JP2017533918A - カンナビノイド受容体2のアゴニストとしてのトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
nは、0、1又は2であり;
R1は、フェニル、ハロフェニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルテトラゾリル、アルキルオキサジアゾリル、ハロヒドロキシアルキル、オキソラニル、オキセタニル、ハロアルキル、ハロピリジニル又はアルキルオキセタニルであり;
R2は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン又はハロアルキルであり;かつ
R3及びR4は、アルキルから独立して選択されるか;又は
R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、チエタニル、ハロアルキルシクロアルキル又はオキソチエタニルを形成するか;
或いは
R2は、存在せず;かつ
R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アルキルフェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロピリジニル、アルキルピリジニル、アルキルピラゾリル、フェニル、アルキルオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンジルトリアゾリル又はシクロアルケニルを形成する]
で示される化合物又は薬学的に許容し得るそれらの塩若しくはエステルに関する。
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(4−メチルフェニル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(4−フルオロフェニル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(4−メトキシフェニル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(2−フルオロフェニル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(6−フルオロピリジン−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(5−メチルピリジン−2−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(1−メチルピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−フェニルトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
4−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−5−メチル−1,2−オキサゾール;
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
3−[[5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール;
2−[[5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール;
1−[5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−4,4,4−トリフルオロブタン−2−オール;
(2S)−3−[5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−(オキソラン−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−(オキセタン−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
1−[5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2−メチルプロパン−2−オール;
5−tert−ブチル−3−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(1−メチルピラゾール−4−イル)−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]−7−(1H−ピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]−7−(1H−ピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
4−[5−tert−ブチル−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−5−メチル−1,2−オキサゾール;
5−tert−ブチル−7−(1H−イミダゾール−2−イル)−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3−ベンジルトリアゾール−4−イル)−5−tert−ブチル−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
3−[[5−tert−ブチル−7−(6−フルオロピリジン−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール;
1−(3−ベンジル−5−tert−ブチルトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)シクロブタン−1−オール;
3−ベンジル−5−tert−ブチル−7−(1−フルオロシクロブチル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]シクロブタン−1−オール;
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]シクロペンタン−1−オール;
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]シクロヘキサン−1−オール;
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]シクロヘプタン−1−オール;
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]シクロオクタン−1−オール;
3−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ペンタン−3−オール;
3−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]チエタン−3−オール;
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−(ジフルオロメチル)シクロブタン−1−オール;
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−(ジフルオロメチル)シクロブタン−1−オール;
3−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−1−オキソチエタン−3−オール;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(シクロペンテン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−シクロペンチル−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;及び
3−ベンジル−5−tert−ブチル−7−シクロペンチル−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン。
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(6−フルオロピリジン−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
3−[[5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール;
4−[5−tert−ブチル−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−5−メチル−1,2−オキサゾール;
3−[[5−tert−ブチル−7−(6−フルオロピリジン−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール;及び
1−(3−ベンジル−5−tert−ブチルトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)シクロブタン−1−オール。
Yは、クロリド又はブロミドである。
(a)式(II):
で示される化合物を、B(OH)2CR2R3R4又はB(OR)2CR2R3R4の存在下、塩基及びパラジウム触媒の存在下で反応させること
[式中、n及びR1〜R4は、上に定義されるとおりであり、Yは、クロリド又はブロミドであり、そして、B(OR)2は、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラニルである];又は
(b)上に定義されるとおりの式(II)で示される化合物を、n−ブチルリチウムの存在下で反応させた後、R3C(O)R4[式中、R3及びR4は、上に定義されるとおりである]を添加すること。
