KR20170103776A - 단일 및 다수 생체활성제를 전달하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

단일 및 다수 생체활성제를 전달하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

일부 실시형태에서, 본 발명은 증량제, 흡수성 물질, 결합제 및 제 1 활성제를 포함하는 조성물로서, 상기 증량제가 카올린이며, 상기 흡수성 물질이 흄드 실리카이며, 상기 결합제가 에폭시이며, 상기 제 1 활성제가 라타노프로스트인 조성물이다.

Description

단일 및 다수 생체활성제를 전달하기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR DELIVERING A BIO-ACTIVE AGENT OR BIO-ACTIVE AGENTS}
본 출원은 2014년 11월 25일 "단일 및 다수 생체활성제를 전달하기 위한 조성물 및 방법(COMPOSITIONS AND METHODS FOR DELIVERING A BIO-ACTIVE AGENT OR BIO-ACTIVE AGENTS)" 의 명칭으로 출원된 미국 가출원 제 62/084,387호에 대한 우선권을 주장하며, 이 출원의 전체 내용은 모든 목적을 위해 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 단일 및 다수 생체활성제를 전달하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
녹내장은 전 세계적으로 돌이킬 수 없으면서도 예방 가능한 실명의 가장 빈번한 원인이다. 40세 이상 인구의 약 2%가 녹내장으로 고통받고 있다. 녹내장의 주요 위험 인자이자 치료 가능한 유일한 인자는 안압 상승이다. 녹내장은 완치가 불가능하지만, 치료를 통해 진행성 시력 손실을 늦추거나 막을 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 a) (i) 불활성 물질 입자로서, 입자 표면에 약물이 흡착되어 있거나(예를 들어, 입자에 결합된 약물) 또는 내부 기공에 약물이 흡착되어 있는(예를 들어, 기공 내에 수용된 약물) 불활성 물질 입자; (ii) 증량제; (iii) 접착성 결합제; 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 복합체; 및 b) 본체/코어의 전체 또는 일부 외부 표면 상의 선택적 코팅으로서, 상기 코팅은 완전/연속적이거나 천공되어 있으며, 예를 들어 이에 한정되지는 않지만, 상기 코팅은 부트바(butvar) 및/또는 파릴렌(parylene)일 수 있는 선택적 코팅을 포함하는 약물 전달 장치이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 카올린 및/또는 펙틴을 포함하는 증량제, 흄드 실리카를 포함하는 흡수성 물질, 에폭시를 포함하는 결합제 및 라타노프로스트를 포함하는 제 1 활성제를 포함하는 조성물이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-45 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-25 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-20 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-15 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-10 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 10-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 15-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 20-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 25-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 30-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 35-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 40-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 45-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 10-45 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 15-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 20-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 20-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 제 2 활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 티몰롤이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-25 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-20 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-15 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-10 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 10-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 15-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 20-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 25-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 30-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 35-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 10-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 15-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 20-25 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 폴리우레탄을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 파릴렌 코팅을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 파릴렌 코팅은 두께가 2-5 마이크로미터(예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 2.1 마이크로미터, 2.2 마이크로미터 등)이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 부트바 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 부트바 코팅은 두께가 2-5 마이크로미터(예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 2.1 마이크로미터, 2.2 마이크로미터 등)이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 누점 마개의 형태이다.
일부 실시형태에서 본 발명은 조성물을 이를 필요로 하는 포유 동물의 눈에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 조성물은 하루에 0.5-10 마이크로그램의 제 1 활성제를 방출하며, 상기 조성물은 카올린을 포함하는 증량제, 흄드 실리카를 포함하는 흡수성 물질, 에폭시를 포함하는 결합제 및 라타노프로스트를 포함하는 제 1 활성제를 포함하는 방법이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-45 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-25 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-20 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-15 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-10 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 10-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 15-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 20-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 25-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 30-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 35-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 40-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 45-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 10-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 10-45 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 15-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 20-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 25-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 제 2 활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 티몰롤이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-25 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-20 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-15 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-10 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 10-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 15-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 20-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 25-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 30-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 35-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 10-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 15-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 20-25 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 파릴렌 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 파릴렌 코팅은 두께가 2-5 마이크로미터(예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 2.1 마이크로미터, 2.2 마이크로미터 등)이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 부트바 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 부트바 코팅은 두께가 2-5 마이크로미터(예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 2.1 마이크로미터, 2.2 마이크로미터 등)이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 누점 마개의 형태이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명을 상세히 설명하도록 한다. 상기 여러 도면을 통틀어 동일한 구조에는 동일한 참조 번호를 부여한다. 상기 도면들은 동일한 축척으로 도시되지는 않았으며, 전체적으로 본 발명의 원리를 도시하는 경우는 강조되어 있다. 또한, 특정 구성 요소의 세부 사항을 나타내기 위해 일부 특징이 과장되어 있을 수 있다.
도 1a 내지 도 1c는 본 발명의 조성물의 실시형태들을 나타내며, 다양한 마개를 도시한다.
도 2a 및 도 b는 본 발명의 조성물을 생성하는 방법의 실시형태들을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 조성물의 일 실시형태를 나타내며, 방출 프로파일을 도시한다.
도 4 및 도 5는 본 발명의 조성물의 적용 실시형태들을 도시한다. 도 6 및 도 7은 본 발명의 조성물을 눈에 적용하기 위한 어플리케이터의 실시형태들을 도시한다.
도 8은 비다공성 입자의 표면에서의 액체(좌측) 및 흄드 실리카의 기공에 흡수된 액체(우측)의 개략도이다.
도 9는 본 발명의 조성물의 일 실시형태의 검정 곡선을 도시한다.
도 10은 표준 용액의 크로마토그램을 도시한다.
도 11은 본 발명의 조성물의 일 실시형태의 크로마토그램을 도시한다.
도 12는 본 발명의 조성물의 일 실시형태의 크로마토그램을 도시한다.
도 13, 도 14a 및 도 14b는 표준 용액의 전형적인 크로마토그램을 도시한다.
도 15는 본 발명의 조성물의 일 실시형태의 신호 대 잡음비를 도시한다.
도 16은 본 발명의 조성물의 일 실시형태의 신호 대 잡음비를 도시한다.
도 17, 도 18, 도 19a 및 도 19b는 본 발명의 조성물의 실시형태들의 크로마토그램을 도시한다.
도 20은 본 발명의 방법의 일 실시형태를 도시한다.
도 21 및 도 22는 본 발명의 조성물의 실시형태들의 방출 프로파일 그래프를 도시한다.
도 23 내지 도 27은 본 발명의 조성물의 실시형태들의 방출 프로파일 그래프를 도시한다.
도 28a 및 도 28b는 본 발명의 조성물의 실시형태들의 사진이다.
도 29는 본 발명의 조성물의 일 실시형태의 복합체 시료의 사진이다.
도 30은 본 발명의 조성물의 실시형태들을 생성하는 데 사용된 건조제를 도시한다.
또한, 상기 도면에 기재된 임의의 측정치, 사양 등은 예시적인 것으로서, 제한적인 것이 아니다. 따라서, 본 명세서에 게시된 특정한 구조적 및 기능적 세부 사항들은 제한적인 것으로 해석되어서는 안되며, 단지 본 발명을 다양히 활용할 수 있는 이에게 교시하기 위한 대표적 근본 원리로 해석해야 한다.
상기 도면은 본 명세서의 일부를 구성하고 본 발명의 예시적인 실시형태를 포함하며, 본 발명의 다양한 목적 및 특징을 도시한다. 또한, 상기 도면은 반드시 일정한 축척으로 도시된 것은 아니며, 특정 구성 요소의 세부 사항을 나타내기 위해 일부 특징이 과장될 수 있다. 또한, 상기 도면에 도시된 임의의 측정치, 사양 등은 예시적인 것이며, 제한적인 것이 아니다. 따라서, 본 명세서에 게시된 특정한 구조적 및 기능적 세부 사항들은 제한적인 것으로 해석되어서는 안되며, 단지 본 발명을 다양히 활용할 수 있는 이에게 교시하기 위한 대표적 근본 원리로 해석해야 한다.
게시된 이점 및 개선점들 중, 본 발명의 기타 목적 및 장점들은 첨부 도면과 관련 설명들과는 명백히 구분될 것이다. 본 발명의 구체적인 실시형태가 본 명세서에 게시되지만, 게시된 실시형태들은 단순히, 다양한 형태로 실시될 수 있는 본 발명을 예시한 것임을 이해하여야 한다. 또한, 본 발명의 각종 실시형태와 관련하여 기재된 각각의 예는 예시적인 것이며, 제한적인 것이 아니다.
본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐, 아래의 용어들은 문맥이 명백히 달리 정의하지 않는 한 본 명세서와 명시적으로 연관된 의미를 갖는다. 본 명세서에서 사용된 문구 "일 실시형태에서" 및 "일부 실시형태에서"는 반드시 동일한 실시형태를 지칭하는 것은 아니지만, 그러할 수도 있다. 또한, 본 명세서에서 사용된 문구 "다른 실시형태에서"는 반드시 상이한 실시예를 지칭하는 것은 아니지만, 그러할 수도 있다. 따라서, 아래에서 기재되는 바처럼, 본 발명의 다양한 실시형태는 본 발명의 범위 또는 사상에서 벗어나지 않는 선에서 결합하여 해석할 수 있다.
또한, 본 명세서에서 사용된 용어 "또는"은 포괄적인 "or" 기능어이며, 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한 용어 "및/또는"과 동등하다. 용어 "~에 기초하여"는 배타적인 것이 아니며, 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한, 기재되지 않은 다른 인자들에 기초하는 것을 허용한다. 또한, 본 명세서 전체에 걸쳐, 단수 표현 및 "상기"는 복수의 지시대상을 포함한다. "내에(in)"라는 의미는 "내에" 및 "상에(on)"를 포함한다.
본 발명은 일반적으로 생체활성제를 장기간에 걸쳐 투여하기 위한, 약물을 장치에 결합시킨 의학 분야에 관한 것이다. 특히, 눈에 치료 화합물을 지속적으로 전달하기 위한 이식형 안구 장치에 관한 것이다. 도 4 내지 도 6은 인간의 눈의 누관 시스템 및 인간의 눈의 누관 시스템 내에 배치된 본 발명의 조성물의 실시형태들을 예시한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 다음과 같은 단계를 수행함으로써 눈에 배치된다: (1) 어플리케이터(튜브 상에 리지(ridge)가 존재함)를 잡고; (2) 누점에 상기 어플리케이터(큰 튜브)를 삽입하고; (3) 작은 튜브의 하부를 큰 튜브의 내부로 완전히 밀어 넣고(그 결과 상기 마개가 상기 어플리케이터로부터 누점 내로 미끄러져 들어감); (4) 두 개의 어플리케이터 튜브 모두를 조심스럽게 꺼낸다.
