JP2017531647A - α−アミノアミド誘導体化合物及びこれを含む薬学的組成物 - Google Patents
α−アミノアミド誘導体化合物及びこれを含む薬学的組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017531647A JP2017531647A JP2017518101A JP2017518101A JP2017531647A JP 2017531647 A JP2017531647 A JP 2017531647A JP 2017518101 A JP2017518101 A JP 2017518101A JP 2017518101 A JP2017518101 A JP 2017518101A JP 2017531647 A JP2017531647 A JP 2017531647A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- methyl
- amino
- methanesulfonic acid
- acceptable salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 41
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 claims abstract description 10
- -1 (2′-fluorobiphenyl-4-yl) methyl Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 54
- CBATUQSECWXTQY-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid propanamide Chemical compound CCC(N)=O.CS(O)(=O)=O CBATUQSECWXTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 24
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 20
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 20
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 16
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 12
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- YLBBGWJYCHGOQQ-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)O.C(CCCC)(=O)N Chemical compound CS(=O)(=O)O.C(CCCC)(=O)N YLBBGWJYCHGOQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VCYZNRPTQABOAD-UHFFFAOYSA-N acetamidomethanesulfonic acid Chemical compound CC(=O)NCS(O)(=O)=O VCYZNRPTQABOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IIBTZULAKWLCDS-UHFFFAOYSA-N butanamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCCC(N)=O IIBTZULAKWLCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 8
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 claims 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 15
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 7
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 26
- NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N safinamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 23
- 229950002652 safinamide Drugs 0.000 description 23
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 16
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 16
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 12
- 108010069820 Pro-Opiomelanocortin Proteins 0.000 description 11
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 229920012196 Polyoxymethylene Copolymer Polymers 0.000 description 10
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical group C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 10
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 8
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 6
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 6
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 6
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 5
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 5
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 4
- 210000003295 arcuate nucleus Anatomy 0.000 description 4
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 4
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 102100028116 Amine oxidase [flavin-containing] B Human genes 0.000 description 3
- 101710185931 Amine oxidase [flavin-containing] B Proteins 0.000 description 3
- 238000013218 HFD mouse model Methods 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 3