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(4−メチルフェニル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
a)5−アミノ−1−(2−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド
アセトニトリル(48.7mL)中の1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼン(5g、24.3mmol)及びアジ化ナトリウム(2.37g、36.5mmol)の混合物をN2雰囲気下で3時間還流した。次に、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をDCM中で希釈し、H2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗1−(アジドメチル)−2−クロロベンゼンを得た。残留物を更なる精製なしに次の反応に使用した。
ピリジン(3.98mL)中の5−アミノ−1−(2−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(2g、7.95mmol)及び塩化ピバロイル(1.47mL、11.9mmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で2時間撹拌した。次に、反応混合物に、8M水酸化ナトリウム水溶液(2.98mL、23.8mmol)及びメタノール(3.98mL)を加えた。80℃で2時間撹拌した後、反応混合物を1M HCl水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、2M HCl、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗1−(2−クロロベンジル)−5−ピバルアミド−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド及びN−(1−(2−クロロベンジル)−4−シアノ−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピバルアミドの混合物を得た。残留物を更なる精製なしに次の反応に使用した。
POCl3(252mL、2.73mol)中の5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(12.3g、38.7mmol)及びN,N−ジエチルアニリン(12.3mL、77.4mmol)の混合物をN2雰囲気下で2時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、氷に注ぎ、DCM(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びヘプタンから形成される勾配で溶離させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物含有画分のエバポレーション後、6.6g(51%)の標題化合物を得た。MS(m/e): 336.2 (MH+)。
ジオキサン(2mL)中の5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(33.6mg、0.1mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.7mmol)、Cs2CO3(2M水溶液)(150μl、0.3mmol)及びp−トリルボロン酸(20.4mg、0.15mmol)の混合物を2時間100℃まで加熱した。粗混合物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成される勾配で溶離させる逆相分取HPLCによる精製に供した。生成物含有画分のエバポレーションにより、標題化合物(11mg、0.028mmol、28%)を得た。MS(m/e): 392.3 (MH+)。
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(4−フルオロフェニル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(4−メチルフェニル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び4−フルオロフェニルボロン酸から調製した。MS(m/e): 396.3 (MH+)。
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(4−メトキシフェニル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(4−メチルフェニル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び4−メトキシフェニルボロン酸から調製した。MS(m/e): 408.3 (MH+)。
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(2−フルオロフェニル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(4−メチルフェニル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−フルオロフェニルボロン酸から調製した。MS(m/e): 396.3 (MH+)。
5−tert−ブチル−7−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(4−メチルフェニル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び4−クロロ−2−フルオロフェニルボロン酸から調製した。MS(m/e): 430.3 (MH+)。
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(6−フルオロピリジン−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(4−メチルフェニル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び6−フルオロピリジン−3−イルボロン酸から調製した。MS(m/e): 397.2 (MH+)。
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(5−メチルピリジン−2−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(4−メチルフェニル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−メチルピリジン−2−イルボロン酸から調製した。MS(m/e): 393.3 (MH+)。
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(1−メチルピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(4−メチルフェニル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから調製した。MS(m/e): 382.2 (MH+)。
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(4−メチルフェニル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから調製した。MS(m/e): 382.2 (MH+)。
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−フェニルトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
ジオキサン/水(2mL/0.33mL)中の5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(20mg、0.059mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6.87mg、0.059mmol)、炭酸ナトリウム(12.6mg、0.12mmol)及びフェニルボロン酸(10.9mg、0.089mmol)の混合物を100℃に4時間加熱した。粗混合物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成される勾配で溶離させる逆相分取HPLCによる精製に供した。生成物含有画分のエバポレーションにより、標題化合物(3.6mg、16%)を得た。MS(m/e): 378.2 (MH+)。
4−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−5−メチル−1,2−オキサゾール
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(4−メチルフェニル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾールから調製した。MS(m/e): 383.2 (MH+)。
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
