JP2017534631A - コパンリシブおよびそれの二塩酸塩の合成 - Google Patents
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Abstract
Description
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド・2塩酸塩(11):
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド・2塩酸塩水和物I、および2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ−[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド・2塩酸塩水和物IIの製造のための前記新規な中間体化合物の使用に関する。
a)アルデヒドのニトリルへの変換のためのアンモニア/ヨウ素の使用(安全性の懸念)、および
b)イミダゾリン合成時の硫黄の使用(規模拡大の問題)
を回避することから、二つの問題を解決するものである。メタノールおよびアセトニトリル中でこのプロセスを行うことで、副生成物が少なく、プロセスの実施がより容易となり(NBS溶液を投入)、規模的により安全となる。さらなる予想外の利点は、これらの後処理条件下に、良くない位置異性体が除かれることである。
前記式(8)の化合物は:
前記式(7)の化合物は:
前記式(6)の化合物は:
前記式(10)のコパンリシブは:
a)例えばナトリウムメトキシドなどの塩基と、任意に例えば1,4−ジオキサンなどの溶媒中、例えば還流下のように加熱しながら反応させ、次に、
b)例えば室温まで冷却した後、ギ酸メチルを加え、次に
c)グアニジン塩酸塩を加え、次に例えば還流下のように加熱し、次に、
d)水および例えば水酸化ナトリウムなどの塩基の水溶液を加え、次に加熱し、次に、
e)例えば塩酸などの鉱酸の水溶液を加え、
f)例えばジシクロヘキシルアミンなどのアミンを加え、濾過し、次に、
g)水酸化ナトリウムなどの強塩基の水溶液を加え、次に
h)例えば塩酸などの鉱酸の水溶液を加えることで、
式(9b)の化合物:
使用される略称:
実施例で使用される下記の略称は、次の意味を有する。
Ac:アセチル
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル
bm:広い多重線
br:広い
bs:広い一重線
c−:シクロ−
d:二重線
dd:二重線の二重線
DCM:ジクロロメタン
DME:1,2−ジメトキシエタン
DIPE:ジイソプロピルエーテル
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDCI:N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩
Eq:当量
ESI:エレクトロスプレーイオン化
HATU:N−[(ジメチルアミノ)(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ヒューニッヒ塩基:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
m:多重線
m.p.:融点(単位℃)
MS:質量分析
MTBE:tert−ブチルメチルエーテル
MW:分子量
NaOtBu:ナトリウムtert−ブトキシド;ナトリウム2−メチルプロパン−2−オレート
NMP:N−メチルピロリジノン
NMR:核磁気共鳴スペクトル測定:化学シフト(δ)はppm単位である。
qui:五重線
Rac:ラセミ
Rt:室温
r.t.:室温
RT:保持時間(単位:分)
s:一重線
t:三重線
TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム
TBTU:N−[(1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウム・テトラフルオロボレート
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TMS:トリメチルシリル
Ts:パラトルエンスルホニル;(トシル)
UPLC:超高速液体クロマトグラフィー。
実施例1:段階A1:4−アセトキシ−3−メトキシ−2−ニトロベンズアルデヒド(2)の製造