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 210000001947 dentate gyrus Anatomy 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004565 granule cell Anatomy 0.000 description 3
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical group O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 3
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 3
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- FIAINKIUSZGVGX-HSHFZTNMSA-N (2r)-2-aminopropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H](N)C(N)=O FIAINKIUSZGVGX-HSHFZTNMSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100039289 Glial fibrillary acidic protein Human genes 0.000 description 2
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 2
- FIAINKIUSZGVGX-DKWTVANSSA-N [(2s)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(N)=O FIAINKIUSZGVGX-DKWTVANSSA-N 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 2
- XFCNYSGKNAWXFL-WCCKRBBISA-N (2s)-2-amino-3-methylbutanamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)[C@H](N)C(N)=O XFCNYSGKNAWXFL-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- VSPSRRBIXFUMOU-JEDNCBNOSA-N (2s)-2-amino-4-methylpentanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C[C@H](N)C(N)=O VSPSRRBIXFUMOU-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,7-dihydroxyphenoxazin-10-yl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C2N(C(=O)C)C3=CC=C(O)C=C3OC2=C1 PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(N)=O WKNMKGVLOWGGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010175 APPswe/PSEN1dE9 Methods 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 239000000683 Pro-Opiomelanocortin Substances 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940031774 azilect Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000013104 docking experiment Methods 0.000 description 1
- 239000002804 dopamine agent Substances 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012151 immunohistochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012402 patch clamp technique Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Abstract
Description
以下では、本発明の多くの側面及び多様な具現例に対してより具体的に説明する。
(S)−2−(((3'−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((4'−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((2'−クロロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((3'−クロロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((4'−クロロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((2'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((3'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((3'−トリフルオロメトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((4'−トリフルオロメトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((3'−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((4'−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(R)−2−(((3'−フルオロメトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(R)−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(R)−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)アセトアミドメタンスルホン酸、
(R)−3−メチル−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)ブタンアミドメタンスルホン酸、
(R)−4−メチル−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)ペンタンアミドメタンスルホン酸。
前記RとXは、上記で定義した通りである。
前記製造方法は、下記の[反応式1]で示すことができる。
また、本発明は、前記α−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその溶媒化物を有効成分として含むγ−アミノ酪酸(γ−Aminobutyric acid;GABA)生成阻害剤を提供する。
以下では、実施例などを通じて本発明をより詳細に説明する。但し、以下で、実施例などによって本発明の範囲と内容を縮小又は制限して解釈することはできない。また、以下の実施例を含む本発明の開示内容に基づくと、具体的に実験結果が提示されていない本発明を通常の技術者が容易に実施可能であることは明白であり、このような変形及び修正が添付の特許請求の範囲に属することも当然である。