a)3−ベンジル−5−tert−ブチル−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(4−メチルフェニル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、3−ベンジル−5−tert−ブチル−7−クロロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(米国特許出願公開第2013/0116236号明細書)及び1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから調製した。MS(m/e): 348.2 (MH+)。
メタノール20mL中の3−ベンジル−5−tert−ブチル−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(5.55g、16mmol)の溶液を、Pd/C(10%)上、H2(10bar)を用いて100℃で16時間水素化した。混合物を濾過し、エバポレーションし、標題化合物を更なる精製なしに続く工程に使用した。MS(m/e): 299.2 (M+AcCN+H+)。
DMF(3mL)中の5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(56.1mg、0.22mmol)、1−(ブロモメチル)−2−(メチルスルホニル)ベンゼン(70.6mg、0.28mmol)及びDBU(79.7mg、0.523mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。粗混合物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成される勾配で溶離させる逆相分取HPLCによる精製に供した。生成物含有画分のエバポレーションにより、標題化合物(2.8mg、3%)を得た。MS(m/e): 426.1 (MH+)。
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例12)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾールから調製した。MS(m/e): 354.1 (MH+)。
3−[[5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例12)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールから調製した。MS(m/e): 354.1 (MH+)。
2−[[5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例12)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(クロロメチル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾールから調製した。MS(m/e): 354.1 (MH+)。
1−[5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−4,4,4−トリフルオロブタン−2−オール
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例12)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2−(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシランから調製した。MS(m/e): 384.1 (MH+)。
(2S)−3−[5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例12)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び(S)−2−(トリフルオロメチル)オキシランから調製した。MS(m/e): 370.1 (MH+)。
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−(オキソラン−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例12)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−ブロモテトラヒドロフランから調製した。MS(m/e): 328.1 (MH+)。
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−(オキセタン−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例12)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−ブロモオキセタンから調製した。MS(m/e): 314.1 (MH+)。
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例12)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパンから調製した。MS(m/e): 314.1 (MH+)。
5−tert−ブチル−3−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例12)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−クロロ−2−(クロロメチル)ピリジンから調製した。MS(m/e): 383.1 (MH+)。
1−[5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2−メチルプロパン−2−オール
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例12)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び2,2−ジメチルオキシランから調製した。MS(m/e): 330.2 (MH+)。
5−tert−ブチル−3−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例12)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−(ブロモメチル)−3−メチルオキセタンから調製した。MS(m/e): 342.2 (MH+)。
5−tert−ブチル−7−(1−メチルピラゾール−4−イル)−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
a)5−tert−ブチル−3,4−ジヒドロトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン
メタノール100mL中の3−ベンジル−5−tert−ブチル−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オール(米国特許出願公開第2013/0116236号明細書)(7.47g、26.4mmol)の溶液を、Pd/C(10%)上、H2(10bar)を用いて100℃で20時間水素化した。混合物を濾過し、エバポレーションし、標題化合物を更なる精製なしに続く工程に使用した。MS(m/e): 235.1 (M+AcCN+H+)。
DMF(12mL)中の5−tert−ブチル−3,4−ジヒドロトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン(2.5g、12.3mmol)、5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−テトラゾール(2.94g、22.2mmol)及びDBU(4.1g、27.1mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を1M HCl(20mL)に注ぎ、DCM(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、isolute上に吸着させ、酢酸エチル及びヘプタンから形成される勾配で溶離させるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分のエバポレーションにより、標題化合物である5−tert−ブチル−2−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−2H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン化合物及び5−tert−ブチル−3−((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(1:1)(2.92g、5.05mmol、41%)を得た。MS(m/e): 290.1 (MH+)。
DCM(100mL)中の5−tert−ブチル−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]−4H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン及び5−tert−ブチル−2−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]−4H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン(2.92g、5.05mmol)の混合物をDMF(1.02mL)及び塩化オキサリル(1.28g、10.1mmol)で処理し、22℃で4時間撹拌した。混合物を1M NaHCO3水溶液(200mL)に注ぎ、DCM(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、エバポレーションし、更なる精製なしに続く工程に使用した。