일 실시형태에서, 도 7은 본 발명의 조성물을 도시한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 다음과 같은 단계를 수행함으로써 눈에 배치된다: (1) 어플리케이터(튜브 상에 리지가 존재함)를 잡고; (2) 마개의 삽입기(금속 부분)를 누점에 삽입하고; (3) 이동 플런저(moving plunger)를 상기 마개와 함께 완전히 밀어 넣고(상기 마개와 상기 플런저 모두 고정 금속 삽입기 상에서 이동함)(그 결과 상기 마개가 상기 어플리케이터로부터 누점 내로 미끄러져 들어감)(상기 플런저는 누점 외부에 남음); (4) 플런저와 홀더(holder) 모두를 조심스럽게 꺼낸다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 부피당 일정한 양의 약물을 함유 및 방출하도록 구성된 복합 장치이다. 일부 실시형태에서, 상기 장치는 복수의 약물(예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 2개의 약물, 3개의 약물, 4개의 약물, 5개의 약물 등)이 적재되도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 상기 약물 분자는 상기 매트릭스에 물리적으로 결합된다. 일부 실시형태에서, 비금속 코팅은 0차 또는 거의 0차 약물 방출 동역학을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 방출 프로파일은 2 가지 상이한 속도로 0 차 또는 0 차에 가까운 약물 방출 동역학을 나타낸다; 초기 몇 주 동안은 더 높은 속도를 나타냈으며, 이후에는 더 낮은 속도를 나타내었다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 원하는 몸체/형태로 성형된 약물 전달 장치 복합체이며, 상기 복합체는 이하로 구성된다. (1) 증가된 표면적과 낮은 부피 밀도를 갖는 다공성 구조를 갖는 불활성 물질의 입자. 흄드 실리카, 실리카겔, 활성탄, 활성 알루미나 또는 제올라이트 제품은 개방형 스폰지(open cell sponge)와 유사한 상호 연결된 모세관 네트워크를 갖는 다공성 구조를 제공한다. 도 8은 비다공성 입자의 표면에서의 액체(좌측) 및 흄드 실리카의 기공에 흡수된 액체(우측)의 개략도이다.
상기 기공의 작은 직경으로 인해, 상기 액체를 상기 입자로 끌어당기는 높은 모세관력이 생성된다. 이러한 물리적 흡수 메커니즘은 상기 액체의 화학적 특성과 무관하다. 따라서 극성 액체뿐만 아니라 비극성 액체도 흡수될 수 있다. 예를 들어, 흄드 실리카의 표면적은 10-600 m2/gr이며 실리카겔의 경우 약 800 m2/gr이다. 따라서, 최종 흡수물은 입자의 표면 상에 또는 기공 내에 약물을 포함한 액체 활성제, 예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 프로스타글란딘이 적재된(즉, 결합된) 흄드 실리카 50-75%; (2) 증량제, 예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 카올린 및/또는 펙틴; (3) 접착성 결합제, 예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 세라믹 접착제, 예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 에폭시 접착제; (4) 소수성 연질 중합체, 예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, PU 또는 이의 임의의 조합을 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 액상 활성제를 흡착하는 물리적 메커니즘은 수동적이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 a) (i) 불활성 물질 입자로서, 입자 표면에 약물이 흡착되어 있거나(예를 들어, 입자에 결합된 약물) 또는 내부 기공에 약물이 흡착되어 있는(예를 들어, 기공 내에 수용된 약물) 불활성 물질 입자; (ii) 증량제; (iii) 접착성 결합제; (iv) 소수성 연질 중합체; 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 복합체; 및 b) 본체/코어의 전체 또는 일부 외부 표면 상의 선택적 코팅으로서, 상기 코팅은 완전/연속적이거나 천공되어 있으며, 예를 들어 부트바 및/또는 파릴렌일 수 있으나 이에 한정되지는 않는 선택적 코팅을 포함하는 약물 전달 장치이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 안과용 약물을 포함하며, 상기 안과용 약물은 프로스타글란딘 유사체, 베타 차단제, 알파 작용매, 탄산 탈수 효소 억제제, 아데노신 작용매, Rho 키나제 억제제 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시형태에서, 상기 프로스타글란딘은 클로프로스테놀, 플루프로스테놀, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 우노프로스톤, 라타노프로스틴 부노드 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 약물(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개 등)이 상기 매트릭스 내로 적재되어 독립적으로 동시에 방출되는 반면, 각각의 약물은 (a) 외부 매체 내에서의 이의 자연 용해도 및 (b) 상기 소수성 중합체에 의한 장벽, 외부의 불침투성 장벽 또는 둘 모두에 따라 방출된다. 일부 실시형태에서, 상기 매트릭스 중의 상기 프로스타글란딘의 농도는 약 1 중량% 내지 약 20 중량%이다. 일부 실시형태에서, 상기 매트릭스 중의 상기 프로스타글란딘의 농도는 약 10 중량% 내지 약 17 중량%이다.
본 발명의 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 매트릭스 중의 상기 프로스타글란딘의 농도는 약 10 중량% 내지 약 15 중량%이다. 일부 실시형태에서, 상기 매트릭스 중의 상기 프로스타글란딘의 농도는 약 10 중량% 내지 약 13 중량%이다. 일부 실시형태에서, 상기 매트릭스 중의 상기 프로스타글란딘의 농도는 약 5 중량% 내지 약 20 중량%이다. 일부 실시형태에서, 상기 매트릭스 중의 상기 프로스타글란딘의 농도는 약 10 중량% 내지 약 20 중량%이다. 일부 실시형태에서, 상기 매트릭스 중의 상기 프로스타글란딘의 농도는 약 13 중량% 내지 약 20 중량%이다. 일부 실시형태에서, 상기 매트릭스 중의 상기 프로스타글란딘의 농도는 약 15 중량% 내지 약 20 중량%이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 a) (i) 불활성 물질 입자로서, 입자 표면에 약물이 흡착되어 있거나(예를 들어, 입자에 결합된 약물) 또는 내부 기공에 약물이 흡착되어 있는(예를 들어, 기공 내에 수용된 약물) 불활성 물질 입자; (ii) 증량제; (iii) 접착성 결합제를 포함하는 복합체; 및 b) 본체/코어의 전체 또는 일부 외부 표면 상의 선택적 코팅으로서, 상기 코팅은 완전/연속적이거나 천공되어 있으며, 예를 들어 부트바 및/또는 파릴렌일 수 있으나 이에 한정되지는 않는 선택적 코팅을 포함하는 약물 전달 장치이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 안과용 약물을 포함하며, 상기 안과용 약물은 프로스타글란딘 유사체, 베타 차단제, 알파 작용매, 탄산 탈수 효소 억제제, 아데노신 작용매, Rho 키나제 억제제 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시형태에서, 상기 프로스타글란딘은 클로프로스테놀, 플루프로스테놀, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 우노프로스톤, 라타노프로스틴 부노드 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 약물(예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개 등)이 상기 매트릭스 내로 적재되어 독립적으로 동시에 방출되는 반면, 각각의 약물은 (a) 외부 매체에서의 이의 자연 용해도 및 (b) 상기 복합체에 의한 장벽, 상기 외부의 반투성(semi-permeable) 장벽 또는 둘 모두에 따라 방출된다. 일부 실시형태에서, 상기 매트릭스 중의 상기 프로스타글란딘의 농도는 약 1 중량% 내지 약 50 중량%이다. 일부 실시형태에서, 상기 매트릭스 중의 상기 프로스타글란딘의 농도는 약 30 중량% 내지 약 40 중량%이다.
본 발명의 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 매트릭스 중의 상기 프로스타글란딘의 농도는 약 30 중량% 내지 약 40 중량%이다. 일부 실시형태에서, 매트릭스 중의 프로스타글란딘의 농도는 약 32 중량% 내지 약 38 중량%이다. 일부 실시형태에서, 상기 매트릭스 중의 상기 프로스타글란딘의 농도는 약 5 중량% 내지 약 40 중량%이다. 일부 실시형태에서, 상기 매트릭스 중의 상기 프로스타글란딘의 농도는 약 10 중량% 내지 약 40 중량%이다. 일부 실시형태에서, 상기 매트릭스 중의 상기 프로스타글란딘의 농도는 약 23 중량% 내지 약 40 중량%이다. 일부 실시형태에서, 상기 매트릭스 중의 상기 프로스타글란딘의 농도는 약 15 중량% 내지 약 40 중량%이다.
본 발명의 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 파릴렌 코팅은 두께가 약 0.3 ㎛ 내지 약 20 ㎛이다. 일부 실시형태에서, 상기 파릴렌 코팅은 두께가 약 0.3 ㎛ 내지 약 10 ㎛이다. 일부 실시형태에서, 상기 파릴렌 코팅은 두께가 약 0.3 ㎛ 내지 약 5 ㎛이다. 일부 실시형태에서, 상기 파릴렌 코팅은 두께가 약 0.3 ㎛ 내지 약 3 ㎛이다. 일부 실시형태에서, 상기 파릴렌 코팅은 두께가 약 0.3 ㎛ 내지 약 1 ㎛이다. 일부 실시형태에서, 상기 파릴렌 코팅은 두께가 약 1㎛ 내지 약 20㎛이다. 일부 실시형태에서, 상기 파릴렌 코팅은 두께가 약 3 ㎛ 내지 약 20 ㎛이다. 일부 실시형태에서, 상기 파릴렌 코팅은 두께가 약 5 ㎛ 내지 약 20 ㎛이다. 일부 실시형태에서, 상기 파릴렌 코팅은 두께가 약 10㎛ 내지 약 20㎛이다.
본 발명의 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 부트바 코팅은 두께가 약 1 ㎛ 내지 약 20 ㎛이다. 일부 실시형태에서, 상기 부트바 코팅은 두께가 약 5 ㎛ 내지 약 20 ㎛이다. 일부 실시형태에서, 상기 부트바 코팅은 두께가 약 10 ㎛ 내지 약 20 ㎛이다. 일부 실시형태에서, 상기 부트바 코팅은 두께가 약 15 ㎛ 내지 약 20 ㎛이다. 일부 실시형태에서, 상기 부트바 코팅은 두께가 약 1㎛ 내지 약 15㎛이다. 일부 실시형태에서, 상기 부트바 코팅은 두께가 약 1㎛ 내지 약 10㎛이다. 일부 실시형태에서, 상기 부트바 코팅은 두께가 약 1㎛ 내지 약 5㎛이다. 일부 실시형태에서, 상기 부트바 코팅은 두께가 약 5 ㎛ 내지 약 15 ㎛이다.
본 발명의 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 코어/몸체는 상기 코어/몸체의 원위 단부(distal tip portion)에 부착된 소관 연장선(canalicular extension)을 추가로 포함하며, 상기 소관 연장선은 누점 입구(punctual aperture) 및 누점을 통과하여 및 누소관 내에 배치되도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 상기 소관 연장선은 길이 L1을 갖고 상기 몸체는 길이 L2를 가지며, 상기 길이 LI 대 상기 길이 L2의 비율은 약 2: 1 내지 약 10: 1이다. 일부 실시형태에서, 상기 길이 L1 대 상기 길이 L2의 비율은 약 2: 1 내지 약 8: 1이다. 일부 실시형태에서, 상기 길이 LI 대 상기 길이 L2의 비율은 약 2: 1 내지 약 6: 1이다. 일부 실시형태에서, 상기 길이 LI 대 상기 길이 L2의 비율은 약 2: 1 내지 약 4: 1이다. 일부 실시형태에서, 상기 길이 LI 대 상기 길이 L2의 비율은 약 4: 1 내지 약 10: 1이다. 일부 실시형태에서, 상기 길이 LI 대 상기 길이 L2의 비율은 약 6: 1 내지 약 10: 1이다. 일부 실시형태에서, 상기 길이 LI 대 상기 길이 L2의 비율은 약 8: 1 내지 약 10: 1이다.
