図は本明細書の一部分を成し、本発明の実施形態を含み、そのさまざまな対象物と特徴を説明する。さらに、図は必ずしも縮尺作成されてはいなく、特定の構成要素の詳細を図示するために一部の特徴が誇張されていることがある。さらに、図に示される寸法、仕様などは説明に役立つことを目的としており、限定するものではない。そのため、本願明細書によって開示される特定の構造的および機能的詳細は限定として解釈されるためのものではなく、本発明をさまざまに適用する当業者に教示するための典型となる基準として解釈されるためのものである。
開示された利点と改良点のうち、本発明のその他の目的と長所は、添付図と併せて記述される以下の説明から明確になる。本発明の実施形態は詳細に本願明細書によって開示される。しかし、当然のことながら、開示される実施形態はさまざまな形状で具現化できる本発明の単なる一例にすぎない。さらに、本発明のさまざまな実施形態に関連して示される例のそれぞれは説明に役立つことを目的としており、限定するものではない。
明細書と特許請求の範囲を通じて、特に文脈から明確に規定されない限り、以下の用語は本願明細書に明確に関連した意味を持つ。本願明細書で使用される場合の語句「一実施形態」と「ある実施形態」は同じと思われるかもしれないが、必ずしも同じ実施形態に言及するとは限らない。さらに、本願明細書で使用される場合の語句「別の実施形態」と「ある実施形態」は別と思われるかもしれないが、必ずしも別の実施形態に言及するとは限らない。したがって、以下で述べるように、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本発明のさまざまな実施形態を容易に組み合わせることができる。
さらに、本願明細書で使用される場合の用語「または」は包含的演算子「論理和」であり、特に文脈から明確に規定されない限り、用語「および/または」と同等である。用語「〜に基づく」は排他的ではなく、特に文脈から明確に規定されない限り、述べられていない追加の要因に基づくことを可能にする。さらに、本明細書を通じて「a」、「an」、「the」は複数の参照を含む。「in」の意味は「in」と「on」を含む。
本発明は、一般に、生物活性剤を長期にわたって投与するための薬剤と装置を組み合わせた医薬品の分野に関する。特に、治療用化合物を眼に持続的に送達するための埋め込み式眼球装置に関する。図4〜6は、ヒトの眼部涙管系およびヒトの眼部涙管系内に設置される本発明の組成物の実施形態を説明する。一実施形態では、本発明の組成物は、(1)アプリケーター(突起部がチューブ上にある)を保持する、(2)アプリケーター(大きなチューブ)を涙点に挿入する、(3)小さなチューブの底を大きなチューブの内に完全に押し上げる(これによって、アプリケーターから涙点にプラグを滑り出させる)、そして(4)両方のアプリケーターチューブを共にゆっくり取り出す、という段階を実行することにより眼部に配置される。
一実施形態では、図7は本発明の組成物を説明する。一実施形態では、本発明の組成物は、(1)アプリケーター(突起部が固定チューブ上にある)を保持する、(2)プラグの挿入器具(金属部分)を涙点に挿入する、そして(3)動くプランジャーをプラグと共に押し上げる(プラグとプランジャーの両方が固定金属挿入器具上で移動する。これによって、プラグをアプリケーターから涙点の中にスライドさせて出す。プランジャーは涙点の外部に残る)。プランジャーとホルダーの両方を一緒にゆっくり取り出す、という段階を実行することで眼部に配置される。
ある実施形態では、本発明は単位体積当たりに一定量の薬剤を含み、放出するように構成された複合装置である。ある実施形態では、装置は複数の薬剤を搭載できるように構成される(例えば、2種類の薬剤、3種類の薬剤、4種類の薬剤、5種類の薬剤などであるが、これらに限定されない)。ある実施形態では、薬剤の分子は基質に物理的に結合されている。ある実施形態では、非金属被覆によってゼロ次または近ゼロ次の薬剤放出運動を行う。ある実施形態では、放出特性は、まず、最初の数週間には高速で、その後に低速という、2つの異なる速度でゼロ次または近ゼロ次の薬剤放出運動を行う。
ある実施形態では、本発明の組成物は、所望の本体/形状に成形された薬剤−送達装置の複合体であり、それに対して、前記複合体は次の成分からなる:(1)表面積が大きく、嵩密度が小さい多孔質構造の不活性物質の粒子;ヒュームドシリカ、シリカゲル、活性炭、活性アルミナ、またはゼオライトの製品が、開細胞スポンジに類似する相互接続毛細管網を備えた多孔質構造を提供する。図8は、無孔粒子表面にある液体(左)と、ヒュームドシリカの細孔の中に吸収される液体(右)の模式図である。
細孔を小径にすることによって、粒子の中に液体を吸収する大きな毛細管力が生じる。この物理的な吸収機構は液体の化学的特性とは無関係であるため、極性液体と無極性液体の両方を吸い上げることができる。例えば、ヒュームドシリカでは、表面積が10〜600m2/gであり、シリカゲルでは約800m2/gである。したがって、吸収の終えた被吸収物質は粒子表面に、あるいは細孔内に、50〜75%の薬剤の液体活性物質を含むことができ、例えば、プロスタグランジンを負荷した(すなわち、結合した)ヒュームドシリカであるが、これらに限定されない;(2)充填剤、例えば、カオリンおよび/またはペクチンであるが、これらに限定されない;(3)接着結合剤、例えば、エポキシ接着剤であるが、これらに限定されない;(4)疎水性可塑性ポリマー、例えば、PUであるがこれらに限定されない、またはそれらの任意の組み合わせからなる。ある実施形態では、液体活性物質を吸着する前記物理的機構は受動的である。
ある実施形態では、本発明の組成物は、a)以下の要素:(i)不活性物質の粒子(その不活性物質は薬剤が粒子表面に吸着しているか(例えば、薬剤が粒子と結合しているか)または細孔の内側に吸着している(例えば、薬剤が細孔内に収容されている));(ii)充填剤;(iii)接着結合剤;(iv)疎水性可塑性ポリマー、またはそれらの任意の組み合わせを含む複合体と、b)本体/核の外面の全体または一部にわたる任意の被覆(ここで、前記被覆は完全/連続的であるか、あるいは開穴され、例えば、該被覆はブトヴァールおよび/またはパリレンとすることができるが、これらに限定されない)とを含む薬剤送達装置である。
ある実施形態では、本発明の組成物は点眼薬を含み、前記点眼薬はプロスタグランジン類似体、ベータ阻害薬、アルファ作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、アデノシン作動薬、Rhoキナーゼ阻害薬またはそれらの組み合わせである。ある実施形態では、前記プロスタグランジンは、クロプロステノール、フルプロステノール、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、ラタノプロステンブノドまたはそれらの任意の組み合わせである。ある実施形態では、各薬剤は、(a)外部培地でのその固有の溶解度、および(b)疎水性ポリマー、外部不透過性障壁、または両方のいずれかであり、障壁に従って放出されるのに対して、2種類以上の薬剤(例えば、2、3、4、5など)が独立して、かつ並行して放出されるように基質に配置される。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約1重量%〜約20重量%である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約10重量%〜約17重量%である。
本発明の組成物のある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度が約10重量%〜約15重量%である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約10重量%〜約13重量%である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約5重量%〜約20重量%である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約10重量%〜約20重量%である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約13重量%〜約20重量%である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約15重量%〜約20重量%である。
ある実施形態では、本発明の組成物は、a)以下の要素:(i)不活性物質の粒子(その不活性物質は薬剤が粒子表面に吸着しているか(例えば、薬剤が粒子と結合しているか)または細孔の内側に吸着している(例えば、薬剤が細孔内に収容されている));(ii)充填剤;(iii)接着結合剤を含む複合体と、b)本体/核の外面の全体または一部にわたる任意の被覆(ここで、前記被覆は完全/連続的であるか、あるいは開穴され、例えば、該被覆はブトヴァールおよび/またはパリレンとすることができるが、これらに限定されない)とを含む薬剤送達装置である。
ある実施形態では、本発明の組成物は点眼薬を含み、前記点眼薬はプロスタグランジン類似体、ベータ阻害薬、アルファ作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、アデノシン作動薬、Rhoキナーゼ阻害薬またはそれらの組み合わせである。ある実施形態では、前記プロスタグランジンは、クロプロステノール、フルプロステノール、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、ラタノプロステンブノドまたはそれらの任意の組み合わせである。ある実施形態では、各薬剤は(a)外部培地でのその固有の溶解度、および(b)複合体、外部半透過性障壁、または両方のいずれかであり、障壁に従って放出されるのに対して、2種類以上の薬剤(例えば、2、3、4、5など)が独立して、かつ並行して放出されるように基質に配置される。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約1重量%〜約50重量%である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約30重量%〜約40重量%である。
本発明の組成物のある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約30重量%〜約40重量%である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約32重量%〜約38重量%である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約5重量%〜約40重量%である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約10重量%〜約40重量%である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約23重量%〜約40重量%である。ある実施形態では、前記基質中のプロスタグランジンの濃度は約15重量%〜約40重量%である。