ジオキサン(2mL)及び水(0.1mL)中の5−tert−ブチル−7−クロロ−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−tert−ブチル−7−クロロ−2−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(31.7mg、0.1mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(5.72mg、0.07mmol)、Cs2CO3(58.6mg、0.018mmol)並びに1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(27mg、0.13mmol)の混合物を100℃で16時間撹拌した。粗混合物を、アセトニトリル、水及びギ酸から形成される勾配で溶離させる逆相分取HPLCによる精製に供した。生成物含有画分のエバポレーションにより、標題化合物(7.4mg、21%)を得た。MS(m/e): 354.3 (MH+)。
5−tert−ブチル−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]−7−(1H−ピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(1−メチルピラゾール−4−イル)−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例24)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−tert−ブチル−7−クロロ−2−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジンの混合物(実施例24、c)並びに1H−ピラゾール−4−イルボロン酸から調製した。MS(m/e): 340.3 (MH+)。
5−tert−ブチル−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]−7−(1H−ピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(1−メチルピラゾール−4−イル)−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例24)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−tert−ブチル−7−クロロ−2−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジンの混合物(実施例24、c)並びに3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールから調製した。MS(m/e): 340.3 (MH+)。
4−[5−tert−ブチル−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−5−メチル−1,2−オキサゾール
5−tert−ブチル−7−(1−メチルピラゾール−4−イル)−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例24)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−tert−ブチル−7−クロロ−2−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジンの混合物(実施例24、c)並びに5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾールから調製した。MS(m/e): 355.3 (MH+)。
5−tert−ブチル−7−(1H−イミダゾール−2−イル)−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(1−メチルピラゾール−4−イル)−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例24)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−7−クロロ−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−tert−ブチル−7−クロロ−2−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジンの混合物(実施例24、c)並びに1H−イミダゾール−2−イルボロン酸塩酸塩から調製した。MS(m/e): 340.3 (MH+)。
7−(3−ベンジルトリアゾール−4−イル)−5−tert−ブチル−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
a)2−[5−tert−ブチル−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]エチニル−トリメチル−シラン及び2−[5−tert−ブチル−2−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]エチニル−トリメチル−シラン
ジオキサン(30mL)中の5−tert−ブチル−7−クロロ−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−tert−ブチル−7−クロロ−2−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(2.2g、6.1mmol)、エチニルトリメチルシラン(1.1g、1.58mL、10.9mmol)、トリエチルアミン(1.23g、1.69ml、12.2mmol)、ヨウ化銅(I)(116mg、608μmol)並びにビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(218mg、304mmol)の混合物を脱気し、アルゴンでフラッシュした。混合物を室温で1時間撹拌し、isolute上に吸着させ、酢酸エチル及びヘプタンから形成される勾配で溶離させるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物含有画分のエバポレーション後、1.65g(73%)の標題化合物を得た。MS(m/e): 370.3 (MH+)。
MeOH(10mL)中の2−[5−tert−ブチル−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]エチニル−トリメチル−シラン及び2−[5−tert−ブチル−2−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]エチニル−トリメチル−シラン(881mg、2.38mmol)並びにTHF中1M TBAF(4.77ml、4.77mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。(アジドメチル)ベンゼン(381mg、358μl、2.86mmol)及びヨウ化銅(I)(454mg、2.38mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。粗混合物を、酢酸エチル及びヘプタンから形成される勾配で溶離させるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物含有画分のエバポレーション後、272mg(27%)の標題化合物を得た。MS(m/e): 431.3 (MH+)。
3−[[5−tert−ブチル−7−(6−フルオロピリジン−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール
a)5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−6H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン及び5−tert−ブチル−2−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−6H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン並びに5−tert−ブチル−1−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−6H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン
5−tert−ブチル−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]−4H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン及び5−tert−ブチル−2−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]−4H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン(実施例24、b)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−3,4−ジヒドロトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン及び3−(ブロモメチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールから調製し、更なる精製なしに後続の工程に利用した。
