JP2017531041A - 毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）プロテインキナーゼ阻害剤 - Google Patents

毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）プロテインキナーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

【解決手段】 式（Ａ）の構造を有する大環状化合物であって、式中、Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、（ｉ）窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香環、または（ｉｉ）窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式芳香環である。各Ｒ１およびＲ２は、独立して、０、１、２、３、または４個の置換基により置換されていてもよい。Ｚ１は、共有結合、原子、または原子のグループを有する官能基を表し、原子のグループは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む。【選択図】 図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１０月１３日の日付で出願された米国特許仮出願第６２／０６３，１７６号、および２０１５年１月１６日の日付で出願された米国仮出願第６２／１０４，２７４号の利益を請求するものであり、これら文献は、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、（ｉ）薬学的活性作用剤として、および特に毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連（Ａｔａｘｉａ Ｔｅｌｅｎｇｉｅｃｔａｓｉａ Ａｎｄ Ｒａｄ３−Ｒｅｌａｔｅｄ：ＡＴＲ）プロテインキナーゼ阻害剤として有用な化合物、（ｉｉ）これらＡＴＲプロテインキナーゼ阻害剤の１若しくはそれ以上を有する医薬組成物、（ｉｉｉ）ＡＴＲプロテインキナーゼ阻害剤の化学合成のプロセス、および（ｉｖ）ＡＴＲプロテインキナーゼ阻害剤を使用して、がんを含む種々の生物学的疾患を治療するための方法に関する。
１つの態様では、本発明は、式（Ａ）の構造を有する大環状化合物を提供する。
Figure 2017531041
 式中、Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、（ｉ）窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香環、または（ｉｉ）窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式芳香環であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、０、１、２、３、または４個の置換基により置換されていてもよく、
Ｚ１は、共有結合、原子、または原子のグループを有する官能基を表し、原子のグループは、Ｎ、Ｏ、Ｐ、およびＳから成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、
または、Ｚ１は、（ｉ）窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香環、または（ｉｉ）窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式芳香環であり、
Ｚ２は、共有結合、原子、または原子のグループを有する官能基を表し、原子のグループは、Ｎ、Ｏ、Ｐ、およびＳから成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、
ｖは、１または０の値を有する整数であり、Ｔは、炭素原子、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子であり、
ｖが１の値を有する場合、ＬはＴと共有結合で結合されている連結基であるか、またはｖが０の値を有する場合、ＬはＲ１と共有結合で結合されており、
式中、Ｚ２が、原子、または原子のグループを有する官能基である場合、ＬはＺ２と共有結合で結合されているか、またはＺ２が共有結合である場合、ＬはＲ２と共有結合で結合されており、および
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々は、同じであってもよく、または互いに異なっていてもよく、各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。
本発明の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、フェニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、オキサゾイル、チアゾリル、ピリジル、ナフチル、キノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾール、トリアゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、ベンズイミダゾリル、およびトリアジニルから成る群から選択される。
本発明の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、フェニル、ピリジル、およびイソオキサゾリルから成る群から選択される。
本発明の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｚ１およびＺ２の各々は、独立して、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｓ）Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）−、および−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ６）−から成る群から選択され、式中、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、またはヘテララルキルから成る群から選択され、大環状化合物の構造に複数のＲ６またはＲ７が存在する場合、Ｒ６またはＲ７の各出現は、Ｒ６またはＲ７の別の出現と同じであってもよく、または異なっていてもよい。