本発明の組成物のある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは約0.3μm〜約20μmである。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは約0.3μm〜約10μmである。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは約0.3μm〜約5μmである。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは約0.3μm〜約3μmである。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは約0.3μm〜約1μmである。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは約1μm〜約20μmである。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは約3μm〜約20μmである。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは約5μm〜約20μmである。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは約10μm〜約20μmである。
本発明の組成物のある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは約1μm〜約20μmである。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは約5μm〜約20μmである。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは約10μm〜約20μmである。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは約15μm〜約20μmである。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは約1μm〜約15μmである。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは約1μm〜約10μmである。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは約1μm〜約5μmである。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは約5μm〜約15μmである。
本発明の組成物のある実施形態では、前記核/本体は、前記核/本体の遠位端に取り付けられた細管状延長部をさらに含み、ここで、前記細管状延長部は涙点開口部と涙点への挿入のため、および涙小管の位置決めのために構成される。ある実施形態では、前記細管状延長部の長さはL1であり、本体の長さはL2である。ここで、長さL1と長さL2の比率は約2:1〜約10:1である。ある実施形態では長さL1の長さL2に対する比率は約2:1〜約8:1である。ある実施形態では長さL1の長さL2に対する比率は約2:1〜約6:1である。ある実施形態では長さL1の長さL2に対する比率は約2:1〜約4:1である。ある実施形態では長さL1の長さL2に対する比率は約4:1〜約10:1である。ある実施形態では長さL1の長さL2に対する比率は約6:1〜約10:1である。ある実施形態では長さL1の長さL2に対する比率は約8:1〜約10:1である。
本発明の組成物のある実施形態では、前記細管状延長部が涙小管および/または鼻涙管での位置決めのために構成される。ある実施形態では、核/本体は外表面を有し、涙点開口部の中に挿入され、および涙点または涙小管での位置決めのために構成される。ここで、前記本体はモノリシックカプセル構造または円筒形状である。ある実施形態では、前記組成物は前記本体の外表面を覆うパリレン被覆またはブトヴァール被覆、薬剤(例えば、プロスタグランジン)に対して十分に不透過である(厚みが1.4ナノメートル以上では表面は不透過)パリレン被覆またはブトヴァール被覆、およびパリレン被覆またはブトヴァール被覆の細孔内の少なくとも1つの細孔を含み、ここで、細孔の量および/または大きさは1〜360日(例えば、1日、2日、3日、4日、5日など)の期間に、治療上の有効量でプロスタグランジン(例えば、ラタノプロストであるがこれに限定しない)を放出するように構成される。ある実施形態では、前記期間は1〜180日である。ある実施形態では、前記期間は1〜120日である。ある実施形態では、前記期間は1〜60日である。ある実施形態では、前記期間は1〜30日である。ある実施形態では、前記期間は30〜180日である。ある実施形態では、前記期間は60〜180日である。ある実施形態では、前記期間は90〜180日である。ある実施形態では、前記期間は120〜180日である。ある実施形態では、前記期間は30〜120日である。ある実施形態では、前記期間は60〜90日である。
本発明の組成物のある実施形態では、ベータアドレナリン受容体遮断薬は、チモロール、レボブノロール(ベタガン)、ベタキソロール、またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。
ある実施形態では、チモロールは、緑内障、心臓発作、高血圧、および片頭痛の治療に適応される非選択性ベータ受容体遮断薬である。チモロールの化学構造は以下の通りである。
ある実施形態では、ラタノプロストは眼圧を低下させることによって緑内障または高眼圧症の進行を抑制するために哺乳動物の眼部に投与される薬剤である。プロスタグランジン類似体である。ラタノプロストの化学構造は以下の通りである。
本発明の組成物のある実施形態では、前記炭酸脱水酵素阻害剤はドルゾラミド(トルソプト)、ブリンゾラミド(エイゾブト)、アセタゾラミド(ダイアモックス)、またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。緑内障に使用される薬剤の例としては、P−遮断薬(例えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノロール)、炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、ブリンゾラミドおよびドルゾラミド)、アルファ1拮抗薬(例えば、ニプラドロール)、アルファ2作動薬(例えば、アイオジピンおよびブリモニジン)、縮瞳薬(例えば、ピロカルピンおよびエピネフリン)、プロスタグランジン類似体(例えば、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、および米国特許第5,889,052、5,296,504、5,422,368、および5,151,444号で規定された化合物)、「低血圧性脂質」(例えば、ビマトプロスト、および米国特許第5,352,708号で規定された化合物)、および神経保護薬(例えば、米国特許第4,690,931号からの化合物、特に出願中の米国特許第60/203,350号に規定されているエリプロディルおよびR−エリプロディル、およびWO94/13275からの化合物、ここですべての特許および特許出願公開はそのすべての全体の内容が引用により援用される)が挙げられる。ある実施形態では、本発明の前記組成物はアデノシン作動薬、Rhoキナーゼ阻害薬、およびラタノプロステンブノドなどの複合活性を持つ分子を含むことができ、ここで、「複合活性」とは眼圧を下げるために2通りの作用機構を提供するこができる2つの分子のことである。
本発明の前記組成物のある実施形態では、複合体中のプロスタグランジンの濃度は50重量%〜60重量%であり、ここで、最終プラグ中のプロスタグランジンの濃度は10重量%〜20重量%である。
本発明は医薬組成物と緑内障治療方法を提供するものである。本発明は移植物の形状の組成物である。ここで、前記移植物は1種類以上の治療薬の放出時間を延長するように構成される。ある実施形態では、前記移植物は核の形状をなす。ある実施形態では、前記移植物はプラグの形状である。ある実施形態では、前記治療薬はプロスタグランジンである。ある実施形態では、前記プロスタグランジンはラタノプロストである。
本発明の組成物のある実施形態では、移植物はラタノプロスト含有移植物の眼内投与後の、例えば少なくとも1週間、あるいは例えば約2ヶ月〜約6ヶ月間などの期間にわたって薬剤を放出するように構成される。ある実施形態では、前記組成物はチモロールをさらに含む。ある実施形態では、前記期間は1ヶ月〜1年である。ある実施形態では、前記期間は1ヶ月〜9ヶ月である。ある実施形態では、前記期間は1ヶ月〜6ヶ月である。ある実施形態では、前記期間は1ヶ月〜3ヶ月である。ある実施形態では、前記期間は3ヶ月〜1年である。ある実施形態では、前記期間は6ヶ月〜1年である。ある実施形態では、前記期間は9ヶ月〜1年である。ある実施形態では、前記期間は3ヶ月〜9ヶ月である。ある実施形態では、前記期間は3ヶ月〜6ヶ月である。ある実施形態では、前記期間は6ヶ月〜9ヶ月である。
本発明の組成物のある実施形態では、眼部内で使用するように、例えば眼症状を治療するように構成された組成物が医薬組成物プラグであるある実施形態では、医薬組成物は固形複合体粉末を含むプラグであり、前記固形複合体粉末は少なくとも1つの軟質ポリマー中に分散される。ある実施形態では、前記固形複合体粉末は生物活性剤、不活性担体、結合剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む有機粒子状物質を含む。本発明の前記組成物のある実施形態では、前記有機粒子状物質は薬剤を取り込むように構成される、すなわち、薬剤を担持するように構成される(すなわち、薬剤担体、例えばヒュームドシリカであるがこれに限定されない)。前記有機粒子状物質は5〜1000m2/gの表面積を有することができる(ヒュームドシリカの表面積は10〜600m2/gであり、シリカゲルは約800m2/gであり、炭酸カルシウムの表面積は5〜24m2/gである)。
本発明の前記組成物のある実施形態では、前記生物活性剤を溶解、分散、乳化、結合、吸着、含浸、混合、あるいは固形有機基質中に配置することができる。ある実施形態では、前記生物活性剤を有機基質に直接混合してもよい。ある実施形態では、前記生物活性剤が別の素材、例えば粒子状物質および/または繊維状物質に吸着してもよく、これによって有機基質に混合できる。
本発明の前記組成物のある実施形態では、前記生物活性剤は先ず有機化合物(または、例えばその前駆体)溶解物、溶液、乳剤、または分散液に溶解、分散、または乳化される。ある実施形態では、前記固形有機基質をポリマー、オリゴマー、モノマー、ロウ、油、可塑剤、およびそれらの任意の組み合わせから構成してもよい。