5−tert−ブチル−7−クロロ−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び5−tert−ブチル−7−クロロ−2−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例24、b)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−6H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン及び5−tert−ブチル−2−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−6H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オン並びに5−tert−ブチル−1−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−6H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オンと、塩化オキサリルとから調製した。混合物を粗製の状態で続く工程に使用した。
5−tert−ブチル−7−(1−メチルピラゾール−4−イル)−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例24)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、3−[(5−tert−ブチル−7−クロロ−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール及び3−[(5−tert−ブチル−7−クロロ−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−イル)メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール並びに3−[(5−tert−ブチル−7−クロロ−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−1−イル)メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールの混合物と、1H−イミダゾール−2−イルボロン酸塩酸塩とから調製した。MS(m/e): 368.1 (MH+)。
1−(3−ベンジル−5−tert−ブチルトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)シクロブタン−1−オール
a)3−ベンジル−7−ブロモ−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
アセトニトリル(70mL)中の3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(2g、7.06mmol;CAN 1433363−42−8)、K2CO3(2.93g、21.2mmol)及び三臭化ホスホリル(6.07g、21.2mmol)の混合物を19時間加熱還流し、飽和NaHCO3/氷50mLにゆっくり注ぎ、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を氷水/ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中0%〜5%EtOAc)によって精製して、標題化合物(1.99g、81%)を白色の固体として得た。MS(m/e): 346.4 (MH+)。
脱水THF(7.5mL)中のモル−シーブ(mol-sieve)、3−ベンジル−7−ブロモ−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(647mg、1.87mmol)及びシクロブタノン(144mg、154μL、2.06mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下、RTで10分間撹拌し、次に−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(1.4mL、2.24mmol)をシリンジで20分間かけて加えた。混合物を−78℃で3時間撹拌し、水(2mL)でクエンチし、RTまで放温し、飽和NH4Cl溶液上に注ぎ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を氷水/ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油状物727mgを得て、これを分取HPLCによって精製して、197mg(31%)の標題化合物を明黄色の油状物として得た。MS(m/e): 338.2 (MH+)。
3−ベンジル−5−tert−ブチル−7−(1−フルオロシクロブチル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
三フッ化ジエチルアミノイオウ(21.5mg、17.6μL、133μmol)を、DCM(445μL)中の1−(3−ベンジル−5−tert−ブチル−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)シクロブタノール(30mg、88.9μmol、実施例31b)の氷冷溶液に加えた。混合物を0℃で50分間撹拌し、氷/飽和NaHCO3上に注ぎ、DCM(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、緑色の油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、ヘプタン中0%〜5%EtOAc)によって精製して、標題化合物(17mg、56%)を無色の油状物として得た。MS(m/e): 340.3 (MH+)。
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]シクロブタノール
a)5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−オール
5−アミノ−1−(2−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(3.0g、11.9mmol;CAN 93444−91−8)をN,N−ジメチルアセトアミド(15mL)及びピリジン(1.45mL)と合わせて白色の懸濁液を得た。反応混合物を80℃に加熱し、1時間撹拌した。次に、塩化ピバロイル(2.18g、2.22mL、18.1mmol;CAN 3282−30−2)を10分間かけて滴下した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。次に、炭酸水素カリウム(6.01g、60.0mmol)を加え、反応温度を150℃に21時間昇温させた。混合物を氷冷水でクエンチし、1時間撹拌した。沈殿物を濾過し、氷冷水で洗浄し、40℃で8時間減圧下で乾燥させて、2.83g(75%)の標題化合物を明黄色の固体として得た。MS(ESI): m/e C15H17ClN5O [M+H]の計算値:318.1、実測値:318.1。
アルゴン雰囲気下、5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(500mg、1.57mmol)、K2CO3(435mg、3.15mmol)及び三臭化ホスホリル(1.9g、6.63mmol)の混合物を、脱水アセトニトリル(5.5mL)中、還流条件下で2時間加熱した。反応混合物を室温まで放置し、次に、氷/塩浴中で〜−16℃に冷却し、氷冷飽和NaHCO3溶液(3mL)でクエンチした。混合物を氷/飽和Na2CO3溶液(100mL)上に注ぎ、DCM(2×100mL)で抽出した。有機層を氷水/ブライン(100mL)で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレーションして、粗標題化合物529mgを橙色の固体として得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン/EtOAc 0〜15%、90分)によって精製して、474mg(79%)の純粋な標題化合物を白色の粉末物として得た。m.p.=138.4℃;MS(ESI): m/e C15H16BrClN5 [M+H]の計算値:380.0、実測値:380.0。
脱水THF(300μL)中のモル−シーブ、7−ブロモ−5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(14mg、36.8μmol)及びシクロブタノン(2.9mg、3.1μL、41.4μmol;CAN 1191−95−3)の混合物を、アルゴン雰囲気下、RTで15分間撹拌した。混合物を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(0.1mL、160μmol)をシリンジによって10分間かけて加えて、黄色の溶液を得た。反応混合物を−78℃で3.5時間撹拌した。1時間かけて氷水(2mL)を滴下することによって反応物をクエンチし、0℃まで温め、次にRTまで放温した。残留物を氷/25%NH4Cl溶液(40mL)上に注ぎ、EtOAc(2×40mL)で抽出した。有機層を氷水/ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、23mgの粗生成物を無色の油状物として得た。粗物質を分取TLC(シリカゲル、1.0mm、ヘプタン/EtOAc 4:1)によって精製し、DCM/EtOAc 1:1(100mL)中に溶離させて、6.8mg(50%)の標題化合物を黄色の油状物として得た。MS(ESI): m/e C19H23ClN5O [M+H]の計算値:372.2、実測値:372.2。