本発明の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｚ１の各々は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−であり、式中、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。
本発明の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｚ２は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−であり、式中、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。
本発明の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｚ２は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｚ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−であり、式中、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。
本発明の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２の各々は、フェニルであり、Ｚ２は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｚ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−であり、式中、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。
本発明の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｚ１は、フェニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、オキサゾイル、チアゾリル、ピリジル、ナフチル、キノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾール、トリアゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、ベンズイミダゾリル、およびトリアジニルから成る群から選択される。
本発明の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、少なくとも２個の原子を有する骨格鎖を表す。
本発明の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌ−（Ｔ）ｖは、少なくとも２個の原子および多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｌ、Ｔ、およびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
本発明の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、少なくとも３個の原子を有する脂肪族骨格鎖を表す。
本発明の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌ−（Ｔ）ｖは、少なくとも３個の炭素原子および多くとも２５個の炭素原子を有する脂肪族骨格鎖を表し、Ｌ、Ｔ、およびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されているとおりである。
本発明の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、少なくとも２個の原子を有する脂肪族骨格鎖を表し、脂肪族骨格鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子により、１回若しくはそれ以上中断されている。
本発明の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、少なくとも２個の炭素原子を有する脂肪族骨格鎖を表し、脂肪族骨格鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子により、１回若しくはそれ以上中断されており、Ｌ−（Ｔ）ｖは、多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｌ、Ｔ、およびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
別の態様では、本発明は、本発明による大環状化合物を有する医薬組成物を提供する。医薬組成物の少なくとも１つの実施形態では、大環状化合物は、ＡＴＲプロテインキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。少なくとも１つの実施形態では、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含む。医薬組成物の少なくとも１つの実施形態では、医薬組成物は、ＡＴＲプロテインキナーゼの阻害に有効な量のＡＴＲプロテインキナーゼ阻害剤を含む。
別の態様では、本発明は、治療を必要とする患者に、本発明による大環状化合物を有するＡＴＲプロテインキナーゼ阻害剤を投与する工程を有する治療法を提供する。本発明の治療法の少なくとも１つの実施形態では、ＡＴＲプロテインキナーゼ阻害剤は、ＡＴＲプロテインキナーゼの阻害に有効な量が患者に投与される。本発明の治療法の少なくとも１つの実施形態では、本発明による化合物によるＡＴＲプロテインキナーゼの阻害は、患者のがんを予防および／または治療する。本発明の治療法の少なくとも１つの実施形態では、患者は、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、肝臓がん、メラノーマ、腎がん、中枢神経系がん、および白血病リンパ腫から成る群から選択されるがんを有する。
上述の概要、ならびに本発明の実施形態に関する以下の詳細な説明は、添付の例示的な実施形態の図面と共に読むと、より良好に理解されるだろう。しかしながら、本発明は、図示されている正確な配置および構成に限定されないことが理解されるべきである。
