限定されない）になるように前記複合体を粉砕した。次に、４ｇのパートＡおよび１ｇのパートＢを用いてポリウレタン溶液を調製した。その後、前記ポリウレタン調製物を複合体粉末に混合し、続いて形状、例えば涙点プラグ形状に成形した。
複合体基質作製の別の実施例では、１ｇのパートＡおよび０．２５ｇのパートＢを用いて前記エポキシ溶液を調製した。次にカオリン、ＦＳ６０ＬＴＰ、ＦＳ６０ＴＭＬ、およびエポキシを混合し、前記混合物を室温で２日間硬化させた。１０μｍ未満の大きさの粒子状物質（例えば、０．００１、０．０１、０．１、１、２、３μｍなどであるがこれらに限定されない）になるように前記複合体を粉末に粉砕し、続いて真空乾燥させた。例えば、２０％のチモロールおよび１３．５％のラタノプロストを有する複合体の最終投与量となるように、０．６ｇのＦＳ６０ＴＭＬ、０．４ｇのＦＳ６０ＬＴＰ、０．３３ｇのカオリン、および０．４ｇのエポキシを用いて複合体基質製剤を作製した。
第３部：ポリウレタンに複合体粉末を分散
４ｇのパートＡおよび１ｇのパートＢを用いてポリウレタン溶液を調製した。次にこの調製物を複合体粉末に混合し、成形した。例えば、０．３５ｇ（チモロールおよびラタノプロスト）の複合体粉末およびポリウレタンを用いて８．１％のチモロールおよび５．４％のラタノプロストを含むプラグを作製し、その後、形状、例えば涙点プラグ形状に成形した。例えば、０．３５ｇの複合体粉末（２０．３％のチモロールおよび１３．５％のラタノプロスト）および０．５３ｇのポリウレタンを用いて８．１％のチモロールおよび５．４％のラタノプロストを含むプラグが作製されるだろう。
実施例：体外試験
分析研究の一般プロトコルは、（１）以下の溶液、すなわち、リン酸緩衝生理食塩水（１０Ｘ ＰＢＳ）＋塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）（０．００５％）＋Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ（０．１％）の調製、およびこの溶液０．５ｍＬを１．５ｍＬバイアルに加えること、である。プラグを秤量し（約５ｍｇ／プラグ）、その後、各プラグを溶液の入ったバイアルに入れた（すなわち、バイアル当たりプラグ１個）。次に、プラグを含むバイアルを３７℃に加熱しながら３０ｒｐｍで撹拌した。バイアルからプラグサンプルを取り出し、４℃の冷蔵庫の中のバイアルに入れることで、時間間隔に従ってサンプルを取得した。これらの段階について述べた図を図２０として示す。図２１はラタノプロストの６ヶ月の放出を示すグラフである。図２２は１日当たりのラタノプロストの放出を示すグラフである。
図２３はパリレンを被覆した涙点プラグ（例えば、微細孔は０．５〜５．０ミクロン（例えば、０．５ミクロン、０．６ミクロン、０．７ミクロンなどであるがこれらに限定されない）であるがこれらに限定されない）のラタノプロスト累積放出を説明する。ここで、パリレン被覆の厚みは０．２〜５．０ミクロン（例えば、０．２ミクロン、０．３ミクロン、０．４ミクロン、０．５ミクロン、０．６ミクロンなどであるがこれらに限定されない）である。
図２４は、ＥＸＰ−ＬＰ０２ ＝ 複合体のみ（ポリウレタンを含まない）、ＥＸＰ−ＬＰ０１ ＝ ポリウレタン中の複合体粉末、およびＥＸＰ−ＬＰ０１Ｃ ＝ ポリウレタン中の被覆複合体粉末を比較しながら、３ヶ月間の放出特性を説明する。
各ＥＸＰグラフは繰り返し、ＬＰ−０１、およびＬＰ０１Ｃ実験から構成された。図２５は、１日当たりに放出されるラタノプロストの量を示しながら、３ヶ月間の放出特性を説明する。
図２６は涙点プラグから放出される薬剤、例えばチモロール（ＴＭＬ）およびラタノプロスト（ＬＰ）の累積量を説明する。
図２７は、１日当たりに５ｍｇの涙点プラグから放出されるＬＰ（５％）およびＴＭＬ（８％）の量を説明する。
実施例：ラタノプロスト複合体、ラタノプロスト−ポリウレタン、およびパリレン被覆プラグの比較
ＨＰＬＣ分析試験のために、（１）１４％の最終薬剤含有量で、６０：４０の比率で薬剤（ＰＵ：ＦＳ６０）を含むポリウレタン／ヒュームドシリカと複合体粉末、（２）１４％の最終薬剤含有量で、薬剤を含み、パリレン被覆を有する複合体粉末を含むポリウレタン／ヒュームドシリカ（ＰＵ：ＦＳ６０）、（３）１４．６２％の最終薬剤含有量を有する複合体（ＦＳ６０＋カオリン＋エポキシ）のみ、の３種類の涙点プラグを作製した。
試薬：
・ カオリン ＵＳＰ Ｓｉｇｍａカタログ番号ｋ１５１２−５００Ｇ、ロット番号
・ ヘキサン、無水、９５％、Ｓｉｇｍａカタログ番号２９６０９０−１Ｌ、ロット番号
・ シリカ、ヒュームド、平均粒径０．２〜０．３、Ｓｉｇｍａカタログ番号５５５０５−５００Ｇ、ロット番号
・ エポキシ、ＥＰＯ−ＴＥＫ パートＡ、バッチ ＰＢ１１６５５０、有効期限０３．２０１５
・ エポキシ、ＥＰＯ−ＴＥＫ パートＢ、バッチ ＰＢ１１６５４４、有効期限０３．２０１５
・ ＴＨＦ、テトラヒドロフラン、ＣＡＳ番号１０９−９９−９
・ エチルアルコール（エタノール）９６％、ＣＡＳ番号６４−１７−５
・ ラタノプロスト、ＣＡＳ番号１３０２−９−８２、ロット番号ＰＧ０１−２０１４０１０１、製造日０５／０１／２０１４
製造者コード−Ｒ−０６７３．１４、５８４−０３
・ ポリウレタン、ＨＡＰＣＯ−Ｓｔｅｒａｌｌｏｙ（商標） ＦＤＧ−エラストマー、Ｎｏ．２７８１（４Ａ：Ｂ）