本発明の前記組成物のある実施形態では、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどであるがこれらに限定されない、不活性な医学的に許容可能な少なくとも1種類の賦形剤または担体、および/または(a)澱粉、乳糖、蔗糖、ブドウ糖、マンニトール、およびケイ酸などのフィルターまたは増量剤、(b)カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖、およびアカシアなどの結合剤、(c)グリセロールなどの保湿剤、(d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカの澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(e)パラフィンなどの溶解遅延剤、(f)第4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、(g)セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、(h)カオリンおよびベントナイト粘土、およびペクチンなどの吸収剤、(i)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの任意の組み合わせに、薬剤(例えば、プロスタグランジン、ラタノプロスト)を含む前記有機粒子状物質を混合してもよい。
本発明の前記組成物の実施形態では、複合体基質を作製するために前記有機粒子状物質および前記不活性担体を結合剤によって結合させる。ある実施形態では、典型的なポリマーとしてはポリ(ジメチルシロキサン)、ポリウレタン、エポキシ、メタクリル酸メチルポリマー、アクリル共重合体、ポリエステル、ポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン共重合体およびターポリマー、プロピレン共重合体およびターポリマー、フッ素重合体、ビニル、スチレン、ポリカーボネート、アミノ樹脂、およびフェノール樹脂が挙げられるがこれらに限定されない。その他の典型的なポリマーとしては、紫外線(UV)硬化によって形成されるポリマー網目を含む架橋アクリル酸またはメタクリル酸ポリマー網目が挙げられる。ある実施形態では、(薬剤が取り込まれる、または存在する)前記核は熱硬化性重合体を含む。ある実施形態では、典型的なロウとしてパラフィン類、アミド類、エステル類、脂肪酸誘導体、脂肪アルコール誘導体、シリコーン類、およびリン脂質類が挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の前記組成物のある実施形態では、生物活性剤(例えば、プロスタグランジン、ラタノプロストであるがこれらに限定されない)を含む前記複合体基質は、粉末、フレーク、繊維、またはそれらの任意の組み合わせといった固形であってもよい。ある実施形態では、乳鉢と乳棒、電気粉砕機のような粉砕装置を用いて、前記複合体を100μm未満の微粉末の大きさ、または30μm未満の大きさに粉砕、および/または微粉末化することができる。前記微細複合体粉末を可塑性ポリマーに分散および/または混合してもよい。ある実施形態では、可塑性ポリマーは、例えば、親水性および/または疎水性を有するポリマーを含むなどの医療用ポリマーであってもよい。ある実施形態では、典型的なポリマーとしてはシリコーン、ポリアクリル酸塩、ポリウレタン、または2種類以上のポリマーの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の前記組成物のある実施形態では、装置から患者への生物活性剤の事前設定された放出速度を達成するために、前記ポリウレタンは所定の形状であってもよく、あるいはその透過性を所定通りに合わせても良い。ある実施形態では、前記ポリマーはホモポリマーまたはヘテロポリマーから成る1つ以上のポリマーを含む。
本発明の前記組成物のある実施形態では、混合物は(1)ポリマーと(2)粉末を含み、固形の自立形状に形成される。ある実施形態では、前記自立形状は、例えば、希望形状に切り取るまたは切断することでさらに加工された前記組成物の所定形状(すなわち、固形の核)であってもよい。ある実施形態では、形状は、円筒、プラグ、コイン、円盤、板、立方体、球、繊維、箱、ダイアモンドリング、「S」、「L」、「T」、クモの巣、網、メッシュ、「U」、または「V」であってもよいがこれらに限定されない。
本発明の前記組成物のある実施形態では、固形核の外側に外殻被覆を追加してもよい。ある実施形態では、前記被覆は、治療用化合物(例えば、プロスタグランジン、ラタノプロストであるがこれらに限定されない)に対して十分不透過である第2非生分解性ポリマーを含む。ある実施形態では、前記被覆は、第1非生分解性ポリマーに対する治療用化合物の透過性と比べて治療用化合物に対して少なくとも透過性が低い(例えば、1%低い透過性、5%低い透過性、10%低い透過性、20%低い透過性、30%低い透過性、40%低い透過性、50%低い透過性、60%低い透過性、70%低い透過性など)。ある実施形態では、前記外殻被覆はブトヴァールおよび/またはパリレンであってもよい。
図1A〜Cは本発明の一実施形態を説明し、ポリマーに分散された複合体粉末を含む装置の模式略図を示す。
図2Aおよび2Bは本発明の一実施形態を説明し、加工工程の模式図を示す。
図3は本発明の一実施形態を説明し、7日間測定するテスト期間にわたるプラグサンプルからのラタノプロストの生体外累積放出割合のグラフを示す。
図4〜7は、ヒトの眼部の中への本発明の組成物の配置の実施形態を説明する。
図8は、無孔粒子表面にある液体(左)と、ヒュームドシリカの細孔中に取り込まれる液体(右)の模式図である。
本発明では、1)粒子状物質の表面または細孔の内部に薬剤が取り込まれた不活性物質の粒子、2)非活性ポリマー基質、ここで、薬剤非活性粒子は分散されており、前記ポリマーは薬剤との化学的相互作用を示さず機械的パッケージを提供し、そして粒子上の薬剤の濃度とポリマー基質内の粒子状物質の搭載量は薬剤貯蔵容量を制御するように設定される、3)ポリマー基質をある形状に結び付け、薬剤放出のための障壁を作製する疎水性可塑性ポリマー、4)ここで前記疎水性ポリマーは放出を制御するには不十分であり、開穴外部障壁が固形核に塗布される、を含む薬剤送達装置について述べる。ある実施形態では、透過性および/または大きさ、ならびに障壁中の開口部の個数は、薬剤(例えば、プロスタグランジン、ラタノプロストであるがこれらに限定されない)の放出速度を制御するように設定される。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、(i)第1薬剤、充填剤、表面積を増加させ、1〜3g/cm3の嵩密度(例えば、1g/cm3、1.1g/cm3、1.2g/cm3などであるがこれらに限定されない)になるように構成された少なくとも1つの非活性物質を含む。ある実施形態では、前記第1薬剤はプロスタグランジンまたはプロスタグランジン類似体である。ある実施形態では、前記プロスタグランジンは、クロプロステノール、フルプロステノール、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、およびそれらの任意の組み合わせを含む群から選択される。ある実施形態では、前記組成物は第2薬剤をさらに含み、前記第2薬剤は、アイオジピンおよび/またはブリモニジンを含む群から選択されるアルファ作動薬である。すなわち、ある実施形態では、前記第2薬剤はベータ遮断薬であり、前記ベータ遮断薬は、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノロール、およびそれらの任意の組み合わせを含む群から選択される。ある実施形態では、前記組成物は第3薬剤をさらに含み、前記第3薬剤はアイオジピンおよび/またはブリモニジンを含む群から選択されるアルファ作動薬である。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、アイオピジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、チモロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、チモロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、チモロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、ベタキソロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、ベタキソロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、ベタキソロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、レボベタキソロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、レボベタキソロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、レボベタキソロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、カルテオロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、カルテオロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、カルテオロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、レボブノロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、レボブノロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、レボブノロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、プロプラノロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、プロプラノロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、クロプロステノール、プロプラノロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、アイオピジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、チモロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、チモロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、チモロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、ベタキソロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、ベタキソロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、ベタキソロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、レボベタキソロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、レボベタキソロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、レボベタキソロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、カルテオロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、カルテオロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、カルテオロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、レボブノロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、レボブノロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、レボブノロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、プロプラノロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、プロプラノロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、フルプロステノール、プロプラノロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、アイオピジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、チモロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、チモロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、チモロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、ベタキソロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、ベタキソロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、ベタキソロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、レボベタキソロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、レボベタキソロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、レボベタキソロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、カルテオロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、カルテオロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、カルテオロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、レボブノロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、レボブノロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、レボブノロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、プロプラノロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、プロプラノロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ラタノプロスト、プロプラノロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、アイオピジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、チモロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、チモロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、チモロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、ベタキソロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、ベタキソロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、ベタキソロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、レボベタキソロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、レボベタキソロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、レボベタキソロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、カルテオロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、カルテオロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、カルテオロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、レボブノロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、レボブノロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、レボブノロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、プロプラノロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、プロプラノロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、トラボプロスト、プロプラノロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、アイオピジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、チモロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、チモロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、チモロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、ベタキソロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、ベタキソロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、ベタキソロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、レボベタキソロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、レボベタキソロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、レボベタキソロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、カルテオロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、カルテオロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、カルテオロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、レボブノロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、カレボブノロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、レボブノロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、プロプラノロール、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、カプロプラノロール、アイオジピン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。ある実施形態では、本発明の前記組成物は、ウノプロストン、プロプラノロール、ブリモニジン、カオリン、およびヒュームドシリカを含む。
ある実施形態では、本発明の前記組成物が少なくとも1つの活性薬剤(例えば、ラタノプロスト、ウノプロストン、プロプラノロール、チモロールなどであるがこれらに限定されない)を含み、下記の実施例で示す通りに組成物を調製するために同量の充填剤および不活性物質(例えば、ヒュームドシリカ、エポキシ、およびカオリンであるがこれらに限定されない)を使用する。
実施例:プラグ/固形核の作製
本発明の前記組成物の一実施形態の一実施例では、ラタノプロストを含むプラグサンプルを作製した。サンプルから極性溶液(PBS)へのラタノプロスト放出特性に対する時間の影響を測定するために時間を変化させ、37℃でサンプルを培養した。
粒子状物質調製
最初に生物活性剤をヒュームドシリカ(FS)に吸着または充填させた。生物活性剤はラタノプロスト(LP)であった。THF:エタノール=1:1(w/w)の溶媒2gに溶解した0.25gのLPに0.16gのFSを混合した。極性溶媒の追加の例としては、メタノール、イソプロパノール、アセトン、および/または酢酸エチルが挙げられる。24時間、室温にてLP/FS混合物を乾燥させた。