ジャーカット細胞のＡＴＲ媒介性Ｓ期停止に対する、１０μΜ濃度の化合物Ｐ（１）の効果を示す図である。 ジャーカット細胞のＡＴＲ媒介性Ｓ期停止に対する、２．５μΜ濃度の化合物Ｐ（１）の効果を示す図である。 ジャーカット細胞のＡＴＲ媒介性Ｓ期停止に対する、１．２５μΜ濃度の化合物Ｐ（１）の効果を示す図である。 ジャーカット細胞のＡＴＲ媒介性Ｓ期停止に対する、１．２５μΜ濃度の前駆体化合物ＩＭ１１の効果を示す図である。 ３００ｎＭ濃度でのジャーカット細胞のＡＴＲ媒介性Ｓ期停止に対する化合物Ｐ（４）の効果を示す図である。 ３００ｎＭ濃度でのジャーカット細胞のＡＴＲ媒介性Ｓ期停止（図４Ａ）、ＨＣＴ１１９細胞でのＣＨＫ１リン酸化およびＨ２ＡＸリン酸化（１０〜０．０００３μΜ）に対する化合物Ｐ（４）の効果を示す図である。 ＨＣＴ１１９細胞でのＣＨＫ２リン酸化（５〜０．０１μＭ）に対する化合物Ｐ（４）の効果を示す図である。
図面では、類似の参照番号は、全体にわたって類似の要素を示しており、図面を詳細に参照すると、図１Ａ〜図４には、ヒトＴリンパ球細胞（ジャーカット細胞）を含む種々の細胞に対する、例示化合物Ｐ（１）およびＰ（４）の生物学的効果が示されている。図４には、ＨＣＴ１１９ヒト結腸がん細胞株に対する、例示化合物Ｐ（４）の生物学的効果が示されている。本発明の例示的な実施形態に関する以下の説明では、本明細書で引用されている、刊行物、特許出願、および特許を含む全ての文献は、あたかも各文献が個々におよび明示的に参照により組み込まれており、その全体が本明細書に示されているのと同じ程度に、この参照により本出願に組み込まれる。
ＡＴＲを臨床的に意義のあるレベルに抑制することが、広範ながんに有効である可能性を有することは、幾つかの根拠により支持されている。毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）プロテインキナーゼは、複製ストレス応答に不可欠である。ＡＴＲは、キナーゼ、つまりＤＮＡ損傷のシグナル伝達および修復に関与するホスファチジルイノシトール３’キナーゼ関連キナーゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌ ｉｎｏｓｉｔｏｌ ３’ｋｉｎａｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ：ＰＩＫＫｓ）のファミリーに属する。このファミリー（毛細血管拡張性運動失調症突然変異（ａｔａｘｉａ−ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ ｍｕｔａｔｅｄ：ＡＴＭ）およびＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット（ＤＮＡ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｓｕｂｕｎｉｔ：ＤＮＡ−ＰＫｃｓ））の他のメンバーは、二本鎖切断（ｄｏｕｂｌｅ ｓｔｒａｎｄ ｂｒｅａｋｓ：ＤＳＢｓ）の修復に必要であるが、ＡＴＲは、停止した複製フォークにて、またはＤＳＢ修復の中間体として生成される一本鎖ＤＮＡ（ｓｉｎｇｌｅ ｓｔｒａｎｄ ＤＮＡ：ｓｓＤＮＡ）に動員され、活性化される。複製フォーク停止活性化ＡＴＲが、下流のキナーゼＣｈｋ１をリン酸化すると、複製フォークの安定化および細胞周期進行の阻害がもたらされるため、ストレスを解消し、複製を継続するための時間が得られる。ＡＴＲ−Ｃｈｋ１経路が妨害されると、停止複製フォークは崩壊してＤＳＢｓに至るため、複製ストレスは、解消されない場合、ゲノム不安定性を引き起こし、細胞生存に負の影響を及ぼす場合がある（Ｋａｒｌｅｎｅ Ａ．Ｃｉｍｐｒｉｃｈ&Ｄａｖｉｄ Ｃｏｒｔｅｚ，ＡＴＲ：ａｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｒｅｇｕｌａｏｒ ｏｆ ｇｅｎｏｍｅ ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｇｕｓｔ ２００８，９，６１６−６２７）。複製におけるその役割は重大であるため、ＡＴＲの喪失は、マウスでは初期胚致死性である（Ｅｒｉｃ Ｊ．Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＡＴＲ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅａｒｌｙ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｌｅｔｈａｌｉｔｙ，Ｇｅｎｅｓ&Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２０００，１４，３９７−４０２）。しかしながら、従来の化学療法に最も感受性である組織である骨髄および腸上皮は、ＡＴＲの突然変異によるＡＴＲ活性の著しい（９０％超の）抑制に（本明細書で考察および開示されている阻害剤による治療により再現されるような）十分耐性であることに留意することが重要である（Ｄａｖｉｄ Ｗ．Ｓｃｈｏｐｐｙ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｓｔｒｅｓｓ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ ｍｕｒｉｎｅ ｃａｎｃｅｒｓ ｔｏ ｈｙｐｏｍｏｒｐｈｉｃ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＡＴＲ，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２０１２，１２２（１），２４１−２５２）。