본 발명의 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 소관 연장선은 누소관 및/또는 비루관 내에 배치되도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 코어/몸체는 외부 표면을 가지며, 누점 입구를 통해 삽입되어 누점 또는 누소관 내에 배치되도록 구성되며, 상기 몸체는 모놀리식 캡슐(monolithic capsule) 구조 또는 원통 형태이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은, 상기 몸체의 외부 표면을 덮는 파릴렌 코팅 또는 부트바 코팅으로서 약물(예를 들어 프로스타글란딘)에 대해 실질적으로 불투과성인 파릴렌 코팅 또는 부트바 코팅(이의 표면은 두께가 1.4 나노미터를 초과할 때 불투과성임); 및 상기 파릴렌 코팅 또는 부트바 코팅 내의 하나 이상의 기공으로서, 상기 기공의 양 및/또는 크기가 상기 프로스타글란딘(예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 라타노프로스트)을 치료 유효량으로 1일 내지 360일의 기간(예를 들어 1일, 2일, 3일, 4일, 5일 등) 동안 방출하도록 구성된 기공을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 기간은 1 내지 180일이다. 일부 실시형태에서, 상기 기간은 1 내지 120일이다. 일부 실시형태에서, 상기 기간은 1 내지 60일이다. 일부 실시형태에서, 기간은 1 내지 30일이다. 일부 실시형태에서, 상기 기간은 30 내지 180일이다. 일부 실시형태에서, 상기 기간은 60 내지 180일이다. 일부 실시형태에서, 상기 기간은 90 내지 180일이다. 일부 실시형태에서, 상기 기간은 120 내지 180일이다. 일부 실시형태에서, 상기 기간은 30 내지 120일이다. 일부 실시형태에서, 상기 기간은 60 내지 90일이다.
본 발명의 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 베타 아드레날린 수용체 길항제는 티몰롤, 레보부놀롤(Betagan), 베탁솔롤 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다.
일부 실시형태에서, 티몰롤은 녹내장, 심장마비, 고혈압 및 편두통을 치료하기 위해 권고되는 비선택적 베타 아드레날린 수용체 길항제이다. 티몰롤의 화학 구조는 다음과 같다:
Figure pct00001
일부 실시형태에서, 라타노프로스트는 안압을 감소시킴으로써 녹내장 또는 안구 고혈압의 진행을 제어하기 위해 포유 동물의 눈에 투여되는 약물이다. 이는 프로스타글란딘 유사체이다. 라타노프로스트의 화학 구조는 다음과 같다:
Figure pct00002
본 발명의 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 탄산 탈수 효소 억제제는 도졸라미드(Trusopt), 브린졸라미드(Azopt), 아세타졸라미드(Diamox) 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 녹내장에 사용되는 약물의 예에는 베타 억제제(예를 들어 티몰롤, 베탁솔롤, 레보베탁솔롤, 카르테올롤, 레보부놀롤, 프로파놀롤), 탄산 탈수 효소 억제제(브린졸라미드 및 도졸라미드), αl 길항제(니프라돌롤), α2 작용매(예를 들어 아이오피딘 및 브리모니딘), 동공 축소제(예를 들어 필로카르핀 및 에피네프린), 프로스타글란딘 유사체(예를 들어 라타노프로스트, 트라보프로스트, 우노프로스톤 및 미국 특허 제 5,889,052호, 제 5,296,504호, 제 5,422,368호 및 제 5,151,444호에 기재된 화합물), "혈압 강하성 지질"(예를 들어, 비마토프로스트 및 미국 특허 제 5,352,708호에 기재된 화합물) 및 신경 보호제(예를 들어, 미국 특허 제 4,690,931호의 화합물, 특히 출원 계류 중인 미국 특허출원 제60/203,350호에 기재된 엘리프로딜 및 R-엘리프로딜, 및 메만틴을 포함한 WO 94/13275의 화합물이 포함하며, 모든 특허 및 특허 출원 공보의 전체 내용은 모든 목적을 위해 원용에 의해 본 명세서에 통합된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 아데노신 작용매, Rho 키나아제 억제제 및 라타노프로스틴 부노드와 같은 결합 활성을 갖는 분자를 포함할 수 있으며, 여기에서 "결합 활성"은 안압 감소를 위한 2가지 작용 메커니즘을 제공할 수 있는 2 개의 분자를 의미한다.
본 발명의 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 복합체 중의 상기 프로스타글란딘의 농도는 50 내지 60 중량%이며, 상기 최종 마개에서의 상기 프로스타글란딘의 농도는 10 내지 20 중량%이다.
본 발명은 약학 조성물 및 녹내장 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 임플란트 형태의 조성물로서, 상기 임플란트는 하나 이상의 치료제를 장기간의 방출 시간 동안 제공하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 상기 임플란트는 코어의 형태이다. 일부 실시형태에서, 상기 임플란트는 마개의 형태이다. 일부 실시형태에서, 상기 치료제는 프로스타글란딘이다. 일부 실시형태에서, 상기 프로스타글란딘은 라타노프로스트이다.
본 발명의 조성물의 일부 실시형태에서, 임플란트는 라타노프로스트를 포함하는 임플란트를 안구 내에 투여한 후 일정 기간, 예를 들어 최소 1주, 또는 예를 들어 약 2달 내지 약 6달 동안 상기 약물을 방출하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 티몰롤을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 기간은 1달 내지 1년이다. 일부 실시형태에서, 상기 기간은 1달 내지 9달이다. 일부 실시형태에서, 상기 기간은 1달 내지 6달이다. 일부 실시형태에서, 상기 기간은 1달 내지 3달이다. 일부 실시형태에서, 상기 기간은 3달 내지 1년이다. 일부 실시형태에서, 상기 기간은 6달 내지 1년이다. 일부 실시형태에서, 상기 기간은 9달 내지 1 년이다. 일부 실시형태에서, 상기 기간은 3달 내지 9달이다. 일부 실시형태에서, 상기 기간은 3달 내지 6달이다. 일부 실시형태에서, 상기 기간은 6달 내지 9달이다.
본 발명의 조성물의 일 실시형태에서, 조성물은 안구 내에 사용되도록, 예를 들어 안구 질환을 치료하도록 구성된 약학 조성물 마개이다. 일부 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 고체 복합체 분말을 포함하는 마개이며, 상기 고체 복합체 분말은 하나 이상의 연질 중합체에 분산되어 있다. 일부 실시형태에서, 상기 고체 복합체 분말은 생체활성제, 불활성 담체, 결합제 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 유기 입자를 포함한다. 본 발명의 조성물의 일부 실시형태에서, 유기 입자는 약물을 흡수하도록, 즉 상기 약물을 담지하도록 구성된다(즉, 약물 담체, 예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만 흄드 실리카). 상기 유기 미립자는 5 내지 1000 m2/그램의 표면적을 갖는다(흄드 실리카 표면적은 10-600 m2/gr이고; 실리카 겔은 약 800 m2/gr, 탄산 칼슘 표면적은 5-24 m2/gr이다).
본 발명의 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 생체 활성제는 고체 유기 매트릭스에 용해, 분산, 유화, 결합, 흡착, 함침, 혼합 또는 다른 방법으로 배치될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 생체 활성제는 상기 유기 매트릭스와 직접 혼합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 생체 활성제는 상기 유기 매트릭스와 혼합될 수 있는 다른 물질, 예를 들어 입자상 및/또는 섬유상 물질에 흡착될 수 있다.
본 발명의 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 생체활성제는 먼저 유기 화합물(또는 예를 들어 그의 전구체) 용융물, 용액, 유화액 또는 분산액 내에 용해, 분산 또는 유화된다. 일부 실시형태에서, 상기 고체 유기 매트릭스는 중합체, 올리고머, 단량체, 왁스, 오일, 가소제 및 이들의 임의의 조합으로 구성될 수 있다.
본 발명의 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 약물(예를 들어 프로스타글란딘, 예를 들어 라타노프로스트)을 포함하는 상기 유기 입자는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만 시트르산 나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산; (b) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아; (c) 보습제, 예를 들어 글리세롤; (d) 붕해제, 예를 들어 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨; (e) 용해 지연제, 예를 들어 파라핀; (f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물; (g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (h) 흡수제, 예를 들어 카올린, 벤토나이트 점토 및 펙틴; (i) 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산칼슘, 스테아린산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 로릴 황산 나트륨 또는 이들의 임의의 조합과 혼합될 수 있다.
본 발명의 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 유기 입자 및 상기 불활성 담체는 결합제와 함께 결합되어 상기 복합체 매트릭스를 생성한다. 일부 실시형태에서, 예시적인 중합체에는 폴리(디메틸실록산), 폴리우레탄, 에폭시, 메틸 메타크릴레이트 중합체, 아크릴 공중합체, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌 공중합체 및 삼원중합체, 프로필렌 공중합체 및 삼원중합체, 불소 중합체, 비닐, 스티렌, 폴리카보네이트, 아미노 수지 및 페놀 수지가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 예시적인 중합체에는 가교된 아크릴 또는 메타크릴 네트워크, 예를 들어 자외선(UV) 경화에 의해 형성된 네트워크가 포함된다. 일부 실시형태에서, 상기 코어(상기 약물이 흡수되거나 존재하는 위치)는 열경화성 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 예시적인 왁스에는 파라핀, 아미드, 에스테르, 지방산 유도체, 지방 알코올 유도체, 실리콘 및 인지질이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물의 일부 실시형태에서, 생체활성제(예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 프로스타글란딘, 예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 라타노프로스트)를 함유하는 상기 복합체 매트릭스는 고체 형태, 예를 들어 분말, 플레이크, 섬유 또는 이들의 임의의 조합일 수있다. 일부 실시형태에서, 상기 복합체는 막자 및 막자 사발과 같은 분쇄 장치, 전자 분쇄기 등을 사용하여 <100㎛ 또는 <30㎛의 크기로 분쇄 및/또는 미분화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 미세 복합체 분말은 연질 중합체와 함께 분산 및/또는 혼합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 연질 중합체는 의료용 중합체, 예를 들어 친수성 및/또는 소수성 특징을 갖는 중합체일 수 있다. 일부 실시형태에서, 예시적인 중합체에는 실리콘, 폴리아크릴레이트, 폴리 우레탄, 또는 2개 이상의 상기 중합체의 조합이 포함되나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 조성물의 일부 실시형태에서, 상기 장치로부터 환자에게로의 상기 생체활성제의 소정의 방출 속도를 달성하기 위해, 폴리우레탄을 원하는 대로 성형하거나, 또는 그의 투과성을 원하는 대로 조절할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 중합체는 단일 중합체 또는 이종 중합체로 구성된 하나 이상의 중합체를 포함한다.
본 발명의 조성물의 일부 실시형태에서, 혼합물은 (1) 중합체 및 (2) 자기 지지형 고체 형태(solid, self-supporting shape)로 형성된 분말을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 자기 지지형 형태는 상기 조성물의 원하는 형태(즉, 고체 코어)일 수 있고, 트리밍 또는 절단 등에 의해 원하는 형상으로 추가 가공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 형상은 원통, 마개, 동전, 원판, 판, 정육면체, 구, 섬유, 상자, 다이아몬드, 고리, "S", "L", "T" 웹(web), 그물, 메쉬(mesh), "U" 또는 "V"등을 포함한 다양한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물의 일부 실시형태에서, 외부 쉘 코팅이 고체 코어의 외부에 첨가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 코팅은 치료 화합물(예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만 프로스타글란딘, 예를 들어 라타노프로스트)에 대해 실질적으로 불투과성인 제 2 비생체분해성 중합체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 코팅은 상기 제 1 비생체분해성 중합체에 대한 상기 치료 화합물의 투과성과 비교하여 적어도 더 작은 투과성(예를 들어, 1% 더 작은 투과성, 5% 더 작은 투과성, 10% 더 작은 투과성, 20% 더 작은 투과성, 30% 더 작은 투과성, 40% 더 작은 투과성, 50% 더 작은 투과성, 60% 더 작은 투과성, 70% 더 작은 투과성 등)을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 외부 쉘 코팅은 부트바 및/또는 파릴렌일 수 있다.
도 1a 내지 도 1c는 본 발명의 일 실시형태를 도시하며, 복합체 분말이 중합체 내에 분산되어 있는 장치의 개략도를 나타낸다.
도 2a 및 도 2b는 본 발명의 일 실시형태를 도시하며, 상기 방법의 개략도를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일 실시형태를 도시하며, 7일 간의 시험 기간 동안 마개 샘플로부터 라타노프로스트의 시험관내 누적 방출 퍼센트의 그래프를 나타낸다.
도 4 내지 도 7은 인간의 눈에 본 발명의 조성물을 배치한 실시형태를 도시한다.
도 8은 비다공성 입자 표면에서의 액체(좌측) 및 흄드 실리카의 기공에 흡수된 액체(우측)의 개략도이다.
본 발명은 1) 입자 표면 또는 기공 내부에 약물이 흡착된 불활성 물질의 입자; 2) 불활성 중합체 매트릭스로서, 약물-불활성 입자가 분산되어 있고, 상기 중합체가 약물과 화학적으로 상호 작용하지 않으며 기계적 패키지를 제공하고, 입자 상의 약물 농도 및 중합체 매트릭스 내의 입자 적재로 약물 저장고 용량을 조절하도록 구성되는 불활성 중합체 매트릭스; 3) 상기 중합체 매트릭스를 일정 형태로 연결시키고 약물 방출에 대한 장벽을 형성하는 소수성 연질 중합체를 포함하며; 4) 상기 소수성 중합체가 상기 방출을 조절하기에 불충분한 경우, 천공된 외부 장벽이 상기 고체 코어에 적용되는 약물 전달 장치를 기재한다. 일부 실시형태에서, 장벽의 투과성 및/또는 크기 및 장벽 내의 개구의 갯수는 상기 약물(예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 프로스타글란딘, 예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 라타노프로스트)의 방출 속도를 조절하도록 구성된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 (i) 제 1 약제, 증량제, 증가된 표면적 및 1-3 gr/cm3(예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 1 gr/cm3, 1.1 gr/cm3, 1.2 gr/cm3 등)의 벌크 밀도를 갖도록 구성된 하나 이상의 불활성 물질을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 약제는 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유사체이다. 일부 실시형태에서, 상기 프로스타글란딘은 클로프로스테놀, 플루프로스테놀, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 우노프로스톤 및 이들의 임의의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 제 2 약제를 추가로 포함하며, 상기 제 2 약제는 아이오피딘 및/또는 브리모니딘을 포함하는 군에서 선택되는 알파 작용매이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 약제는 베타 차단제이며, 상기 베타 차단제는 티몰롤, 베탁솔롤, 레보베탁솔롤, 카르테올롤, 레보부놀롤, 프로파놀롤 및 이들의 임의의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 제 3 약제를 추가로 포함하며, 상기 제 3 약제는 아이오피딘 및/또는 브리모니딘을 포함하는 군에서 선택되는 알파 작용매이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 클로프로스테놀, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 클로프로스테놀, 아이오피딘, 카올린, 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 클로프로스테놀, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 클로프로스테놀, 티몰롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 클로프로스테놀, 티몰롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 클로프로스테놀, 티몰롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 클로프로스테놀, 베탁솔롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 클로프로스테놀, 베탁솔롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 클로프로스테놀, 베탁솔롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 클로프로스테놀, 레보베탁솔롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 클로프로스테놀, 레보베탁솔롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 클로프로스테놀, 레보베탁솔롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 클로프로스테놀, 카르테올롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 클로프로스테놀, 카르테올롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 클로프로스테놀, 카르테올롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 클로프로스테놀, 레보부놀롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 클로프로스테놀, 레보부놀롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 클로프로스테놀, 레보부놀롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 클로프로스테놀, 프로프라놀롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 클로프로스테놀, 프로프라놀롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 클로프로스테놀, 프로프라놀롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 플루프로스테놀, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 플루프로스테놀, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 플루프로스테놀, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 플루프로스테놀, 티몰롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 플루프로스테놀, 티몰롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 플루프로스테놀, 티몰롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 플루프로스테놀, 베탁솔롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 플루프로스테놀, 베탁솔롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 플루프로스테놀, 베탁솔롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 플루프로스테놀, 레보베탁솔롤, 카올린, 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 플루프로스테놀, 레보베탁솔롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 플루프로스테놀, 레보베탁솔롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 플루프로스테놀, 카르테올롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 플루프로스테놀, 카르테올롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 플루프로스테놀, 카르테올롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 플루프로스테놀, 레보부놀롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 플루프로스테놀, 레보부놀롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 플루프로스테놀, 레보부놀롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 플루프로스테놀, 프로프라놀롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 플루프로스테놀, 프로프라놀롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 플루프로스테놀, 프로프라놀롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 라타노프로스트, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 라타노프로스트, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 라타노프로스트, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 라타노프로스트, 티몰롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 라타노프로스트, 티몰롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 라타노프로스트, 티몰롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 라타노프로스트, 베탁솔롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 라타노프로스트, 베탁솔롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 라타노프로스트, 베탁솔롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 라타노프로스트, 레보베탁솔롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 라타노프로스트, 레보베탁솔롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 라타노프로스트, 레보베탁솔롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 라타노프로스트, 카르테올롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 라타노프로스트, 카르테올롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 라타노프로스트, 카르테올롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 라타노프로스트, 레보부놀롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 라타노프로스트, 레보부놀롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 라타노프로스트, 레보부놀롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 라타노프로스트, 프로프라놀롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 라타노프로스트, 프로프라놀롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 라타노프로스트, 프로프라놀롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 트라보프로스트, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 트라보프로스트, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 트라보프로스트, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 트라보프로스트, 티몰롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 트라보프로스트, 티몰롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 트라보프로스트, 티몰롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 트라보프로스트, 베탁솔롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 트라보프로스트, 베탁솔롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 트라보프로스트, 베탁솔롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 트라보프로스트, 레보베탁솔롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 트라보프로스트, 레보베탁솔롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 트라보프로스트, 레보베탁솔롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 트라보프로스트, 카르테올롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 트라보프로스트, 카르테올롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 트라보프로스트, 카르테올롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 트라보프로스트, 레보부놀롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 트라보프로스트, 레보부놀롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 트라보프로스트, 레보부놀롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 트라보프로스트, 프로프라놀롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 트라보프로스트, 프로프라놀롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 트라보프로스트, 프로프라놀롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 우노프로스톤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 우노프로스톤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 우노프로스톤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 우노프로스톤, 티몰롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 우노프로스톤, 티몰롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 우노프로스톤, 티몰롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 우노프로스톤, 베탁솔롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 우노프로스톤, 베탁솔롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 우노프로스톤, 베탁솔롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 우노프로스톤, 레보베탁솔롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 우노프로스톤, 레보베탁솔롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 우노프로스톤, 레보베탁솔롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 우노프로스톤, 카르테올롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 우노프로스톤, 카르테올롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 우노프로스톤, 카르테올롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 우노프로스톤, 레보부놀롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 우노프로스톤, 레보부놀롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 우노프로스톤, 레보부놀롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 우노프로스톤, 프로프라놀롤, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 우노프로스톤, 프로프라놀롤, 아이오피딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 우노프로스톤, 프로프라놀롤, 브리모니딘, 카올린 및 흄드 실리카를 포함한다.
본 발명의 조성물이 하나 이상의 활성제(예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 라타노프로스트, 우노프로스톤, 프로프라놀롤, 티몰롤 등)를 포함하는 일부 실시형태에서, 동일한 양의 증량제 및 불활성 물질(예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 흄드 실리카, 에폭시 및 카올린)을 사용하여 아래 실시예에 기재된 바와 같은 조성물을 생성한다.
실시예: 마개/고체 코어 제조
본 발명의 조성물의 일 실시형태의 일 실시예에서, 라타노프로스트를 함유하는 마개 시료를 제조하였다. 섭씨 37도에서 다양한 시간 동안 시료를 항온 처리하여 상기 시료로부터 극성 용액(PBS)으로의 라타노프로스트 방출 프로파일에 대한 시간의 효과를 측정하였다.
입자 제조
먼저, 생체활성제를 흄드 실리카(FS) 상에 흡착하거나 적재하였다. 상기 생체활성제는 라타노프로스트(LP)였다. FS 0.16g을 1 THF: 1 에탄올(w/w)로 구성된 용매 2g에 용해된 LP 0.25g과 혼합하였다. 극성 용매의 추가적인 예로는 메탄올, 이소프로판올, 아세톤 및/또는 에틸 아세테이트를 들 수 있다. 상기 LP/FS 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 건조시켰다.
복합체 매트릭스 제조
카올린 분말 0.13g, FS 입자 0.4g 및 의료용 에폭시(EPO-TEK 301, 미국에 소재한 Epo-Tek사 제조) 0.13g을 혼합하였다. 상기 혼합물을 페이스트가 형성될 때까지 혼합하였으며, 상기 페이스트는 약 250,000 CP의 점도를 나타냈다. 상기 페이스트를 주위 온도에서 24시간 동안 경화시켰다. 생성된 조성물은 고체 복합체의 특성을 나타냈다.
복합체 분쇄 및 성형
상기 고체 복합체를 막자 사발과 막자를 사용하여 분쇄하였다. 상기 복합체 미세분말을 폴리우레탄과 40%: 60%의 비율로 혼합하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 폴리아세탈(DELRIN) 몰드에서 12시간 동안 성형한 후 몰드에서 제거하였다. 이는 상기 마개 모양을 형성하였다.
용액 제조 - 방출 매체 완충액
상기 용액은 0.01M PBS, 0.005% BAK 및 0.1% 트리톤 X-100(TRITON X-100)을 포함하였다.
마개 코팅 공정
상기 마개의 외층 코팅은 (1) 용매로서의 테트라하이드로퓨란(THF) 내의 부트바 5%(W/V) 또는 (2) 파릴렌 코팅일 수 있다 - 폴리우레탄 마개는 기상 증착 공정을 사용하여 2-5 μm의 파릴렌으로 코팅하였다. 상기 마개를 코팅하기 위해 상기 마개를 진공 증착 챔버(Simtal Coating사 제조)에 넣고 상기 챔버를 약 0.1 torr로 진공 배기하였다. 약 150 ℃에서 파릴렌 이량체(디-파라-자일릴렌)을 증발시켰다. 그런 다음, 약 680 ℃, 0.5 torr에서 단량체 (파라-자일릴렌)의 열분해를 수행하였다 (예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 디클로로[2.2]파라시클로판 내의 아릴-염소 결합은 680 ℃(표준 열분해 온도)에서 분해된다). 그런 다음 상기 단량체를 대략적인 실온(약 25 ℃)의 상기 증착 챔버에 넣은 후 상기 폴리우레탄 마개에 흡착 및 중합시켰다.
최종 마개 시료의 물성
18% 라타노프로스트를 포함하는 복합체 14.1 g. 상세내용은 표 1 참조.
표 1:
Figure pct00003
상기 쉘은 파릴렌 또는 부트바일 수 있다. 상기 유기 매트릭스는 카올린 및/또는 에폭시일 수 있다. 상기 약물 흡수성 물질은 흄드 실리카이다. 약물은 캡슐화되지 않는다.
일 실시형태에서, 활성제는 라타노프로스트이고, 유기 매트릭스는 카올린이며, 상기 흡수성 물질은 흄드 실리카이다. 상기 약물의 용매는 에탄올과 HFE이다. 건조는 실온에서 24시간 동안 수행한다. 상기 결합제(즉, 상기 약제 분말과의 혼합을 위한 결합제)는 에폭시이다. 마개로의 성형은 실온에서 수행한다. 추가 성분은 0.1% 트리톤 및 0.005% BAK를 포함할 수 있다.
실시예 : 벤잘코늄 클로라이드( BAK ) 및 트리톤 X-100을 포함하는 용액 내의 라타노프로스트 API를 정량하기 위한 HPLC-UV를 사용하는 방법.
BAK 및 트리톤 X-100을 포함하는 PBS 완충액 내의 라타노프로스트 시료 51개를 하기 조건에 따라 분석하였다:
컬럼: Synergy, MAX-RP 250 mm 4.6 mm, 4 마이크로미터
유속: 1 mL/min
검출기: UV 210 nm
주입량: 5 마이크로리터
시료 온도: 10±5 ℃
컬럼 온도: 25±5 ℃
이동상 A: 0.05M 인산염 완충액 pH = 3: 아세토니트릴("ACN")(40:60, v/v)
이동상 B: ACN
구배 프로그램:
Figure pct00004
실행 시간: 20분
결과:
Figure pct00005
상기 복합체의 무게는 상기 표에서 고려되지 않았다.
계산: 상기 시료를 그대로 주입하고 Neore Pharma Group Col. Ltd.사의 라타노프로스트 RM에 대하여 0.5-50 마이크로그램/mL의 농도로부터의 6점 검정 곡선을 사용하여 정량하였다.
실시예 : BAK 및 트리톤 X-100을 함유하는 용액 내의 라타노프로스트 API를 정량하기 위한 HPLC -UV를 사용하는 크로마토그래피 방법.
BAK 및 트리톤 X-100을 포함하는 PBS 완충액 내의 라타노프로스트 시료 32개를 하기 조건에 따라 분석하였다:
컬럼: Synergy, MAX-RP 250 4.6 mm, 4 마이크로미터
유속: 1 mL/min
검출기: UV 210 nm
주입량: 5 마이크로리터
시료 온도: 10±5 ℃
컬럼 온도: 25±5 ℃
이동상 A: 0.05M 인산염 완충액 pH=3(40:60, v/v)
이동상 B: ACN
구배 프로그램:
Figure pct00006
실행 시간: 20분
결과:
Figure pct00007
계산: 상기 시료를 주입하고 라타노프로스트 RM에 대하여 0.5-50 마이크로그램/mL의 농도로부터의 6점 가중 검정 곡선을 사용하여 정량하였다.
실시예 : BAK와 트리톤 X-100을 함유하는 용액 내의 라타노프로스트 API를 정량하기에 적합한 HPLC-UV에 의한 크로마토그래피 방법.
BAK 및 트리톤 X-100을 포함하는 PBS 완충액 내의 라타노프로스트 시료 34개를 하기 방법에 따라 시험하였다:
컬럼: Synergy, MAX-RP 250 4.6 mm, 4 마이크로미터
유속: 1 mL/min
검출기: UV 210 nm
주입량: 100 마이크로리터
시료 온도: 10±5 ℃
컬럼 온도: 25±5 ℃
이동상 A: 0.05M 인산염 완충액 pH=3(40:60, v/v)
이동상 B: ACN
구배 프로그램:
Figure pct00008
실행 시간: 20분
결과 (주입량 5 마이크로리터 사용):
Figure pct00009
계산: 상기 시료를 주입하고 라타노프로스트 RM에 대하여 0.04-50 마이크로그램/mL의 농도로부터의 6점 검정 곡선을 사용하여 정량하였다.
실시예 : 라타노프로스트 , PBS, 벤잘코늄 클로라이드( BAK ) 및 트리톤 x- 100를 함유한 용액 내의 티몰롤 말레에이트(TM)를 측정하기 위해, C-18 컬럼을 사용하고 TM에 대해 285nm UV 검출을 사용, 라타노프로스트에 대해서는 210nm UV 검출을 사용하는 HPLC 방법.
UV 검출기가 장착된 Waters Alliance HPLC, Mettler Toledo사의 마이크로 분석 저울, MX (QC-601) 및 자석 교반기를 사용하여 48개의 시료를 분석하였다.
TM의 직선성은 1-265 마이크로그램/mL 범위에서 제곱 상관 계수 1로 증명되었다. 정량 한계는 1 마이크로그램/mL 농도의 표준 용액에서 평가되었으며 신호 대 잡음비는 88로 나타났다.
라타노프로스트의 직선성은 0.48-240 마이크로그램/mL 범위 내에서 0.9999의 제곱 상관 계수로 증명되었다. 정량 한계는 농도 0.48 마이크로그램/mL의 표준 용액에서 평가되었으며 신호 대 잡음비는 14.8로 나타났다.
분석 방법 개발 및 조건: PBS, BAK 및 트리톤 X-100을 함유하는 수용액 중의 티몰롤 말레에이트 및 라타노프로스트의 측정 및 정량을 위한 HPLC 방법을 개발하였다. 크로마토그래피 조건은 다음과 같았다:
Figure pct00010
구배 프로그램:
Figure pct00011
시료 희석제는 물 85% 및 메탄올 15%를 포함하였다.
결과: 상기 방법 개발시 평가한 파라미터는 특이성, 직선성 및 범위, 검출 한계 및 정량 한계였다.
특이성: 특이성 시험을 위해 시료 희석액(물 85%: 메탄올 15%)을 주입하였다. TM과 라타노프로스트의 체류 시간에는 간섭이 검출되지 않았다.
직선성 시험:
TM: 0.53-265 마이크로그램/mL의 농도로부터 Tm의 직선성을 평가 하였다. 상기 HPLC 방법의 직선성을 시험하기 위해 다음과 같은 7개의 표준 용액을 별도로 제조하였다: 0.53 마이크로그램/mL, 2.65 마이크로그램/mL, 13.3 마이크로그램/mL, 26.5 마이크로그램/mL, 53.0 마이크로그램/mL, 132.6 마이크로그램/mL 및 265.3 마이크로그램/mL. 제곱 상관 계수 1.0로 장치 응답과 농도 간의 상관 관계가 증명되었다. 도 12는 실행 시간 22 분동안 주입량 20 마이크로리터를 사용한, 53 마이크로그램/mL의 TM 표준 용액의 크로마토그램 결과를 나타낸다.
라타노프로스트: 0.48 마이크로그램/mL 내지 241 마이크로그램/mL의 농도에서 라타노프로스트의 직선성을 평가하였다. 상기 HPLC 방법의 직선성을 테스트하기 위해 다음과 같은 7개의 표준 용액을 별도로 준비하였다: 0.48 마이크로그램/mL, 2.41 마이크로그램/mL, 12.0 마이크로그램/mL, 24.1 마이크로그램/mL, 48.1 마이크로그램/mL, 120.3 마이크로그램/mL 및 240.6 마이크로그램/mL. 제곱 상관 계수(R2) 1.0으로 장치 응답과 농도 간의 상관 관계가 증명되었다. 농도 48 마이크로그램/mL의 표준 용액의 전형적인 크로마토그램 및 검정 곡선 결과를 각각 도 13, 도 14A 및 도 14B에 표시하였다.
정량 한계 및 검출 한계:
TM의 정량 한계: 농도 0.53 마이크로그램/mL의 표준 용액을 시험하여 검출 한계(LOD) 및 정량 한계(LOQ) 값을 측정하였다. 본 명세서에서, LOD는 기준선 잡음 이상으로 검출될 수 있는 분석물의 최저량을 의미하지만 반드시 정확한 값으로 정량될 필요는 없다. 본 명세서에서, LOQ는 기준선 잡음 이상으로 재현 가능하게 정량될 수 있는 분석물의 최저량을 의미한다. LOD에 대한 신호 대 잡음비(S/N)는 약 3이 나와야하고 LOQ의 경우는 약 10이다. 0.53 마이크로그램/mL을 함유하는 표준 용액에서의 신호 대 잡음비는 89로 관찰되었다. 도 15는 285nm에서 TM의 신호 대 잡음비 88.589를 도시한다.
라타노프로스트의 정량 한계: LOD 및 LOQ 값을 측정하였다. LOD에 대한 신호대 잡음비(S/ N)는 약 3이고 LOQ의 경우는 약 10이다. 0.48 마이크로그램/mL를 함유하는 표준 용액에서 14.8의 신호 대 잡음비가 관찰되었으며, 이는 도 16에 도시되어 있다.
시스템 적합성 매개 변수: 상기 시스템이 상기 분석 목적에 적합함을 입증하기 위해 시스템 적합성 시험을 수행하였으며 다음과 같은 매개 변수를 시험하였다: 5개의 표준 용액 모사품의 퍼센트 RSD, 테일링 계수(tailing factor)(T), 분리능(R) 이론단수(N). 한 시료의 결과를 아래 표에 나타내었다.
Figure pct00012
시스템 정밀도: 공칭 농도 50 마이크로그램/mL의 대조 표준에서 시스템 정밀도를 입증하였다. 시퀀스 로그(sequence log)의 시작부터 시퀀스 로그의 끝까지 퍼센트 상대 표준 편차(RSD)를 계산하였다. 모든 표준 주사에서 두 가지 API 모두에 대해 2% 미만의 RSD가 관찰되었다. 상기 결과를 아래 표에 나타내었다.
Figure pct00013
시료 제조: 시료 용액을 보텍스 쉐이커(vortex shaker)를 사용하여 진탕하고 HPLC 바이얼로 이동시켰다. 상기 시료 용액을 추가 희석하지 않고 그대로 HPLC에 주입하였다. 아래 표에 결과를 나타내었다.
Figure pct00014
상기 복합체의 중량은 상기 표의 계산에서 고려되지 않았다.
두 API 모두에서 선형 검정 곡선의 제곱 상관계수는 1.0이었다. 상기 시료를 Neore Pharmaceutical Group사의 라타노프로스트 및 Signam-Aldrich사의 TM, Cat. No. T6394에 대하여 정량하였다.
크로마토그램을 도 17, 도 18, 도 19a 및 도 19b에 나타내었다. 도 19a는 티몰롤 말레에이트에 대한 285nm에서의 희석 크로마토그램이고; 도 19b는 라타노프로스트에 대한 210nm에서의 희석 크로마토그램이고; 도 19c는 티몰롤 말레에이트의 285nm에서의 전형적인 시료 크로마토그램이다. 도 19d는 라타노프로스트에 대한 210에서의 전형적인 시료 크로마토그램이다.
방출 프로파일의 실시예
2 개의 라타노프로스트 마개에 라타노프로스트 280 마이크로그램 또는 1000 마이크로그램을 적재하였으며, 상기 마개는 직경 0.9mm, 길이 3mm의 크기를 가졌다. 라나노프로스트 280 마이크로그램이 적재된 마개의 경우 170일 이내에 5 마이크로그램/일 내지 0.5 마이크로그램/일의 속도로 약 150-200 마이크로그램이 방출되었다. 라타노프로스트 1000 마이크로그램이 적재된 마개의 경우 110일 이내에 10 마이크로그램/일 내지 2 마이크로그램/일의 속도로 약 300-350 마이크로그램의 라타노프로스트가 방출되었다. 1000 마이크로그램이 적재된 마개의 경우 110 일 이내에 2-0.5 마이크로그램/일의 속도로 70-80 마이크로그램을 방출하도록 상기 마개를 코팅할 수 있다. 상기 라타노프로스트 마개 및 상기 티몰롤 마개를 각각 도 1B 및 도 1C에 도시하였다. 상기 마개는 0-35% w/w(예를 들어, 0.1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 등)의 라타노프로스트를 함유할 수 있다. 상기 마개는 0-35% w/w(예를 들어, 0.1, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 등)의 티몰롤을 함유할 수 있다.
티몰롤 400 마이크로그램과 라타노프로스트 250 마이크로그램이 적재된 지름이 0.9 mm이고 길이가 3 mm인 마개에서는 30 일 이내에 약 300 마이크로그램의 티몰롤과 약 160 마이크로그램의 라타노프로스트를 방출하였으며, TM의 경우 50-5 마이크로그램/일의 속도, 라타노프로스트의 경우 10-5 마이크로그램/일의 속도를 나타내었다.
실시예: 입자 제조
THF: 에탄올을 1: 1(w/w) 비율로 포함하는 용매 혼합물을 제조하였다. 먼저 라타노프로스트를 이들 용매와 혼합한 다음 라타노프로스트를 흄드 실리카(Sigma Aldrich사 제조, 평균 입자 크기 0.2-0.3 마이크로미터, CAS 112945-52-5)에 첨가한다. 예를 들면 FS60(60% 약물, 예를 들어 라타노프로스트)은 FS 0.3g + (라타노프로스트 0.2g + 용매 5g)이며, 여기에서 FS는 흄드 실리카이다. 그런 다음 상기 혼합물을 실온에서 약 2일 동안 건조시킨다. 수분 비율 (상대 습도, "RH")은 30-70%일 수 있다.
실시예: 복합체 매트릭스
에폭시 용액을 제조하기 위해, A 부분(비스페놀 A) 1g을 B 부분(반응성 희석제; Epo-tek 301) 0.25g에 첨가한다. 카올린, FS60 및 에폭시를 혼합한 후, 일정 형태(예를 들어, 누점 마개 형태)로 성형한다. 그런 다음, 상기 혼합물을 실온에서 2일 동안 경화시킨다. 일 실시예에서, 카올린 0.2g + 에폭시 0.2g + FS60 0.6g인 상기 복합체(36% 약물, 예를 들어 라타노프로스트)를 혼합하고 일정 형태로 성형한 후 경화시켰다.
실시예: 폴리우레탄에 분산된 복합체 매트릭스
에폭시 용액을 제조하기 위해, A 부분 1g을 B 부분 0.25g에 첨가한다. 카올린(Sigma사 제조, CAS 1332-58-7), FS60 및 에폭시를 혼합한 후, 이 혼합물을 실온에서 2일 동안 경화시킨다. 상기 복합체를 분쇄하고 24시간 동안 진공 건조시킨다. 상기 폴리우레탄 용액은 A 부분 4g과 B 부분(polyurethane steralloy 2781, Hapco Inc.사 제조) 1g을 사용하여 제조한다. 상기 폴리우레탄을 복합체 분말과 혼합한 후 일정 형태(예를 들어, 누점 마개)로 성형한다. 예를 들어, 복합체 분말을 폴리우레탄에 첨가하여 (복합체 분말) 0.5g 및 폴리우레탄 0.75g을 수득함으로써 14% 약물(예를 들어, 라타노프로스트)을 갖는 마개가 생성될 것이다.
실시예: 폴리우레탄에 분산된 두 가지 활성제
제 1부: 입자 제조
용매, 예를 들어 테트라하이드로퓨란(THF): 에탄올을 1: 1(w/w) 비율로 혼합하여 용매를 제조하였다. 그런 다음, 라타노프로스트를 상기 용매와 혼합한 후 흄드 실리카에 첨가하였다. 이후, 티몰롤(TML)을 상기 용매와 혼합한 다음 흄드 실리카에 첨가하였다. 예를 들어 FS 0.3g + (TML 0.2g + 용매 5g)인 FS60TML(60% 티몰롤 약물), 이후 FS 0.3g + (라타노프로스트 약물 0.2g + 용매 5g)인 FS60LTP(60% 라타노프로스트 약물), 그런 다음 상기 혼합물을 실온(상대 습도는 30-70%)에서 2일 동안 건조시킨다.
제 2부: 복합체 매트릭스
A 부분 1g과 B 부분 0.25g을 사용하여 에폭시 용액을 제조하였다. 카올린, FS60LTP, FS60TML 및 에폭시를 혼합한 후 상대 습도 30-70%의 실온에서 2일 동안 경화시켰다. 이후, 상기 복합체를 분쇄하여 <10 마이크로미터 크기(예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 0.001, 0.01, 0.1, 1, 2, 3 마이크로미터 등)의 입자를 생성하고, 진공 건조시켰다. 그런 다음, A 부분 4g 및 B 부분 1g을 사용하여 상기 폴리우레탄 용액을 제조하고, 상기 폴리우레탄 제제를 상기 복합체 분말과 혼합하고, 이후 일정한 형태, 예를 들어 누점 마개로 성형하였다.
복합체 매트릭스를 생성하기 위한 또 다른 실시예에서는, A 부분 1g 및 B 부분 0.25g을 사용하여 상기 에폭시 용액을 제조하였다. 이후, 카올린, FS60LTP, FA60TML 및 에폭시를 혼합한 후 이 혼합물을 실온에서 2일 동안 경화시켰다. 상기 복합체를 분말로 분쇄하여 <10 마이크로 미터 크기(예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 0.001, 0.01, 0.1, 1, 2, 3 마이크로미터 등)의 입자를 생성한 후 진공 건조시켰다. 예를 들어, FS60TML 0.6g, FS60LTP 0.4g, 카올린 0.33g 및 에폭시 0.4g을 사용하여 복합체 매트릭스 제제를 생성하여 조성물 내의 최종 투여량으로 티몰롤 20% 및 라타노프로스트 13.5%을 수득하였다.
제 3부: 폴리우레탄에 분산된 복합체 분말
A 부분 4g 및 B 부분 1g을 사용하여 상기 폴리우레탄 용액을 제조하였다. 그런 다음, 이 제제를 복합체 분말과 혼합하여 성형하였다. 예를 들어, (티몰롤 및 라타노프로스트) 복합체 분말 0.35g 및 폴리우레탄을 사용하여 티몰롤 8.1% 및 라타노프로스트 5.4%를 함유하는 마개를 생성한 다음, 일정한 형태, 예를 들어 누점 마개로 성형하였다. 예를 들어, (티몰롤 20.3% 및 라타노프로스트 13.5% 복합체 분말) 0.35g 및 폴리우레탄 0.53g을 사용하여 티몰롤 8.1% 및 라타노프로스트 5.4%를 갖는 마개를 생성할 수 있다.
실시예: 시험관내 연구
분석 연구 설계에 대한 일반적인 계획은 다음과 같다: (1) 인산염 완충 식염수(10X PBS) + 염화 벤잘코늄(BAK)(0.005%) + 트리톤-X(0.1%)의 용액을 준비하고, 이 용액 0.5mL를 1.5mL 바이알에 넣는다. 상기 마개를 계량한 다음(약 5mg/마개), 각각의 마개를 용액을 함유하는 바이알에 넣었다(즉, 바이알 당 하나의 마개). 상기 마개를 포함하는 바이알을 37℃의 가열기에서 30rpm으로 진탕하였다. 상기 마개 시료를 상기 바이알에서 제거하고 섭씨 4도의 냉장고에 바이알을 넣어 시간 간격에 따라 상기 시료를 채취하였다. 이들 단계를 도 20에 도시하였다. 도 21은 6달 간의 라타노프로스트의 방출을 나타내는 그래프이다. 도 22는 하루 동안의 라타노프로스트의 방출을 나타내는 그래프이다.
도 23은 파릴렌 코팅된 누점 마개(예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 이의 마이크로 홀(microhole)이 0.5-5.0 미크론(예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 0.5 미크론, 0.6 미크론, 0.7 미크론 등)임)로서, 이의 파릴렌 코팅의 두께가 0.2-5.0 미크론(예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 0.2 미크론, 0.3 미크론, 0.4 미크론, 0.5 미크론, 0.6 미크론 등)인 누점 마개의 라타노프로스트 누적 방출을 나타낸다.
도 24는 EXP-LP02= 복합체 단독(폴리우레탄 미포함), EXP-LP01= 폴리우레탄 내의 복합체 분말 및 EXP-LP01C= 폴리우레탄 내의 코팅된 복합체 분말의 3달 간의 방출 프로파일을 비교하여 나타낸다.
각각의 EXP 그래프는 중복, LP-02 및 LP01C 실험으로부터 생성하였다. 도 25는 3달 동안의 방출 프로파일을 도시하며, 하루 동안 방출되는 라타노프로스트의 양을 나타낸다.
도 26은 상기 누점 마개로부터 방출되는 누적 약물, 예를 들어 티몰롤(TML) 및 라타노프로스트 (LP)를 도시한다.
도 27은 누점 마개 5mg으로부터 하루 동안 방출되는 LP(5%) 및 TML(8%)의 양을 도시한다.
실시예 : 라타노프로스트 복합체, 라타노프로스트 -폴리우레탄 및 파릴렌 코팅된 마개의 비교
HPLC 분석 테스트를 위해 다음과 같은 3가지 유형의 누점 마개를 제조하였다: (1) 폴리우레탄/용융 실리카 및 약물을 함유하는 복합체 분말(PU:FS60)를 60:40의 비율로 함유하며, 최종 약물 함량 14%; (2) 폴리우레탄/용융 실리카(PU:FS60) 및 약물을 함유하며 파릴렌 코팅을 갖는 복합체 분말을 함유하며, 최종 약물 함량 14%; 및 (3) 복합체 단독(FS60+카올린+에폭시)으로서 최종 약물 함량 14.62%.
시약:
* 카올린 USP Sigma C.N k1512-500G, Lot. No
* 헥산 무수물, 95%, Sigma C.N 296090-1L Lot. No
* 흄드 실리카 평균 입경 0.2-03 Sigma C.N S5505-500G, Lot. No
* 에폭시 EPO-TEK A 부분 배치(batch) PB116S50 유효기간 2015년 3월
* 에폭시 EPO-TEX B 부분 배치(batch) PB116544 유효기간 2015년 3월
* THF, 테트라하이드로퓨란 CAS 번호 109-99-9
* 에틸 알코올(에탄올) 96% CAS 64-17-5
* 라타노프로스트 CAS 1302-9-82-4 Lot PG01-20140101
제조일 2014년 5월 1일 제조업체 코드 - R-0673.14, 584-03
* 폴리우레탄 HAPCO-Steralloy™ FDG - 탄성 중합체, No.2781 (4A; B)
* 트리톤™ X-100, SiGMA-ALDRICH 5ml - CAS 번호 9002-93-1
장비:
* Kern ABJ 80-4NM 분석 저울 0.1 mg
* 냉동고 EL2280 Electra
* 미니 건조조 -Miniib-100, Miulab instruments, Lumitron ltd
* 막자 및 막자 사발
* 오비탈 셰이커(Orbital Shaker) - SSM1, Stuart - 영국
* 건조제 (200℃ 오븐에서 2시간 예비 건조) 334278 SIGMA-ALDRICH, 분자체,
3Å, 펠렛, 3.2mm.
사용된 추가 재료:
* 성형 블록 - 상기 복합체와 PU를 압착 및 원통 형태로 성형
* 알루미늄 호일
* 플라스틱 컵
시료 제조 방법:
복합체 시료 단독(유형 3):
1. 복합체 단독 시료용 입자 제조(FS60)
* THF: 에탄올 1: 1(w/w) 혼합 용매 6ml
* 먼저 라타노프로스트를 용매와 혼합한 후 FS 첨가
* FS60: FS 0.29g + (LP 0.44g + 용매 5g) → 실온에서 2일간 건조
2. 매트릭스 제조(양은 아래 표 4.1 참조)
* 에폭시 용액 제조 → A 부분 1g 및 B 부분 0.25g
* 카올린 + FS60 + 에폭시 → 실온에서 2일간 건조
* LP14.5% 복합체 마개를 5mg 시료로(원통 형태)
표 4.1
Figure pct00015
PU + 복합체 분말(유형 1 및 유형 2)
1. PU + 복합체 분말의 입자 제조(FS60)
* THF: 에탄올 1: 1(w/w) 용매 혼합물 10ml
* 먼저 라타노프로스트를 용매와 혼합한 후 FS 첨가
* FS60: FS 0.6648g + (LP 1g + 용매 10g) → 실온에서 2일간 건조
2. 매트릭스 제조(양은 아래 표 4.2 참조 )
* 에폭시 용액 제조 → A 부분 1g 및 B 부분 0.25g
* 카올린 + FS60 + 에폭시 → 실온에서 2일간 건조
* 막자 사발을 사용하여 건조된 LP-FS60을 분쇄.
* 건조제를 사용하여 분쇄된 LP-FS60을 3일간 건조.
표 4.2 복합체
Figure pct00016
3. PU 시료 제조: 폴리우레탄 HAPCO 2781 용액 제조 →
A 부분 4g 및 B 부분 1g.
시료:
Figure pct00017
* 마개 항온 처리용 용액 제조(PBS + BAK + 트리톤)
* BAK와 트리톤 계량(양은 표 참조)
* PBS 첨가
Figure pct00018
시료:
* 상기 표에 따라 대조 시료 제조
* 1.5 바이알에 0.5ml gr 용액 첨가
* 바이알에 시료 주입
* 37도의 가열기 내에 바이알 배치
* 30 RPM 교반기 위에 가열기 배치
* "싱크 조건 방법(sink condition method)"에 따라 시료를 제거
시료
Figure pct00019
실시예: 폴리우레탄 코팅된 마개의 시료 시험
시험 마개: 폴리우레탄: FS60(용융 실리카 60%: 라타노프로스트 40%); 최종 약물 함량은 14.4%. 시료로부터 상기 PBS 용액으로의 라타노프로스트 방출 프로파일에 대한 시간의 효과를 측정하기 위해 섭씨 37도에서 다양한 시간 동안 상기 시료를 항온 처리하였다.
시약 및 장비:
시약:
* 카올린 USP Sigma C.N k1512-500G,
* 헥산 무수물, 95%, Sigma C.N 296090-1L,
* 흄드 실리카 평균 입경 0.2-03 Sigma Sigma C.N S5505-500G,
* 에폭시 EPO-TEK A 부분 배치(batch) PB046370
* 에폭시 EPO-TEX B 부분 배치(batch) PB046149
* 톨루엔 Sigma CAS 108-88-3
* THF, 테트라하이드로퓨란 CAS 번호 109-99-9
* 에틸 알코올(에탄올) 96% CAS 64-17-5
* 라타노프로스트 CAS 1302-9-82-4 Lot PG01-20140101
제조업체 코드 - R-0673.14, 584-03
* 트리톤™ X-100, SiGMA-ALDRICH 5ml - CAS 번호 9002-93-1
* 폴리우레탄 PMC780 건조 쇼어(Shore)80 2A: 1B(의료용 폴리우레탄이 아님)
장비
* Kern ABJ 80-4NM 분석 저울 0.1 mg
* 냉동고 EL2280 Electra
* 미니 건조조 -Miniib-100, Miulab instruments, Lumitron ltd
* 막자 및 막자 사발
* 오비탈 셰이커 - SSM1, Stuart - 영국
* 건조제(200℃ 오븐에서 2시간 예비 건조) 334278
SIGMA-ALDRICH, 분자체, 3Å, 펠렛, 3.2mm.
기타 재료
* 성형 블록 - 상기 복합체와 PU를 압착 및 원통 형태로 성형
* 알루미늄 호일
* 플라스틱 컵
시료 제조 방법:
복합체 제조(FS60) LP-FS60
* THF: 에탄올 1: 1(w/w) 혼합 용매 6ml
* 먼저 라타노프로스트를 용매와 혼합한 후 FS 첨가
* FS60: FS 0.2g + (LP 0.3g + 용매 5g) → 실온에서 2일간 건조
* FS 및 5% 트리톤 (FS 1gr + 트리톤 0.053g + 에탄올 10g)
매트릭스 제조(양은 아래 표 4.2 참조)
* 에폭시 용액 제조 → A 부분 1g 및 B 부분 0.25g
* 카올린 + FS60 + 에폭시 → 실온에서 2일간 건조
* 막자와 막자 사발을 사용하여 건조된 LP-FS60을 분쇄.
* 건조제를 사용하여 분쇄된 LP-FS60을 3일간 건조.
복합체
Figure pct00020
시료 제조(양은 아래 표 참조)
폴리우레탄 PMC780 용액 제조 → A 부분 2g 및 B 부분 1g.
시료
Figure pct00021
최종 시료
Figure pct00022
용액 제조
0.01M PBS + 0.005% BAK + 0.1% 트리톤 X-100
표 4.5 시료
2. 시료 제조: FS60(입자 제조)
* HFE 3g + 에탄올 3g = 용매 혼합물 6ml 계량
* LP 0.3g 계량
* 자석 교반기를 사용하여 LP와 용매 혼합물 2g을 부드럽게 혼합
* FS 0.2g을 계량
* LP와 용매를 FS 0.2g에 첨가
* 기포를 방지하기 위해 스패튤라를 사용하여 재료를 부드럽게 혼합.
* 실온에서 2일간 유지
도 28A는 실온에서 2일 항온 처리 시작 시의 시료를 나타낸다. 도 28B는 실온에서 2일 후의 시료를 나타낸다.
복합체 제조:
* FS60과 카올린 계량(양은 표 참조)
* 스패튤라를 사용하여 부드럽게 혼합
* 에폭시(최종 용액 A+B) 첨가(양은 표 참조)
* 스패튤라를 사용하여 부드럽게 혼합
* 2장의 PE 시트 절단
* 작은 복합체 과립(쿠스쿠스(Cuscus) 형태) 첨가
* 2일 동안 냉장 보관 (섭씨 4도)
상기 복합체 시료를 도 29에 나타내었다.
최종 제제
Figure pct00023
복합체 분쇄
* 과립을 막자 사발에 넣고 막자를 사용하여 상기 과립을 미세 분말로 분쇄.
* 건조된 건조제를 플라스틱 컵에 넣고 작은 컵에 분말 첨가.
도 30은 플라스틱 컵 내에 배치된 상기 건조된 건조제와 상기 10mL 컵으로의 분말 첨가를 나타낸다.
PU + 복합체:
* 복합체 0.055 계량
* PU의 A 부분과 B 부분 계량
* 5분 동안 PU 혼합
* PU 0.085 계량
* PU 및 복합체를 혼합하여 매끄러운 페이스트 형성(예를 들어, 이 혼합물에는 입자가 관찰되지 않는 정도)
* 상기 페이스트를 상기 성형 블록 위에 배치.
* 주변 온도에서 48시간 동안 경화
Figure pct00024
* 용액 제조(PBS + BAK + 트리톤)
* BAK 및 트리톤 계량(양은 표 참조)
* PBS 첨가
Figure pct00025
시료
* 상기 표에 따라 대조 시료 제조
* 1.5 바이알에 0.5ml gr 용액 첨가
* 시료 5mg 계량(0.005gr)
* 바이알에 시료 주입
* 37도 가열기 내에 바이알 배치
* 가열기를 30 RPM 교반기 위에 배치
* "싱크 조건 방법"에 따라 시료 제거. 예를 들어, 시료 번호 3,11,19,27.
3일 후에 바이알에서 복합체를 제거하고 바이알을 상기 냉장고에 넣고 상기 복합체를 새로운 바이알 1, 3, 5, 7, 9 등에 주입(예를 들어, 도 20 참조)
Figure pct00026
실시예: 티몰롤 및 라타노프로스트
이 실시예는 PU(Hapco2781):FS60-(라타노프로스트 60%: 티몰롤 40%)를 포함하는 시료에 관한 것이다. 최종 티몰롤 함량 %는 8.1%이며 최종 라타노프로스트 함량 %는 5.4%이다.
시약 및 장비:
시약
* 카올린 USP Sigma C.N k1512-500G,
* 헥산 무수물, 95%, Sigma C.N 296090-1L
* 흄드 실리카 평균 입경 0.2-03 Sigma C.N S5505-500G,
* 에폭시 EPO-TEK A 부분 배치(batch) PB116550
* 에폭시 EPO-TEX B 부분 배치(batch) PB116544
* THF, 테트라하이드로퓨란 CAS 번호 109-99-9
* 에틸 알코올(에탄올) 96% CAS 64-17-5
* 라타노프로스트 CAS 1302-9-82-4 Lot PG01-20140101
제조업체 코드 - R-0673.14, 584-03(NEORE PHARMA)
* 티몰롤 CAS 26921-17-5 Lot 140303 제조일 2014년 3월(NEORE PHARMA)
* 폴리우레탄 HAPCO-Steralloy™ FDG - 탄성 중합체, No.2781 (4A: B)
* 트리톤™ X-100, SiGMA-ALDRICH 5ml - CAS 번호 9002-93-1
장비
* Kern ABJ 80-4NM 분석 저울 0.1 mg
* 냉동고 EL2280 Electra
* 미니 건조조 -Miniib-100, Miulab instruments, Lumitron ltd
* 막자 및 막자 사발
* 오비탈 셰이커 - SSM1, Stuart - 영국
* 건조제(200℃ 오븐에서 2시간 예비 건조) 334278 SIGMA-ALDRICH,
분자체, 3Å, 펠렛, 3.2mm.
기타 재료
* 성형 블록 - 상기 복합체와 PU를 압착 및 원통 형태로 성형
* 알루미늄 호일
* 플라스틱 컵
시료 제조 방법:
입자 제조(FS60LTP) LP-FS60
* THF: 에탄올 1: 1(w/w) 혼합 용매 6ml
* 먼저 라타노프로스트를 용매와 혼합한 후 FS 첨가
* FS60: FS 0.2g + (LP 0.33g + 용매 5g) → 실온에서 2일간 건조
입자 제조(FS60TML) TML-FS60
* THF: 에탄올 1: 1(w/w) 혼합 용매 6ml
* 먼저 티몰롤을 용매와 혼합한 후 FS 첨가
* FS60: FS 0.2g + (TML 0.33g + 용매 5g) → 실온에서 1일간 건조
복합체 매트릭스 제조(양은 아래 표 참조)
* 에폭시 용액 제조 → A 부분 1g 및 B 부분 0.25g
* 카올린 + FS60 + 에폭시 → 실내 온도에서 2일간 건조(아래 표 참조)
* 막자 사발을 사용하여 건조된 FS60(PU에 대해)을 분쇄.
* 건조제를 사용하여 분쇄된 FS60(PU에 대해)을 3일간 건조.
복합체
Figure pct00027
시료 제조(양은 아래 표 4.3 참조)
* 폴리우레탄 HAPCO 2781 용액 제조 → A 부분 4g 및 B 부분 1g을 혼합한 후 상기 혼합물 0.53 그램을 상기 제제에 사용하였다.
시료
Figure pct00028
용액 제조
* 0.01M PBS + BAK 0.005% + 트리톤 X-100 0.1%
표 4.5 시료
Figure pct00029
시료 제조
LP-FS60 (입자 제조)
* HFE 3g + 에탄올 3g = 용매 혼합물 6ml 계량
* LP 0.2g 계량
* 자석 교반기를 사용하여 LP와 용매 혼합물 5g을 부드럽게 혼합
* FS 0.3g 계량
* LP와 용매를 FS 0.3g에 첨가
* 기포를 방지하기 위해 스패튤라를 사용하여 재료를 부드럽게 혼합.
* 실온에서 1일간 유지
TML-FS60 (입자 제조)
* HFE 3g + 에탄올 3g = 용매 혼합물 6ml 계량
* TML 0.2g 계량
* 자석 교반기를 사용하여 TML과 용매 혼합물 5g을 부드럽게 혼합
* FS 0.3g 계량
* LP와 용매를 FS 0.3g에 첨가
* 기포를 방지하기 위해 스패튤라를 사용하여 재료를 부드럽게 혼합.
* 실온에서 1일간 유지
복합체
* FS60과 카올린 계량(양은 상기 표 참조)
* 스패튤라를 사용하여 재료를 부드럽게 혼합
* 에폭시(최종 용액 A+B) 첨가(양은 상기 표 참조)
* 스패튤라를 사용하여 재료를 부드럽게 혼합
* 2장의 PE 시트 절단
* 작은 복합체 과립(쿠스쿠스(Cuscus) 형태) 첨가
* 실온에서 2일간 유지
복합체 분쇄 및 PU
* 과립을 막자 사발에 넣고 막자를 사용하여 상기 과립을 미세 분말(예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, <100 미크론; 예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 0.01 미크론, 0.1 미크론, 1 미크론 등)로 분쇄.
* 복합체 분말 0.350 계량
* PU의 A 부분과 B 부분 계량
* 5분 동안 PU 혼합
* PU 0.53 계량
* PU 및 복합체를 혼합하여 매끄러운 페이스트 형성
* 상기 페이스트를 상기 성형 블록 위에 배치.
* 48시간 동안 경화(30/06으로)
용액 제조(PBS + BAK + 트리톤)
* BAK 및 트리톤 계량(양은 표 참조)
* PBS 첨가
Figure pct00030
시료
* 대조 시료 제조
* 1.5 바이알에 0.5ml gr 용액 첨가
* 바이알에 시료 주입
* 37도 가열기 내에 바이알 배치
* 가열기를 30 RPM 교반기 위에 배치
* "싱크 조건 방법"에 따라 시료 제거.
일부 실시형태에서, 본 발명은 카올린을 포함하는 증량제, 흄드 실리카를 포함하는 흡수성 물질, 에폭시를 포함하는 결합제 및 라타노프로스트를 포함하는 제 1 활성제를 포함하는 조성물이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-25 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-20 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 제 1 활성제는 5-15 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-10 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 10-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 15-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 20-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 25-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 30-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 35-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 10-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 15-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 20-25 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 제 2 활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 티몰롤이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-25 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-20 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-15 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-10 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 10-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 15-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 20-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 25-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 30-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 35-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 10-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 15-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 20-25 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 폴리우레탄을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 파릴렌 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 파릴렌 코팅은 두께가 2-5 마이크로미터(예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 2.1 마이크로미터, 2.2 마이크로미터 등)이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 부트바 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 부트바 코팅은 두께가 2-5 마이크로미터(예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 2.1 마이크로 미터, 2.2 마이크로 미터 등)이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 누점 마개 형태이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 조성물을 이를 필요로 하는 포유 동물의 눈에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 조성물은 하루에 0.5-10 마이크로그램의 제 1 활성제를 방출하며, 상기 조성물은, 카올린을 포함하는 증량제, 흄드 실리카를 포함하는 흡수성 물질, 에폭시를 포함하는 결합제를 포함하며, 상기 제 1 활성제는 라타노프로스트를 포함하는 방법이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-25 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-20 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-15 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-10 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 10-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 15-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 20-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 25-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 30-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 35-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 10-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 15-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 20-25 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 제 2 활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 티몰롤이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-25 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-20 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-15 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-10 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 10-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 15-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 20-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 25-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 30-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 35-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 10-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 15-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 20-25 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 파릴렌 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 파릴렌 코팅은 두께가 2-5 마이크로미터(예를 들어, 2.1 마이크로미터, 2.2 마이크로미터 등)이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 부트바 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 부트바 코팅은 두께가 2-5 마이크로미터(예를 들어 2.1 마이크로미터, 2.2 마이크로미터 등)이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 누점 마개의 형태이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 a) (i) 불활성 물질의 입자로서, 상기 불활성 입자 표면에 약물이 흡착되어 있거나(예를 들어, 입자에 결합된 약물) 또는 내부 기공에 약물이 흡착되어 있는(예를 들어, 기공 내에 수용된 약물) 불활성 물질 입자; (ii) 증량제; (iii) 접착성 결합제; 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 복합체 및 b) 본체/코어의 전체 또는 일부 외부 표면 상의 선택적 코팅으로서, 상기 코팅은 완전/연속적이거나 천공되어 있으며, 예를 들어 상기 코팅은 부트바 및/또는 파릴렌일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아닌 선택적 코팅을 포함하는 약물 전달 장치이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 카올린 및/또는 펙틴을 포함하는 증량제, 흄드 실리카를 포함하는 흡수성 물질, 에폭시를 포함하는 결합제 및 라타노프로스트를 포함하는 제 1 활성제를 포함하는 조성물이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-45 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-25 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-20 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-15 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-10 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 10-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 15-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 20-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 25-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 30-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 35-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 40-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 45-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 10-45 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 15-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 20-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 20-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 제 2 활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 티몰롤이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-25 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-20 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-15 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-10 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 10-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 15-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 20-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 25-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 30-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 35-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 10-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 15-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 20-25 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 폴리우레탄을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 파릴렌 코팅을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 파릴렌 코팅은 두께가 2-5 마이크로 미터(예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 2.1 마이크로미터, 2.2 마이크로미터 등)이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 부트바 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 부트바 코팅은 두께가 2-5 마이크로미터(예를 들어 2.1 마이크로미터, 2.2 마이크로미터 등)이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 누점 마개의 형태이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 조성물을 이를 필요로 하는 포유 동물의 눈에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 조성물은 하루에 0.5-10 마이크로그램의 제 1 활성제를 방출하며, 상기 조성물은, 카올린을 포함하는 증량제, 흄드 실리카를 포함하는 흡수성 물질, 에폭시를 포함하는 결합제, 및 라타노프로스트를 포함하는 제 1 활성제를 포함하는 방법이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-45 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-25 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-20 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-15 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 5-10 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 10-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 15-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 20-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 25-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 30-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 35-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 40-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 45-50 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 10-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 10-45 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 15-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 20-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 1 활성제는 25-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 제 2 활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 티몰롤이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-25 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-20 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-15 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 5-10 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 10-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 15-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 20-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 25-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 30-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 35-40 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 10-35 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 15-30 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제 2 활성제는 20-25 중량%(w/w)이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 파릴렌 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 파릴렌 코팅은 두께가 2-5 마이크로미터(예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 2.1 마이크로미터, 2.2 마이크로미터 등)이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 부트바 코팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 부트바 코팅은 두께가 2-5 마이크로미터(예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만, 2.1 마이크로미터, 2.2 마이크로미터 등)이다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 누점 마개의 형태이다.
본 발명의 다수의 실시형태를 설명하였다. 그러나 이들 실시형태는 단지 예시적인 것일 뿐 제한적인 것이 아니며, 당업자는 지당히 다양한 형태의 변형을 사용할 수 있다. 또한, 상기 다양한 단계를 임의의 원하는 순서로 수행할 수 있다(또한 임의의 원하는 단계를 추가할 수 있고/있거나 임의의 원하는 단계를 제거할 수 있다).

Claims (20)

  1. 카올린을 포함하는 증량제,
    흄드 실리카(fumed silica)를 포함하는 흡수성 물질(absorbent material),
    에폭시를 포함하는 결합제 및
    라타노프로스트(latanoprost)를 포함하는 제 1 활성제를 포함하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 활성제가 5-40 중량%(w/w)인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 제 2 활성제를 추가로 포함하고, 상기 제 2 활성제는 5-40 중량%의 티몰롤(timolol)을 포함하는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 제 2 활성제가 5-40 중량%(w/w)인 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 폴리우레탄을 추가로 포함하는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 파릴렌 코팅을 추가로 포함하는 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 파릴렌 코팅의 두께가 2-5 마이크로미터인 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 부트바(butvar) 코팅을 추가로 포함하는 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 부트바 코팅의 두께가 2-5 마이크로미터인 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 누점 마개(punctal plug) 형태인 조성물.
  11. 조성물을 이를 필요로 하는 포유 동물의 눈에 투여하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 조성물은 하루에 0.5-10 마이크로그램의 제 1 활성제를 방출하며,
    상기 조성물은
    카올린을 포함하는 증량제,
    흄드 실리카를 포함하는 흡수성 물질,
    에폭시를 포함하는 결합제 및
    라타노프로스트를 포함하는 제 1 활성제를 포함하는, 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 제 1 활성제가 5-40 중량%(w/w)인 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 제 2 활성제를 추가로 포함하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 제 2 활성제가 티몰롤인 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 제 2 활성제가 5-40 중량%의 티몰롤을 포함하는 방법.
  16. 제 11 항에 있어서, 파릴렌 코팅을 추가로 포함하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 파릴렌 코팅의 두께가 2-5 마이크로미터인 방법.
  18. 제 11 항에 있어서, 부트바 코팅을 추가로 포함하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 부트바 코팅의 두께가 2-5 마이크로미터인 방법.
  20. 제 11 항에 있어서, 상기 조성물이 누점 마개 형태인 방법.
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