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]シクロペンタノール
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]シクロブタノール(実施例33)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、7−ブロモ−5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例33b)及びシクロペンタノンから調製した。MS(ESI): m/e C20H25ClN5O [M+H]の計算値:386.2、実測値:386.2。
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]シクロヘキサノール
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]シクロブタノール(実施例33)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、7−ブロモ−5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例33b)及びシクロヘキサノンから調製した。MS(ESI): m/e C21H27ClN5O [M+H]の計算値:400.2、実測値:400.2。
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]シクロヘプタノール
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]シクロブタノール(実施例33)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、7−ブロモ−5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例33b)及びシクロヘプタノンから調製した。MS(ESI): m/e C22H29ClN5O [M+H]の計算値:414.2、実測値:414.2。
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]シクロオクタノール
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]シクロブタノール(実施例33)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、7−ブロモ−5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例33b)及びシクロオクタノンから調製した。MS(ESI): m/e C23H31ClN5O [M+H]の計算値:428.2、実測値:428.2。
3−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ペンタン−3−オール
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]シクロブタノール(実施例33)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、7−ブロモ−5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例33b)及び3−ペンタノンから調製した。MS(ESI): m/e C20H27ClN5O [M+H]の計算値:388.2、実測値:388.2。
3−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]チエタン−3−オール
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]シクロブタノール(実施例33)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、7−ブロモ−5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例33b)及びチエタン−3−オンから調製した。MS(ESI): m/e = 390.1 [M+H]+。
trans−1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−(ジフルオロメチル)シクロブタノール
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]シクロブタノール(実施例33)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、7−ブロモ−5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例33b)及び3−(ジフルオロメチル)シクロブタノンから調製した。MS(ESI): m/e C20H23ClF2N5O [M+H]の計算値:422.2、実測値:422.2。
cis−1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−(ジフルオロメチル)シクロブタノール
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]シクロブタノール(実施例33)の合成について記載した手順と同様にして、標題化合物を、7−ブロモ−5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例33b)及び3−(ジフルオロメチル)シクロブタノンから調製した。MS(ESI): m/e C20H23ClF2N5O [M+H]の計算値:422.2、実測値:422.2。
3−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−1−オキソ−チエタン−3−オール
脱水DCM(0.1mL)中の3−(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)チエタン−3−オール(10mg、25.6μmol;実施例39)の懸濁液を0℃で10分間撹拌した。m−CPBA(13.3mg、76.9μmol)を加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで放置し、更に2時間撹拌した。反応混合物を10%Na2S2O3溶液(30mL)上に注ぎ、DCM(2×30mL)で抽出した。有機層を氷水/ブライン(30mL)で洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の固体28mgを得た。粗物質を分取TLC(シリカゲル、1.0mm、EtOAc)によって精製し、CH2Cl2/EtOAc(1:1)中に溶離させて、2.9mg(28%)の標題化合物を黄色の油状物として得た。MS(ESI): m/e C18H21ClN5O2Sの計算値:406.1、実測値:406.1。
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
三フッ化ジエチルアミノイオウ(6.5mg、5.33μL、40.3μmol)を、アルゴン雰囲気下、脱水DCM(0.2mL)中の(5−tert−ブチル−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)シクロブタノール(3mg、8.07μmol;実施例33)の氷冷溶液に加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、氷水/飽和Na2CO3溶液(30mL)に注ぎ、DCM(2×30mL)で抽出した。有機層を氷水/ブライン(30mL)で洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の固体20mgを得た。粗物質を分取TLC(シリカゲル、1.0mm、ヘプタン/EtOAc 4:1)によって精製し、DCM/EtOAc 1:1(100mL)中に溶離させて、6mgの標題化合物を無色の油状物として得た。MS(ESI): m/e C19H22ClFN5 [M+H]の計算値:374.154、実測値:374.154。
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(シクロペンテン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(17mg、20.8μmol)を、ジオキサン(10mL)中の5−(tert−ブチル)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(100mg、297μmol、実施例1c)、2−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(69.3mg、357μmol)及び2M Cs2CO3水溶液(149μL、297μmol)の懸濁液に加えた。反応混合物をアルゴン下、100℃で3時間撹拌し、氷/飽和NaHCO3(1×25mL)上に注ぎ、EtOAc(2×25mL)で抽出し、氷水/ブライン(1×25mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で乾固させて褐色の固体を得て、これを分取TLC(シリカゲル、1.0mm、19:1 ヘプタン/EtOAc)によって精製して、標題化合物(95mg、87%)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI): m/e = 368.2 (MH+)。