ＡＴＲ阻害は、腫瘍形成ストレス、またはＤＮＡ損傷応答（ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＤＤＲ）の妨害を引き起こす突然変異を有するがんでは、合成致死性である。がん関連の遺伝子変化は、複製ストレス応答および他のＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）経路の活性化を促進する（Ｄｉ Ｍｉｃｃｏ Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ｉｓ ａ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｂｙ ＤＮＡ ｈｙｐｅｒ−ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ２００６ Ｎｏｖ．３０，４４４（７１１９）：６３８−４２；Ｎｅｇｒｉｎｉ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｉｃ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ−−ａｎ ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｈａｌｌｍａｒｋ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１０ Ｍａｒ，１１（３）：２２０−２２）。そのような腫瘍形成ストレス誘導性変化としては、Ｋ−ＲａｓＧ１２Ｄ突然変異、およびＨ−ＲａｓＧ１２Ｖ突然変異、およびｃ−Ｍｙｃ増幅が挙げられる。腫瘍形成ストレスによるＤＤＲの活性化は、ｐ５３およびＡＴＭの突然変異の選択および喪失に寄与することが提唱されている（Ｎｅｇｒｉｎｉ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｉｃ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ−ａｎ ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｈａｌｌｍａｒｋ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１０ Ｍａｒ，１１（３）：２２０−２２８）。腫瘍抑制因子ｐ５３の突然変異は、全ヒトがんの約５０％に見出される。同様の突然変異頻度がオンコジーンＭｙｃで観察されており、かなりの数のがんが、Ｒａｓファミリーの遺伝子（約１６％）にも、および程度は少ないがＤＤＲタンパク質ＡＴＭにも変異を内包している。こうした遺伝子の変化のため、ゲノムを維持するには、ＡＴＲ−Ｃｈｋ１経路に頼ることが増えることになる。ＡＴＲ阻害は、こうしたがん関連条件の各々で合成致命性を誘発するという研究結果がある（Ｇｉｌａｄ Ｏ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ ＡＴＲ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ Ｒａｓ ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｇｅｎｏｍｉｃ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１０，７０（２３），９６９３−７０２；Ｓｃｈｏｐｐｙ ｅ．ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，２０１２；Ｒｅａｐｅｒ Ｐ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｋｉｌｌｉｎｇ ｏｆ ＡＴＭ−ｏｒ ｐ５３−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＡＴＲ，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ，２０１１，７（７），４２８−３０；Ｍｅｎｅｚｅｓ Ｄ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ａ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｌｅｔｈａｌ Ｓｃｒｅｅｎ Ｒｅｖｅａｌｓ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ＡＴＲ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ Ｍａｎｔｌｅ Ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ ｗｉｔｈ ＡＴＭ Ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１５ Ｊａｎ；１３（ｌ）：１２０−９）。
ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２に突然変異を内包するもの等の相同組換え経路成分が欠損しているがんは、ＰＡＲＰ阻害に非常に感受性である（Ｆｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｉｎ Ｔｕｍｏｒｓ ｆｒｏｍ ＢＲＣＡ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｃａｒｒｉｅｒｓ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００９；３６１：１２３−１３４，２００９）。ＰＡＲＰは、一本鎖切断（ｓｉｎｇｌｅ ｓｔｒａｎｄ ｂｒｅａｋｓ：ＳＳＢｓ）を修復し、それらが崩壊してＤＳＢに至ることを防止するために必要であるが、ＡＴＲは、複製フォークを安定化し、同様に崩壊およびＤＳＢの形成を防止する。したがって、ＰＡＲＰ活性およびＡＴＲ活性が両方とも喪失すると、細胞は、ＤＳＢ修復経路に依存せざるを得ない。ＰＡＲＰ阻害に感受性なのは、ＢＲＣＡ突然変異細胞がＤＳＢを修復することができないためであり（Ｂｒｙａｎｔ Ｈ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｋｉｌｌｉｎｇ ｏｆ ＢＲＣＡ２−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｔｕｍｏｕｒｓ ｗｉｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ ２００５ Ａｐｒｉｌ １４，４３４（７０３５），９１３−７）、したがって、ＢＲＣＡ突然変異を内包するもの等のＤＤＲ欠損細胞も、ＡＴＲ阻害に感受性だろうと考えることには合理性がある。
Ｉ．定義