・ Ｔｒｉｔｏｎ（商標） Ｘ−１００、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ ５ｍｌ−ＣＡＳ番号９００２−９３−１
機器：
・ Ｋｅｒｎ ＡＢＪ ８０−４ＮＭ、化学天秤、０．１ｍｇ
・ 冷凍庫、ＥＬ２２８０ Ｅｌｅｃｔｒａ
・ ミニドライバス−Ｍｉｎｉｉｂ−１００、Ｍｉｕｌａｂ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｌｕｍｉｔｒｏｎ ｌｔｄ
・ 乳鉢と乳棒
・ オービタルシェーカー − ＳＳＭ１、Ｓｔｕａｒｔ − 英国
・ デシケーター（２時間、２００℃にてオーブンで事前乾燥） ３３４２７８
ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、モレキュラーシーブ、３Å、ペレット、３．２ｍｍ
使用したさらなる材料：
・ 成形ブロック−ＰＵを含む複合体を円筒形に加圧および成形
・ アルミ箔
・ プラスチックカップ
サンプル調製方法：
複合体のみサンプル（タイプ３）：
１．複合体のみサンプル用粒子状物質調製（ＦＳ６０）
・ ＴＨＦ：エタノール １：１（ｗ／ｗ）の混合溶媒６ｍｌ
・ 最初にラタノプロストを溶媒に混合し、次にＦＳを添加
・ ＦＳ６０：０．２９ｇＦＳ＋（０．４４ｇＬＰ＋５ｇ溶媒）→室温にて２日間乾燥
2．基質調製（量については下の表４．１を参照）
・ エポキシ溶液調製→１ｇのパートＡおよび０．２５ｇのパートＢ
・ カオリン＋ＦＳ６０＋エポキシ→室温にて２日間乾燥
・ ＬＰ１４．５％の複合体プラグを５ｍｇのサンプル（円筒形）に
Figure 2017535592
 ＰＵ＋複合体粉末（タイプ１およびタイプ２）
１．ＰＵ＋複合体粉末用粒子状物質調製（ＦＳ６０）
・ ＴＨＦ：エタノール １：１（ｗ／ｗ）の混合溶媒１０ｍｌ
・ 最初にラタノプロストを溶媒に混合し、次にＦＳを添加
・ ＦＳ６０：０．６６４８ｇＦＳ＋（１ｇＬＰ＋１０ｇ溶媒）→室温にて２日間乾燥
２．基質調製（量については下の表４．２を参照）
・ エポキシ溶液調製→１ｇのパートＡおよび０．２５ｇのパートＢ
・ カオリン＋ＦＳ６０＋エポキシ→室温にて２日間乾燥
・ 乾燥させたＬＰ−ＦＳ６０を乳鉢を用いて粉砕。
・ デシケーターを用いて粉砕したＬＰ−ＦＳ６０を３日間乾燥。
Figure 2017535592
 ３．ＰＵサンプル調製：ポリウレタンＨＡＰＣＯ２７８１溶液調製→４ｇのパートＡおよび１ｇのパートＢ
サンプル：
Figure 2017535592
・ プラグの培養のための溶液調製（ＰＢＳ＋ＢＡＫ＋Ｔｒｉｔｏｎ）
・ ＢＡＫおよびＴＲＩＴＯＮを秤量（量については表を参照）
・ ＰＢＳを添加
Figure 2017535592
 サンプル：
・ 表に従って対照溶液を調製
・ １．５バイアルに０．５ｍＬ ｇｒ溶液を添加
・ バイアルにサンプルを入れる
・ ３７℃のヒーターにバイアルを入れる
・ ３０ＲＰＭの攪拌機の上にヒーターを置く
・ 「浸漬条件法」に従ってサンプルを取り出す
サンプル
Figure 2017535592
Figure 2017535592
実施例：ポリウレタン被覆プラグのサンプル試験
試験対象プラグ：ポリウレタン：ＦＳ６０（６０％ヒュームドシリカ：４０％ラタノプロスト）、最終含有量は１４．４％であるサンプルからＰＢＳ溶液へのラタノプロスト放出特性に対する時間の影響を測定するために、時間を変化させて３７℃でサンプルを培養した。
試薬および機器：
試薬
・ カオリンＵＳＰ Ｓｉｇｍａ カタログ番号ｋ１５１２−５００Ｇ、
・ ヘキサン、無水、９５％、Ｓｉｇｍａカタログ番号２９６０９０−１Ｌ、
・ シリカ、ヒュームド、平均粒径０．２〜０．３、Ｓｉｇｍａカタログ番号５５０５−５００Ｇ、
・ エポキシ ＥＰＯ−ＴＥＫ パートＡ バッチＰＢ０４６３７０
・ エポキシ ＥＰＯ−ＴＥＫ パートＢ バッチＰＢ０４６１４９
・ トルエン Ｓｉｇｍａ ＣＡＳ １０８８−８８−３
・ ＴＨＦ、テトラヒドロフラン、ＣＡＳ番号１０９−９９−９
・ エチルアルコール（エタノール）９６％、ＣＡＳ番号６４−１７−５
・ ラタノプロスト、ＣＡＳ １３０２−９−８２、ロット番号ＰＧ０１−２０１４０１０１
製造者コード−Ｒ−０６７３．１４、５８４−０３
・ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ ５ｍＬ−ＣＡＳ番号９００２−９３−１
・ ポリウレタン ＰＭＣ７８０ ドライ ショア８０ ２Ａ：１Ｂ（医療用ＰＵではない）
機器
・ Ｋｅｒｎ ＡＢＪ ８０−４ＮＭ、化学天秤、０．１ｍｇ
・ 冷凍庫、ＥＬ２２８０ Ｅｌｅｃｔｒａ
・ ミニドライバス−Ｍｉｎｉｉｂ−１００、Ｍｉｕｌａｂ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｌｕｍｉｔｒｏｎ ｌｔｄ
・ 乳鉢と乳棒
・ オービタルシェーカー − ＳＳＭ１、Ｓｔｕａｒｔ − 英国
・ デシケーター（２時間、２００℃にてオーブンで事前乾燥） ３３４２７８
ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、モレキュラーシーブ、３Å、ペレット、３．２ｍｍ
その他の材料
・ 成形ブロック−ＰＵを含む複合体を円筒形に加圧および成形
・ アルミ箔
・ プラスチックカップ
サンプル調製方法：
粒子状物質調製（ＦＳ６０） ＬＰ−ＦＳ６０
・ ＴＨＦ：エタノール １：１（ｗ／ｗ）の混合溶媒６ｍＬ
・ 最初にラタノプロストを溶媒に混合し、次にＦＳを添加
・ ＦＳ６０：０．２ｇＦＳ＋（０．３ｇＬＰ＋５ｇ溶媒）→室温にて２日間乾燥
・ ５％のＴＲＩＴＯＮ（１ｇｒＦＳ＋０．０５３ｇＴＲＩＴＯＮ＋１０ｇエタノール）を含むＦＳ
基質調製（量については下の表４．２を参照）
・ エポキシ溶液調製→１ｇのパートＡおよび０．２５ｇのパートＢ
・ カオリン＋ＦＳ６０＋エポキシ→室温にて２日間乾燥
・ 乾燥させたＬＰ−ＦＳ６０を乳鉢および乳棒を用いて粉砕。
・ デシケーターを用いて粉砕したＬＰ−ＦＳ６０を３日間乾燥。
複合体
Figure 2017535592
 ・ サンプル調製（量については下表を参照）
・ ポリウレタンＰＭＣ７８０溶液調製→２ｇのパートＡおよび１ｇのパートＢ
サンプル
Figure 2017535592
 最終サンプル
Figure 2017535592
 ・ 溶液調製
・ ０．０１Ｍ ＰＢＳ ＋ ０．００５％ ＢＡＫ ＋ ０．１％ ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１００
表４．５ サンプル
２．サンプル調製：ＦＳ６０（粒子状物質調製）
・ ３ｇのＨＦＥ ＋ ３ｇのエタノール ＝ ６ｍＬの溶媒混合液を秤量
・ ０．３ｇのＬＰを秤量
・ マグネチックスターラーを用いてＬＰを２ｇの溶媒混合液に徐々に混合
・ ０．２ｇのＦＳを秤量
・ 溶媒を含むＬＰを０．２ｇのＦＳに添加
・ 空気を避けるように、ヘラを用いて材料を徐々に混合
・ ２日間、室温で維持
図２８Ａは、室温での２日間の培養の開始時のサンプルを示す。図２８Ｂは、室温での２日後のサンプルを示す。
複合体調製：
・ ＦＳおよびカオリンを秤量（量については表を参照）
・ ヘラを用いて材料を徐々に混合
・ エポキシ（最終溶液Ａ＋Ｂ）を添加（量については表を参照）
・ ヘラを用いて材料を混合
・ ２枚のＰＥシートを切断
・ 小さな複合体加硫（クスクス形）を入れる
・ ２日間、冷蔵庫（４℃）の中で保管
複合体サンプルを図２９に示す。
最終製剤
Figure 2017535592
 複合体粉砕
・ 乳鉢の中に顆粒を入れ、ヘラを使用して顆粒を粉末に粉砕する。
・ プラスチック製カップの中に乾燥したデシケーターを入れ、小さなカップに粉末を加える。
図３０は、プラスチック製カップの中に置かれた乾燥したデシケーターと、１０ｍＬカップへの粉末の添加を示す。
ＰＵ ＋ 複合体：
・ ０．０５５の複合体を秤量
・ ＰＵのパートＡおよびパートＢを秤量
・ ５分間、ＰＵを混合
・ ０．０８５のＰＵを秤量
・ ＰＵと複合体を滑らかなペースト（例えば、この混合物に粒子が一切見られない）に混合
・ ペーストを成形ブロックに入れる
・ 室温で４８時間、硬化させる
Figure 2017535592
 ・ 溶液調製（ＰＢＳ＋ＢＡＫ＋Ｔｒｉｔｏｎ）
・ ＢＡＫおよびＴＲＩＴＯＮを秤量（量については表を参照）
・ ＰＢＳを添加
Figure 2017535592
 サンプル
・ 表に従って対照溶液を調製
・ １．５バイアルに０．５ｍＬ ｇｒ溶液を入れる
・ ５ｍｇのサンプル（０．００５ｇｒ）を秤量
・ バイアルにサンプルを入れる
・ ３７℃のヒーターにバイアルを入れる
・ ３０ＲＰＭの攪拌機の上にヒーターを置く
・ 「浸漬条件法」に従ってサンプルを取り出す。例えば、サンプル番号３、１１、１９、２７。３日後バイアルから複合体を取り出し、冷蔵後にバイアルを入れ、その後、１、３、５、７、９日など新しいバイアルに複合体を入れる（例えば、図２０を参照）。
Figure 2017535592
実施例：チモロールおよびラタノプロスト
本実施例では以下の物質を含むサンプルに焦点を合わせる：
ＰＵ（Ｈａｐｃｏ２７８１）：ＦＳ６０−（６０％ラタノプロスト：４０％チモロール）、最終チモロール含有量は８．１％であり、最終ラタノプロスト含有量は５．４％である。
試薬および機器：
試薬
・ カオリンＵＳＰ Ｓｉｇｍａ カタログ番号ｋ１５１２−５００Ｇ、
・ ヘキサン、無水、９５％、Ｓｉｇｍａカタログ番号２９６０９０−１Ｌ
・ シリカ、ヒュームド、平均粒径０．２〜０．３、Ｓｉｇｍａカタログ番号５５０５−５００Ｇ、
・ エポキシ ＥＰＯ−ＴＥＫ パートＡ バッチＰＢ１１６５５０
・ エポキシ ＥＰＯ−ＴＥＫ パートＢ バッチＰＢ１１６５４４
・ ＴＨＦ、テトラヒドロフラン、ＣＡＳ番号１０９−９９−９
・ エチルアルコール（エタノール）９６％、ＣＡＳ番号６４−１７−５
・ ラタノプロスト、ＣＡＳ １３０２−９−８２、ロット番号ＰＧ０１−２０１４０１０１
・ 製造者コード−Ｒ−０６７３．１４、５８４−０３（ＮＥＯＲＥ ＰＨＡＲＭＡ）
・ チモロール ＣＡＳ ２６９２１−１７−５ ロット １４０３０３ 製造日 ０３／２０１４ （ＮＥＯＲＥ ＰＨＡＲＭＡ）
・ ポリウレタン、ＨＡＰＣＯ−Ｓｔｅｒａｌｌｏｙ（商標） ＦＤＧ−エラストマー、Ｎｏ．２７８１（４Ａ：Ｂ）
・ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ ５ｍＬ−ＣＡＳ番号９００２−９３−１
機器
・ Ｋｅｒｎ ＡＢＪ ８０−４ＮＭ、化学天秤、０．１ｍｇ
・ 冷凍庫、ＥＬ２２８０ Ｅｌｅｃｔｒａ
・ ミニドライバス−Ｍｉｎｉｉｂ−１００、Ｍｉｕｌａｂ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｌｕｍｉｔｒｏｎ ｌｔｄ
・ 乳鉢と乳棒