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−シクロペンチル−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−ベンジル−5−tert−ブチル−7−シクロペンチル−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
パラジウム炭素(10%)(1.92mg、18.1μmol)を、水素雰囲気下、メタノール(5mL)中の5−(tert−ブチル)−3−(2−クロロベンジル)−7−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(95mg、258μmol、実施例44)の溶液に加えた。懸濁液を周囲温度で4時間撹拌し、濾過し、EtOAcで洗浄し、乾固させて、5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−シクロペンチル−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン及び3−ベンジル−5−tert−ブチル−7−シクロペンチル−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジンの混合物(74mg)を得た。
薬理学試験
式Iで示される化合物の活性を測定するために以下の試験を実施した:
カンナビノイドCB1受容体に対する本発明の化合物の親和性を、放射性リガンドとしてそれぞれ1.5又は2.6nMの[3H]−CP−55,940(Perkin Elmer)を結合させたヒトCNR1又はCNR2受容体を発現するヒト胚性腎臓(HEK)細胞の推奨量の膜調製物(PerkinElmer)を使用して測定した。結合緩衝液(CB1受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EDTA及び0.5%(wt/vol)脂肪酸フリーBSA、pH7.4、そして、CB2受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EGTA及び0.1%(wt/vol)脂肪酸フリーBSA、pH7.4)中、総容量0.2mlで、30℃にて振盪しながら1時間、結合を実施した。0.5%ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート(UniFilter GF/Bフィルタープレート;Packard)に通して急速濾過することによって反応を終了させた。非線形回帰分析(Activity Base, ID Business Solution, Limited)を使用して、結合した放射能活性をKiについて分析し、[3H]CP55,940のKd値を飽和実験から決定した。式(I)で示される化合物は、CB2受容体に対して、10μM未満、より特定すると1nM〜3μM、最も特定すると1nM〜100nMの親和性で優れた親和性を示す。
ヒトCB1又はCB2受容体を発現するCHO細胞を、実験の17〜24時間前に、透明平底の黒色96ウェルプレート(Corning Costar #3904)において、10%ウシ胎仔血清を含有するDMEM(Invitrogen No. 31331)、1×HTサプリメント中に、50.000細胞/ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて5%CO2及び37℃でインキュベートする。増殖培地を、1mM IBMXを含有するクレブス−リンガー重炭酸緩衝液に交換し、30℃で30分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量100μlとなるように加え、30℃で30分間インキュベートした。cAMP−Nano−TRF検出キット(Roche Diagnostics)を使用して、溶解試薬(Tris、NaCl、1.5%Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)50μl及び検出溶液(20μM mAb Alexa700−cAMP 1:1、及び48μM ルテニウム−2−AHA−cAMP)50μlを加えることによってアッセイを停止し、室温で2時間振盪した。時間分解エネルギー転移を、励起源としてND:YAGレーザーを搭載したTRFリーダー(Evotec Technologies GmbH)によって測定する。355nmでの励起と、それぞれ総照射時間10秒で730(帯域幅30nm)又は645nm(帯域幅75nm)(遅延100ns及びゲート100ns)での発光とにおいて、プレートを2回測定する。FRETシグナルは、以下のように計算される:FRET=T730−Alexa730−P(T645−B645)(P=Ru730−B730/Ru645−B645を有する)であり、式中、T730は、730nMで測定されるテストウェルであり、T645は、645nmで測定されるテストウェルであり、B730及びB645は、それぞれ730nm及び645nmでの緩衝液コントロールである。cAMP含量を、10μM〜0.13nMにわたるcAMPの標準曲線の関数から決定する。
以下の成分を含有するフィルムコート錠を従来の方式で製造することができる:
以下の成分を含有するカプセル剤を従来の方式で製造することができる:
注射液は、以下の組成を有することができる:
Claims (17)
- 式(I):
[式中、
nは、0、1又は2であり;
R1は、フェニル、ハロフェニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルテトラゾリル、アルキルオキサジアゾリル、ハロヒドロキシアルキル、オキソラニル、オキセタニル、ハロアルキル、ハロピリジニル又はアルキルオキセタニルであり;
R2は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン又はハロアルキルであり;かつ
R3及びR4は、アルキルから独立して選択されるか;又は
R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、チエタニル、ハロアルキルシクロアルキル又はオキソチエタニルを形成するか;
或いは
R2は、存在せず;かつ
R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アルキルフェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロピリジニル、アルキルピリジニル、アルキルピラゾリル、フェニル、アルキルオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンジルトリアゾリル又はシクロアルケニルを形成する]
で示される化合物又は薬学的に許容し得るそれらの塩若しくはエステル。 - R1が、フェニル、ハロフェニル、アルキルテトラゾリル又はアルキルオキサジアゾリルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、フェニル、クロロフェニル、メチルテトラゾリル又はメチルオキサジアゾリルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2が存在せず、かつ、R3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロピリジニル、アルキルピラゾリル又はアルキルオキサゾリルを形成するか、或いは、R2がヒドロキシルであり、かつ、R3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が存在せず、かつ、R3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、フルオロピリジニル、メチルピラゾリル又はメチルオキサゾリルを形成するか、或いは、R2がヒドロキシルであり、かつ、R3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチルを形成する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物:
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(4−メチルフェニル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(4−フルオロフェニル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(4−メトキシフェニル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(2−フルオロフェニル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(6−フルオロピリジン−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(5−メチルピリジン−2−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(1−メチルピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−フェニルトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
4−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−5−メチル−1,2−オキサゾール;