「アルキル」は、炭素原子および水素原子から成る、不飽和を含まない直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカルを指し、直鎖であってもよく、分岐していてもよく、置換されていてもよく、置換されていなくともよい。幾つかの好ましい実施形態では、アルキル基は、１〜１２個の炭素原子、例えば１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子等、１２個を含む最大１２個の炭素原子から成っていてもよい。例示的なアルキル基としては、これらに全く限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルイソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル（ｓｅｐｔｙｌ）、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。アルキル部分は、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（Ｐｒ）、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、および３−メチルヘキシル等、単結合により分子の残りと結合されていてもよい。特に別様の記載がない限り、本明細書では、アルキル基は、任意の好適な置換基の１若しくはそれ以上により任意選択で置換されている。アルキル基は、原子価要件を満たすために適切なように、１価、２価、３価、または４価であり得る。用語「アルキレン」は、それ自体が、または別の置換基の一部として、限定ではないが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−により例示されるような、アルキル部分に由来する二価ラジカルを意味する。
一般的に、本明細書で開示されている被置換基の好適な置換基としては、これらに限定されるものではないが、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、またはＰＯ３（Ｒａ）２が挙げられ、式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、へテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルキルアリール」は、−（アルキル）アリールラジカルを指し、アリールおよびアルキルは、本明細書で開示されている通りであり、それぞれアリールおよびアルキルに好適な置換基として本明細書に記載されている置換基の１若しくはそれ以上により、任意選択で置換されている。
「アルキルヘタリール」は、−（アルキル）ヘタリールラジカルを指し、ヘタリールおよびアルキルは、本明細書で開示されている通りであり、それぞれアリールおよびアルキルに好適な置換基として本明細書に記載されている置換基の１若しくはそれ以上により、任意選択で置換されている。
「アルキルヘテロシクロアルキル」は、−（アルキル）ヘテロシシルラジカルを指し、アルキルおよびヘテロシクロアルキルは、本明細書で開示されている通りであり、それぞれヘテロシクロアルキルおよびアルキルに好適な置換基として本明細書に記載されている置換基の１若しくはそれ以上により、任意選択で置換されている。
「アルケン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素間二重結合から成る基を指す。
「アルキン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素間三重結合から成る基を指す。アルキニル部分は、分岐していてもよく、直鎖でもよく、または環式でもよい。
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子から成り、少なくとも１つの二重結合を含む、直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカル基を指す。幾つかの好ましい実施形態では、アルケニル基は、２個から１２個までの炭素原子を含んでいてもよく、例えば、アルケニル基は、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子等、１２個を含む最大１２個の炭素原子から成っていてもよい。アルケニル部分は、例えば、エテニル（つまり、ビニル）、プロパ−１−エニル（つまり、アリル）、ブト−１−エニル、ペンタ−１−エニル、およびペンタ−１，４−ジエニル等、単結合により、または二重結合により、分子の残りに結合されていてもよい。特に別様の記載がない限り、本明細書では、アルケニル基は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２であり、式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、へテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである１若しくはそれ以上の置換基により任意選択で置換されている。
「アルケニル−シクロアルキル」は、−（アルケニル）シクロアルキルラジカルを指し、アルケニルおよびシクロアルキルは、本明細書で開示されている通りであり、それぞれアルケニルおよびシクロアルキルに好適な置換基であると記載されている置換基の１若しくはそれ以上により、任意選択で置換されている。
「アルキニル」は、炭素原子および水素原子から成り、少なくとも１つの三重結合を含む、直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカル基を指す。幾つかの好ましい実施形態では、アルキニル基は、２個から１２個までの炭素原子を含んでいてもよく、（Ｃ２〜１２）アルキニルまたはＣ２〜１２アルキニルと記載されている場合がある。本明細書で使用される場合は常に、（Ｃ２〜１２）アルキニルまたは（Ｃ２〜１２）アルキニルの「２〜１２」等の数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、アルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子等、１２個を含む最大１２個の炭素原子から成っていてもよいことを意味する。アルキニル、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルは、単結合により、分子の残りに結合されていてもよい。特に別様の記載がない限り、本明細書では、アルキニル基は、アルキンルの好適な置換基であると記載されている１若しくはそれ以上の置換基により、任意選択で置換されている。
「アルキニル−シクロアルキル」は、−（アルキニル）シクロアルキルラジカルを指し、アルキニルおよびシクロアルキルは、本明細書で開示されている通りであり、それぞれアルキニルおよびシクロアルキルに好適な置換基であると記載されている置換基の１若しくはそれ以上により、任意選択で置換されている。