製造例
(1)段階(A)
下記の[反応式1a]のように、4−ブロモベンズアルデヒド、ボロン酸及びパラジウム触媒を、鈴木クロスカップリング反応を通じて限界反応物として用いた。具体的に、4−ブロモベンズアルデヒド(3g、16.21mmol)、ボロン酸(1.28当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4−8mol%)、炭酸ナトリウム(4.86当量)を、脱気したトルエン/蒸留水(150mL/21.6mL)に入れ、18時間加熱して還流した。反応混合液をセライトを通じてろ過した後、ろ過液をエチルアセテート(200mL)、水(200mL)で2回洗った。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾かした後、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法を用いて分離・精製した。
L−アラニンアミド塩酸塩又はD−アラニンアミド塩酸塩を用いて(a)段階の化合物と還元的アミノ化反応を進行することによってイミン化合物を得た後(b段階、反応式1b)、これをシアノ水素化ホウ素ナトリウムに還元させることによってアミン化合物を得た(c段階、反応式1c)。
前記塩の製造段階は、必要性に応じて行うこともでき、省略することもできる任意的且つ選択的な段階である。前記段階で合成したアミン化合物の溶解度を改善するために塩形態の化合物を合成する。前記塩形態の化合物は、酸を用いて合成することができ、前記酸の種類は上記で提示した通りであるが、これに制限されることはない。
(イ)10mMの化合物に10倍希釈し、それぞれ1mM、0.1mM、0.01mM、0.001mM、0.0001mMの5つの濃度に分けて準備し、0.05Mのリン酸ナトリウム(pH7.4)バッファーを準備した。
下記の図1に示した方法で可逆的阻害効果を検証した。
化合物9の効能を、パーキンソン病動物モデルであるMPTPマウスモデルにおいて既存のMAO−B阻害剤であるサフィンアミドの効能と比較して分析した。パーキンソン病を誘導するために、MPTPは20mg/kgを腹腔内に注入し、化合物9を始めとした各種MAO−B阻害剤は10mg/kgを経口投与した。まず、MPTPを注入する1日前から3日間MAO−B阻害剤を投薬し、その効果を確認するためにドパミン性神経細胞の標識として使用されるTH(tyrosine hydroxylase)を免疫組織化学的方法で定量分析した。分析のための脳部位としては、ドパミン性神経細胞が集まっている黒質と線条体を選択し、パーキンソン病があると、上記の部位においてTHの発現が有意に減少することが既によく知られている。下記の実験において、化合物9がMAO−Bを阻害することによって、MPTPによって破壊されるドパミン性神経細胞を保護するか否かを確認した。
本発明者は、最近、MAO−B阻害を通じてアルツハイマー病治療の新しい可能性を明らかにした(Jo et al.,Nature Medicine 2014)。上記の研究では、図3に提示したように、非可逆的MAO−B阻害剤であるセレギリンは、初期にはアルツハイマー病モデルで優れた効能を示すが、2週間処理したときはその効果が著しく減少し、4週間処理したときはその効能がない。その一方、可逆的MAO−B阻害剤であるサフィンアミドは、2週処理群でも優れた効能を維持することを確認した。
既存の可逆的MAO−B阻害剤であるサフィンアミドは、MAO−B阻害効果だけでなく、ナトリウムチャネルとカルシウムチャネルの阻害剤としてもよく知られている。このようなチャネル阻害は最小化しながら、選択的なMAO−B阻害を通じたパーキンソン病及びアルツハイマー病治療剤は脳疾患治療剤としての安定性を確保することができる。このようなチャネル阻害効果の検証のために、海馬のDGGCs(dentate gyrus granule cells)を用いてチャネルの興奮性の阻害程度を電気生理学実験を通じて確認した。
MAO−Bに対する化合物9のドッキング実験を通じて結合様式を予測した。まず、可逆的阻害剤であるサフィンアミドの結合様式をMAO−B X線結晶構造を用いて予測した結果、図5に提示したように、MAO−Bの活性サイトとして知られているポケットに優れた結合力を示した(SPスコア:−10.862kcal/mol)。同様の方法で化合物9を計算した結果、サフィンアミドなどの活性サイトに結合することを確認できた。また、サフィンアミドよりも優れた結合力が予測された(SPスコア:−11.795kcal/mol)。
イ.高脂肪食餌投与肥満モデルマウスの確立
7週令のマウスを2つの群に分け、それぞれ一般食餌(white、Chow)及び高脂肪食餌(blue、HFD)を提供して8週間観察し、これを下記の図6に示した。
高脂肪食餌を8週摂取したマウスは、弓状核で反応性膠細胞の変化を観察した。図7に示したように、高脂肪食餌マウスの弓状核で反応性膠細胞のバイオマーカーであるGFAPが一般食餌マウスに比べて著しく増加したことを確認した。また、反応性膠細胞の増加と共に、γ−アミノ酪酸(γ−Aminobutyric acid;GABA)の過生成を確認した。
肥満動物モデルであるHFD(high fat diet)マウスモデルにおいて、実施例9の化合物による体重減少効能を検証した。図8に示したように、実施例9の化合物をそれぞれ多様な濃度で投与した結果、濃度依存的に高脂肪摂取による体重増加を抑制した。このとき、マウスの食餌摂取量には差がないことを確認した。具体的に、高脂肪食餌マウスモデルは、一般マウス(control)に比べて体重が20%以上増加していることを確認し、実施例9の化合物を投与することによって全体的に体重が減少する傾向を示した。特に、10mg/kg/day群と100mg/kg/day群において濃度依存的に体重が減少する効能を確認した。
実施例9の化合物を高脂肪食餌マウスモデルに投与した後、その結果を下記の図9に示した。弓状核において反応性膠細胞のバイオマーカーであるGFAPが著しく減少すると共に、GABAの過生成が効果的に抑制されたことを確認した。
Claims (20)
- 下記の[化1]で表示されるα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩:
前記Rは水素又はC1−7アルキルで;
前記Xは、水素、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基から選ばれる。 - 前記Rは、水素、C1−C7アルキル基から選ばれ;
前記Xは、水素、ハロゲン基、C1−C7アルキル基、ハロゲン化C1−C7アルキル基、C1−C7アルコキシ基、ハロゲン化C1−C7アルコキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩: - 前記Rは、水素、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基から選ばれ;
前記Xは、ハロゲン基、ハロゲン化メチル基、ハロゲン化エチル基、ハロゲン化メトキシ基、ハロゲン化エトキシ基、メトキシ基、エトキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。 - 前記Rは、水素、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基から選ばれ;
前記Xは、フルオロ基、クロロ基、トリクロロメチル基、トリクロロメトキシ基、メトキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。 - 前記Rは、水素、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基から選ばれ;