硝酸(65重量%)3.94kgを、0℃で濃硫酸5.87kgに加えた(硝化酸)。酢酸バニリン1.5kgをジクロロメタン2.9kgに溶かした(酢酸バニリン溶液)。両方の溶液を、5℃にて流量約8.0mL/分(硝化酸)および約4.0mL/分(酢酸バニリン溶液)でマイクロリアクター中で反応させた。反応混合物を3℃で水8kgに直接投入した。3時間後、流量を上昇させて10mL/分(硝化酸)および5.0mL/分(酢酸バニリン溶液)とした。さらに9時間後、その流動反応は完了した。層を室温で分離し、水相をジクロロメタン2リットルで抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム2リットル、次に水0.8リットルで洗浄した。ジクロロメタン溶液を減圧下に濃縮して約3リットルとし、メタノール3.9リットルを加え、ほぼ同体積を再度蒸留によって除去した。追加のメタノール3.9リットルを加え、溶液を濃縮して体積約3.5リットルとした。この4−アセトキシ−3−メトキシ−2−ニトロベンズアルデヒド(2)の溶液を、次の段階で直接用いた。
実施例1に記載の方法に従って製造した4−アセトキシ−3−メトキシ−2−ニトロベンズアルデヒド(2)の溶液(上記参照)に、メタノール1.25kgを加え、次に炭酸カリウム2.26kgを加えた。混合物を30℃で3時間撹拌した。ジクロロメタン7.3kgおよび塩酸水溶液(10重量%)12.8kgを<30℃で加えた(pH0.5から1)。混合物を15分間撹拌し、層を分離した。有機層を濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン0.5リットルで洗浄した。水層をジクロロメタン4.1kgで2回抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮して約4リットルとした。トルエン3.41kgを加え、混合物を濃縮して、最終体積約4リットルとした。混合物を冷却して0℃とした。90分後、懸濁液を濾過した。回収固体を冷トルエンで洗浄し、乾燥させて、0.95kg(62%)を得た。
δ=3.95(s、3H)、7.37(s、1H)、7.51(s、1H)、10.16(s、1H)、11.11(brs、1H)。
3 10gを25℃でDMF 45mLに溶かした。この溶液に炭酸カリウム14gを加え、温度を約30℃まで上昇させた。この懸濁液に、臭化ベンジル7.1mLを、30℃の温度で15分以内に投入した。反応混合物を2時間撹拌して反応を完了させた。冷却して25℃とした後、水125mLを加えた。懸濁液を濾過し、水50mLで2回および水/メタノール(10mL/10mL)で1回洗浄し、減圧下に40℃で乾燥させた。このようにして、4 14.2g(収率97%)を黄色様固体として得た。
4 10gをメタノール100mLに溶かし、20から25℃でエチレンジアミン2.5gを加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌し、冷却して0℃とし、N−ブロモコハク酸イミド(8.1g)のアセトニトリル(60mL)中溶液を加えた。撹拌を1.5時間続け、反応混合物を昇温させて20℃とし、さらに60分間撹拌した。NaHCO3 8.6gおよびNa2SO3 2.2gの水(100mL)中溶液によって反応停止した。10分後、水230mLを加え、生成物を濾過し、水40mLで洗浄し、減圧下に40℃で乾燥した。このようにして、5 8.9g(収率78%)を、白色固体として得た。
化合物4 28.7kgを20℃でジクロロメタン231kgに溶かし、エチレンジアミン8.2kgを加えた。60分間撹拌後、N−ブロモコハク酸イミドを、温度が25℃を超えないように制御しながら4回に分けて加えた(5.8kgを4回)。添加が完了したら、撹拌を22℃で90分間続けた。その反応混合物に、水39kg中の炭酸カリウム9kgを加え、層を分離した。有機層から、溶媒150kgを蒸留によって除去し、トルエン67kgを加えた。追加の溶媒50kgを減圧下に除去し、トルエン40kgを加えた。35から45℃で30分間撹拌後、反応液を冷却して20℃とし、生成物を濾過によって単離した。生成物をトルエン(19kg)で洗浄し、真空乾燥し、褐色生成物26.6kg(収率81%)を得た。