「カルボキシアルデヒド」は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈラジカルを指す。
「カルボキシル」は、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨラジカルを指す。
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
「シクロアルキル」は、炭素および水素を含み、飽和であってもよく、または部分的に不飽和であってもよい単環式または多環式のラジカルを指す。幾つかの好ましい実施形態では、シクロアルキル基としては、３個から１２個までの環原子を有する基（つまり、（Ｃ３〜１２）シクロアルキルまたはＣ（３〜１２）シクロアルキル）が挙げられる。本明細書で使用される場合は常に、（Ｃ３〜１２）シクロアルキルまたはＣ（３〜１２）シクロアルキルの「３〜１２」等の数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば、「３〜１２個の炭素原子」は、シクロアルキル基が、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子等、１２個を含む最大１２個の炭素原子から成っていてもよいことを意味する。シクロアルキル基の例示的な例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル（ｃｙｃｌｏｓｅｐｔｙｌ）、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、およびノルボルニル等が挙げられる。特に別様の記載がない限り、本明細書では、シクロアルキル基は、それぞれアルキルおよびシクロアルキルの好適な置換基であると記載されている１若しくはそれ以上の置換基により、任意選択で置換されている。
「シクロアルキル−アルケニル」は、−（シクロアルキル）アルケニルラジカルを指し、シクロアルキルおよびアルケニルは、本明細書で開示されている通りであり、それぞれシクロアルキルおよびアルケニルに好適な置換基であると記載されている置換基の１若しくはそれ以上により、任意選択で置換されている。
「シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル」は、−（シクロアルキル）ヘテロシクロアルキルラジカルを指し、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、本明細書で開示されている通りであり、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルに好適な置換基であると記載されている置換基の１若しくはそれ以上により、任意選択で置換されている。
「シクロアルキル−へテロアリール」は、−（シクロアルキル）へテロアリールラジカルを指し、シクロアルキルおよびへテロアリールは、本明細書で開示されている通りであり、それぞれシクロアルキルおよびへテロアリールに好適な置換基であると記載されている置換基の１若しくはそれ以上により、任意選択で置換されている。
用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−アルキルを指す。幾つかの好ましい実施形態では、アルコキシ基は、酸素を介して親構造に結合されている、直鎖、分岐、環式構成の、およびそれらの組み合わせの構成の１個から１２個までの炭素原子を含む。本明細書で使用される場合は常に、「１〜１２」等の数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば、「１〜１２個の炭素原子」は、基が、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子等、１２個を含む最大１２個の炭素原子から成っていてもよいことを意味する。アルコキシの例としては、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが挙げられる。「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素を含むアルコキシ基を指す。
用語「置換アルコキシ」は、アルキル成分が置換されているアルコキシ（つまり、−Ｏ−（置換アルキル））を指す。特に別様の記載がない限り、本明細書では、アルコキシ基のアルキル部分は、アルキルの好適な置換基であると記載されている１若しくはそれ以上の置換基により、任意選択で置換されている。
用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル炭素を介して結合されており、アルコキシ基が表示されている数の炭素原子を有する式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−の基を指す。幾つかの好ましい実施形態では、アルコキシカルボニル基は、１〜１２個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル基、例えば（Ｃ１〜１２）アルコキシカルボニル基である。本明細書で使用される場合は常に、「１〜１２」等の数値範囲は、所与の範囲の各々の整数を指し、例えば、（Ｃ１〜１２）アルコキシカルボニル基の「１〜１２個の炭素原子」は、アルコキシカルボニル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、１２個を含む最大１２個の炭素原子から成っていてもよいことを意味する。「低級アルコキシカルボニル」は、アルコキシ基が低級アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を指す。
用語「置換アルコキシカルボニル」は、基（置換アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を指し、上記基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合されている。特に別様の記載がない限り、本明細書では、アルコキシカルボニル基のアルキル部分は、好適な置換基であると本明細書に記載されている１若しくはそれ以上の置換基により、任意選択で置換されている。