前記Xは、p−トリクロロメチル基、p−トリクロロメトキシ基、m−トリクロロメチル基、m−トリクロロメトキシ基、p−クロロ基、m−クロロ基、p−メトキシ基、m−メトキシ基、p−フルオロ基、m−フルオロ基から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。 - 前記Rは、水素、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基から選ばれ;
前記Xは、p−トリクロロメチル基、p−トリクロロメトキシ基、m−トリクロロメチル基、m−トリクロロメトキシ基、p−クロロ基、m−クロロ基、p−メトキシ基、m−メトキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。 - 前記Rは水素又はメチル基であることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。
- 前記Rは水素又はメチル基で;
前記Xは、p−トリクロロメチル基、p−トリクロロメトキシ基、m−トリクロロメチル基、m−トリクロロメトキシ基、p−クロロ基、m−クロロ基、p−メトキシ基、m−メトキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。 - 前記Rは水素又はメチル基で;
前記Xは、p−トリクロロメチル基、p−トリクロロメトキシ基、m−トリクロロメチル基、m−トリクロロメトキシ基から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。 - 前記Rは水素又はメチル基で;
前記Xは、p−トリクロロメチル基又はp−トリクロロメトキシであることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。 - 前記Rはメチル基で;
前記Xは、p−トリクロロメチル基又はp−トリクロロメトキシであることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。 - 前記Rはメチル基で;
前記Xはp−トリクロロメチル基であることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。 - 前記α−アミノアミド誘導体は下記の化合物から選ばれたものであることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩:
(S)−2−(((2'−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((3'−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((4'−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((2'−クロロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((3'−クロロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((4'−クロロビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((2'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((3'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((3’−トリフルオロメトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((4'−トリフルオロメトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((3'−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(S)−2−(((4'−メトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(R)−2−(((3'−フルオロメトキシビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(R)−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホン酸、
(R)−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)アセトアミドメタンスルホン酸、
(R)−3−メチル−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)ブタンアミドメタンスルホン酸、
(R)−4−メチル−2−(((4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)ペンタンアミドメタンスルホン酸。 - 前記α−アミノアミド誘導体は(S)−異性質体であることを特徴とする、請求項1に記載のα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩。
- (A)下記の化学式1aの化合物と下記の化学式1bの化合物とを反応させ、下記の化学式1cの化合物を合成する段階:
前記Xは、ハロゲン基、ハロゲン化メチル基、ハロゲン化エチル基、ハロゲン化メトキシ基、ハロゲン化エトキシ基、メトキシ基、エトキシ基から選ばれる。 - 請求項1から14のいずれか1項によるα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその溶媒化物を有効成分として含むモノアミン酸化酵素B(MAO B)阻害剤。
- 請求項1から14のいずれか1項によるα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又は溶媒化物を含む退行性神経系疾患治療又は予防用薬学組成物。
- 前記退行性神経系疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳電症、鬱病から選ばれたものであることを特徴とする、請求項17に記載の神経系脳疾患治療又は予防用薬学組成物。
- 請求項1から14のいずれか1項によるα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその溶媒化物を有効成分として含むγ−アミノ酪酸(γ−Aminobutyric acid;GABA)生成阻害剤。
- 請求項1から14のいずれか1項によるα−アミノアミド誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその溶媒化物を有効成分として含む肥満治療又は予防用薬学組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020140132983A KR101679568B1 (ko) | 2014-10-02 | 2014-10-02 | 알파-아미노아미드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
KR10-2014-0132983 | 2014-10-02 | ||
KR1020150132281A KR101746060B1 (ko) | 2015-09-18 | 2015-09-18 | 항비만 치료용 가역적 마오비 저해제 |
KR10-2015-0132281 | 2015-09-18 | ||