・ オービタルシェーカー − ＳＳＭ１、Ｓｔｕａｒｔ − 英国
・ デシケーター（２時間、２００℃にてオーブンで事前乾燥） ３３４２７８
ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、モレキュラーシーブ、３Å、ペレット、３．２ｍｍ
その他の材料
・ 成形ブロック−ＰＵを含む複合体を円筒形に加圧および成形
・ アルミ箔
・ プラスチックカップ
サンプル調製方法：
粒子状物質調製（ＦＳ６０ＬＴＰ） ＬＰ−ＦＳ６０
・ ＴＨＦ：エタノール １：１（ｗ／ｗ）の混合溶媒６ｍＬ
・ ラタノプロストを溶媒に混合し、次にＦＳを添加する
・ ＦＳ６０：０．２ｇＦＳ＋（０．３３ｇＬＰ＋５ｇ溶媒）→室温で２日間乾燥
粒子状物質調製（ＦＳ６０ＴＭＬ） ＴＭＬ−ＦＳ６０
・ ＴＨＦ：エタノール １：１（ｗ／ｗ）の混合溶媒６ｍＬ
・ チモロールを溶媒に混合し、次にＦＳを添加する
・ ＦＳ６０：０．２ｇＦＳ＋（０．３３ｇＴＭＬ＋５ｇ溶媒）→室温で１日間乾燥
複合体基質調製（量については下表を参照）
・ エポキシ溶液調製→１ｇのパートＡおよび０．２５ｇのパートＢ
・ カオリン＋ＦＳ６０＋エポキシ→室温で２日間乾燥（下表を参照）
・ 乾燥したＦＳ６０（ＰＵ用）を乳鉢を用いて粉砕
・ デシケーターを用いて粉砕したＦＳ６０を３日間乾燥。
複合体
Figure 2017535592
 サンプル調製（量については表４．３を参照）
・ ポリウレタンＨＡＰＣＯ ２７８１溶液調製→４ｇのパートＡおよび１ｇのパートＢを共に混合し、製剤に０．５３ｇの混合物を使用した。
サンプル
Figure 2017535592
 溶液調製
・ ０．０１Ｍ ＰＢＳ ＋ ０．００５％ ＢＡＫ ＋ ０．１％ ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１００
表４．５ サンプル
Figure 2017535592
 サンプル調製
ＬＰ−ＦＳ６０（粒子状物質調製）
・ ３ｇのＨＦＥ ＋ ３ｇのエタノール ＝ ６ｍＬの溶媒混合液を秤量
・ ０．２ｇのＬＰを秤量
・ マグネチックスターラーを用いてＬＰを５ｇの溶媒混合液に徐々に混合
・ ０．３ｇのＦＳを秤量
・ 溶媒を含むＬＰを０．３ｇのＦＳに添加
・ 空気を避けるように、ヘラを用いて材料を徐々に混合
・ １日間、室温で維持
ＴＭＬ−ＦＳ６０（粒子状物質調製）
・ ３ｇのＨＦＥ ＋ ３ｇのエタノール ＝ ６ｍＬの溶媒混合液を秤量
・ ０．２ｇのＴＭＬを秤量
・ マグネチックスターラーを用いてＴＭＬを５ｇの溶媒混合液に徐々に混合
・ ０．３ｇのＦＳを秤量
・ 溶媒を含むＬＰを０．３ｇのＦＳに添加
・ 空気を避けるように、ヘラを用いて材料を徐々に混合
・ １日間、室温で維持
複合体
・ ＦＳ６０およびカオリンを秤量（上表に示す通り）
・ ヘラを用いて材料を徐々に混合
・ エポキシ（最終溶液Ａ＋Ｂ）を添加（上表に示す通り）
・ ヘラを用いて材料を混合
・ ２枚のＰＥシートの切断
・ 小さな複合体加硫（クスクス形）を入れる
・ ２日間、室温で維持
複合体粉砕およびＰＵ
・ 乳鉢の中に顆粒を入れ、ヘラを使用して顆粒を
微粉末（例えば、１００ミクロン未満、０．０１ミクロン、０．１ミクロン、１ミクロンなどであるがこれらに限定されない）に粉砕。
・ ０．３５５の複合体を秤量
・ ＰＵのパートＡおよびパートＢを秤量
・ ５分間、ＰＵを混合
・ ０．５３のＰＵを秤量
・ ＰＵおよび複合体を滑らかなペーストに粉砕
・ ペーストを成形ブロックに入れる
・ ４８時間（３０／０６に）硬化させる
溶液調製（ＰＢＳ＋ＢＡＫ＋Ｔｒｉｔｏｎ）
・ ＢＡＫおよびＴＲＩＴＯＮを秤量（量については表を参照）
・ ＰＢＳを添加
Figure 2017535592
 サンプル
・ 対照サンプルを調製
・ １．５バイアルに０．５ｍＬ ｇｒ溶液を入れる
・ バイアルにサンプルを入れる
・ ３７℃のヒーターにバイアルを入れる
・ ３０ＲＰＭの攪拌機の上にヒーターを置く
・ 「浸漬条件法」に従ってサンプルを取り出す
ある実施形態では、本発明はカオリンを含む充填剤、ヒュームドシリカを含む吸収剤、エポキシを含む結合剤、およびラタノプロストを含む第一活性薬剤を含む組成物である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜２５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜２０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜１５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜１０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は２０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は２５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は３０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は３５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１０〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１５〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は２０〜２５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、化合物がさらに第二活性薬剤を含む。ある実施形態では、前記第二活性薬剤はチモロールである。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜２５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜２０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜１５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜１０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は２０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は２５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は３０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は３５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１０〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１５〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は２０〜２５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記組成物はポリウレタンをさらに含む。ある実施形態では、前記組成物はパリレン被覆をさらに含む。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは２〜５マイクロメートルであり、例えば、２．１マイクロメートル、２．２マイクロメートルなどであるがこれらに限定されない。ある実施形態では、前記組成物がブトヴァール被覆を含む。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは２〜５マイクロメートルであり、例えば、２．１マイクロメートル、２．２マイクロメートルなどであるがこれらに限定されない。ある実施形態では、前記組成物が涙点プラグの形状である。
ある実施形態では、本発明は以下を含む方法である。すなわち、それを必要としている哺乳動物の眼への組成物の投与、ここで前記組成物は１日あたり０．５〜１０マイクログラムの第一活性薬剤を放出する。そして前記組成物はカオリンを含む充填剤、ヒュームドシリカを含む吸収剤、エポキシを含む結合剤、およびラタノプロストを含む第一活性薬剤を含む。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜２５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜２０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜１５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜１０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は２０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は２５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は３０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は３５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１０〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１５〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は２０〜２５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記方法が第二活性薬剤を含む。ある実施形態では、前記第二活性薬剤はチモロールである。ある実施形態では、前記第二活性薬剤を５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）で含む。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜２５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜２０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜１５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜１０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は２０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は２５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は３０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は３５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１０〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１５〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は２５〜２５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記組成物がパリレン被覆を含む。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは２〜５マイクロメートルであり、例えば、２．１マイクロメートル、２．２マイクロメートルなどであるがこれらに限定されない。ある実施形態では、前記組成物がブトヴァール被覆を含む。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは２〜５マイクロメートルであり、例えば、２．１マイクロメートル、２．２マイクロメートルなどであるがこれらに限定されない。ある実施形態では、前記組成物が涙点プラグの形状である。
ある実施形態では、本発明の組成物は、ａ）以下の要素：（ｉ）不活性物質の粒子（その不活性物質は薬剤が粒子表面に吸着しているか（例えば、薬剤が粒子と結合しているか）または細孔の内側に吸着している（例えば、薬剤が細孔内に収容されている））；（ｉｉ）充填剤；（ｉｉｉ）接着結合剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む複合体と、ｂ）本体／核の外面の全体または一部にわたる任意の被覆（ここで、前記被覆は完全／連続的であるか、あるいは開穴され、例えば、該被覆はブトヴァールおよび／またはパリレンとすることができるが、これらに限定されない）とを含む薬剤送達装置である。
ある実施形態では、本発明は、カオリンおよび／またはペクチンを含む充填剤、ヒュームドシリカを含む吸収剤、エポキシを含む結合剤、およびラタノプロストを含む第一活性薬剤を含む組成物である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜４５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜２５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜２０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜１５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜１０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１０〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１５〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は２０〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は２５〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は３０〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は３５〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は４０〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は４５〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１０〜４５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は２０〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は２０〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、化合物がさらに第二活性薬剤を含む。ある実施形態では、前記第二活性薬剤はチモロールである。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜２５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜２０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜１５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜１０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は２０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は２５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は３０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は３５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１０〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１５〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は２０〜２５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記組成物はポリウレタンをさらに含む。ある実施形態では、前記組成物はパリレン被覆をさらに含む。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは２〜５マイクロメートルであり、例えば、２．１マイクロメートル、２．２マイクロメートルなどであるがこれらに限定されない。ある実施形態では、前記組成物がブトヴァール被覆を含む。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは２〜５マイクロメートルであり、例えば、２．１マイクロメートル、２．２マイクロメートルなどであるがこれらに限定されない。ある実施形態では、前記組成物が涙点プラグの形状である。
ある実施形態では、本発明は、それを必要としている哺乳動物の眼部への組成物の投与を含む方法である、ここで前記組成物は１日当たり０．５〜１０マイクログラムの第一活性薬剤を放出する。そして前記組成物はカオリンを含む充填剤、ヒュームドシリカを含む吸収剤、エポキシを含む結合剤、およびラタノプロストを含む第一活性薬剤を含む。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜４５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜２５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜２０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜１５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は５〜１０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１０〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１５〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は２０〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は２５〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は３０〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は３５〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は４０〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は４５〜５０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１０〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１０〜４５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は１５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は２０〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は２５〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記方法が第二活性薬剤を含む。ある実施形態では、前記第二活性薬剤はチモロールである。ある実施形態では、前記第二活性薬剤を５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）で含む。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜２５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜２０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜１５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は５〜１０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は２０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は２５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は３０〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は３５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１０〜３５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は１５〜３０重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は２０〜２５重量パーセント（ｗ／ｗ）である。ある実施形態では、前記組成物はパリレン被覆を含む。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは２〜５マイクロメートルであり、例えば、２．１マイクロメートル、２．２マイクロメートルなどであるがこれらに限定されない。ある実施形態では、前記組成物はブトヴァール被覆を含む。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは２〜５マイクロメートルであり、例えば、２．１マイクロメートル、２．２マイクロメートルなどであるがこれらに限定されない。ある実施形態では、前記組成物が涙点プラグの形状である。
本発明の多くの実施形態について述べてきたが、これらの実施形態は単に例にすぎず、限定するものではなく、多くの修正が通常の技術にとって明らかになる場合があると考えられる。さらにまだ、必要な順番でさまざまな措置を行う場合がある（そして、必要な措置を追加する場合がある、および／または必要な措置を除外する場合がある）。

Claims (20)

  1. カオリンを含む充填剤、
    ヒュームドシリカを含む吸収剤、
    エポキシを含む結合剤、および
    ラタノプロストを含む第一活性剤を含むことを特徴とする組成物。
  2. 前記第一活性薬剤の重さが５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の組成物。
  3. 第二活性薬剤をさらに含み、前記第二活性薬剤が５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）のチモロールである、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記第二活性薬剤が５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である、請求項３に記載の組成物。
  5. ポリウレタンをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  6. パリレン被覆をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  7. 前記パリレン被覆の厚みが２〜５マイクロメートルである、請求項６に記載の組成物。
  8. ブトヴァール被覆をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  9. 前記ブトヴァール被覆の厚みは２〜５マイクロメートルである、請求項８に記載の組成物。
  10. 前記組成物が涙点プラグの形状である、請求項１に記載の組成物。
  11. 組成物をその必要とする哺乳動物の眼部に投与することを含む方法であって、ここで前記組成物が一日当たり０．５〜１０マイクログラムの第一活性薬剤を放出し、および
    前記組成物が、
    カオリンを含む充填剤、
    ヒュームドシリカを含む吸収剤、
    エポキシを含む結合剤、および
    ラタノプロストを含む第一活性剤を含む、方法。
  12. 前記第一活性薬剤の重さが５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）である、請求項１１に記載の方法。
  13. 第二活性薬剤をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
  14. 前記第二活性薬剤がチモロールである、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記第二活性薬剤が５〜４０重量パーセント（ｗ／ｗ）のチモロールを含む、請求項１４に記載の方法。
  16. パリレン被覆をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
  17. 前記パリレン被覆の厚みが２〜５マイクロメートルである、請求項１６に記載の方法。
  18. ブトヴァール被覆をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
  19. 前記ブトヴァール被覆の厚みが２〜５マイクロメートルである、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記組成物が涙点プラグの形状である、請求項１１に記載の方法。
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