「アシル」は、Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）−を指し、式中、Ｒｃとしては、これらに限定されるものではないが、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキルが挙げられ、上記基は、カルボニル官能基を介して親構造に結合されている。特に別様の記載がない限り、本明細書では、アシル基の置換基（例えば、アルキル、アリール、へテロアリール部分等）は、好適な置換基であると本明細書に記載されている１若しくはそれ以上の置換基により、任意選択で置換されている。
「アシルオキシ」は、Ｒｃ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ラジカルを指し、式中、Ｒｃとしては、これらに限定されるものではないが、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキルが挙げられ、アシルオキシ基は、オキシ官能基を介して親構造に結合されている。特に別様の記載がない限り、本明細書では、アシルオキシ基の「Ｒｃ」は、好適な置換基であると本明細書に記載されている１若しくはそれ以上の置換基により、任意選択で置換されている。
特に別様に記載がない限り、本明細書では、「アミノ」または「アミン」は、−Ｎ（Ｒａ）２ラジカル基を指し、式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、（ハロ）アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、へテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。−Ｎ（Ｒａ）２基が水素以外の２つのＲａ置換基を有する場合、それらは、窒素原子と結合して、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成することができる。例えば、−Ｎ（Ｒａ）２は、これらに限定されるものではないが、１−ピロリジニル、４−ピペラジニル、および４−モルホリニルを含むことが意図されている。特に別様の記載がない限り、本明細書では、アミノ基は、好適な置換基であると本明細書に記載されている１若しくはそれ以上の置換基により、任意選択で置換されている。
また、用語「置換アミノ」は、基−ＮＨＲａおよびＮＲａＲａのＮ−オキシドを指し、各々は上記に記載の通りである。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば、過酸化水素またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理することにより調製することができる。
「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄを有する化学部分を指し、式中、Ｒｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、シクロアルキル、アリール、へテロアリール（環炭素を介して結合される）、およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）から成る群から選択され、これら部分の各々はそれ自体、好適な置換基であると本明細書に記載されている置換基のいずれかにより、任意選択で置換されていてもよい。
アミド（ａｍｉｄｅ）の−Ｎ（Ｒｄ）２のＲｄは、任意選択で、結合している窒素と一緒になって、４員環、５員環、６員環、または７員環を形成してもよい。特に別様の記載がない限り、本明細書では、アミド（ａｍｉｄｏ）基は、好適な置換基であると本明細書に記載されている置換基の１若しくはそれ以上により、独立して任意選択で置換されている。
そのようなアミド（ａｍｉｄｅ）を製作する手順および具体的な基は、当業者に知られており、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９等の有名な文献に容易に見出すことができる。
「芳香族」は、４ｎ＋２個のπ電子を有する非局在化共役π系を有し、ｎが０、１、２、および３等の値を有する整数である、不飽和で環式の平面状炭化水素基を意味する。幾つかの実施形態では、芳香族基は、「アリール」（Ａｒと略される）であり、炭素環式である、共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有する６〜１０個の環原子を有する芳香族基（例えば、（Ｃ６〜１０）芳香族または（Ｃ６〜１０）アリール）を指す（例えばフェニル、フルオレニル、およびナフチル）。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することにより、「−イル（−ｙｌ）」で終わる名称の一価多環式炭化水素ラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「イデン（−ｉｄｅｎｅ）」を付加することにより命名される。例えば、２カ所の結合地点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。本明細書で使用される場合は常に、「６〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば、（Ｃ６〜１０）芳香族または（Ｃ６〜１０）アリールの６〜１０個の環原子は、アリール基が、６個の環原子、７個の環原子等、１０個を含む最大１０個の環原子から成っていてもよいことを意味する。この用語は、単環式または縮合環多環式（つまり、隣接する対の環原子が共有されている環）の基を含む。特に別様の記載がない限り、本明細書では、アリール部分は、好適な置換基であると本明細書に記載されている１若しくはそれ以上の置換基により、任意選択で置換されている。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、（アリール）アルキル−ラジカルを指し、アリールおよびアルキルは、本明細書で開示されている通りであり、それぞれアリールおよびアルキルに好適な置換基であると記載されている置換基の１若しくはそれ以上により、任意選択で置換されている。
「エステル」は、式−ＣＯＯＲｅの化学ラジカルを指し、式中、Ｒｅとしては、これらに限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルが挙げられる。エステルを製作する手順および具体的な基は、当業者に知られており、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９等の有名な文献に容易に見出すことができる。この文献は、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。特に別様の記載がない限り、本明細書では、エステル基は、好適な置換基であると本明細書に記載されている１若しくはそれ以上の置換基により、任意選択で置換されている。