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−[(2−メチルスルホニルフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
3−[[5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール;
2−[[5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール;
1−[5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−4,4,4−トリフルオロブタン−2−オール;
(2S)−3−[5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール;
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−(オキソラン−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−(オキセタン−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(3−クロロピリジン−2−イル)メチル]−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
1−[5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2−メチルプロパン−2−オール;
5−tert−ブチル−3−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(1−メチルピラゾール−4−イル)−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]−7−(1H−ピラゾール−4−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]−7−(1H−ピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
4−[5−tert−ブチル−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−5−メチル−1,2−オキサゾール;
5−tert−ブチル−7−(1H−イミダゾール−2−イル)−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
7−(3−ベンジルトリアゾール−4−イル)−5−tert−ブチル−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
3−[[5−tert−ブチル−7−(6−フルオロピリジン−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール;
1−(3−ベンジル−5−tert−ブチルトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)シクロブタン−1−オール;
3−ベンジル−5−tert−ブチル−7−(1−フルオロシクロブチル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]シクロブタン−1−オール;
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]シクロペンタン−1−オール;
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]シクロヘキサン−1−オール;
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]シクロヘプタン−1−オール;
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]シクロオクタン−1−オール;
3−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ペンタン−3−オール;
3−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]チエタン−3−オール;
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−(ジフルオロメチル)シクロブタン−1−オール;
1−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−3−(ジフルオロメチル)シクロブタン−1−オール;
3−[5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−1−オキソチエタン−3−オール;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−[1−(フルオロメチル)シクロプロピル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(シクロペンテン−1−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−シクロペンチル−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;及び
3−ベンジル−5−tert−ブチル−7−シクロペンチル−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン。 - 以下から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物:
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(6−フルオロピリジン−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
3−[[5−tert−ブチル−7−(2−メチルピラゾール−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール;
4−[5−tert−ブチル−3−[(1−メチルテトラゾール−5−イル)メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]−5−メチル−1,2−オキサゾール;
3−[[5−tert−ブチル−7−(6−フルオロピリジン−3−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル]−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール;及び
1−(3−ベンジル−5−tert−ブチルトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)シクロブタン−1−オール。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、以下の工程の1つを含む、プロセス;
(a)式(II):
で示される化合物を、B(OH)2CR2R3R4又はB(OR)2CR2R3R4の存在下、塩基及びパラジウム触媒の存在下で反応させること
[式中、n及びR1〜R4は、請求項1〜6のいずれか一項に定義されるとおりであり、Yは、クロリド又はブロミドであり、そして、B(OR)2は、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラニルである];又は
(b)上に定義されるとおりの式(II)で示される化合物を、n−ブチルリチウムの存在下で反応さた後、R3C(O)R4[式中、R3及びR4は、請求項1〜6のいずれか一項に定義されるとおりである]を添加すること。 - 請求項9に記載のプロセスに従って製造される場合の、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載される化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎 発熱、肝臓の硬変若しくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性虚血発作、又はブドウ膜炎の処置或いは予防のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎 発熱、肝臓の硬変若しくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性虚血発作、又はブドウ膜炎の処置或いは予防のための医薬の調製のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎 発熱、肝臓の硬変若しくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性虚血発作、又はブドウ膜炎の処置或いは予防における使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植拒絶反応、慢性同種移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎 発熱、肝臓の硬変若しくは腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性虚血発作、又はブドウ膜炎の処置或いは予防のための方法であって、有効量の請求項1〜8のいずれか一項に定義される化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 本明細書中上記のとおりの発明。
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