PCT/KR2015/010104 WO2016052928A1 (ko) | 2014-10-02 | 2015-09-24 | 알파-아미노아미드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017531647A true JP2017531647A (ja) | 2017-10-26 |
JP6446131B2 JP6446131B2 (ja) | 2018-12-26 |
Family
ID=55630900
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017518101A Active JP6446131B2 (ja) | 2014-10-02 | 2015-09-24 | α−アミノアミド誘導体化合物及びこれを含む薬学的組成物 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10676425B2 (ja) |
EP (1) | EP3202759B1 (ja) |
JP (1) | JP6446131B2 (ja) |
CN (1) | CN106795098B (ja) |
AU (1) | AU2015324914B2 (ja) |
BR (1) | BR112017006690B1 (ja) |
CA (1) | CA2963371C (ja) |
ES (1) | ES2774800T3 (ja) |
PT (1) | PT3202759T (ja) |
RU (1) | RU2673622C2 (ja) |
WO (1) | WO2016052928A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020023577A (ja) * | 2014-12-24 | 2020-02-13 | エルジー・ケム・リミテッド | Gpr120アゴニストとしてのビアリール誘導体 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109251155A (zh) * | 2017-07-14 | 2019-01-22 | 广东东阳光药业有限公司 | α-氨基酰胺衍生物及其用途 |
CN108912029B (zh) * | 2017-08-25 | 2021-10-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 含氮杂环酰胺衍生物及其用途 |
KR101970099B1 (ko) * | 2018-02-07 | 2019-04-17 | 한국과학기술연구원 | 척수 손상의 예방 및 치료용 조성물 |
KR102005019B1 (ko) * | 2018-04-04 | 2019-07-31 | 한국과학기술연구원 | 뇌졸중의 예방 및 치료용 조성물 |
KR102531540B1 (ko) * | 2020-09-18 | 2023-05-16 | 한국과학기술연구원 | 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL94466A (en) * | 1989-05-25 | 1995-01-24 | Erba Carlo Spa | Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation |
AR044007A1 (es) * | 2003-04-11 | 2005-08-24 | Newron Pharmaceuticals Inc | Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson |
HUE028329T2 (en) * | 2005-12-22 | 2016-12-28 | Newron Pharm Spa | 2-Phenylethylamino derivatives acting as calcium and / or sodium channel modulators |
JP2013544894A (ja) * | 2010-12-09 | 2013-12-19 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Trpm8モジュレータとしてのイミダゾ[1,2−a]ピリジンスルホンアミド |
KR101679568B1 (ko) | 2014-10-02 | 2016-11-28 | 한국과학기술연구원 | 알파-아미노아미드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
-
2015
- 2015-09-24 ES ES15847985T patent/ES2774800T3/es active Active
- 2015-09-24 BR BR112017006690-4A patent/BR112017006690B1/pt active IP Right Grant
- 2015-09-24 WO PCT/KR2015/010104 patent/WO2016052928A1/ko active Application Filing
- 2015-09-24 CN CN201580053824.8A patent/CN106795098B/zh active Active
- 2015-09-24 US US15/516,395 patent/US10676425B2/en active Active
- 2015-09-24 EP EP15847985.7A patent/EP3202759B1/en active Active
- 2015-09-24 JP JP2017518101A patent/JP6446131B2/ja active Active
- 2015-09-24 RU RU2017114506A patent/RU2673622C2/ru active
- 2015-09-24 AU AU2015324914A patent/AU2015324914B2/en active Active
- 2015-09-24 CA CA2963371A patent/CA2963371C/en active Active
- 2015-09-24 PT PT158479857T patent/PT3202759T/pt unknown
-
2020
- 2020-04-24 US US16/858,433 patent/US11053190B2/en active Active
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
PEVARELLO,P. ET AL: "Synthesis and Anticonvulsant Activity of a New Class of 2-[(Arylalkyl)amino]alkanamide Derivatives", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 41, no. 4, JPN6018005620, 1998, pages 579 - 590, XP002355198, DOI: doi:10.1021/jm970599m * |
箭野裕一: "ニッケル触媒鈴木カップリング反応技術の開発", 東ソー研究・技術報告, vol. 第53巻, JPN6018005621, 2009, pages P.33−39 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020023577A (ja) * | 2014-12-24 | 2020-02-13 | エルジー・ケム・リミテッド | Gpr120アゴニストとしてのビアリール誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106795098B (zh) | 2020-07-14 |