化合物5 8.6gをTHF 55mLに懸濁させ、水4mL中の1%Pt/0.2%Fe/C 1.4gを加えた。混合物を加熱して45℃とし、0.3MPa(3バール)水素圧で30分間水素化した。触媒を濾去し、THFで2回洗浄した。THFを蒸留によって除去し、イソプロパノール/水1/1 65mLを反応混合物に加えた。残った溶媒THFを蒸留によって除去し、イソプロパノール/水1/1 86mLを加えた。懸濁液を1時間撹拌し、濾過し、イソプロパノール/水1/1で2回洗浄し、真空乾燥して、白色固体7.8g(収率99%)を得た。
6 10gをアセトニトリル65mLに懸濁させ、トリエチルアミン6.1mLを加えた。5から10℃で、ブロモシアニド50%/アセトニトリル8.4mLを1時間かけて加え、撹拌を1時間続けた。2%NaOH 86mLを加え、反応混合物を加熱して45℃とし、1時間撹拌した。懸濁液を冷却して10℃とし、濾過し、水/アセトン80/20で洗浄した。取得物の品質をさらに高めるため、得られた湿生成物をトルエン50mL中20から25℃で撹拌した。生成物を濾去し、トルエンで洗浄し、真空乾燥した。このようにして、7 8.8g(収率81%)を白色固体として単離した。
化合物6 20kgを20℃でジクロロメタン218kgに溶かし、混合物を冷却して5℃とした。この温度で、トリエチルアミン23.2kgを15分以内で投入し、次にブロモシアニド(3Mジクロロメタン中溶液)25.2kgを反応混合物に60分以内で投入した。22℃で1時間撹拌後、反応液を濃縮し、溶媒188kgを減圧下に除去した。アセトン(40kg)および水(50kg)を加え、追加の溶媒100kgを蒸留によって除去した。アセトン(40kg)および水(150kg)を加え、撹拌を36℃で30分間続けた。冷却して2℃とした後、懸濁液を30分間撹拌し、単離し、冷水80kgで洗浄、真空乾燥した。この手順により、オフホワイト生成物20.7kg(収率95%)を得た。
8−(ベンジルオキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−アミン2kg、5%パラジウム/活性炭(50%含水品)203gおよびN,N−ジメチルホルムアミド31.8kgの混合物を0.3MPa(3バール)の水素下に60℃で18時間撹拌した。混合物を濾過し、残留物をN,N−ジメチルホルムアミド7.5kgで洗浄した。濾液(38.2kg)を減圧下に濃縮した(蒸留物約27リットルを回収し、廃棄した。)。残った混合物を1時間以内に50℃から22℃まで冷却し、その冷却期間中、水14.4kgを30分以内で加えた。得られた懸濁液を22℃で1時間撹拌し、濾過した。回収固体を水で洗浄し、真空乾燥して、0.94kg(65%)を得た。
トリフルオロ酢酸222.8gを、8−(ベンジルオキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−アミン600gおよびDMF 2850gの混合物に加えた。5%パラジウム/活性炭(50%含水品)18gを加えた。混合物を0.3MPa(3バール)の水素下に終夜撹拌した。触媒を濾過によって除去し、DMF 570gで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した(蒸留物432gを回収し、廃棄した。)。0.5M水酸化ナトリウム水溶液4095mLを2時間以内に加えた。得られた懸濁液を終夜撹拌した。生成物を遠心を用いて単離した。回収固体を水で洗浄した。単離物(480.2g;約25重量%の水を含有)を、次の段階(実施例8b)で直接用いることができる。
炭酸カリウム2.5kgを5−アミノ−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−オール1.4kg、n−ブタノール14リットル、N,N−ジメチルホルムアミド1.4リットルおよび水1.4リットルの混合物に加えた。4−(3−クロロプロピル)モルホリン塩酸塩1.57kgを加えた。得られた懸濁液を加熱して90℃とし、この温度で5時間撹拌した。混合物を冷却して室温とした。50℃で、水8.4kgを加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。相分離後、水相をn−ブタノール12リットルで抽出した。合わせた有機相を減圧下に濃縮して体積約11リットルとした。tert−ブチルメチルエーテル10.7リットルを50℃で加えた。得られた混合物を2時間以内で0℃まで冷却し、この温度で1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収固体をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥して、1.85kg(86%)を得た。
5−アミノ−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−オール(約26重量%の水を含有)13.53gをn−ブタノール110gに懸濁させた。混合物を減圧下に濃縮した(蒸留物13.5gを回収し、廃棄した。)。炭酸カリウム17.9gおよび4−(3−クロロプロピル)モルホリン塩酸塩11.2gを加えた。得られた混合物を加熱して90℃とし、この温度で4時間撹拌した。反応混合物を冷却して50℃とし、水70gを加えた。層を分離した。有機層を減圧下に濃縮した(蒸留物54gを回収し、廃棄した。)。tert−ブチルメチルエーテル90gを65℃で加えた。得られた混合物を冷却して0℃とした。混合物を濾過し、回収固体をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、13.4g(86%)を得た。
3,3−ジメトキシプロパン酸メチル1kgを1,4−ジオキサン7リットルに溶かした。ナトリウムメトキシド溶液(30重量%メタノール中溶液)1.58kgを加えた。混合物を加熱還流し、蒸留物約4.9kgを除去した。得られた懸濁液を冷却して室温とし、ギ酸メチル0.5kgを加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次にグアニジン塩酸塩0.71kgを加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を加熱還流し、2時間撹拌した。水13.5リットルを加え、次に水酸化ナトリウム水溶液(45重量%)0.72kgを加えた。反応混合物をさらに0.5時間加熱還流し、冷却して50℃とした。pH6に達するまで塩酸水溶液(25重量%)0.92kgを加えた。シード結晶を加え、追加の塩酸水溶液(25重量%)0.84kgをpH2に達するまで50℃で加えた。混合物を冷却して20℃とし、終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、回収固体を水で2回、次にメタノールで2回洗浄して、0.61kg(65%)を得た。
7−メトキシ−8−[3−(モルホリン−4−イル)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−アミン1250g、N,N−ジメチルホルムアミド20.3kg、2−アミノピリミジン−5−カルボン酸531g、N,N−ジメチルアミノピリジン425gおよびN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩1000gの混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を濾過した。回収固体をN,N−ジメチルホルムアミド、次にエタノールで洗浄し、50℃で乾燥させて、1.6kg(96%)を得た。単離物を直接2塩酸塩に変換した。
コパンリシブ1.6kgおよび水4.8kgの混合物に、pH3から4に達するまで、温度を20から25℃に維持しながら、塩酸水溶液(32重量%)684gを加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、pHをチェックした(pH3.5)。混合物を濾過し、フィルターケーキを水0.36kgで洗浄した。pHが1.8から2.0となるまで、塩酸水溶液109gを濾液に加えた。混合物を30分間撹拌し、pHをチェックした(pH1.9)。20から25℃で5時間以内でエタノール7.6kgをゆっくり加え、20分後に、結晶化が開始したら、1時間にわたって投入を停止した。エタノール添加が完了した後、得られた懸濁液を1時間撹拌した。懸濁液を濾過した。回収固体をエタノール−水混合物、最後にエタノールで洗浄し、真空乾燥して、コパンリシブ・2塩酸塩1.57kg(85%)を得た。
塩酸(37重量%)99mLを、コパンリシブ300gおよび水1450mLの混合物に24から30℃で加え、30℃で10分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルター残留物を水25mLで2回洗浄した。エタノール6.0リットルを室温で18分以内にて濾液に加えた。得られた懸濁液を加熱して76℃とし、76から78℃で1時間撹拌した。混合物を冷却して22℃とし、この温度で1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収固体を水120mLおよびエタノール480mLの混合物で洗浄した。懸濁液を濾過し、回収結晶を40℃で真空乾燥して、コパンリシブ・2塩酸塩295gを水和物IIとして得た。
塩化物(イオンクロマトグラフィー):11.7%
XRPD:水和物II
測定条件:
走査軸:2θ−ω
開始位置[°2θ]:2,0000
終了位置[°2θ]:37,9900
K−α1[Å]:1,54060
発生器設定:35mA、45kV
回折計型:透過型回折計
入射ビームモノクロメータ:あり
回転:なし
X線回折図形が図1にある。
塩酸(25重量%)9.10gを、コパンリシブ15gの水(37.5g)中混合物に加えた。混合物を10分間撹拌し、濾過した。フィルター残留物を水7.0gで洗浄した。濾液を40℃で1時間以内でエタノール70.6gに加えた。追加の水2.0gを用いて、添加装置を洗った。得られた懸濁液を冷却して1時間以内で23℃とし、この温度で1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収結晶をエタノール17.9gおよび水7.5gの混合物で2回洗浄し、風乾して、水和物IIとしてのコパンリシブ・2塩酸塩17.0gを得た。
乾燥減量(120℃、30分):12.9重量%
エタノール(ヘッドスペース−GC):<0.1%
XRPD:水和物II
測定条件:
コメント:構成=反射−透過スピナーステージ、
走査軸:ゴニオ
開始位置[°2θ]:2,0066
終了位置[°2θ]:37,9906
陽極材料:Cu
K−α1[Å]:1,54060
K−α2[Å]:1,54443
K−β[Å]:1,39225
K−A2/K−A1比:0,50000
発生器設定:40mA、40kV
入射ビームモノクロメータ:集光X線ミラー
回転:あり。
コパンリシブ・2塩酸塩17gを水66gに溶かした。その透明溶液を、40℃で1時間以内でエタノール127.5gに加えた。添加装置を水2gで洗った。混合物を40℃で30分間撹拌し、冷却して3時間以内に0℃とした。懸濁液を濾過した。回収結晶を3:1−エタノール:水−混合物(体積比)20mLで3回洗浄し、風乾して、水和物IIとしてのコパンリシブ・2塩酸塩15.8gを得た。
質量減量(熱重量分析):12.3重量%
水分(カール・フィッシャー):12.0重量%
エタノール(ヘッドスペース−GC):<0.1%
XRPD:水和物II
測定条件:
コメント:Scan 2−80 Trans(STOE−板金キュベット)
走査軸:ゴニオ
開始位置[°2θ]:2,0066
終了位置[°2θ]:37,9906
陽極材料:Cu
K−α1[Å]:1,54060
K−α2[Å]:1,54443
K−β[Å]:1,39225
K−A2/K−A1比:0,50000
発生器設定:40mA、40kV
入射ビームモノクロメータ:集光X線ミラー
回転:あり。
塩酸7.3gを、最高30℃で、コパンリシブ12gおよび水33gの混合物に加えた。得られた混合物を25℃で15分間撹拌し、濾過した。フィルター残留物を水6gで洗浄した。エタノール11.5gを、23℃で1時間以内で濾液に加えた。添加完了後、混合物を23℃で1時間撹拌した。追加のエタノール59gを、3時間以内で混合物に加えた。添加完了後、混合物を23℃で1時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。回収結晶をエタノール11.9gおよび水5.0gの混合物で3回洗浄し、風乾して、水和物Iとしてのコパンリシブ・2塩酸塩14.2gを得た。
質量減量(熱重量分析):14.5重量%
水分(カール・フィッシャー):14.1%
エタノール(ヘッドスペース−GC):<0.1%
塩化物(イオンクロマトグラフィー):11.9%
XRPD:水和物I
測定条件:
コメント:構成=反射−透過スピナーステージ、
生データ源:XRD測定(*.XRDML)
走査軸:ゴニオ
開始位置[°2θ]:2,0066
終了位置[°2θ]:37,9906
陽極材料:Cu
K−α1[Å]:1,54060
K−α2[Å]:1,54443
K−β[Å]:1,39225
K−A2/K−A1比:0,50000
発生器設定:40mA、40kV
入射ビームモノクロメータ:集光X線ミラー
回転:あり。
塩酸(25重量%)9.1kgを、最高温度28℃でコパンリシブ14.7kgおよび水41.9kgの混合物に加えた。得られた混合物を、透明溶液が形成されるまで、23℃で80分間撹拌した。溶液を第2の反応容器に移し入れ、移送ラインを水6kgで洗った。エタノール14.1kgを、23℃で70分以内でゆっくり加えた。エタノール添加完了後、混合物を23℃で1時間撹拌した。追加のエタノール72.3kgを、23℃で3.5時間以内にゆっくり加え、得られた混合物をこの温度で1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収固体をエタノール−水混合物(2.4:1(重量比))31kgで2回洗浄した。生成物を、最高ジャケット温度40℃で3.5時間真空乾燥して、水和物Iとしてのコパンリシブ・2塩酸塩15.0kgを得た。
乾燥減量:14.7重量%
塩化物(滴定):10.8%
水分(カール・フィッシャー):14%
XRPD:水和物I
測定条件:
走査軸:ゴニオ
開始位置[°2θ]:2,0066
終了位置[°2θ]:37,9906
陽極材料:Cu
K−α1[Å]:1,54060
K−α2[Å]:1,54443
K−β[Å]:1,39225
K−A2/K−A1比:0,50000
発生器設定:40mA、40kV
入射ビームモノクロメータ:集光X線ミラー
回転:あり。
Claims (25)
- コパンリシブ(10):
次の段階A9、すなわち
下記式(9)の化合物:
前記式(9)の化合物は:
式(8)の化合物:
前記式(8)の化合物は:
式(7)の化合物:
前記式(7)の化合物は:
式(6)の化合物:
前記式(6)の化合物は:
式(5)の化合物:
- 前記の化合物式(9b)が:
式(9a)の化合物:
a)例えばナトリウムメトキシドなどの塩基と、任意に例えば1,4−ジオキサンなどの溶媒中、例えば還流下のように加熱しながら反応させ、次に、
b)例えば室温まで冷却した後、ギ酸メチルを加え、次に
c)グアニジン塩酸塩を加え、次に例えば還流下のように加熱し、次に、
d)水および例えば水酸化ナトリウムなどの塩基の水溶液を加え、次に加熱し、次に、
e)例えば塩酸などの鉱酸の水溶液を加え、
f)例えばジシクロヘキシルアミンなどのアミンを加え、濾過し、次に、
g)水酸化ナトリウムなどの強塩基の水溶液を加え、次に
h)例えば塩酸などの鉱酸の水溶液を加えることで、
式(9b)の化合物:
- 前記コパンリシブ・2塩酸塩(11)がコパンリシブ・2塩酸塩水和物Iの形態である請求項8または9に記載の方法。
- 前記コパンリシブ・2塩酸塩(11)がコパンリシブ・2塩酸塩水和物IIの形態である請求項8または9に記載の方法。
- 請求項8または9に記載の方法によって製造されるコパンリシブ・2塩酸塩水和物I。
- 請求項8または9に記載の方法によって製造されるコパンリシブ・2塩酸塩水和物II。
- コパンリシブ・2塩酸塩水和物I。
- XRPDピーク最大値[°2θ](銅(Cu))5.6を有する請求項14に記載のコパンリシブ・2塩酸塩水和物I。
- XRPDピーク最大値[°2θ](銅(Cu))7.0を有する請求項14に記載のコパンリシブ・2塩酸塩水和物I。
- XRPDピーク最大値[°2θ](銅(Cu))15.4を有する請求項14に記載のコパンリシブ・2塩酸塩水和物I。
- XRPDピーク最大値[°2θ](銅(Cu))26.4を有する請求項14に記載のコパンリシブ・2塩酸塩水和物I。
- XRPDピーク最大値[°2θ](銅(Cu))5.6、7.0、15.4および26.4を有する請求項14に記載のコパンリシブ・2塩酸塩水和物I。
- コパンリシブ・2塩酸塩水和物II。
- XRPDピーク最大値[°2θ](銅(Cu))5.7を有する請求項20に記載のコパンリシブ・2塩酸塩水和物II。
- XRPDピーク最大値[°2θ](銅(Cu))7.3を有する請求項20に記載のコパンリシブ・2塩酸塩水和物II。
- XRPDピーク最大値[°2θ](銅(Cu))5.7および7.3を有する請求項20に記載のコパンリシブ・2塩酸塩水和物II。
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