複合体基質調製
カオリン粉末0.13gとFS粒子状物質0.4gと医療等級エポキシ(米国、EpoTek製EPO−TEK301)0.13gを一緒に混合した。ペーストが形成されるまで混合物を混合した。ここで、ペーストは約250,000CPの粘度を有した。24時間、室温にてペーストを硬化させた。結果として得られた組成物は固形複合体の特性を有した。
複合体粉砕および成形
乳棒と乳鉢を用いて固形複合体を粉砕した。複合体微粉末を40%:60%の比率でポリウレタンに混合した。室温で12時間、ポリアセタール(DELRIN)金型に混合物を入れて成形し、その後、金型から取り出した。これによってプラグ形状を成形した。
溶液調製−放出培地緩衝液
溶液は、0.01M PBS、0.005% BAK、および0.1% TRITON X−100を含んだ。
プラグ被覆工程
プラグの外層被覆は、(1)溶媒としてテトラヒドロフラン(THF)のブトヴァール5%(W/V)溶液、または(2)パリレン被覆−蒸着処理を用いてポリウレタンプラグを2〜5μmのパリレンの被覆であってもよい。プラグを被覆するため、真空蒸着チャンバ(Simtal Coating Ltd.)の中にプラグを入れ、チャンバを真空引きして気圧を約0.1torrまで下げた。約150℃でパリレン二量体(ジ−パラ−キシリレン)を蒸発させた。次に、680℃、0.5torrでモノマー(パラ−キシリレン)の熱分解が影響を受けた(例えば、ジクロロ[2.2]パラシクロファンのアリール基−塩素結合は680℃(標準熱分解温度)で切断されるがこれに限定されない)。その後、単量体を、おおよそ室温(約25℃)で蒸着チャンバに入り、ポリウレタンプラグ上に吸着させて重合させた。
最終プラグサンプル性質
複合体重量は18%ラタノプロストを含んで14.1グラムである。詳細については表1を参照:
外殻はパリレンまたはブトヴァールであってもよい。有機基質はカオリンおよび/またはエポキシであってもよい。薬剤吸収物質はヒュームドシリカである。薬剤のカプセル化は行っていない。
一実施形態では、活性薬剤がラタノプロストであり、有機基質はカオリンであり、吸収物質はヒュームドシリカである。薬剤用の溶媒はエタノールとHFEである。室温で24時間、乾燥させる。結合剤(すなわち、薬剤粉末と混合するための)はエポキシである。プラグへの成形は室温成形である。追加成分は0.1%Tritonおよび0.00%BAKを含んでもよい。
実施例:塩化ベンザルコニウム(BAK)およびtriton X−100の存在下で溶液からのラタノプロストAPIを定量するためにHPLC−UVを使用する方法
BAKおよびTriton X−100を含むPBS緩衝液中のラタノプロストの51種類のサンプルを以下の条件に従って分析した。
カラム:Synergy、MAX−RP 250mm 4.6mm、4マイクロメートル
流量:1mL/min
検出器:210nmのUV
注入量:5マイクロリットル
サンプル温度:10±5℃
カラム温度:25±5℃
移動相A:0.05Mリン酸緩衝液pH=3:アセトニトリル(以下、「ACN」という)(40:60、v/v)
移動相B:ACN
実行時間:20分
結果:
複合体の重量は上記の表で考慮されなかった。
計算:そのままサンプルを注入し、0.5〜50μg/mLの6点の検量線を用いて、Neore Pharma Group Col.Ltd.からのラタノプロストRMに対して定量した。
実施例:BAKおよびtriton X−100の存在下で溶液からのラタノプロストAPIを定量するためにHPLC−UVを使用するクロマトグラフ法
BAKおよびTriton X−100を含むPBS緩衝液中のラタノプロストの32種類のサンプルを以下の条件を用いて分析した。
カラム:Synergy、MAX−RP 250 4.6mm、4マイクロメートル
流量:1mL/min
検出器:210nmのUV
注入量:5マイクロリットル
サンプル温度:10±5℃
カラム温度:25±5℃
移動相A:0.05Mリン酸緩衝液pH=3(40:60、v/v)
移動相B:ACN
実行時間:20分
結果:
計算:サンプルを注入し、0.5〜50μg/mLの濃度の6点の加重検量線を用いて、ラタノプロストRMに対して定量した。
実施例:BAKおよびtriton X−100の存在下で溶液からのラタノプロストAPIを定量するのに適したHPLC−UVによるクロマトグラフ法。
BAKおよびTriton X−100を含むPBS緩衝液中のラタノプロストの34種類のサンプルを以下の条件を用いて分析した。
カラム:Synergy、MAX−RP 250 4.6mm、4マイクロメートル
流量:1mL/min
検出器:210nmのUV
注入量:100マイクロリットル
サンプル温度:10±5℃
カラム温度:25±5℃
移動相A:0.05Mリン酸緩衝液pH=3(40:60、v/v)
移動相B:ACN
実行時間:20分
結果(5マイクロリットル注入量を使用):
計算:サンプルを注入し、0.04〜50μg/mLの濃度の6点の検量線を用いて、ラタノプロストRMに対して定量した。
実施例:ラタノプロスト、PBS、塩化ベンザルコニウム(BAK)、およびtriton x−100を含む溶液中のマレイン酸チモロール(TM)を、C−18カラムと、TMに対して285nm、ラタノプロストに対して210nmでのUV検出を用いて測定するためのHPLC法
UV検出器を備えたWaters Alliance HPLC、マイクロ化学天秤MettleToledo製MX(QC−601)、およびマグネチックスターラーを用いて48種類のサンプルを分析した。
1.0の相関係数の二乗で1〜265μg/mLの範囲でTMの線形性を測定した。1μg/mLの濃度の標準溶液に対して定量限界を評価し、88の信号対雑音比が判明した。
0.9999の相関係数の二乗で0.48〜240μg/mLの範囲でラタノプロストの線形性を測定した。0.48μg/mLの濃度の標準溶液に対して定量限界を評価し、14.8の信号対雑音比が判明した。
分析方法開発および条件:PBS、BAK、およびTriton X−100を含む水溶液中のマレイン酸チモロールおよびラタノプロストの測定および定量のためのHPLC法を開発した。クロマトグラフ条件は以下の通りであった。
サンプル希釈液は85%水および15%メタノールであった。
結果:方法の開発中に、特異性、線形性および範囲、検出限界および定量限界というパラメーターを評価した。
特異性:特異性試験のためにサンプル希釈液(85%水:15%メタノール)を注入した。TMおよびラタノプロストの保持時間に干渉は一切検出されなかった。
線形性試験:
TM:0.53〜265μg/mLの濃度からTMの線形性を評価した。HPLC法の線形性を試験するために、0.53μg/mL、2.65μg/mL、13.3μg/mL、26.5μg/mL、53.0μg/mL、132.6μg/mL、および265.3μg/mLの7種類の標準液を個別に調製した。1.0の相関係数の2乗で機器反応と濃度の間の相関関係を実証した。図12は、53μg/mLのTM標準液のクロマトグラム結果を示す。ここで、22分間の分析時間で20μLの注入量を使用した。
ラタノプロスト:0.48μg/mL〜241μg/mLの濃度からラタノプロストの線形性を評価した。HPLC法の線形性を試験するために、0.48μg/mL、2.41μg/mL、12.0μg/mL、24.1μg/mL、48.1μg/mL、120.3μg/mL、および240.6μg/mLの7種類の標準液を個別に調製した。1.0の相関係数の2乗(R2)で機器反応と濃度の間の相関関係を実証した。図13および14A〜Bはそれぞれ、48μg/mLの濃度の標準液の典型的なクロマトグラムおよび検量線結果を説明する。
定量限界および検出限界:
TMの定量限界:0.53μg/mLの濃度の標準液を試験することで、検出限界(LOD)および定量限界(LOQ)の値を測定した。本願明細書で使用される場合、LODとは、ベースラインノイズを上回って検出可能な被分析物の最少量を意味するが、必ずしも正確な値として定量できるとは限らない。本願明細書で使用される場合、LOQはベースラインノイズを上回って再現性よく定量できる被分析物の最少量を意味する。LODの信号対雑音比(S/N)は約3である必要があり、LOQに対して約10である必要がある。0.53μg/mLの標準液では信号対雑音比は89であることが判明した。図15は285nmでTMに対する信号対雑音比は88.859であることを示す。
ラタノプロストの定量限界:LODおよびLOQの値を測定した。LODの信号対雑音比(S/N)は約3であり、LOQに対して約10である。0.48μg/mLの標準液では信号対雑音比は14.8であることが判明し、これを図16に示す。
システム適合性パラメーター:システムが分析の目的に適合していることを証明するためにシステム適合性試験を行い、標準液の5つの複製の相対標準偏差(%)、テーリングファクター(T)、分解能(R)、および理論段数(N)のパラメーターを試験した。下表はサンプルの結果を示す。
システム精度:50μg/mLの公称濃度で対照標準に対してシステム精度を測定した。シーケンスログの初めからシーケンスログの最後まで相対標準偏差(RSD)%を計算した。すべての標準液注入で両方のAPIに対して2%未満のRSDが判明した。下表に結果を示す:
サンプル調製:ボルテックスシェーカーを用いてサンプル溶液を振り、HPLCバイアルに移した。さらに希釈することなくそのままサンプル溶液をHPLCの中に注入した。結果を下表に示す:
複合体の重量は上記の表の計算で考慮されなかった。
線形検量線の相関係数の二乗は両方のAPIに対して1.0であった。Neore Pharmaceutical GroupからのラタノプロストとSignam−AldrichからのTM、カタログ番号T6394に対してサンプルを定量した。
図17、18、19A〜Bはクロマトグラムを説明し、図19Aはマレイン酸チモロールに関する285nmでの希釈液クロマトグラムである。図19Bはラタノプロストに関する210nmでの希釈液クロマトグラムである。図19Cはマレイン酸チモロールに関する285nmでの典型的なサンプルクロマトグラムである。図19Dはラタノプロストに関する210nmでの典型的なサンプルクロマトグラムである。
放出特性の実施例
2つのラタノプロストプラグに280μgのラタノプロストまたは1000μgのラタノプロストのいずれかを装填した。ここで前記プラグは、直径は0.9mm、長さは3mmであった。280μgのラタノプロストを装填したプラグの場合、約150〜200μgが170日以内に5μg/日〜0.5μg/日の速度で放出された。1000μgのラタノプロストを装填したプラグの場合、約300〜350μgのラタノプロストが110日以内に10μg/日〜2μg/日の速度で放出された。1000μgを装填したプラグの場合、110日以内に2〜0.5μg/日の速度で70〜80μgを放出するようにプラグを被覆してもよい。図1Bおよび1Cはそれぞれラタノプロストプラグおよびチモロールプラグを説明する。前記プラグは0〜35重量%のラタノプロストを含んでもよい(例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10など)。前記プラグは0〜35重量%のチモロールを含んでもよい(例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10など)。
プラグは400μgのチモロールと250μgのラタノプロストを装填した。ここで、前記プラグは0.9mmの直径と3mmの長さの寸法である。前記放出特性は30日以内にTMに関しては50〜5μg/日、ラタノプロストに関しては10〜5μg/日の速度でチモロール約300μgおよびラタノプロスト約160μgだった。
実施例:粒子状物質調製
1:1(w/w)の比率でTHF:エタノールを含む溶媒混合物を調製した。最初に、ラタノプロストをこれらの溶媒に混合する。次に、ラタノプロストをヒュームドシリカ(Sigma Aldrich、平均粒径として0.2〜0.3μm、CAS112945−52−5)に加える。例えば:FS60(60%薬剤、例えば、ラタノプロスト):0.3g FS+ (0.2gラタノプロスト+5g溶媒)、ここでFSはヒュームドシリカである。次に混合物を室温で約2日間、乾燥させる。湿度(相対湿度、以下「RH」という)は30〜70%であってもよい。
実施例:複合体基質
エポキシ溶液を調製するには、パートA(ビスフェノール A)1gをパートB(反応性希釈液、Epo−tek 301)0.25gに加える。カオリン、FS60、およびエポキシを混合し、その後、形状に成形する(例えば、涙点プラグ形状)。次に混合物を室温で2日間、硬化させる。一例では、複合体(36%薬剤、例えばラタノプロスト):0.2gカオリン+0.2gエポキシ+0.6gFS60を混合し、形状に成形し、硬化させる。
実施例:ポリウレタン中の分散された複合体基質
エポキシ溶液を調製するには、1gのパートAを0.25gのパートBに加える。カオリン(Sigma、CAS1332−58−7)、FS60、およびエポキシを混合し、この混合物を室温で2日間、硬化させる。複合体を粉砕し、24時間真空乾燥させる。4gのパートAおよび1gのパートB(ポリウレタン、steralloy 2781、Hapco Inc.)を用いてポリウレタン溶液を調製する。ポリウレタンを複合体粉末に混合する。次に、形状(例えば、涙点プラグ形状)に成形する。例えば、14%薬剤(例えば、ラタノプロスト)を有するプラグは、0.5g(複合体粉末)と0.75gポリウレタンを得るように複合体粉末をポリウレタンに加えることで作製されることであろう。
実施例:ポリウレタンに分散される2種類の活性薬剤
第1部:粒子状物質調製
溶媒、例えばテトラヒドロフラン(THF):エタノールを1:1(w/w)の比率で混合することで粒子状物質を調製した。次に、ラタノプロストを前記溶媒に混合し、ヒュームドシリカに添加した。次に、チモロール(TML)を前記溶媒に混合し、ヒュームドシリカに添加した。例えば、FS60TML(60%チモロール薬剤):0.3g FS+(0.2g TML+5g溶媒)、その後、FS60LTP(60%ラタノプロスト薬剤):0.3g FS+(0.2gラタノプロスト+5g溶媒)、その後、混合物を2日間、室温(相対湿度は30〜70%)で乾燥させる。
第2部:複合体基質
1gのパートAおよび0.25gのパートBを用いてエポキシ溶液を調製した。カオリン、FS60LTP、FS60TML、およびエポキシを混合し、その後、室温で2日間、30〜70%の相対湿度で硬化させた。次に、10μm未満の大きさの粒子状物質(例えば、0.001、0.01、0.1、1、2、3μmなどであるがこれらに限定されない)になるように前記複合体を粉砕した。次に、4gのパートAおよび1gのパートBを用いてポリウレタン溶液を調製した。その後、前記ポリウレタン調製物を複合体粉末に混合し、続いて形状、例えば涙点プラグ形状に成形した。
複合体基質作製の別の実施例では、1gのパートAおよび0.25gのパートBを用いて前記エポキシ溶液を調製した。次にカオリン、FS60LTP、FS60TML、およびエポキシを混合し、前記混合物を室温で2日間硬化させた。10μm未満の大きさの粒子状物質(例えば、0.001、0.01、0.1、1、2、3μmなどであるがこれらに限定されない)になるように前記複合体を粉末に粉砕し、続いて真空乾燥させた。例えば、20%のチモロールおよび13.5%のラタノプロストを有する複合体の最終投与量となるように、0.6gのFS60TML、0.4gのFS60LTP、0.33gのカオリン、および0.4gのエポキシを用いて複合体基質製剤を作製した。
第3部:ポリウレタンに複合体粉末を分散
4gのパートAおよび1gのパートBを用いてポリウレタン溶液を調製した。次にこの調製物を複合体粉末に混合し、成形した。例えば、0.35g(チモロールおよびラタノプロスト)の複合体粉末およびポリウレタンを用いて8.1%のチモロールおよび5.4%のラタノプロストを含むプラグを作製し、その後、形状、例えば涙点プラグ形状に成形した。例えば、0.35gの複合体粉末(20.3%のチモロールおよび13.5%のラタノプロスト)および0.53gのポリウレタンを用いて8.1%のチモロールおよび5.4%のラタノプロストを含むプラグが作製されるだろう。
実施例:体外試験
分析研究の一般プロトコルは、(1)以下の溶液、すなわち、リン酸緩衝生理食塩水(10X PBS)+塩化ベンザルコニウム(BAK)(0.005%)+Triton−X(0.1%)の調製、およびこの溶液0.5mLを1.5mLバイアルに加えること、である。プラグを秤量し(約5mg/プラグ)、その後、各プラグを溶液の入ったバイアルに入れた(すなわち、バイアル当たりプラグ1個)。次に、プラグを含むバイアルを37℃に加熱しながら30rpmで撹拌した。バイアルからプラグサンプルを取り出し、4℃の冷蔵庫の中のバイアルに入れることで、時間間隔に従ってサンプルを取得した。これらの段階について述べた図を図20として示す。図21はラタノプロストの6ヶ月の放出を示すグラフである。図22は1日当たりのラタノプロストの放出を示すグラフである。
図23はパリレンを被覆した涙点プラグ(例えば、微細孔は0.5〜5.0ミクロン(例えば、0.5ミクロン、0.6ミクロン、0.7ミクロンなどであるがこれらに限定されない)であるがこれらに限定されない)のラタノプロスト累積放出を説明する。ここで、パリレン被覆の厚みは0.2〜5.0ミクロン(例えば、0.2ミクロン、0.3ミクロン、0.4ミクロン、0.5ミクロン、0.6ミクロンなどであるがこれらに限定されない)である。
図24は、EXP−LP02 = 複合体のみ(ポリウレタンを含まない)、EXP−LP01 = ポリウレタン中の複合体粉末、およびEXP−LP01C = ポリウレタン中の被覆複合体粉末を比較しながら、3ヶ月間の放出特性を説明する。
各EXPグラフは繰り返し、LP−01、およびLP01C実験から構成された。図25は、1日当たりに放出されるラタノプロストの量を示しながら、3ヶ月間の放出特性を説明する。
図26は涙点プラグから放出される薬剤、例えばチモロール(TML)およびラタノプロスト(LP)の累積量を説明する。
図27は、1日当たりに5mgの涙点プラグから放出されるLP(5%)およびTML(8%)の量を説明する。
実施例:ラタノプロスト複合体、ラタノプロスト−ポリウレタン、およびパリレン被覆プラグの比較
HPLC分析試験のために、(1)14%の最終薬剤含有量で、60:40の比率で薬剤(PU:FS60)を含むポリウレタン/ヒュームドシリカと複合体粉末、(2)14%の最終薬剤含有量で、薬剤を含み、パリレン被覆を有する複合体粉末を含むポリウレタン/ヒュームドシリカ(PU:FS60)、(3)14.62%の最終薬剤含有量を有する複合体(FS60+カオリン+エポキシ)のみ、の3種類の涙点プラグを作製した。
試薬:
・ カオリン USP Sigmaカタログ番号k1512−500G、ロット番号
・ ヘキサン、無水、95%、Sigmaカタログ番号296090−1L、ロット番号
・ シリカ、ヒュームド、平均粒径0.2〜0.3、Sigmaカタログ番号55505−500G、ロット番号
・ エポキシ、EPO−TEK パートA、バッチ PB116550、有効期限03.2015
・ エポキシ、EPO−TEK パートB、バッチ PB116544、有効期限03.2015
・ THF、テトラヒドロフラン、CAS番号109−99−9
・ エチルアルコール(エタノール)96%、CAS番号64−17−5
・ ラタノプロスト、CAS番号1302−9−82、ロット番号PG01−20140101、製造日05/01/2014
製造者コード−R−0673.14、584−03
・ ポリウレタン、HAPCO−Steralloy(商標) FDG−エラストマー、No.2781(4A:B)
・ Triton(商標) X−100、SIGMA−ALDRICH 5ml−CAS番号9002−93−1
機器:
・ Kern ABJ 80−4NM、化学天秤、0.1mg
・ 冷凍庫、EL2280 Electra
・ ミニドライバス−Miniib−100、Miulab instruments、Lumitron ltd
・ 乳鉢と乳棒
・ オービタルシェーカー − SSM1、Stuart − 英国
・ デシケーター(2時間、200℃にてオーブンで事前乾燥) 334278
SIGMA−ALDRICH、モレキュラーシーブ、3Å、ペレット、3.2mm
使用したさらなる材料:
・ 成形ブロック−PUを含む複合体を円筒形に加圧および成形
・ アルミ箔
・ プラスチックカップ
サンプル調製方法:
複合体のみサンプル(タイプ3):
1.
複合体のみサンプル用粒子状物質調製(FS60)
・ THF:エタノール 1:1(w/w)の混合溶媒6ml
・ 最初にラタノプロストを溶媒に混合し、次にFSを添加
・ FS60:0.29gFS+(0.44gLP+5g溶媒)→室温にて2日間乾燥
2.
基質調製(量については下の表4.1を参照)
・ エポキシ溶液調製→1gのパートAおよび0.25gのパートB
・ カオリン+FS60+エポキシ→室温にて2日間乾燥
・ LP14.5%の複合体プラグを5mgのサンプル(円筒形)に
PU+複合体粉末(タイプ1およびタイプ2)
1.
PU+複合体粉末用粒子状物質調製(FS60)
・ THF:エタノール 1:1(w/w)の混合溶媒10ml
・ 最初にラタノプロストを溶媒に混合し、次にFSを添加
・ FS60:0.6648gFS+(1gLP+10g溶媒)→室温にて2日間乾燥
2.
基質調製(量については下の表4.2を参照)
・ エポキシ溶液調製→1gのパートAおよび0.25gのパートB
・ カオリン+FS60+エポキシ→室温にて2日間乾燥
・ 乾燥させたLP−FS60を乳鉢を用いて粉砕。
・ デシケーターを用いて粉砕したLP−FS60を3日間乾燥。
3.
PUサンプル調製:ポリウレタンHAPCO2781溶液調製→4gのパートAおよび1gのパートB
サンプル:
・ プラグの培養のための溶液調製(PBS+BAK+Triton)
・ BAKおよびTRITONを秤量(量については表を参照)
・ PBSを添加
サンプル:
・ 表に従って対照溶液を調製
・ 1.5バイアルに0.5mL gr溶液を添加
・ バイアルにサンプルを入れる
・ 37℃のヒーターにバイアルを入れる
・ 30RPMの攪拌機の上にヒーターを置く
・ 「浸漬条件法」に従ってサンプルを取り出す
実施例:ポリウレタン被覆プラグのサンプル試験
試験対象プラグ:ポリウレタン:FS60(60%ヒュームドシリカ:40%ラタノプロスト)、最終含有量は14.4%であるサンプルからPBS溶液へのラタノプロスト放出特性に対する時間の影響を測定するために、時間を変化させて37℃でサンプルを培養した。
試薬および機器:
試薬
・ カオリンUSP Sigma カタログ番号k1512−500G、
・ ヘキサン、無水、95%、Sigmaカタログ番号296090−1L、
・ シリカ、ヒュームド、平均粒径0.2〜0.3、Sigmaカタログ番号5505−500G、
・ エポキシ EPO−TEK パートA バッチPB046370
・ エポキシ EPO−TEK パートB バッチPB046149
・ トルエン Sigma CAS 1088−88−3
・ THF、テトラヒドロフラン、CAS番号109−99−9
・ エチルアルコール(エタノール)96%、CAS番号64−17−5
・ ラタノプロスト、CAS 1302−9−82、ロット番号PG01−20140101
製造者コード−R−0673.14、584−03
・ Triton X−100、SIGMA−ALDRICH 5mL−CAS番号9002−93−1
・ ポリウレタン PMC780 ドライ ショア80 2A:1B(医療用PUではない)
機器
・ Kern ABJ 80−4NM、化学天秤、0.1mg
・ 冷凍庫、EL2280 Electra
・ ミニドライバス−Miniib−100、Miulab instruments、Lumitron ltd
・ 乳鉢と乳棒
・ オービタルシェーカー − SSM1、Stuart − 英国
・ デシケーター(2時間、200℃にてオーブンで事前乾燥) 334278
SIGMA−ALDRICH、モレキュラーシーブ、3Å、ペレット、3.2mm
その他の材料
・ 成形ブロック−PUを含む複合体を円筒形に加圧および成形
・ アルミ箔
・ プラスチックカップ
サンプル調製方法:
粒子状物質調製(FS60) LP−FS60
・ THF:エタノール 1:1(w/w)の混合溶媒6mL
・ 最初にラタノプロストを溶媒に混合し、次にFSを添加
・ FS60:0.2gFS+(0.3gLP+5g溶媒)→室温にて2日間乾燥
・ 5%のTRITON(1grFS+0.053gTRITON+10gエタノール)を含むFS
基質調製(量については下の表4.2を参照)
・ エポキシ溶液調製→1gのパートAおよび0.25gのパートB
・ カオリン+FS60+エポキシ→室温にて2日間乾燥
・ 乾燥させたLP−FS60を乳鉢および乳棒を用いて粉砕。
・ デシケーターを用いて粉砕したLP−FS60を3日間乾燥。
複合体
・
サンプル調製(量については下表を参照)
・ ポリウレタンPMC780溶液調製→2gのパートAおよび1gのパートB
サンプル
最終サンプル
・
溶液調製
・ 0.01M PBS + 0.005% BAK + 0.1% TRITON X−100
表4.5 サンプル
2.サンプル調製:FS60(粒子状物質調製)
・ 3gのHFE + 3gのエタノール = 6mLの溶媒混合液を秤量
・ 0.3gのLPを秤量
・ マグネチックスターラーを用いてLPを2gの溶媒混合液に徐々に混合
・ 0.2gのFSを秤量
・ 溶媒を含むLPを0.2gのFSに添加
・ 空気を避けるように、ヘラを用いて材料を徐々に混合
・ 2日間、室温で維持
図28Aは、室温での2日間の培養の開始時のサンプルを示す。図28Bは、室温での2日後のサンプルを示す。
複合体調製:
・ FSおよびカオリンを秤量(量については表を参照)
・ ヘラを用いて材料を徐々に混合
・ エポキシ(最終溶液A+B)を添加(量については表を参照)
・ ヘラを用いて材料を混合
・ 2枚のPEシートを切断
・ 小さな複合体加硫(クスクス形)を入れる
・ 2日間、冷蔵庫(4℃)の中で保管
複合体サンプルを図29に示す。
最終製剤
複合体粉砕
・ 乳鉢の中に顆粒を入れ、ヘラを使用して顆粒を粉末に粉砕する。
・ プラスチック製カップの中に乾燥したデシケーターを入れ、小さなカップに粉末を加える。
図30は、プラスチック製カップの中に置かれた乾燥したデシケーターと、10mLカップへの粉末の添加を示す。
PU + 複合体:
・ 0.055の複合体を秤量
・ PUのパートAおよびパートBを秤量
・ 5分間、PUを混合
・ 0.085のPUを秤量
・ PUと複合体を滑らかなペースト(例えば、この混合物に粒子が一切見られない)に混合
・ ペーストを成形ブロックに入れる
・ 室温で48時間、硬化させる
・ 溶液調製(PBS+BAK+Triton)
・ BAKおよびTRITONを秤量(量については表を参照)
・ PBSを添加
サンプル
・ 表に従って対照溶液を調製
・ 1.5バイアルに0.5mL gr溶液を入れる
・ 5mgのサンプル(0.005gr)を秤量
・ バイアルにサンプルを入れる
・ 37℃のヒーターにバイアルを入れる
・ 30RPMの攪拌機の上にヒーターを置く
・ 「浸漬条件法」に従ってサンプルを取り出す。例えば、サンプル番号3、11、19、27。3日後バイアルから複合体を取り出し、冷蔵後にバイアルを入れ、その後、1、3、5、7、9日など新しいバイアルに複合体を入れる(例えば、図20を参照)。
実施例:チモロールおよびラタノプロスト
本実施例では以下の物質を含むサンプルに焦点を合わせる:
PU(Hapco2781):FS60−(60%ラタノプロスト:40%チモロール)、最終チモロール含有量は8.1%であり、最終ラタノプロスト含有量は5.4%である。
試薬および機器:
試薬
・ カオリンUSP Sigma カタログ番号k1512−500G、
・ ヘキサン、無水、95%、Sigmaカタログ番号296090−1L
・ シリカ、ヒュームド、平均粒径0.2〜0.3、Sigmaカタログ番号5505−500G、
・ エポキシ EPO−TEK パートA バッチPB116550
・ エポキシ EPO−TEK パートB バッチPB116544
・ THF、テトラヒドロフラン、CAS番号109−99−9
・ エチルアルコール(エタノール)96%、CAS番号64−17−5
・ ラタノプロスト、CAS 1302−9−82、ロット番号PG01−20140101
・ 製造者コード−R−0673.14、584−03(NEORE PHARMA)
・ チモロール CAS 26921−17−5 ロット 140303 製造日 03/2014 (NEORE PHARMA)
・ ポリウレタン、HAPCO−Steralloy(商標) FDG−エラストマー、No.2781(4A:B)
・ Triton X−100、SIGMA−ALDRICH 5mL−CAS番号9002−93−1
機器
・ Kern ABJ 80−4NM、化学天秤、0.1mg
・ 冷凍庫、EL2280 Electra
・ ミニドライバス−Miniib−100、Miulab instruments、Lumitron ltd
・ 乳鉢と乳棒
・ オービタルシェーカー − SSM1、Stuart − 英国
・ デシケーター(2時間、200℃にてオーブンで事前乾燥) 334278
SIGMA−ALDRICH、モレキュラーシーブ、3Å、ペレット、3.2mm
その他の材料
・ 成形ブロック−PUを含む複合体を円筒形に加圧および成形
・ アルミ箔
・ プラスチックカップ
サンプル調製方法:
粒子状物質調製(FS60LTP) LP−FS60
・ THF:エタノール 1:1(w/w)の混合溶媒6mL
・ ラタノプロストを溶媒に混合し、次にFSを添加する
・ FS60:0.2gFS+(0.33gLP+5g溶媒)→室温で2日間乾燥
粒子状物質調製(FS60TML) TML−FS60
・ THF:エタノール 1:1(w/w)の混合溶媒6mL
・ チモロールを溶媒に混合し、次にFSを添加する
・ FS60:0.2gFS+(0.33gTML+5g溶媒)→室温で1日間乾燥
複合体基質調製(量については下表を参照)
・ エポキシ溶液調製→1gのパートAおよび0.25gのパートB
・ カオリン+FS60+エポキシ→室温で2日間乾燥(下表を参照)
・ 乾燥したFS60(PU用)を乳鉢を用いて粉砕
・ デシケーターを用いて粉砕したFS60を3日間乾燥。
複合体
サンプル調製(量については表4.3を参照)
・ ポリウレタンHAPCO 2781溶液調製→4gのパートAおよび1gのパートBを共に混合し、製剤に0.53gの混合物を使用した。
サンプル
溶液調製
・ 0.01M PBS + 0.005% BAK + 0.1% TRITON X−100
表4.5 サンプル
サンプル調製
LP−FS60(粒子状物質調製)
・ 3gのHFE + 3gのエタノール = 6mLの溶媒混合液を秤量
・ 0.2gのLPを秤量
・ マグネチックスターラーを用いてLPを5gの溶媒混合液に徐々に混合
・ 0.3gのFSを秤量
・ 溶媒を含むLPを0.3gのFSに添加
・ 空気を避けるように、ヘラを用いて材料を徐々に混合
・ 1日間、室温で維持
TML−FS60(粒子状物質調製)
・ 3gのHFE + 3gのエタノール = 6mLの溶媒混合液を秤量
・ 0.2gのTMLを秤量
・ マグネチックスターラーを用いてTMLを5gの溶媒混合液に徐々に混合
・ 0.3gのFSを秤量
・ 溶媒を含むLPを0.3gのFSに添加
・ 空気を避けるように、ヘラを用いて材料を徐々に混合
・ 1日間、室温で維持
複合体
・ FS60およびカオリンを秤量(上表に示す通り)
・ ヘラを用いて材料を徐々に混合
・ エポキシ(最終溶液A+B)を添加(上表に示す通り)
・ ヘラを用いて材料を混合
・ 2枚のPEシートの切断
・ 小さな複合体加硫(クスクス形)を入れる
・ 2日間、室温で維持
複合体粉砕およびPU
・ 乳鉢の中に顆粒を入れ、ヘラを使用して顆粒を
微粉末(例えば、100ミクロン未満、0.01ミクロン、0.1ミクロン、1ミクロンなどであるがこれらに限定されない)に粉砕。
・ 0.355の複合体を秤量
・ PUのパートAおよびパートBを秤量
・ 5分間、PUを混合
・ 0.53のPUを秤量
・ PUおよび複合体を滑らかなペーストに粉砕
・ ペーストを成形ブロックに入れる
・ 48時間(30/06に)硬化させる
溶液調製(PBS+BAK+Triton)
・ BAKおよびTRITONを秤量(量については表を参照)
・ PBSを添加
サンプル
・ 対照サンプルを調製
・ 1.5バイアルに0.5mL gr溶液を入れる
・ バイアルにサンプルを入れる
・ 37℃のヒーターにバイアルを入れる
・ 30RPMの攪拌機の上にヒーターを置く
・ 「浸漬条件法」に従ってサンプルを取り出す
ある実施形態では、本発明はカオリンを含む充填剤、ヒュームドシリカを含む吸収剤、エポキシを含む結合剤、およびラタノプロストを含む第一活性薬剤を含む組成物である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜35重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜30重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜25重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜20重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜15重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜10重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は10〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は15〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は20〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は25〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は30〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は35〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は10〜35重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は15〜30重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は20〜25重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、化合物がさらに第二活性薬剤を含む。ある実施形態では、前記第二活性薬剤はチモロールである。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜35重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜30重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜25重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜20重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜15重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜10重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は10〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は15〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は20〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は25〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は30〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は35〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は10〜35重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は15〜30重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は20〜25重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記組成物はポリウレタンをさらに含む。ある実施形態では、前記組成物はパリレン被覆をさらに含む。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは2〜5マイクロメートルであり、例えば、2.1マイクロメートル、2.2マイクロメートルなどであるがこれらに限定されない。ある実施形態では、前記組成物がブトヴァール被覆を含む。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは2〜5マイクロメートルであり、例えば、2.1マイクロメートル、2.2マイクロメートルなどであるがこれらに限定されない。ある実施形態では、前記組成物が涙点プラグの形状である。
ある実施形態では、本発明は以下を含む方法である。すなわち、それを必要としている哺乳動物の眼への組成物の投与、ここで前記組成物は1日あたり0.5〜10マイクログラムの第一活性薬剤を放出する。そして前記組成物はカオリンを含む充填剤、ヒュームドシリカを含む吸収剤、エポキシを含む結合剤、およびラタノプロストを含む第一活性薬剤を含む。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜35重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜30重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜25重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜20重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜15重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜10重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は10〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は15〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は20〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は25〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は30〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は35〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は10〜35重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は15〜30重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は20〜25重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記方法が第二活性薬剤を含む。ある実施形態では、前記第二活性薬剤はチモロールである。ある実施形態では、前記第二活性薬剤を5〜40重量パーセント(w/w)で含む。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜35重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜30重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜25重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜20重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜15重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜10重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は10〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は15〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は20〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は25〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は30〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は35〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は10〜35重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は15〜30重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は25〜25重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記組成物がパリレン被覆を含む。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは2〜5マイクロメートルであり、例えば、2.1マイクロメートル、2.2マイクロメートルなどであるがこれらに限定されない。ある実施形態では、前記組成物がブトヴァール被覆を含む。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは2〜5マイクロメートルであり、例えば、2.1マイクロメートル、2.2マイクロメートルなどであるがこれらに限定されない。ある実施形態では、前記組成物が涙点プラグの形状である。
ある実施形態では、本発明の組成物は、a)以下の要素:(i)不活性物質の粒子(その不活性物質は薬剤が粒子表面に吸着しているか(例えば、薬剤が粒子と結合しているか)または細孔の内側に吸着している(例えば、薬剤が細孔内に収容されている));(ii)充填剤;(iii)接着結合剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む複合体と、b)本体/核の外面の全体または一部にわたる任意の被覆(ここで、前記被覆は完全/連続的であるか、あるいは開穴され、例えば、該被覆はブトヴァールおよび/またはパリレンとすることができるが、これらに限定されない)とを含む薬剤送達装置である。
ある実施形態では、本発明は、カオリンおよび/またはペクチンを含む充填剤、ヒュームドシリカを含む吸収剤、エポキシを含む結合剤、およびラタノプロストを含む第一活性薬剤を含む組成物である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜50重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜45重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜35重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜30重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜25重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜20重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜15重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜10重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は10〜50重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は15〜50重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は20〜50重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は25〜50重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は30〜50重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は35〜50重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は40〜50重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は45〜50重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は10〜45重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は15〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は20〜35重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は20〜30重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、化合物がさらに第二活性薬剤を含む。ある実施形態では、前記第二活性薬剤はチモロールである。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜35重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜30重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜25重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜20重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜15重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜10重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は10〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は15〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は20〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は25〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は30〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は35〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は10〜35重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は15〜30重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は20〜25重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記組成物はポリウレタンをさらに含む。ある実施形態では、前記組成物はパリレン被覆をさらに含む。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは2〜5マイクロメートルであり、例えば、2.1マイクロメートル、2.2マイクロメートルなどであるがこれらに限定されない。ある実施形態では、前記組成物がブトヴァール被覆を含む。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは2〜5マイクロメートルであり、例えば、2.1マイクロメートル、2.2マイクロメートルなどであるがこれらに限定されない。ある実施形態では、前記組成物が涙点プラグの形状である。
ある実施形態では、本発明は、それを必要としている哺乳動物の眼部への組成物の投与を含む方法である、ここで前記組成物は1日当たり0.5〜10マイクログラムの第一活性薬剤を放出する。そして前記組成物はカオリンを含む充填剤、ヒュームドシリカを含む吸収剤、エポキシを含む結合剤、およびラタノプロストを含む第一活性薬剤を含む。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜50重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜45重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜35重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜30重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜25重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜20重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜15重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は5〜10重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は10〜50重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は15〜50重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は20〜50重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は25〜50重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は30〜50重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は35〜50重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は40〜50重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は45〜50重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は10〜35重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は10〜45重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は15〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は20〜35重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第一活性薬剤は25〜30重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記方法が第二活性薬剤を含む。ある実施形態では、前記第二活性薬剤はチモロールである。ある実施形態では、前記第二活性薬剤を5〜40重量パーセント(w/w)で含む。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜35重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜30重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜25重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜20重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜15重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は5〜10重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は10〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は15〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は20〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は25〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は30〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は35〜40重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は10〜35重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は15〜30重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記第二活性薬剤は20〜25重量パーセント(w/w)である。ある実施形態では、前記組成物はパリレン被覆を含む。ある実施形態では、前記パリレン被覆の厚みは2〜5マイクロメートルであり、例えば、2.1マイクロメートル、2.2マイクロメートルなどであるがこれらに限定されない。ある実施形態では、前記組成物はブトヴァール被覆を含む。ある実施形態では、前記ブトヴァール被覆の厚みは2〜5マイクロメートルであり、例えば、2.1マイクロメートル、2.2マイクロメートルなどであるがこれらに限定されない。ある実施形態では、前記組成物が涙点プラグの形状である。
本発明の多くの実施形態について述べてきたが、これらの実施形態は単に例にすぎず、限定するものではなく、多くの修正が通常の技術にとって明らかになる場合があると考えられる。さらにまだ、必要な順番でさまざまな措置を行う場合がある(そして、必要な措置を追加する場合がある、および/または必要な措置を除外する場合がある)。