RU2017114506A (ru) | 2018-11-05 |
AU2015324914A1 (en) | 2017-05-04 |
BR112017006690B1 (pt) | 2023-11-21 |
CA2963371C (en) | 2020-06-02 |
EP3202759A1 (en) | 2017-08-09 |
CA2963371A1 (en) | 2016-04-07 |
CN106795098A (zh) | 2017-05-31 |
US11053190B2 (en) | 2021-07-06 |
US10676425B2 (en) | 2020-06-09 |
BR112017006690A8 (pt) | 2018-02-06 |
BR112017006690A2 (pt) | 2018-01-02 |
EP3202759B1 (en) | 2019-12-18 |
EP3202759A4 (en) | 2018-05-09 |
PT3202759T (pt) | 2020-03-06 |
RU2673622C2 (ru) | 2018-11-29 |
JP6446131B2 (ja) | 2018-12-26 |
ES2774800T3 (es) | 2020-07-22 |
RU2017114506A3 (ja) | 2018-11-05 |
AU2015324914B2 (en) | 2018-10-04 |
US20200308104A1 (en) | 2020-10-01 |
US20170298011A1 (en) | 2017-10-19 |
WO2016052928A1 (ko) | 2016-04-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6446131B2 (ja) | α−アミノアミド誘導体化合物及びこれを含む薬学的組成物 | |
US9518044B2 (en) | Prostaglandin receptor EP2 antagonists, derivatives, compositions, and uses related thereto | |
TWI239942B (en) | N-arylphenylacetamide derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
US20130224151A1 (en) | Use of FAAH Inhibitors for Treating Abdominal, Visceral and Pelvic Pain | |
TWI630194B (zh) | 雙環止痛化合物 | |
EP2712315A1 (en) | Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders | |
WO2017075192A1 (en) | Hdac inhibitors for the treatment of diabetic peripheral neuropathy | |
KR101679568B1 (ko) | 알파-아미노아미드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
US10532057B2 (en) | Brain-penetrant chromone oxime derivative for the therapy of levodopa-induced dyskinesia | |
JP2012501301A (ja) | ガボキサドールおよびpat1阻害薬またはoat阻害薬を含む医薬組成物 | |
KR101746060B1 (ko) | 항비만 치료용 가역적 마오비 저해제 | |
JP2012514006A (ja) | 3.1.0二環式GlyT1阻害剤ならびにその作製および使用の方法 | |
US20220387604A1 (en) | Selective dual histone deacetylase 6/8 (hdac6/8) degraders and methods of use thereof | |
JP2020533402A (ja) | 疼痛を緩和するための組成物および方法 | |
WO2021074284A1 (fr) | Utilisation de nictotinamide mononucléotide (nmn) pour la prevention et/ou le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et compositions correspondantes | |
US9067881B2 (en) | 4-tolyl-ethynyl-octahydro-indole-1-ester derivatives | |
WO2019182506A1 (en) | Continuous administration of pharmaceutical composition for treatment of neurodegenerative disorders | |
TW201811761A (zh) | 用於治療用途之化合物 | |
JP2019509321A (ja) | 疼痛を処置するための組み合わせ | |
US20230339854A1 (en) | Negative Allosteric Modulation of GluN3-Containing N-Methyl-D-Aspartate Receptors | |
WO2015136372A2 (en) | Eutectic isometheptene mucate | |
JP2016029033A (ja) | 組合せ物 | |
CA3160623A1 (fr) | Utilisation de composes pour la prevention et/ou le traitement de la spondylarthrite ankylosante et compositions correspondantes | |
JPH0256426A (ja) | 虚血性脳障害処置剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170403 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170403 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20170920 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20170920 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180220 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180518 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180713 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180820 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20181106 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181130 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6446131 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |