JP2017534599A - ベータ−ヘアピンペプチド模倣体 - Google Patents
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Abstract
Description
シクロ[P1−P2−P3−P4−P5−P6−P7−P8−P9−P10−P11−P12−T1−T2]
の化合物およびその薬学的に許容される塩であり、P1〜P12、T1およびT2は下記のとおりのエレメントである。
個々のエレメントTまたはPはカルボニル(C=O)結合点から次エレメントの窒素(N)までいずれかの方向で結合し、
T1は4員または5員ヘテロ環またはα−炭素およびα−アミノ原子を含む二環系を形成する、場合により置換されていてよい側鎖を含む天然型または非天然型D α−アミノ酸であり;
T2は5員もしくは6員ヘテロ環またはα−炭素およびα−アミノ原子を含む二環系を形成する、場合により置換されていてよい側鎖を含む天然型または非天然型L α−アミノ酸であるか;または1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族L α−アミノ酸であるか;1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型芳香族L α−アミノ酸であるか;または少なくとも1個のアミノ官能基を含む1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性L α−アミノ酸であり;
P1は、1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族L α−アミノ酸であるか;1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型芳香族L α−アミノ酸であるか;少なくとも1個の尿素官能基、アミド官能基、エステル官能基、スルホン官能基またはエーテル官能基を含む1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む天然型または非天然型L α−アミノ酸であるか;または1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型アルコール性L α−アミノ酸であり;
P2は、1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型芳香族L α−アミノ酸であるか;または少なくとも1個のアミノ官能基を含む1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性L α−アミノ酸であり;
P3、P8およびP10は独立して
1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族L α−アミノ酸であるか;1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型芳香族L α−アミノ酸であり;
P4は、1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族L α−アミノ酸であるか;少なくとも1個のアミノ官能基を含む1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性L α−アミノ酸であるか;少なくとも1個の尿素官能基、アミド官能基、エステル官能基、スルホン官能基またはエーテル官能基を含む1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む天然型または非天然型L α−アミノ酸であるか;または1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型アルコール性L α−アミノ酸であり;
P5は、少なくとも1個のアミノ官能基を含む1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性L α−アミノ酸であるか;少なくとも1個の尿素官能基、アミド官能基、エステル官能基、スルホン官能基またはエーテル官能基を含む1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む天然型または非天然型L α−アミノ酸であるか;または1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型アルコール性L α−アミノ酸であり;
P6は、Glyであるか;または少なくとも1個のアミノ官能基を含む1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む天然型または非天然型塩基性DまたはL α−アミノ酸であり;
P7は、少なくとも1個のアミノ官能基を含む1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性L α−アミノ酸であり;
P9、P11およびP12は独立して
1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型L α−アミノ酸であり;
P2とP11は一体となっておよび/またはP4とP9は一体となって、共有結合性相互作用(鎖間結合(interstrand linkage))により一体となってP2とP11および/またはP4とP9とを連結している1つの側鎖にそれぞれ計1〜12個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型の架橋DまたはL αアミノ酸を形成してもよく;
但し、鎖間結合を形成せず、且つT1が5員ヘテロ環またはα−炭素およびα−アミノ原子を含む二環系を形成する、置換されていてよい側鎖を含む天然型または非天然型D α−アミノ酸であるとき、T2は1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族L α−アミノ酸であるか;1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型芳香族L α−アミノ酸であるか;または式AA10aで示されるL α−アミノ酸である。]
の新規β−ヘアピンペプチド模倣体またはその互変異性体もしくは回転異性体あるいはその塩または水和物もしくは溶媒和物に関する。
T1は式
T2は式
P1は、式
のいずれかのL α−アミノ酸残基であり、
P3、P8およびP10は独立して、式
P4は、式
P5は式
P6は、Gly;または式
P9、P11およびP12は独立して、式
P2とP11は一体となっておよび/またはP4とP9は一体となって、2つのL−またはD−αアミノ酸残基の連結に基づいて式
C1-12−アルキル、C2-12−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1-6−アルキルまたはC1-6−アルコキシ−C1-6−アルキルであり;
RArは26個未満の炭素原子および/またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(CR1R4)nR19、−(CH2)nO(CH2)mR19、−(CH2)nS(CH2)mR19または−(CH2)nNR14(CH2)mR19であり;
RAmは26個未満の炭素原子および/またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(CR1R13)qNR15R16、−(CH2)qC(=NR13)NR15R16、−(CH2)qC(=NOR17)NR15R16、−(CH2)qC(=NNR15R16)NR17R18、−(CR1R13)qNR2C(=NR17)NR15R16、−(CR1R13)qN=C(NR15R16)NR17R18、−(CH2)nO(CH2)mNR15R16、−(CH2)nO(CH2)mC(=NR17)NR15R16、−(CH2)nO(CH2)mC(=NOR17)NR15R16、−(CH2)nO(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18、−(CH2)nO(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16、−(CH2)nO(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18、−(CH2)nS(CH2)mNR15R16、−(CH2)nS(CH2)mC(=NR17)NR15R16、−(CH2)nS(CH2)mC(=NOR17)NR15R16、−(CH2)nS(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18、−(CH2)nS(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16または−(CH2)nS(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18であり;
RAm1は26個未満の炭素原子および/またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(CR1R13)qNR15R16であり;
RHetは26個未満の炭素原子および/またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(CR1R13)qOR14、−(CR1R13)qSR15、−(CR1R13)qSO2R15、−(CR1R13)qSO2NR1R14、−(CR1R13)qSO2NR15R16、−(CR1R13)qNR14SO2R15、−(CR1R13)qNR14SO2NR15R16、−(CH2)nO(CH2)mOR14、−(CH2)nO(CH2)mSR15、−(CR1R13)qCOOR15、−(CR1R13)qCONR15R16、−(CR1R13)qNR15R27または−(CR1R13)qNR2CONR15R16であり;
ROHは26個未満の炭素原子および/またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(CR1R13)qOH、−(CR1R13)qSH、−(CH2)nO(CH2)mOH、−(CH2)nS(CH2)mOH、−(CH2)nNR1(CH2)mOH、ヒドロキシ−C1-8−アルキル、ヒドロキシ−C2-8−アルケニル、ヒドロキシ−シクロアルキルまたはヒドロキシ−ヘテロシクロアルキルであり;
Zは、25個未満の炭素原子および/またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(CH2)n−S−S−(CH2)m−;−(CH2)nCH=CH(CH2)m−;−(CH2)nCONR1(CH2)m−;−(CH2)nNR1CO(CH2)m−;または−(CH2)nNR1CONR2(CH2)m−であり;
H、CF3、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニルまたはアリール−C1-6−アルキルであり;
R4、R5、R6、R7およびR8は独立して
H、F、CF3、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6−アルキル、ヘテロアリール−C1-6−アルキル、−(CHR13)oOR15、−O(CO)R15、−(CHR13)oSR15、−(CHR13)oNR15R16、−(CHR13)oOCONR15R16、−(CHR13)oNR1CONR15R16、−(CHR13)oNR1COR15、−(CHR13)oCOOR15、−(CHR13)oCONR15R16、−(CHR13)oPO(OR1)2、−(CHR13)oSO2R15、−(CHR13)oNR1SO2R15、−(CHR13)oSO2NR15R16、−(CR1R13)oR23または−(CHR1)nO(CHR2)mR23であるか;または
R4とR2またはR5とR6は一体となって、
=O、=NR1、=NOR1、=NOCF3または−(CHR1)p−を形成してもよく;
R4とR5、R6とR7、R7とR8またはR6とR9は一体となって、
−(CHR1)p−、−(CH2)nO(CH2)m−、−(CH2)nS(CH2)m−または−(CH2)nNR1(CH2)m−を形成でき;
R9はH、F、CF3、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6−アルキル、ヘテロアリール−C1-6−アルキル、−(CHR13)rOR15、−O(CO)R15、−(CHR13)rSR15、−(CHR10)rNR15R16、−(CHR13)rOCONR15R16、−(CHR13)rNR1CONR15R16、−(CHR13)rNR1COR15、−(CHR13)oCOOR15、−(CHR13)oCONR15R16、−(CHR13)rPO(OR1)2、−(CHR13)rSO2R15、−(CHR13)rNR1SO2R15、−(CHR13)rSO2NR15R16、−(CR1R13)oR23または−(CHR1)rO(CHR1)oR23であり;
R10、R11およびR12は独立して
H、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OCHF2、CN、NO2、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6−アルキル、ヘテロアリール−C1-6−アルキル、−(CHR13)oOR15、−O(CO)R15、
−(CHR13)oSR15、
−(CHR13)oNR15R16、−(CHR13)oOCONR15R16、−(CHR13)oNR1CONR15R16、−(CHR13)oNR1COR15、−(CHR13)oCOOR15、−(CHR13)oCONR15R16、−(CHR13)oPO(OR1)2、−(CHR13)oSO2R15、−(CHR13)oNR1SO2R15、−(CHR13)oSO2NR15R16または−(CR1R13)oR23であり;
R13はH、F、CF3、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1-6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6−アルキル、ヘテロアリール−C1-6−アルキル、−(CHR1)oOR15、−OCOR1、−(CHR1)oNR15R16、−COOR15、−CONR15R16、−SO2R15または−SO2NR15R16であり;
R14はH、CF3、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1-6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6−アルキル、ヘテロアリール−C1-6−アルキル、シクロアルキル−アリール、ヘテロシクロアルキル−アリール、シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、アリール−シクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、−(CHR1)oOR15、−(CHR1)oSR15、−(CHR1)oNR15R16、−(CHR1)oCOOR15、−(CHR1)oCONR15R16または−(CHR1)oSO2R15であり;
H、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、C1-6−アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1-6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6−アルキル、ヘテロアリール−C1-6−アルキル、シクロアルキル−アリール、ヘテロシクロアルキル−アリール、シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、アリール−シクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−シクロアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルであるか;または
構造エレメント−NR15R16および−NR17R18は独立して
ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルを形成でき;
R19は式
−CR20またはNであり;
R20およびR21は独立して
H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、CF3、OCHF2、OCF3、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6−アルキル、ヘテロアリール−C1-6−アルキル、−(CH2)oR22、−(CH2)oOR15、−O(CO)R15、−O(CH2)oR22、−(CH2)oSR15、−(CH2)oNR15R16、−(CH2)oOCONR15R16、−(CH2)oNR1CONR15R16、−(CH2)oNR1COR15、−(CH2)oCOOR15、−(CH2)oCONR15R16、−(CH2)oPO(OR1)2、−(CH2)oSO2R14または−(CH2)oCOR15であり;
R22は式
R23、R24およびR25は独立して
H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、CF3、OCHF2、OCF3、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、−(CH2)oOR15、−O(CO)R15、−(CH2)oNR1R15、−(CH2)oCOOR15、−(CH2)oCONR1R15であり;
R26はH、Ac、C1−8−アルキルまたはアリール−C1−6−アルキルであり;
R27は−CO(CR1R13)qR15であり;
nおよびmは独立して0〜5の整数であり、ただし、n+m≦6であり;
oは0〜4であり;pは2〜6であり;qは1〜6であり;rは1〜3である。
但し、鎖間結合を形成せず、且つT1が式AA1D、AA2D、またはAA3DのいずれかのD αーアミノ酸残基であるとき、T2は式AA7、AA8またはAA10aのいずれかのL αーアミノ酸残基である。
本発明のペプチド模倣体はまた、キラル中心の具体的立体化学が記載中に特定されていないならば、式(I)の化合物のジアステレオマー(例えばエピマー)でもあり得る。これらの立体異性体はキラル出発物質の適当な異性体(例えばエピマー/エナンチオマー)を使用する、下記方法の修飾により製造できる。上記において立体化学が不明瞭であるとき、各単エピマーは本発明の一部であり、両者の混合物も同様である。
T1は、D α−アミノ酸残基AA1D、AA12D、AA7D、AA8D、AA10DまたはAA11Dであり;
T2は式AA1、AA7、AA8またはAA10aのいずれかのL α−アミノ酸残基である。
P1は式AA7;またはAA8のいずれかのL α−アミノ酸残基であり;
P2は式AA8;またはAA10のいずれかのL α−アミノ酸残基であり;
P5は式AA10;またはAA11のいずれかのL α−アミノ酸残基であり;
P6はGly;または式AA10のDまたはL α−アミノ酸残基であり;
P9は式AA7;AA8;AA10;またはAA11のいずれかのL α−アミノ酸残基であり;
P11は式AA7;AA9;AA10;またはAA11のいずれかのL α−アミノ酸残基であり;
P12は式AA7;AA8;AA10;またはAA11のいずれかのL α−アミノ酸残基であり;
P2とP11は一体となっておよび/またはP4とP9は一体となって、式AA13;またはAA13Dのいずれかの鎖間結合ビス(アミノ酸)構造を形成してもよい。
T1はDPro;DAzt;またはDTicであり;
T2はPro;Pic;Oic;Tic;Ala;Abu;Leu;Ile;Val;Nva;NMeAla;NMeAbu;NMeLeu;NMeIle;NMeVal;Tyr;Phe;Trp;Dab;Dap;Orn;またはLysであり;
P1は、Ala;Abu;Leu;Ile;Val;Nva;Nle;Cpa;Cpg;Phe;Tyr;またはTrpであり;
P2は、Tyr;Phe;Trp;Dab;Dap;Orn;Lys;またはArgであり;
P3は、Val;tBuGly;Ala;Leu;Ile;Val;Nva;Tyr;Phe;またはTrpであり;
P4は、Ala;Val;Abu;Leu;Ile;Nva;Dab;Dap;Orn;Lys;Arg;Asn;Gln;Thr;alloThr;Ser;またはHseであり;
P5は、Orn;Dap;Dab;Lys;Arg;Thr;alloThr;Ser;またはHseであり;
P6は、Gly;Dab;DDab;Dap;DDap;Orn;DOrn;Lys;DLys;Arg;またはDArgであり;
P7は、Dab;Dap;Orn;Lys;またはArgであり;
P8は、Trp;Phe;Tyr;Phg;Leu;Ile;Val;Nva;Abu;またはAlaであり;
P9は、Ala;Abu;Leu;Ile;Val;Nva;Tyr;Phe;Trp;Dab;Dap;Orn;Lys;Arg;Ser;Thr;alloThr;またはHseであり;
P10は、Val;tBuGly;Ala;Leu;Ile;Nva;Abu;Chg;Phg;Tyr;Phe;またはTrpであり;
P11は、Ala;Val;Abu;Nva;Leu;Ile;Ser;Thr;alloThr;Hse;Asn;Gln;Asp;Glu;Dab;Dap;Orn;Lys;またはArgであり;
P12は、Val;Ala;Abu;Nva;Leu;Ile;Tyr;His;Phe;Trp;Dab;Dap;Orn;Lys;Arg;Ser;Thr;alloThr;またはHseであり;
P2とP11は一体となっておよび/またはP4とP9は一体となって、以下の2つのL−またはD−αアミノ酸残基の連結:
CysまたはHcyの側鎖と、CysまたはHcyの側鎖とのジスルフィド結合による連結;
Dap;Dab;Orn;またはLysの側鎖とAsp;GluまたはhGluの側鎖とのラクタム結合による連結;あるいは
Dap;DabまたはOrnの側鎖と、Dap;DabまたはOrnの側鎖との尿素結合による連結;
に基づいて鎖間結合ビス(アミノ酸)構造を形成してもよく;
但し、鎖間結合を形成せず、且つT1がDProまたはDTicであるとき、T2はAla;Abu;Leu;Ile;Val;Nva;NMeAla;NMeAbu;NMeLeu;NMeIle;NMeVal;Tyr;Phe;Trp;Dab;Dap;OrnまたはLysである。
T1はDPro;またはDAztであり;
T2はPro;Ala;Leu;NMeAla;Tyr;Phe;Dab;Dap;Orn;またはLysであり;
P1はLeu;Ile;Val;Cpa;Cpg;Phe;またはTrpであり;
P2はTyr;Dab;Dap;またはLysであり;
P3はVal;tBuGly;またはTyrであり;
P4はAla;Val;Dab;Arg;Asn;またはThrであり;
P5はOrn;Dap;Dab;またはThrであり;
P6はGly;Dab;またはDDabであり;
P7はDabであり;
P8はTrp;Phe;またはLeuであり;
P9はAla;Tyr;Dab;Dap;Ser;またはThrであり;
P10はVal;tBuGly;Chg;Phg;またはTyrであり;
P11はAla;Val;Ser;Thr;Asp;Glu;Dap;Dab;またはLysであり;
P12はVal;Tyr;His;Dab;Ser;またはThrであり;
P2とP11は一体となっておよび/またはP4とP9は一体となって、以下の2つのL−またはD−αアミノ酸残基の連結:
CysまたはHcyの側鎖と、CysまたはHcyの側鎖とのジスルフィド結合による連結;
Dap;Dab;またはLysの側鎖とAsp;またはGluの側鎖とのラクタム結合による連結;あるいは
Dap;またはDabの側鎖と、Dap;またはDabの側鎖との尿素結合による連結;
に基づいて鎖間結合ビス(アミノ酸)構造を形成してもよく;
但し、鎖間結合を形成せず、且つT1がDProであるとき、T2はAla;Leu;NMeAla;Tyr;Phe;Dab;Dap;OrnまたはLysである。
T1はDPro;またはDAztであり;
T2はPro;Leu;NMeAla;Tyr;Phe;Dab;Dap;Orn;またはLysであり;
P1はLeu;Ile;Val;Phe;またはTrpであり;
P2はDab;Dap;またはLysであり;
P3はTyrであり;
P4はAla;Dab;またはArgであり;
P5はOrn;Dap;Dab;またはThrであり;
P6はDab;またはDDabであり;
P7はDabであり;
P8はTrp;またはLeuであり;
P9はAla;またはDabであり;
P10はVal;tBuGly;またはPhgであり;
P11はAla;Ser;Asp;Glu;Dap;DabまたはLysであり;
P12はVal;Tyr;His;Ser;またはThrであり;
P2とP11は一体となっておよび/またはP4とP9は一体となって、以下の2つのL−またはD−αアミノ酸残基の連結:
CysまたはHcyの側鎖と、CysまたはHcyの側鎖とのジスルフィド結合による連結;
Dap;Dab;またはLysの側鎖とAsp;またはGluの側鎖とのラクタム結合による連結;あるいは
Dapの側鎖と、Dapの側鎖との尿素結合による連結;
に基づいて鎖間結合ビス(アミノ酸)構造を形成してもよく;
但し、鎖間結合を形成せず、且つT1がDProであるとき、T2はLeu;NMeAla;Tyr;Phe;Dab;Dap;OrnまたはLysである。
T1はDPro;DAzt;またはDTicであり;
T2はPro;Pic;Oic;Tic;Ala;Abu;Leu;Ile;Val;Nva;NMeAla;NMeAbu;NMeLeu;NMeIle;NMeVal;Tyr;Phe;Trp;Dab;Dap;Orn;またはLysであり;
P1はAla;Abu;Leu;Ile;Val;Nva;Nle;Cpa;Cpg;Phe;Tyr;またはTrpであり;
P2はTyr;Phe;Trp;Dab;Dap;Orn;Lys;またはArgであり;
P3はVal;tBuGly;Ala;Leu;Ile;Val;Nva;Tyr;Phe;またはTrpであり;
P4はAla;Val;Abu;Leu;Ile;Nva;Dab;Dap;Orn;Lys;Arg;Asn;Gln;Thr;alloThr;Ser;またはHseであり;
P5はOrn;Dap;Dab;Lys;Arg;Thr;alloThr;Ser;またはHseであり;
P6はGly;Dab;DDab;Dap;DDap;Orn;DOrn;Lys;DLys;Arg;またはDArgであり;
P7はDab;Dap;Orn;Lys;またはArgであり;
P8は、Trp;Phe;Tyr;Phg;Leu;Ile;Val;Nva;Abu;またはAlaであり;
P9は、Ala;Abu;Leu;Ile;Val;Nva;Tyr;Phe;Trp;Dab;Dap;Orn;Lys;Arg;Ser;Thr;alloThr;またはHseであり;
P10は、Val;tBuGly;Ala;Leu;Ile;Nva;Abu;Chg;Phg;Tyr;Phe;またはTrpであり;
P11は、Ala;Val;Abu;Nva;Leu;Ile;Ser;Thr;alloThr;Hse;Asn;Gln;Asp;Glu;Dab;Dap;Orn;Lys;またはArgであり;
P12は、Val;Ala;Abu;Nva;Leu;Ile;Tyr;His;Phe;Trp;Dab;Dap;Orn;Lys;Arg;Ser;Thr;alloThr;またはHseであり;
P2とP11は一体となっておよび/またはP4とP9は一体となって、以下の2つのL−またはD−αアミノ酸残基の連結:
CysまたはHcyの側鎖と、CysまたはHcyの側鎖とのジスルフィド結合による連結;
Dap;Dab;Orn;またはLysの側鎖とAsp;GluまたはhGluの側鎖とのラクタム結合による連結;あるいは
Dap;DabまたはOrnの側鎖と、Dap;DabまたはOrnの側鎖との尿素結合による連結;
に基づいて鎖間結合ビス(アミノ酸)構造を形成する。
T1は、DPro;またはDAztであり;
T2は、Pro;Ala;Leu;NMeAla;Tyr;Phe;Dab;Dap;Orn;またはLysであり;
P1は、Leu;Ile;Val;Cpa;Cpg;Phe;またはTrpであり;
P2は、Tyr;Dab;Dap;またはLysであり;
P3は、Val;tBuGly;またはTyrであり;
P4は、Ala;Val;Dab;Arg;Asn;またはThrであり;
P5は、Orn;Dap;Dab;またはThrであり;
P6は、Gly;Dab;またはDDabであり;
P7は、Dabであり;
P8は、Trp;Phe;またはLeuであり;
P9は、Ala;Tyr;Dab;Dap;Ser;またはThrであり;
P10は、Val;tBuGly;Chg;Phg;またはTyrであり;
P11は、Ala;Val;Ser;Thr;Asp;Glu;Dap;Dab;またはLysであり;
P12は、Val;Tyr;His;Dab;Ser;またはThrであり;
P2とP11は一体となっておよび/またはP4とP9は一体となって、以下の2つのL−またはD−αアミノ酸残基の連結:
CysまたはHcyの側鎖と、CysまたはHcyの側鎖とのジスルフィド結合による連結;
Dap;Dab;またはLysの側鎖とAsp;またはGluの側鎖とのラクタム結合による連結;あるいは
Dap;またはDabの側鎖と、Dap;またはDabの側鎖との尿素結合による連結;
に基づいて鎖間結合ビス(アミノ酸)構造を形成する。
T1は、DPro;またはDAztであり;
T2は、Pro;NMeAla;Tyr;Dab;Dap;Orn;またはLysであり;
P1は、Leu;Ile;Val;Phe;またはTrpであり;
P2は、Dab;Dap;またはLysであり;
P3は、Tyrであり;
P4は、Ala;Dab;またはArgであり;
P5は、Orn;Dap;Dab;またはThrであり;
P6は、Dab;またはDDabであり;
P7は、Dabであり;
P8は、Trp;またはLeuであり;
P9は、Ala;またはDabであり;
P10は、Val;tBuGly;またはPhgであり;
P11は、Ala;Ser;Asp;Glu;Dap;Dab,またはLysであり;
P12は、Val;Tyr;His;Ser;またはThrであり;
P2とP11は一体となっておよび/またはP4とP9は一体となって、以下の2つのL−またはD−αアミノ酸残基の連結:
CysまたはHcyの側鎖と、CysまたはHcyの側鎖とのジスルフィド結合による連結;
Dap;Dab;またはLysの側鎖とAsp;またはGluの側鎖とのラクタム結合による連結;あるいは
Dapの側鎖と、Dapの側鎖との尿素結合による連結;
に基づいて鎖間結合ビス(アミノ酸)構造を形成する。
T1は、DPro;DAzt;またはDTicであり;
T2は、Pro;Pic;Oic;Tic;Ala;Abu;Leu;Ile;Val;Nva;NMeAla;NMeAbu;NMeLeu;NMeIle;NMeVal;Tyr;Phe;Trp;Dab;Dap;Orn;またはLysであり;
P1は、Ala;Abu;Leu;Ile;Val;Nva;Nle;Cpa;Cpg;Phe;Tyr;またはTrpであり;
P2は、Tyr;Phe;Trp;Dab;Dap;Orn;Lys;またはArgであり;
P3は、Val;tBuGly;Ala;Leu;Ile;Val;Nva;Tyr;Phe;またはTrpであり;
P4は、Ala;Val;Abu;Leu;Ile;Nva;Dab;Dap;Orn;Lys;Arg;Asn;Gln;Thr;alloThr;Ser;またはHseであり;
P5は、Orn;Dap;Dab;Lys;Arg;Thr;alloThr;Ser;またはHseであり;
P6は、Gly;Dab;DDab;Dap;DDap;Orn;DOrn;Lys;DLys;Arg;またはDArgであり;
P7は、Dab;Dap;Orn;Lys;またはArgであり;
P8は、Trp;Phe;Tyr;Phg;Leu;Ile;Val;Nva;Abu;またはAlaであり;
P9は、Ala;Abu;Leu;Ile;Val;Nva;Tyr;Phe;Trp;Dab;Dap;Orn;Lys;Arg;Ser;Thr;alloThr;またはHseであり;
P10は、Val;tBuGly;Ala;Leu;Ile;Nva;Abu;Chg;Phg;Tyr;Phe;またはTrpであり;
P11は、Ala;Val;Abu;Nva;Leu;Ile;Ser;Thr;alloThr;Hse;Asn;Gln;Asp;Glu;Dab;Dap;Orn;Lys;またはArgであり;
P12は、Val;Ala;Abu;Nva;Leu;Ile;Tyr;His;Phe;Trp;Dab;Dap;Orn;Lys;Arg;Ser;Thr;alloThr;またはHseであり;
但し、T1がDPro;またはDTicであるとき、T2はAla;Abu;Leu;Ile;Val;Nva;NMeAla;NMeAbu;NMeLeu;NMeIle;NMeVal;Tyr;Phe;Trp;Dab;Dap;Orn;またはLysである。
T1は、DPro;またはDAztであり;
T2は、Pro;Ala;Leu;NMeAla;Tyr;Phe;Dab;Dap;Orn;またはLysであり;
P1は、Leu;Ile;Val;Nle;Phe;またはTrpであり;
P2は、Tyr;Dab;Dap;またはLysであり;
P3は、Val;tBuGly;またはTyrであり;
P4は、Ala;Val;Dab;Arg;Asn;またはThrであり;
P5は、Orn;Dap;Dab;またはThrであり;
P6は、Gly;Dab;またはDDabであり;
P7は、Dabであり;
P8は、Trp;Phe;またはLeuであり;
P9は、Ala;Tyr;Dab;Dap;Ser;またはThrであり;
P10は、Val;tBuGly;Chg;Phg;またはTyrであり;
P11は、Ala;Val;Ser;Thr;Asp;Glu;Dap;Dab;またはLysであり;
P12は、Val;Tyr;His;Dab;Ser;またはThrであり;
但し、T1がDProであるとき、T2はAla;Leu;NMeAla;Tyr;Phe;Dab;Dap;Orn;またはLysである。
T1は、DPro;またはDAztであり;
T2は、Pro;Leu;Tyr;またはPheであり;
P1は、Val;またはPheであり;
P2は、Dapであり;
P3は、Tyrであり;
P4は、Dabであり;
P5は、Orn;またはDapであり;
P6は、DDabであり;
P7は、Dabであり;
P8は、Trpであり;
P9は、Dabであり;
P10は、tBuGlyであり;
P11は、Ala;またはSerであり;
P12は、Ser;またはThrであり;
但し、T1がDProであるとき、T2はLeu;Tyr;またはPheである。
T1は、DPro;DAzt;またはDTicであり;
T2は、Dab;Dap;Orn;またはLysであり;
P1は、Ala;Abu;Leu;Ile;Val;Nva;Nle;Cpa;Cpg;Phe;Tyr;またはTrpであり;
P2は、Tyr;Phe;またはTrpであり;
P3は、Val;tBuGly;Ala;Leu;Ile;Val;Nva;Tyr;Phe;またはTrpであり;
P4は、Ala;Val;Abu;Leu;Ile;Nva;Asn;Gln;Thr;alloThr;Ser;またはHseであり;
P5は、Orn;Dap;Dab;Lys;またはArgであり;
P6は、Dab;DDab;Dap;DDap;Orn;DOrn;Lys;DLys;Arg;またはDArgであり;
P7は、Dab;Dap;Orn;Lys;またはArgであり;
P8は、Trp;Phe;Tyr;Phg;Leu;Ile;Val;Nva;Abu;またはAlaであり;
P9は、Ala;Abu;Leu;Ile;Val;Nva;Tyr;Phe;Trp;Ser;Thr;alloThr;またはHseであり;
P10は、Val;tBuGly;Ala;Leu;Ile;Nva;Abu;Chg;Phg;Tyr;Phe;またはTrpであり;
P11は、Ala;Val;Abu;Nva;Leu;Ile;Ser;Thr;alloThr;Hse;Asn;Gln;Asp;またはGluであり;
P12は、Val;Ala;Abu;Nva;Leu;Ile;Tyr;His;Phe;Trp;Ser;Thr;alloThr;またはHseであり;
P2とP11は一体となっておよび/またはP4とP9は一体となって、以下の2つのL−またはD−αアミノ酸残基の連結:
CysまたはHcyの側鎖と、CysまたはHcyの側鎖とのジスルフィド結合による連結;
Dap;Dab;Orn;またはLysの側鎖とAsp;Glu;またはhGluの側鎖とのラクタム結合による連結;あるいは
Dap;Dab;またはOrnの側鎖と、Dap;Dab;またはOrnの側鎖との尿素結合による連結;
に基づいて鎖間結合ビス(アミノ酸)構造を形成する。
T1は、DPro;またはDAztであり;
T2は、Dab;Dap;Orn;またはLysであり;
P1は、Leu;Ile;Val;Cpa;Cpg;Phe;またはTrpであり;
P2は、Tyrであり;
P3は、Val;tBuGly;またはTyrであり;
P4は、Ala;Val;Asn;またはThrであり;
P5は、Orn;Dap;またはDabであり;
P6は、Dab;またはDDabであり;
P7は、Dabであり;
P8は、Trp;Phe;またはLeuであり;
P9は、Ala;Tyr;Ser;またはThrであり;
P10は、Val;tBuGly;Chg;Phg;またはTyrであり;
P11は、Ala;Val;Ser;Thr;Asp;またはGluであり;
P12は、Val;Tyr;His;Ser;またはThrであり;
P2とP11は一体となっておよび/またはP4とP9は一体となって、以下の2つのL−またはD−αアミノ酸残基の連結:
CysまたはHcyの側鎖と、CysまたはHcyの側鎖とのジスルフィド結合による連結;
Dap;Dab;またはLysの側鎖とAsp;またはGluの側鎖とのラクタム結合による連結;あるいは
Dap;またはDabの側鎖と、Dap;またはDabの側鎖との尿素結合による連結;
に基づいて鎖間結合ビス(アミノ酸)構造を形成する。
T1は、DProであり;
T2は、Dab;Dap;Orn;またはLysであり;
P1は、Leuであり;
P3は、Tyrであり;
P4は、Alaであり;
P5は、Orn;またはDabであり;
P6は、Dab;またはDDabであり;
P7は、Dabであり;
P8は、Trpであり;
P9は、Alaであり;
P10は、Valであり;
P12は、Valであり;
P2とP11は一体となって、以下の2つのL−またはD−αアミノ酸残基の連結:
Cysの側鎖と、Cysの側鎖とのジスルフィド結合による連結;
に基づいて鎖間結合ビス(アミノ酸)構造を形成する。
アミノ酸類のこの具体的規定にも関わらず、同様に構造的および物理化学的特性を模倣するこれらのアミノ酸類の誘導体が、類似の生物学的活性を有する機能的アナログを生じ、それゆえになお本発明の要旨の一部を構成し得ることは当業者には明らかであることは注意すべきである。
Arg L−アルギニン
Asn L−アスパラギン
Asp L−アスパラギン酸
Cit L−シトルリン
Cys L−システイン
Gln L−グルタミン
Glu L−グルタミン酸
Gly グリシン
His L-ヒスチジン
Ile L-イソロイシン
Leu L-ロイシン
Lys L-リシン
Met L-メチオニン
Orn L-オルニチン
Phe L-フェニルアラニン
Pro L-プロリン
Ser L-セリン
Thr L-スレオニン
Trp L-トリプトファン
Tyr L-チロシン
Val L-バリン
Agp (S)-2-アミノ-3-グアニジノプロパン酸
Ala(tBu) (S)-2-アミノ-4,4-ジメチルペンタン酸
Ala(4ブトキシPhUr) (S)-2-アミノ-3-(3-(4-ブトキシフェニル)ウレイド)プロパン酸
Ala(cHex) (S)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパン酸
Ala(cPr) (S)-2-アミノ-3-シクロプロピルプロパン酸
Ala(iPrUr) (S)-2-アミノ-3-(3-イソプロピルウレイド)プロパン酸
Ala(2ClPhUr) (S)-2-アミノ-3-(3-(2-クロロフェニル)ウレイド)プロパン酸
Ala(4ClPhUr) (S)-2-アミノ-3-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)プロパン酸
Ala(2フリル) (S)-2-アミノ-3-(フラン-2-イル)プロパン酸
Ala(3フリル) (S)-2-アミノ-3-(フラン-3-イル)プロパン酸
Ala(1Im) (S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン酸
Ala(2Im) (S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-2-イル)プロパン酸
Ala(Ppz) (S)-2-アミノ-3-(ピペラジン-1-イル)プロパン酸
Ala(cPr) (S)-2-アミノ-3-シクロプロピルプロパン酸
Ala(ピラジニル) (S)-2-アミノ-3-(ピラジン-2-イル)プロパン酸
Ala(1ピラゾリル) (S)-2-アミノ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸
Ala(3ピラゾリル) (S)-2-アミノ-3-(1H-ピラゾール-3-イル)プロパン酸
Ala(2ピリミジン) (S)-2-アミノ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパン酸
Ala(4ピリミジン) (S)-2-アミノ-3-(ピリミジン-4-イル)プロパン酸
Ala(5ピリミジン) (S)-2-アミノ-3-(ピリミジン-5-イル)プロパン酸
Ala(3PyrMeUr) (S)-2-アミノ-3-(3-(ピリジン-3-イルメチル)ウレイド)プロパン酸
Ala(2Quin) (S)-2-アミノ-3-(キノリン-2-イル)プロパン酸
Ala(3Quin) (S)-2-アミノ-3-(キノリン-3-イル)プロパン酸
Ala(4Quin) (S)-2-アミノ-3-(キノリン−4−イル)プロパン酸
Alb (S)-2-アミノ-3-ウレイドプロパン酸
tBuGly (S)-2-アミノ−3,3−ジメチルブタン酸
Bbta (S)-2-アミノ-3-(1−ベンゾチオフェン-3-イル)プロパン酸
Bip (S)-2-アミノ-3-(4-ビフェニリル)プロパン酸
Cha (S)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパン酸
Chg (S)-2-アミノ-2-シクロヘキシル酢酸
Cpa (S)-2-アミノ-3-シクロペンチルプロパン酸
Cpg (S)-2-アミノ-2-シクロペンチル酢酸
Dab(Ac) (S)-4-アセトアミド-2-アミノブタン酸
Dab(cPr) (S)-2-アミノ-4-(シクロプロピルアミノ)ブタン酸
Dab(iPr) (S)-2-アミノ-4-(イソプロピルアミノ)ブタン酸
Dab(2PyrMe) (S)-2-アミノ-4-(ピリジン-2-イルメチルアミノ)ブタン酸
Dap (S)-2,3-ジアミノプロパン酸
Dap(Ac) (S)-3-アセトアミド-2-アミノプロパン酸
Dap(AcThr) (S)-3-((2S,3R)-2-アセトアミド-3-ヒドロキシブタンアミド)-2-アミノプロパン酸
Dap(cPr) (S)-2-アミノ-3-(シクロプロピルアミノ)プロパン酸
Dap(iPr) (S)-2-アミノ-3-(イソプロピルアミノ)プロパン酸
Dap(MeSO2) (S)-2-アミノ-3-(メチルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(2,3-OHプロピオニル) (2S)-2-アミノ-3-(2,3-ジヒドロキシプロパンアミド)プロパン酸
Dap(Thr) (S)-2-アミノ-3-((2S,3R)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタンアミド)-プロパン酸
Gly(cPr) (S)-2-アミノ-2-シクロプロピル酢酸
hAla(1Im) (S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-ブタン酸
hAla(2Im) (S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-2-イル)-ブタン酸
hArg (S)-2-アミノ-6-グアニジノヘキサン酸
hCha (S)-2-アミノ-4-シクロヘキシルブタン酸
hCys, hCy (S)-2-アミノ-4-メルカプトブタン酸
hHis (S)-2-アミノ-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ブタン酸
hLeu (S)-2-アミノ-5-メチルヘキサン酸
hLys (S)-2,7-ジアミノヘプタン酸
h2Pal (S)-2-アミノ-4-(ピリジン-2-イル)-ブタン酸
h3Pal (S)-2-アミノ-4-(ピリジン-3-イル)-ブタン酸
h4Pal (S)-2-アミノ-4-(ピリジン-4-イル)-ブタン酸
hSer, Hse (S)-2-アミノ-4-ヒドロキシブタン酸
hTrp (S)-2-アミノ-4-(1H-インドール-3-イル)ブタン酸
hTyr (S)-2-アミノ-4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン酸
His(Bn) (S)-2-アミノ-3-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-5-イル)プロパン酸
Lys(Bz) (S)-2-アミノ-6-ベンズアミドヘキサン酸
Lys(Me) (S)-2-アミノ-6-(メチルアミノ)ヘキサン酸
Lys(Nic) (S)-2-アミノ-6-(ニコチンアミド)ヘキサン酸
Met(O2) (S)-2-アミノ-4-(メチルスルホニル)ブタン酸
1Nal (S)-2-アミノ-3-ナフタレン-1-イルプロパン酸
2Nal (S)-2-アミノ-3-ナフタレン-2-イルプロパン酸
Nle (S)-2-アミノ-ヘキサン酸
Nle(6OBn) (S)-2-アミノ-6-(ベンジルオキシ)ヘキサン酸
NMeGly N-メチルグリシン
NMeAla L-N-メチルアラニン
NMeAbu N-メチル-(S)-2-アミノブタン酸
NMeVal L-N-メチルバリン
NMeLeu L-N-メチルロイシン
NMeIle L-N-メチルイソロイシン
Nva (S)-2-アミノペンタン酸
OctG (S)-2-アミノデカン酸
Oic (2S,3aS,7aS)-オクタヒドロ-1H-インドールe-2-カルボン酸
Orn(Ac) (S)-5-アセトアミド-2-アミノペンタン酸
Orn(cPr) (S)-2-アミノ-5-(シクロプロピルアミノ)ペンタン酸
Orn(iPr) (S)-2-アミノ-5-(イソプロピルアミノ)ペンタン酸
3Pal (S)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロピオン酸
4Pal (S)-2-アミノ-3-(ピリジン-4-イル)プロピオン酸
Phe(2Cl) (S)-2-アミノ-3-(2-クロロフェニル)プロパン酸
Phe(3Cl) (S)-2-アミノ-3-(3-クロロフェニル)プロパン酸
Phe(4Cl) (S)-2-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン酸
Phe(3,4Cl2) (S)-2-アミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン酸
Phe(2F) (S)-2-アミノ-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸
Phe(3F) (S)-2-アミノ-3-(3-フルオロフェニル)プロパン酸
Phe(4F) (S)-2-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸
Phe(3,4F2) (S)-2-アミノ-3-(3,4-ジフルオロフェニル)プロパン酸
Phe(3CN) (S)-2-アミノ-3-(3-シアノフェニル)プロパン酸
Phe(4CN) (S)-2-アミノ-3-(4-シアノフェニル)プロパン酸
Phe(2CF3) (S)-2-アミノ-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸
Phe(3CF3) (S)-2-アミノ-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸
Phe(4CF3) (S)-2-アミノ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸
Phe(3,4(CF3)2) (S)-2-アミノ-3-(3,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸
Phe(4COOMe) (S)-2-アミノ-3-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)プロパン酸
Phe(4NH2) (S)-2-アミノ-3-(4-アミノフェニル)プロパン酸
Phe(3OH) (S)-2-アミノ-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパン酸
Phg (S)-2-アミノ-2-フェニル酢酸
Pic (S)-ピペリジン-2-カルボン酸
Pip 4-アミノピペリジン-4-カルボン酸
Pro((4R)NH2) (2S,4R)-4-アミノピロリジン-2-カルボン酸
Pro((4S)NH2) (2S,4S)-4-アミノピロリジン-2-カルボン酸
Pro((3R)OH) (2S,3R)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
Pro((3S)OH) (2S,3S)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
Pro((4R)OH) (2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
Pro((4S)OH) (2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
Pro((4R)OBn) (2S,4R)-4-(ベンジルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸
Pro((4S)OBn) (2S,4S)-4-(ベンジルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸
Sar;NMeGly N-メチルグリシン
Ser(Bn) (S)-2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)プロパン酸
Ser(Me) (S)-2-アミノ-3-メトキシ-プロパン酸
alloThr (2S,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸
Thr(Bn) (2S,3R)-2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)ブタン酸
Thr(Me) (2S,3R)-2-アミノ-3-(メチルオキシ)ブタン酸
Thz (R)-チアゾリジン-4-カルボン酸
Thz(5,5Me2) (R)-2,2-ジメチルチアゾリジン-4-カルボン酸
Tic (S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Tic(7OH) (S)-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Trp(7Aza) (S)-2-アミノ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)プロパン酸
Trp(5Br) (S)-2-アミノ-3-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(6Br) (S)-2-アミノ-3-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(6CF3) (S)-2-アミノ-3-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(5Cl) (S)-2-アミノ-3-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(6Cl) (S)-2-アミノ-3-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(5,6Cl) (S)-2-アミノ-3-(5,6-ジクロロ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(5OH) (S)-2-アミノ-3-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Tyr(Bn) (S)-2-アミノ-3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン酸
Tyr(Me) (S)-2-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)プロパン酸
Tyr(Ph) (S)-2-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)プロパン酸
Tyr(4OHPh) (S)-2-アミノ-3-[4-(4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]プロパン酸
Tyr(3F) (S)-2-アミノ-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸
Tza (S)-2-アミノ-3-(チアゾール-4-イル)プロパン酸
シクロ(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Dab-Dab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dab-);
シクロ(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Dab-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dab-);
シクロ(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Lys-);
シクロ(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Orn-);
シクロ(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dab-);
シクロ(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dap-);
シクロ(-Ile-Cys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Leu-Dab-Val-Cys-Tyr-DPro-Pro-);
シクロ(-Val-Cys-Tyr-Dab-Dap-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Thr-DPro-Pro-);
シクロ(-Val-Cys-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DPro-NMeAla-);
シクロ(-Ile-Cys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Ile-Cys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DPro-Tyr-);
シクロ(-Val-Dab-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Thr-DAzt-Pro-);
シクロ(-Phe-Dab-Tyr-Arg-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Trp-Dab-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Trp-Dab-Tyr-Dab-Dab-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DAzt-Pro-);
シクロ(-Val-Dab-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-Phg-Asp-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Val-Dab-Tyr-Dab-Thr-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-His-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Glu-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dap-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Glu-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dab-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Glu-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Lys-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dap-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dab-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dab-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Lys-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Lys-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Dap-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Glu-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Lys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Glu-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Val-Dab-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Glu-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Dab-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Glu-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Dap-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Dab-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Lys-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Glu-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dap-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Lys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Dab-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Val-DCys-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-DCys-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Val-Hcy-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Val-Dap-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dap-Ser-DPro-Pro-);
またはその薬学的に許容される塩から選択される;および/または
以下からなる一般式(I)のβ−ヘアピンペプチド模倣体の群:
シクロ(-Val-Dap-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Thr-DAzt-Pro-);
シクロ(-Phe-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Leu-);
シクロ(-Phe-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Phe-);
シクロ(-Phe-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Tyr-);
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
シクロ(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Dab-Dab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dab-);
シクロ(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Dab-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dab-);
シクロ(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Lys-);
シクロ(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Orn-);
シクロ(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dab-);
シクロ(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dap-);
またはその薬学的に許容される塩から選択される。
(a)適切に官能化された固体支持体と、所望の最終生成物において、上に定義したT1もしくはT2またはP1〜P12の位置であるところのアミノ酸の適切にN−保護された誘導体とをカップリングし;該N−保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基は同様に適切に保護されており;
(b)工程(a)で得た生成物からN−保護基を脱離し;
(c)こうして得た生成物と、所望の最終生成物において式(I)の−COOHから−NH2の向きが反時計回りまたは時計回りで次に来るエレメント(TまたはP)の位置であるところのアミノ酸の適切にN−保護された誘導体とをカップリングし;該N−保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基は同様に適切に保護されており;
(d)こうして得た生成物からN−保護基を脱離し;
(e)工程(c)および(d)を、全アミノ酸残基が導入されるまで繰り返し;
(f)所望により、分子に存在する1個または数個の保護された官能基を選択的に脱保護し、こうして遊離した反応基を化学的に変換し;
(g)こうして得た生成物を固体支持体から脱離させ;
(h)固体支持体から開裂した生成物を環化し;
(i)所望により、分子に存在する1個または数個の保護された官能基を選択的に脱保護し、こうして遊離した反応基を化学的に変換し;
(j)アミノ酸残基の鎖のいずれかのメンバーの官能基に存在する任意の保護基、および、所望により、さらに分子に存在し得る任意の保護基を脱離し;
(k)所望により、分子に存在する1個以上の反応基のさらなる化学的変換を実行し;
(l)所望により、アミノ酸残基の鎖のいずれかのメンバーの官能基に存在する任意の保護基、および所望により、さらに分子に存在し得る任意の保護基を脱離し;
(m)所望により、こうして得た生成物を薬学的に許容される塩に変換するかまたはこうして得た薬学的に許容されるもしくは許容されない塩を、対応する遊離の式(I)の化合物にまたは異なる薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む、方法により製造できる。
− アミノ基(リシンの側鎖に存在するものも含む)を保護するもの−
Cbz ベンジルオキシカルボニル
Boc tert.−ブチルオキシカルボニル
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
Alloc アリルオキシカルボニル
Teoc トリメチルシリルエトキシカルボニル
Tcc トリクロロエトキシカルボニル
Nps o−ニトロフェニルスルホニル
Trt トリフェニルメチルまたはトリチル;
ivDe 1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキサン-1-イリデン)-3-メチルブチル;
− カルボキシル基(アスパラギン酸およびグルタミン酸の側鎖に存在するものを含む)をアルコール成分によりエステルに変換して保護するもの−
tBu tert.−ブチル
Bn ベンジル
Me メチル
Ph フェニル
Pac フェナシル
アリル
Tse トリメチルシリルエチル
Tce トリクロロエチル
Dmab 4-N-(1-[ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン]-3-メチルブチル)-アミノベンジル;
− グアニジノ基(アルギニンの側鎖に存在するものを含む)を保護するもの−
Pmc 2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル
Ts トシル(すなわちp−トルエンスルホニル)
Cbz ベンジルオキシカルボニル
Pbf ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル;
− ヒドロキシ基(スレオニンおよびセリンの側鎖に存在するものを含む)を保護するもの−
tBu tert.−ブチル
Bn ベンジル
Trt トリチル
Alloc アリルオキシカルボニル。
下記文献に記載されているものを含め、鎖間結合を形成するための様々な方法が知られている:J.P. Tam et al., Synthesis 1979, 955-957;J.M. Stewart et al., Solid Phase Peptide Synthesis, 2d Ed., Pierce Chemical Company, Rockford, IL, 1984;A.K. Ahmed et al., J. Biol. Chem. 1975, 250, 8477-8482;およびM.W. Pennington et al., Peptides, pages 164-166, Giralt and Andreu, Eds., ESCOM Leiden, The Netherlands, 1990;C.E. Schafmeister et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5891。もっとも広く知られている連結は、例えばシステインとベータ鎖の反対側に位置するホモシステインによって形成されるジスルフィド架橋である。
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体の毒性は、標準的な薬学的手法により、細胞培養または実験動物において、例えば、LD50(集団の50%致死量)またはLD100(集団の100%致死量)に基づいて、決定できる。毒性効果と治療効果の用量比が治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得たデータを使用して、ヒトでの使用において有害ではない投与量範囲を決定できる。本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体の投与量は、好ましくはわずかな毒性または無毒性で有効量を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、用いる投与形態および利用する投与経路により変わり得る。正確な製剤、投与経路および用量は患者の状態に基づいて、個々の医師により選択され得る(例えばFingl et al. 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch.1, p.1参照)。
略語:
Ac アセチル;
BSA ウシ血清アルブミン;
Boc tert−ブチルオキシカルボニル;
DCHA ジシクロヘキシルアミン;
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート;
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン;
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地;
DODT 3,6−ジオキサ−1,8−オクタンジチオール;
FCS ウシ胎児血清;
Fmoc フルオレニルメチルオキシカルボニル;
HATU O−(7−アザ−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
HBSS ハンクス緩衝化塩溶液;
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
HCTU O−(6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
Hepes 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸;
HFIP ヘキサフルオロイソプロパノール;
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール;
IMDM イスコフ改変ダルベッコ培地;
PyBop(登録商標) (ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;
TIS トリイソプロピルシラン;
TPP トリフェニルホスフィン;
RPMI ロズウェルパーク記念研究所培地;
rt 室温。
1.1一般的合成法
本発明のペプチド模倣体の一般的合成法を次に例示する。これは主たる発明概念を示すためのものであり、本発明をいかなる意味においても限定または制限しない。特に、実施例記載の方法は、限定はしないが、例えば環系の異なる位置を出発点として選ぶなどしてこれを修飾し、請求項に記載した本発明の環状ペプチド模倣化合物を製造することも、当業者が容易になし得ることである。
乾燥フラスコ中、2−クロロトリチルクロライド樹脂(ポリスチレン、1%架橋;充填:1.4mmol/g)を、乾燥CH2Cl2で30分膨潤させた(7mL CH2Cl2/g樹脂)。0.8当量のFmoc保護アミノ酸および6当量のDIPEAの乾燥CH2Cl2/DMF(4/1)(10mL/g樹脂)溶液を添加した。2〜4時間、rtで振盪後、樹脂を濾別し、CH2Cl2、DMF、CH2Cl2、DMFおよびCH2Cl2で連続的に洗浄した。次いで乾燥CH2Cl2/MeOH/DIPEA(17:2:1)(10mL/g樹脂)を添加した。3×30分振盪後、樹脂を予め秤量した焼結式漏斗に濾取し、CH2Cl2、DMF、CH2Cl2、MeOH、CH2Cl2、MeOH、CH2Cl2(2×)およびEt2O(2×)で連続的に洗浄した。樹脂を高真空下、一夜乾燥した。樹脂の最終質量を、品質管理の前に計算した。
典型的に0.6〜0.7mMol/gをロードした。
合成をSyro-peptide synthesizer(MultiSynTech GmbH)で、24〜96個の反応容器を使用して実施した。各容器に、0.04mMolの上記樹脂を入れ、CH2Cl2中、およびDMF中でそれぞれ15分間膨潤させた。
次の反応サイクルを計画し、実行した。
工程 試薬 時間
1 CH2Cl2、洗浄および膨潤(手動) 1×3分
2 DMF、洗浄および膨潤 2×30分
3 20%ピペリジン/DMF 1×5分および1×15分
4 DMF、洗浄 5×1分
5 3.5当量Fmocアミノ酸/3.5当量HOAt(DMF中)
+3.5当量PyBOP/7当量DIPEA又は3.5当量DIC 1×40分
6 3.5当量Fmocアミノ酸/DMF
+3.5当量HATUまたはPyBOPまたはHCTU
+7当量DIPEA 1×40分
7 DMF、洗浄 5×1分
8 20%ピペリジン/DMF 1×5分および1×15分
9 DMF、洗浄 5×1分
10 CH2Cl2、洗浄(合成の最後に) 3×1分
工程5〜9を繰り返し、各アミノ酸残基を付加した。
最後に、ペプチドを分取逆相LC−MSにより精製した。
開裂、主鎖環化および脱保護
直鎖状ペプチドのアッセンブル後、樹脂を1mLの1%TFAのCH2Cl2溶液(v/v;0.14mmol)に3分間懸濁した。濾過後、濾液を1mLの20%DIPEAのCH2Cl2溶液(v/v;1.15mmol)で中和した。確実に開裂を完了させるために、この手順を4回反復した。他の開裂方法では、樹脂をCH2Cl2中の20%HFIP(v/v;1.9mMol)1mLに30分間懸濁させ、ろ過し、その手順を繰り返すことを含む。樹脂を1mlのCH2Cl2で3回洗浄した。生成物を含むCH2Cl2層を蒸発乾燥した。
ジスルフィド鎖間結合の形成
手順Aに記載したとおり、直鎖状ペプチドの開裂、主鎖の環化および脱保護の後、脱保護した環状ペプチドを、9.5mLのH2O/AcOH(95:5;NH4HCO3でpH=6に調整)の溶液中の0.5mLのDMSOで24時間室温にて処理し、ジスルフィド架橋を形成させた。その後、反応混合物を蒸発乾燥した。
ラクタム鎖間結合の形成
直鎖状ペプチドの構築後、樹脂を新鮮な蒸留CH2Cl25mL中で少なくとも15分間膨潤させた。アミノおよびカルボキシル官能基からそれぞれalloc−およびアリル保護基を選択的に脱離するために、乾燥CH2Cl2中の0.2当量のテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(0)(10mM)および10当量のフェニルシランを添加した。反応混合物を室温で15分間振盪した後、濾過して樹脂を除き、新鮮な試薬溶液を添加してこの手順を反復した。CH2Cl2、DMFおよびEt2Oで順次に樹脂を洗浄した後、樹脂を5mLのDMF中で膨潤させた。1mLのDMF中のDIPEA溶液(DMF1mL中DIPEA24.6μL、4当量)を加えた後、DMF中のHATU溶液1mL(DMF中HATU27.4mg、2当量)を加えた。反応混合物を一晩攪拌した後、樹脂を濾過し、DMFおよびCH2Cl2で十分に洗浄した。修飾ペプチドの開裂、主鎖の環化および脱保護を手順Aの対応する項に記載したとおりに行った。
尿素鎖間結合の形成
開裂、主鎖の環化および脱保護を手順Aの対応する項に記載したとおりに行った後、完全に脱保護されたペプチドを10mLのCH2Cl2に溶解し、0.2mLのフェニルシラン(30当量)並びにCH2Cl2中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(0.2当量)1mLを加えた。混合物を室温で45分間攪拌してalloc保護基を完全に脱離した。蒸発させて最終の体積を2mLとした後、ペプチドを冷Et2O/ペンタン40mLで沈殿させた。沈殿を冷Et2O/ペンタンで3回洗浄し、空気乾燥した固体を乾燥CH2Cl230mL中に溶解した。乾燥CH2Cl210mLに溶解した6当量のDIPEA、炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(1.2当量)を25分以内に反応混合物に滴加した。室温で1時間攪拌した後、10μLのエチレンジアミン(2.5当量)および10mLのH2Oを順次に加えて過剰の炭酸ジ(N−スクシンイミジル)をクエンチした。水相を廃棄した後、有機相を蒸発乾燥し、修飾ペプチドを手順Aの対応する項に記載したように脱保護した。
化合物を、Phenomenex Gemini NX-C18カラム、30×100mm、5μm(Cat No. 00D-4435-U0-AX)またはWaters XBridge C18 OBDカラム、30×100mm、5μm(Cat No. 186002982)を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。
A:水/アセトニトリル中0.1%TFA(95/5 v/v)
B:アセトニトリル中0.1%TFA
分取操作における勾配傾斜を、粗製物の分析的LC−MS分析に基づき、各時間で調節した。一例として、典型的操作を、Phenomenexカラムを使用して、流速35mL/分で、0〜1分0%B、1.1分に25%Bから最終8分45%Bまでの勾配で流して実施した(保持時間:この場合5.96分)。
検出:MSおよび220nmでのUV
回収したフラクションをGenevac HT4エバポレーターまたはBuechiシステムを使用して蒸発させた。
カラム:Waters XBridge C18 OBDカラム、50×250mm、10μm(Cat No. 186003900)
移動相A:0.1%TFA水溶液
移動相B:アセトニトリル
流速:150mL/分
検出:220nmでのUV
凍結乾燥後、生成物を典型的に白色〜灰白色粉末として得、下記のとおりHPLC−ESI−MS法により分析した。分取HPLC精製後の分析データをTable 1に示す。
分析法A:
分析的HPLC保持時間(RT、分)を、Ascentis Express C18カラム、100×3mm、2.7μmで、次の溶媒A(H2O+0.1%TFA)およびB(CH3CN+0.085%TFA)および勾配:0〜0.1分:95%A、5%B;11分:15%A、85%B;11.02〜12.5分:3%A、97%B;12.55〜13.5分:95%A、5%Bを用いて決定した。55℃で流速=1.3mL/分。
分析的HPLC保持時間(RT、分)を、Ascentis Express C18カラム、100×3mm、2.7μmで、次の溶媒A(H2O+0.1%TFA)およびB(CH3CN+0.085%TFA)および勾配:0〜0.1分:95%A、5%B;7分:15%A、85%B;7.02分:3%A、97%B;7.02〜7.5分:3%A、97%B;7.52〜7.75分:95%A、5%Bを用いて決定した。55℃で流速=1.4mL/分。
分析的HPLC保持時間(RT、分)を、Ascentis Express C18カラム、100×3mm、2.7μmで、次の溶媒A(H2O+0.1%TFA)およびB(CH3CN+0.085%TFA)および勾配:0〜0.1分:95%A、5%B;7分:45%A、55%B;7.02分:3%A、97%B;7.02〜7.5分:3%A、97%B;7.52〜7.75分:95%A、5%Bを用いて決定した。55℃で流速=1.4mL/分。
分析的HPLC保持時間(RT、分)を、Ascentis Express C18カラム、50×3mm、2.7μmで、次の溶媒A(H2O+0.1%TFA)およびB(CH3CN+0.085%TFA)および勾配:0〜0.05分:97%A、3%B;3.4分:45%A、55%B;3.45分〜3.65分:3%A、97%B;3.67分〜3.7分:97%A、3%Bを用いて決定した。55℃で流速=1.3mL/分。
分析的HPLC保持時間(RT、分)を、Ascentis Express C18カラム、50×2.1mm、2.7μmで、次の溶媒A(H2O+0.1%TFA)およびB(CH3CN+0.085%TFA)および勾配:0〜0.05分:97%A、3%B;3.3分:15%A、85%B;3.32分:3%A、97%B;3.32〜3.35分:3%A、97%B;3.57〜3.7分:97%A、3%Bを用いて決定した。55℃で流速=1.6mL/分。
実施例1をTable 1に示す。
ペプチドを、樹脂(Fmoc−Dab(Boc)−2−クロロトリチル樹脂)にグラフトしたアミノ酸(S)−2−アミノ−4−(ter-ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸を出発物質として、一般的な方法に従い合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Dab−P5−P4−P3−P2−P1−T2−T1−P12−P11−P10−P9−P8−P7の配列で固体支持体上に合成した。生成物を樹脂から開裂後、主鎖を環化し、脱保護し、ジスルフィドβ鎖架橋を手順Bに示したとおり形成させた。最後に、ペプチドを上記のとおり分取逆相LC−MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色〜灰白色の粉末として得、HPLC−MSにより特徴づけした。分析データについてはTable 1の実施例1を参照のこと。
ペプチドを、樹脂(Fmoc−DDab(Boc)−2−クロロトリチル樹脂)にグラフトしたアミノ酸(S)−2−アミノ−4−(ter-ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸を出発物質として、一般的な方法に従い合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−DDab−P5−P4−P3−P2−P1−T2−T1−P12−P11−P10−P9−P8−P7の配列で固体支持体上に合成した。生成物を樹脂から開裂後、主鎖を環化し、脱保護し、ジスルフィドβ鎖架橋を手順Bに示したとおり形成させた。最後に、ペプチドを上記のとおり分取逆相LC−MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色〜灰白色の粉末として得、HPLC−MSにより特徴づけした。分析データについてはTable 1の実施例2〜6を参照のこと。
ペプチドを、樹脂(Fmoc−Dab(Boc)−2−クロロトリチル樹脂)にグラフトしたアミノ酸(S)−2−アミノ−4−(ter-ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸を出発物質として、一般的な方法に従い合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Dab−P6−P5−P4−P3−P2−P1−T2−T1−P12−P11−P10−P9−P8の配列で固体支持体上に合成した。生成物を樹脂から開裂後、主鎖を環化し、脱保護し、ジスルフィドβ鎖架橋を手順Bに示したとおり形成させた。最後に、ペプチドを上記のとおり分取逆相LC−MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色〜灰白色の粉末として得、HPLC−MSにより特徴づけした。分析データについてはTable 1の実施例7〜9を参照のこと。
ペプチドを、樹脂(Fmoc−Trp(Boc)−2−クロロトリチル樹脂)にグラフトしたアミノ酸Fmoc−Trp(Boc)−OHを出発物質として、一般的な方法に従い合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Trp−P7−P6−P5−P4−P3−P2−P1−T2−T1−P12−P11−P10−P9の配列で固体支持体上に合成した。生成物を樹脂から開裂後、主鎖を環化し、脱保護し、ジスルフィドβ鎖架橋を手順Bに示したとおり形成させた。最後に、ペプチドを上記のとおり分取逆相LC−MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色〜灰白色の粉末として得、HPLC−MSにより特徴づけした。分析データについてはTable 1の実施例10、11を参照のこと。
ペプチドを、樹脂(Fmoc−Pro−2−クロロトリチル樹脂)にグラフトしたアミノ酸L−プロリンを出発物質として、一般的な方法に従い合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Pro−T1−P12−P11−P10−P9−P8−P7−P6−P5−P4−P3−P2−P1の配列で固体支持体上に合成した。生成物を樹脂から開裂後、主鎖を環化し、脱保護し、ジスルフィドβ鎖架橋を手順Bに示したとおり形成させた。最後に、ペプチドを上記のとおり分取逆相LC−MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色〜灰白色の粉末として得、HPLC−MSにより特徴づけした。分析データについてはTable 1の実施例38、39を参照のこと。
ペプチドを、樹脂(Fmoc−Dab(Boc)−2−クロロトリチル樹脂)にグラフトしたアミノ酸(S)−2−アミノ−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸を出発物質として、一般的な方法に従い合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Dab−P6−P5−P4−P3−P2−P1−T2−T1−P12−P11−P10−P9−P8の配列で固体支持体上に合成した。生成物を樹脂から開裂後、主鎖を環化し、脱保護し、ジスルフィドβ鎖架橋を手順Cに示したとおり形成させた。最後に、ペプチドを上記のとおり分取逆相LC−MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色〜灰白色の粉末として得、HPLC−MSにより特徴づけした。分析データについてはTable 1の実施例12〜33を参照のこと。
ペプチドを、樹脂(Fmoc−Pro−2−クロロトリチル樹脂)にグラフトしたアミノ酸L−プロリンを出発物質として、一般的な方法に従い合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Pro−T1−P12−P11−P10−P9−P8−P7−P6−P5−P4−P3−P2−P1の配列で固体支持体上に合成した。次いで、ラクタムβ鎖架橋を手順Cで示したとおりに形成させた。樹脂から開裂後、主鎖を環化し、脱保護し、ペプチドを上記のとおり分取逆相LC−MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色〜灰白色の粉末として得、HPLC−MSにより特徴づけした。分析データについてはTable 1の実施例34〜37を参照のこと。
ペプチドを、樹脂(Fmoc−Pro−2−クロロトリチル樹脂)にグラフトしたアミノ酸L−プロリンを出発物質として、一般的な方法に従い合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Pro−T1−P12−P11−P10−P9−P8−P7−P6−P5−P4−P3−P2−P1の配列で固体支持体上に合成した。開裂および主鎖の環化後、手順Dで示したとおりに尿素β鎖架橋を形成させた。脱保護した後、ペプチドを上記のとおり分取逆相LC−MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色〜灰白色の粉末として得、HPLC−MSにより特徴づけした。分析データについてはTable 1の実施例40を参照のこと。
ペプチドを、樹脂(Fmoc−Dab(Boc)−2−クロロトリチル樹脂)にグラフトしたアミノ酸(S)−2−アミノ−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸を出発物質として、一般的な方法に従い合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Dab−P6−P5−P4−P3−P2−P1−T2−T1−P12−P11−P10−P9−P8の配列で固体支持体上に合成した。手順Aで示したとおり、樹脂から開裂後、主鎖を環化および脱保護し、ペプチドを上記のとおり分取逆相LC−MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色〜灰白色の粉末として得、HPLC−MSにより特徴づけした。分析データについてはTable 1の実施例41を参照のこと。
ペプチドを、樹脂(Fmoc−Trp(Boc)−2−クロロトリチル樹脂)にグラフトしたアミノ酸Fmoc−Trp(Boc)−OHを出発物質として、一般的な方法に従い合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Trp−P7−P6−P5−P4−P3−P2−P1−T2−T1−P12−P11−P10−P9の配列で固体支持体上に合成した。手順Aで示したとおり、樹脂から開裂、主鎖を環化および脱保護した後、ペプチドを上記のとおり分取逆相LC−MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色〜灰白色の粉末として得、HPLC−MSにより特徴づけした。分析データについてはTable 1の実施例42〜44を参照のこと。
2.1.ペプチドの調製
凍結乾燥ペプチドをMicrobalance(Mettler MT5)で秤量し、1mg/mLの濃度で滅菌水に溶解した。ストック溶液は+4℃で、遮光して保存した。
ペプチドの選択的抗菌活性を96ウェルプレート(Greiner、ポリスチレン)で、標準のNCCLS微量液体希釈法(National Committee for Clinical Laboratory Standards 1993. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, 3rd ed. Approved standard M7-A6; National Committee for Clinical laboratory standards, Wayne, PA)を若干改変して決定した。微生物の接種材料をMueller-Hinton II(MH、カチオン調節)ブロスで希釈し、0.5マクファーランド標準と比較して、約106コロニー形成単位(CFU)/mLとした。一定量(90μl)の接種材料を、連続2倍希釈でペプチドを含む10μlのMHブロス+P80(ポリソルベート80、最終濃度0.02%)に添加した。次のの微生物、Escherichia coli ATCC25922、Klebsiella pneumoniae ATCC13883およびAcinetobacter baumannii DSM30008を使用して、ペプチドの抗菌選択性を決定した。ペプチドの抗菌活性を、35℃で18〜20時間のインキュベーション後に目に見える増殖が観察されなかった最小阻止濃度(MIC)として、μg/mLで表した。
ペプチドを、ヒト赤血球(hRBC)に対するその溶血活性について試験した。新鮮なhRBCをリン酸緩衝化食塩水(PBS)で3回洗浄し、5分、3000×gで遠心分離した。化合物(100μg/mL)を20%hRBC(v/v)と1時間、37℃で、300rpmで振盪してインキュベートした。最終赤血球濃度は約0.9×109細胞/mLであった。0%および100%細胞溶解の値を、それぞれ、hRBCを、0.001%酢酸および2.5%Triton X−100のH2O溶液を含むPBSの存在下でそれぞれインキュベートすることにより決定した。サンプルを遠心分離し、上清をPBS緩衝液で8倍希釈し、光学密度(OD)を540nmで決定した。100%溶解値(OD540H2O)は約0.5〜1.0のOD540となった。
溶血パーセントを次のとおり計算した:(OD540ペプチド/OD540H2O)×100%
2.2〜2.3に記載する実験の結果を、下記Table 2に示す。
Claims (17)
- 一般式(I)
個々のエレメントTまたはPはカルボニル(C=O)結合点から次エレメントの窒素(N)までいずれかの方向で結合し、
T1は4員または5員ヘテロ環またはα−炭素およびα−アミノ原子を含む二環系を形成する、場合により置換されていてよい側鎖を含む天然型または非天然型D α−アミノ酸であり;
T2は5員もしくは6員ヘテロ環またはα−炭素およびα−アミノ原子を含む二環系を形成する、場合により置換されていてよい側鎖を含む天然型または非天然型L α−アミノ酸であるか;または1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族L α−アミノ酸であるか;1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型芳香族L α−アミノ酸であるか;または少なくとも1個のアミノ官能基を含む1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性L α−アミノ酸であり;
P1は、1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族L α−アミノ酸であるか;1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型芳香族L α−アミノ酸であるか;少なくとも1個の尿素官能基、アミド官能基、エステル官能基、スルホン官能基またはエーテル官能基を含む1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む天然型または非天然型L α−アミノ酸であるか;または1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型アルコール性L α−アミノ酸であり;
P2は、1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型芳香族L α−アミノ酸であるか;または少なくとも1個のアミノ官能基を含む1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性L α−アミノ酸であり;
P3、P8およびP10は独立して
1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族L α−アミノ酸であるか;1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型芳香族L α−アミノ酸であり;
P4は、1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族L α−アミノ酸であるか;少なくとも1個のアミノ官能基を含む1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性L α−アミノ酸であるか;少なくとも1個の尿素官能基、アミド官能基、エステル官能基、スルホン官能基またはエーテル官能基を含む1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む天然型または非天然型L α−アミノ酸であるか;または1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型アルコール性L α−アミノ酸であり;
P5は、少なくとも1個のアミノ官能基を含む1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性L α−アミノ酸であるか;少なくとも1個の尿素官能基、アミド官能基、エステル官能基、スルホン官能基またはエーテル官能基を含む1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む天然型または非天然型L α−アミノ酸であるか;または1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型アルコール性L α−アミノ酸であり;
P6は、Glyであるか;または少なくとも1個のアミノ官能基を含む1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む天然型または非天然型塩基性DまたはL α−アミノ酸であり;
P7は、少なくとも1個のアミノ官能基を含む1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性L α−アミノ酸であり;
P9、P11およびP12は独立して
1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型L α−アミノ酸であり;
P2とP11は一体となっておよび/またはP4とP9は一体となって、共有結合性相互作用(鎖間結合(interstrand linkage))により一体となってP2とP11および/またはP4とP9とを連結している1つの側鎖にそれぞれ計1〜12個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型の架橋DまたはL αアミノ酸を形成してもよく;
但し、鎖間結合を形成せず、且つT1が5員ヘテロ環またはα−炭素およびα−アミノ原子を含む二環系を形成する、置換されていてよい側鎖を含む天然型または非天然型D α−アミノ酸であるとき、T2は1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族L α−アミノ酸であるか;1つの側鎖に計1〜25個の炭素原子および/またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型芳香族L α−アミノ酸であるか;または式AA10aで示されるL α−アミノ酸である。]
の新規β−ヘアピンペプチド模倣体またはその互変異性体もしくは回転異性体あるいはその塩または水和物もしくは溶媒和物。 - T1が、式
T2が、式
P1が、式
のいずれかのL α−アミノ酸残基であり、
P2が、式
P3、P8およびP10は独立して、式
P4は、式
P5は、式
P6は、Gly;または式
P7は、式
P9、P11およびP12は独立して、式
P2とP11は一体となっておよび/またはP4とP9は一体となって、2つのL−またはD−αアミノ酸残基の連結に基づいて式
RAlkは26個未満の炭素原子および/またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
C1-12−アルキル、C2-12−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1-6−アルキルまたはC1-6−アルコキシ−C1-6−アルキルであり;
RArは26個未満の炭素原子および/またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(CR1R4)nR19、−(CH2)nO(CH2)mR19、−(CH2)nS(CH2)mR19または−(CH2)nNR14(CH2)mR19であり;
RAmは26個未満の炭素原子および/またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(CR1R13)qNR15R16、−(CH2)qC(=NR13)NR15R16、−(CH2)qC(=NOR17)NR15R16、−(CH2)qC(=NNR15R16)NR17R18、−(CR1R13)qNR2C(=NR17)NR15R16、−(CR1R13)qN=C(NR15R16)NR17R18、−(CH2)nO(CH2)mNR15R16、−(CH2)nO(CH2)mC(=NR17)NR15R16、−(CH2)nO(CH2)mC(=NOR17)NR15R16、−(CH2)nO(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18、−(CH2)nO(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16、−(CH2)nO(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18、−(CH2)nS(CH2)mNR15R16、−(CH2)nS(CH2)mC(=NR17)NR15R16、−(CH2)nS(CH2)mC(=NOR17)NR15R16、−(CH2)nS(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18、−(CH2)nS(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16または−(CH2)nS(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18であり;
RAm1は26個未満の炭素原子および/またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(CR1R13)qNR15R16であり;
RHetは26個未満の炭素原子および/またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(CR1R13)qOR14、−(CR1R13)qSR15、−(CR1R13)qSO2R15、−(CR1R13)qSO2NR1R14、−(CR1R13)qSO2NR15R16、−(CR1R13)qNR14SO2R15、−(CR1R13)qNR14SO2NR15R16、−(CH2)nO(CH2)mOR14、−(CH2)nO(CH2)mSR15、−(CR1R13)qCOOR15、−(CR1R13)qCONR15R16、−(CR1R13)qNR15R27または−(CR1R13)qNR2CONR15R16であり;
ROHは26個未満の炭素原子および/またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(CR1R13)qOH、−(CR1R13)qSH、−(CH2)nO(CH2)mOH、−(CH2)nS(CH2)mOH、−(CH2)nNR1(CH2)mOH、ヒドロキシ−C1-8−アルキル、ヒドロキシ−C2-8−アルケニル、ヒドロキシ−シクロアルキルまたはヒドロキシ−ヘテロシクロアルキルであり;
Zは、25個未満の炭素原子および/またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(CH2)n−S−S−(CH2)m−;−(CH2)nCH=CH(CH2)m−;−(CH2)nCONR1(CH2)m−;−(CH2)nNR1CO(CH2)m−;または−(CH2)nNR1CONR2(CH2)m−であり;
R1、R2およびR3は独立して
H、CF3、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニルまたはアリール−C1-6−アルキルであり;
R4、R5、R6、R7およびR8は独立して
H、F、CF3、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6−アルキル、ヘテロアリール−C1-6−アルキル、−(CHR13)oOR15、−O(CO)R15、−(CHR13)oSR15、−(CHR13)oNR15R16、−(CHR13)oOCONR15R16、−(CHR13)oNR1CONR15R16、−(CHR13)oNR1COR15、−(CHR13)oCOOR15、−(CHR13)oCONR15R16、−(CHR13)oPO(OR1)2、−(CHR13)oSO2R15、−(CHR13)oNR1SO2R15、−(CHR13)oSO2NR15R16、−(CR1R13)oR23または−(CHR1)nO(CHR2)mR23であるか;または
R4とR2またはR5とR6は一体となって、
=O、=NR1、=NOR1、=NOCF3または−(CHR1)p−を形成してもよく;
R4とR5、R6とR7、R7とR8またはR6とR9は一体となって、
−(CHR1)p−、−(CH2)nO(CH2)m−、−(CH2)nS(CH2)m−または−(CH2)nNR1(CH2)m−を形成でき;
R9はH、F、CF3、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6−アルキル、ヘテロアリール−C1-6−アルキル、−(CHR13)rOR15、−O(CO)R15、−(CHR13)rSR15、−(CHR10)rNR15R16、−(CHR13)rOCONR15R16、−(CHR13)rNR1CONR15R16、−(CHR13)rNR1COR15、−(CHR13)oCOOR15、−(CHR13)oCONR15R16、−(CHR13)rPO(OR1)2、−(CHR13)rSO2R15、−(CHR13)rNR1SO2R15、−(CHR13)rSO2NR15R16、−(CR1R13)oR23または−(CHR1)rO(CHR1)oR23であり;
R10、R11およびR12は独立して
H、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OCHF2、CN、NO2、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6−アルキル、ヘテロアリール−C1-6−アルキル、−(CHR13)oOR15、−O(CO)R15、
−(CHR13)oSR15、
−(CHR13)oNR15R16、−(CHR13)oOCONR15R16、−(CHR13)oNR1CONR15R16、−(CHR13)oNR1COR15、−(CHR13)oCOOR15、−(CHR13)oCONR15R16、−(CHR13)oPO(OR1)2、−(CHR13)oSO2R15、−(CHR13)oNR1SO2R15、−(CHR13)oSO2NR15R16または−(CR1R13)oR23であり;
R13はH、F、CF3、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1-6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6−アルキル、ヘテロアリール−C1-6−アルキル、−(CHR1)oOR15、−OCOR1、−(CHR1)oNR15R16、−COOR15、−CONR15R16、−SO2R15または−SO2NR15R16であり;
R14はH、CF3、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1-6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6−アルキル、ヘテロアリール−C1-6−アルキル、シクロアルキル−アリール、ヘテロシクロアルキル−アリール、シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、アリール−シクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、−(CHR1)oOR15、−(CHR1)oSR15、−(CHR1)oNR15R16、−(CHR1)oCOOR15、−(CHR1)oCONR15R16または−(CHR1)oSO2R15であり;
R15、R16、R17およびR18は独立して
H、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、C1-6−アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−C1-6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−C1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6−アルキル、ヘテロアリール−C1-6−アルキル、シクロアルキル−アリール、ヘテロシクロアルキル−アリール、シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、アリール−シクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−シクロアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルであるか;または
構造エレメント−NR15R16および−NR17R18は独立して
ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルを形成でき;
R19は式
X、X’、X”およびX”'は独立して
−CR20またはNであり;
R20およびR21は独立して
H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、CF3、OCHF2、OCF3、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1-6−アルキル、ヘテロアリール−C1-6−アルキル、−(CH2)oR22、−(CH2)oOR15、−O(CO)R15、−O(CH2)oR22、−(CH2)oSR15、−(CH2)oNR15R16、−(CH2)oOCONR15R16、−(CH2)oNR1CONR15R16、−(CH2)oNR1COR15、−(CH2)oCOOR15、−(CH2)oCONR15R16、−(CH2)oPO(OR1)2、−(CH2)oSO2R14または−(CH2)oCOR15であり;
R22は式
R23、R24およびR25は独立して
H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、CF3、OCHF2、OCF3、C1-8−アルキル、C2-8−アルケニル、−(CH2)oOR15、−O(CO)R15、−(CH2)oNR1R15、−(CH2)oCOOR15、−(CH2)oCONR1R15であり;
R26はH、Ac、C1−8−アルキルまたはアリール−C1−6−アルキルであり;
R27は−CO(CR1R13)qR15であり;
nおよびmは独立して0〜5の整数であり、ただし、n+m≦6であり;
oは0〜4であり;pは2〜6であり;qは1〜6であり;rは1〜3である。
但し、鎖間結合を形成せず、且つT1が式AA1D、AA2D、またはAA3DのいずれかのD αーアミノ酸残基であるとき、T2は式AA7、AA8またはAA10aのいずれかのL αーアミノ酸残基である、
請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - T1は、D α−アミノ酸残基AA1D、AA12D、AA7D、AA8D、AA10DまたはAA11Dであり;
T2は式AA1、AA7、AA8またはAA10aのいずれかのL α−アミノ酸残基である;
請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - P1は式AA7;またはAA8のいずれかのL α−アミノ酸残基であり;
P2は式AA8;またはAA10のいずれかのL α−アミノ酸残基であり;
P5は式AA10;またはAA11のいずれかのL α−アミノ酸残基であり;
P6はGly;または式AA10のDまたはL α−アミノ酸残基であり;
P9は式AA7;AA8;AA10;またはAA11のいずれかのL α−アミノ酸残基であり;
P11は式AA7;AA9;AA10;またはAA11のいずれかのL α−アミノ酸残基であり;
P12は式AA7;AA8;AA10;またはAA11のいずれかのL α−アミノ酸残基であり;
P2とP11は一体となっておよび/またはP4とP9は一体となって、式AA13;またはAA13Dのいずれかの鎖間結合ビス(アミノ酸)構造を形成してもよい;
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - T1はDPro;DAzt;またはDTicであり;
T2はPro;Pic;Oic;Tic;Ala;Abu;Leu;Ile;Val;Nva;NMeAla;NMeAbu;NMeLeu;NMeIle;NMeVal;Tyr;Phe;Trp;Dab;Dap;Orn;またはLysであり;
P1は、Ala;Abu;Leu;Ile;Val;Nva;Nle;Cpa;Cpg;Phe;Tyr;またはTrpであり;
P2は、Tyr;Phe;Trp;Dab;Dap;Orn;Lys;またはArgであり;
P3は、Val;tBuGly;Ala;Leu;Ile;Val;Nva;Tyr;Phe;またはTrpであり;
P4は、Ala;Val;Abu;Leu;Ile;Nva;Dab;Dap;Orn;Lys;Arg;Asn;Gln;Thr;alloThr;Ser;またはHseであり;
P5は、Orn;Dap;Dab;Lys;Arg;Thr;alloThr;Ser;またはHseであり;
P6は、Gly;Dab;DDab;Dap;DDap;Orn;DOrn;Lys;DLys;Arg;またはDArgであり;
P7は、Dab;Dap;Orn;Lys;またはArgであり;
P8は、Trp;Phe;Tyr;Phg;Leu;Ile;Val;Nva;Abu;またはAlaであり;
P9は、Ala;Abu;Leu;Ile;Val;Nva;Tyr;Phe;Trp;Dab;Dap;Orn;Lys;Arg;Ser;Thr;alloThr;またはHseであり;
P10は、Val;tBuGly;Ala;Leu;Ile;Nva;Abu;Chg;Phg;Tyr;Phe;またはTrpであり;
P11は、Ala;Val;Abu;Nva;Leu;Ile;Ser;Thr;alloThr;Hse;Asn;Gln;Asp;Glu;Dab;Dap;Orn;Lys;またはArgであり;
P12は、Val;Ala;Abu;Nva;Leu;Ile;Tyr;His;Phe;Trp;Dab;Dap;Orn;Lys;Arg;Ser;Thr;alloThr;またはHseであり;
P2とP11は一体となっておよび/またはP4とP9は一体となって、以下の2つのL−またはD−αアミノ酸残基の連結:
CysまたはHcyの側鎖と、CysまたはHcyの側鎖とのジスルフィド結合による連結;
Dap;Dab;Orn;またはLysの側鎖とAsp;GluまたはhGluの側鎖とのラクタム結合による連結;あるいは
Dap;DabまたはOrnの側鎖と、Dap;DabまたはOrnの側鎖との尿素結合による連結;
に基づいて鎖間結合ビス(アミノ酸)構造を形成してもよく;
但し、鎖間結合を形成せず、且つT1がDProまたはDTicであるとき、T2はAla;Abu;Leu;Ile;Val;Nva;NMeAla;NMeAbu;NMeLeu;NMeIle;NMeVal;Tyr;Phe;Trp;Dab;Dap;OrnまたはLysである;
請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - T1はDPro;またはDAztであり;
T2はPro;Ala;Leu;NMeAla;Tyr;Phe;Dab;Dap;Orn;またはLysであり;
P1はLeu;Ile;Val;Cpa;Cpg;Phe;またはTrpであり;
P2はTyr;Dab;Dap;またはLysであり;
P3はVal;tBuGly;またはTyrであり;
P4はAla;Val;Dab;Arg;Asn;またはThrであり;
P5はOrn;Dap;Dab;またはThrであり;
P6はGly;Dab;またはDDabであり;
P7はDabであり;
P8はTrp;Phe;またはLeuであり;
P9はAla;Tyr;Dab;Dap;Ser;またはThrであり;
P10はVal;tBuGly;Chg;Phg;またはTyrであり;
P11はAla;Val;Ser;Thr;Asp;Glu;Dap;Dab;またはLysであり;
P12はVal;Tyr;His;Dab;Ser;またはThrであり;
P2とP11は一体となっておよび/またはP4とP9は一体となって、以下の2つのL−またはD−αアミノ酸残基の連結:
CysまたはHcyの側鎖と、CysまたはHcyの側鎖とのジスルフィド結合による連結;
Dap;Dab;またはLysの側鎖とAsp;またはGluの側鎖とのラクタム結合による連結;あるいは
Dap;またはDabの側鎖と、Dap;またはDabの側鎖との尿素結合による連結;
に基づいて鎖間結合ビス(アミノ酸)構造を形成してもよく;
但し、鎖間結合を形成せず、且つT1がDProであるとき、T2はAla;Leu;NMeAla;Tyr;Phe;Dab;Dap;OrnまたはLysである;
請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - T1はDPro;またはDAztであり;
T2はPro;Leu;NMeAla;Tyr;Phe;Dab;Dap;Orn;またはLysであり;
P1はLeu;Ile;Val;Phe;またはTrpであり;
P2はDab;Dap;またはLysであり;
P3はTyrであり;
P4はAla;Dab;またはArgであり;
P5はOrn;Dap;Dab;またはThrであり;
P6はDab;またはDDabであり;
P7はDabであり;
P8はTrp;またはLeuであり;
P9はAla;またはDabであり;
P10はVal;tBuGly;またはPhgであり;
P11はAla;Ser;Asp;Glu;Dap;DabまたはLysであり;
P12はVal;Tyr;His;Ser;またはThrであり;
P2とP11は一体となっておよび/またはP4とP9は一体となって、以下の2つのL−またはD−αアミノ酸残基の連結:
CysまたはHcyの側鎖と、CysまたはHcyの側鎖とのジスルフィド結合による連結;
Dap;Dab;またはLysの側鎖とAsp;またはGluの側鎖とのラクタム結合による連結;あるいは
Dapの側鎖と、Dapの側鎖との尿素結合による連結;
に基づいて鎖間結合ビス(アミノ酸)構造を形成してもよく;
但し、鎖間結合を形成せず、且つT1がDProであるとき、T2はLeu;NMeAla;Tyr;Phe;Dab;Dap;OrnまたはLysである;
請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 以下からなる、P2とP11との間にジスルフィド架橋、ラクタム架橋または尿素架橋を有する一般式(I)のβ−ヘアピンペプチド模倣体の群:
シクロ(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Dab-Dab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dab-);
シクロ(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Dab-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dab-);
シクロ(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Lys-);
シクロ(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Orn-);
シクロ(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dab-);
シクロ(-Leu-Cys-Tyr-Ala-Orn-DDab-Dab-Trp-Ala-Val-Cys-Val-DPro-Dap-);
シクロ(-Ile-Cys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Leu-Dab-Val-Cys-Tyr-DPro-Pro-);
シクロ(-Val-Cys-Tyr-Dab-Dap-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Thr-DPro-Pro-);
シクロ(-Val-Cys-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DPro-NMeAla-);
シクロ(-Ile-Cys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Ile-Cys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DPro-Tyr-);
シクロ(-Val-Dab-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Thr-DAzt-Pro-);
シクロ(-Phe-Dab-Tyr-Arg-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Trp-Dab-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Trp-Dab-Tyr-Dab-Dab-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DAzt-Pro-);
シクロ(-Val-Dab-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-Phg-Asp-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Val-Dab-Tyr-Dab-Thr-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-His-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Glu-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dap-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Glu-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dab-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Glu-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Lys-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dap-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dab-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dab-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Lys-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Asp-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Lys-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Dap-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Glu-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Lys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Glu-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Val-Dab-Tyr-Dab-Dab-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Glu-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Dab-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Glu-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Dap-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Dab-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Lys-Tyr-Dab-Orn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Glu-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dap-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Lys-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Leu-Dab-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Asp-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Val-DCys-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-DCys-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Val-Hcy-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Cys-Ser-DPro-Pro-);
シクロ(-Val-Dap-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Dap-Ser-DPro-Pro-);
および/または以下からなる一般式(I)のβ−ヘアピンペプチド模倣体の群:
シクロ(-Val-Dap-Tyr-Dab-Dap-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Thr-DAzt-Pro-);
シクロ(-Phe-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Leu-);
シクロ(-Phe-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Phe-);
シクロ(-Phe-Dap-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-DPro-Tyr-);
から選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式(I)に特定していない1以上のキラル中心に基づく、請求項1に記載の式(I)の化合物のジアステレオマーまたはエピマーまたは式(I)の化合物のエナンチオマー。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその混合物と、少なくとも1つの薬学的に不活性な担体を含む、医薬組成物。
- 経口、局所、経皮、注射、頬粘膜、経粘膜、直腸、肺または吸入投与に適する形態の、特に錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、溶液剤、液体、ゲル剤、硬膏剤、クリーム剤、軟膏剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤、スプレー剤、ネブライザー剤または坐薬の形態である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜9のいずれかに記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 抗生物質活性を有する薬学的に活性な物質としての、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物の使用。
- 感染またはこのような感染に関係する疾患;特に呼吸器疾患または皮膚または軟組織疾患または消化器疾患または眼疾患または耳疾患またはCNS疾患または骨疾患または心血管疾患または尿路生殖器疾患と関係する感染または院内感染またはカテーテル関連および非カテーテル関連感染または尿路感染または血流感染の処置または予防のための;または食品、化粧品、医薬品および他の栄養素含有物質の消毒剤または保存剤としての、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物または請求項10または11に記載の組成物の使用。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、
(a)適切に官能化された固体支持体と、所望の最終生成物において上に定義したT1もしくはT2またはP1〜P12の位置であるところのアミノ酸の適切にN−保護された誘導体とをカップリングし;該N−保護されたアミノ酸誘導体に存在し得る官能基は同様に適切に保護されており;
(b)工程(a)で得た生成物からN−保護基を脱離し;
(c)こうして得た生成物と、所望の最終生成物において式(I)の−COOHから−NH2の向きが反時計回りまたは時計回りで次に来るエレメント(TまたはP)の位置であるところのアミノ酸の適切にN−保護された誘導体とをカップリングし;該N−保護アミノ酸誘導体に存在し得る官能基は同様に適切に保護されており;
(d)こうして得た生成物からN−保護基を脱離し;
(e)工程(c)および(d)を、全アミノ酸残基が導入されるまで繰り返し;
(f)所望により、分子に存在する1個または数個の保護された官能基を選択的に脱保護し、こうして遊離した反応基を化学的に変換し;
(g)こうして得た生成物を固体支持体から脱離させ;
(h)固体支持体から開裂した生成物を環化し;
(i)所望により、分子に存在する1個または数個の保護された官能基を選択的に脱保護し、こうして遊離した反応基を化学的に変換し;
(j)アミノ酸残基の鎖のいずれかのメンバーの官能基に存在する任意の保護基、および、所望により、さらに分子に存在し得る任意の保護基を脱離し;
(k)所望により、分子に存在する1個以上の反応基のさらなる化学的変換を実行し;
(l)所望により、アミノ酸残基の鎖のいずれかのメンバーの官能基に存在する任意の保護基、および所望により、さらに分子に存在し得る任意の保護基を脱離し;
(m)所望により、こうして得た生成物を薬学的に許容される塩に変換するかまたはこうして得た薬学的に許容されるもしくは許容されない塩を、対応する遊離の式(I)の化合物にまたは異なる薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む、方法。 - 感染またはこのような感染に関係する疾患;特に呼吸器疾患または皮膚または軟組織疾患または消化器疾患または眼疾患または耳疾患またはCNS疾患または骨疾患または心血管疾患または尿路生殖器疾患と関係する感染または院内感染またはカテーテル関連および非カテーテル関連感染または尿路感染または血流感染の処置または予防のための医薬の製造のための、または食品、化粧品、医薬品および他の栄養素含有物質の消毒剤または保存剤としての、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物の使用。
- 感染、特に院内感染、カテーテル関連および非カテーテル関連感染、尿路感染、血流感染、または感染と関係する疾患または障害、特に人工呼吸器関連肺炎(VAP)、院内感染肺炎(HAP)、医療ケア関連肺炎(HCAP)、嚢胞性線維症、気腫、喘息、肺炎、伝染性下痢、壊死性腸炎、盲腸炎、胃腸炎、膵炎、角膜炎、眼内炎、耳炎、脳膿瘍、髄膜炎、脳炎、骨軟骨炎、心膜炎、精巣上体炎、前立腺炎、尿道炎、手術創、外傷性創傷、熱傷のような疾患または障害の処置法であって、処置を必要とする対象に薬学的に許容される量の請求項1〜11のいずれかに記載の化合物または医薬組成物を投与することを含む、方法。
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