「ハロアルキル」は、１若しくはそれ以上のハロゲン原子により置換されている、上記で定義されているようなアルキルラジカルを指す。ハロアルキルの例としては、これらに限定されるものではないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、および１−フルオロメチル−２−フルオロエチル等が挙げられる。ハロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記で定義されているように、任意選択で置換されていてもよい。
「ハロ」、「ハライド」、またはその代わりに「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味することが意図されている。用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、および「ハロアルコキシ」は、１若しくはそれ以上のハロ基またはそれらの組み合わせで置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアルコキシ構造を含む。例えば、用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキル基およびハロアルコキシ基を含む。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」は、任意選択で置換されているアルキル、アルケニル、およびアルキニルラジカルを含み、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、またはそれらの組み合わせから選択される１若しくはそれ以上の骨格鎖原子を有する。アルキル鎖の炭素原子の数を指す数値範囲は、例えば（Ｃ１〜１２）ヘテロアルキルと記載することができ、上記範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば、（Ｃ１〜１２）ヘテロアルキルの「１〜１２個の炭素原子」は、ヘテロアルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、１２個を含む最大１２個の炭素原子を含んでいてもよいことを意味する。ヘテロアルキル基は、好適な置換基であると本明細書に記載されている１若しくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
「ヘテロアルキルアリール」は、−（ヘテロアルキル）アリールラジカルを指し、ヘテロアルキルおよびアリールは、本明細書で開示されている通りであり、それぞれヘテロアルキルおよびアリールに好適な置換基であると記載されている置換基の１若しくはそれ以上により、任意選択で置換されている。
「ヘテロアルキルヘテロアリール」は、−（ヘテロアルキル）ヘテロアリールラジカルを指し、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールは、本明細書で開示されている通りであり、それぞれヘテロアルキルおよびヘテロアリールに好適な置換基であると記載されている置換基の１若しくはそれ以上により任意選択で置換されている。
「ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル」は、−（ヘテロアルキル）ヘテロシクロアルキルラジカルを指し、ヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、本明細書で開示されている通りであり、それぞれヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキルに好適な置換基であると記載されている置換基の１若しくはそれ以上により、任意選択で置換されている。
「ヘテロアルキルシクロアルキル」は、−（ヘテロアルキル）シクロアルキルラジカルを指し、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルは、本明細書で開示されている通りであり、それぞれヘテロアルキルおよびシクロアルキルに好適な置換基であると記載されている置換基の１若しくはそれ以上により、任意選択で置換されている。
「へテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１若しくはそれ以上の環ヘテロ原子を含み、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよい５〜１８員芳香族ラジカル（例えば、（Ｃ５〜１３）へテロアリール）を指す。本明細書で使用される場合は常に、「５〜１８」等の数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば、５〜１８個の環原子は、ヘテロアリール基が、５個の環原子、６個の環原子等、１８個を含む最大１８個の環原子から成っていてもよいことを意味する。自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することにより、「−イル（−ｙｌ）」で終わる名称の一価へテロアリールラジカルから誘導される二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「イデン（−ｉｄｅｎｅ）」を付加することにより命名される。例えば、２カ所の結合点を有するピリジル基は、ピリジリデンである。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」または「へテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１個が窒素原子である芳香族基を指す。多環式へテロアリール基は、融合されていてもよく、または非融合であってもよい。へテロアリールラジカルのヘテロ原子は、任意選択で酸化されている。１若しくはそれ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択で四級化されていてもよい。へテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りと結合されていてもよい。へテロアリールの例としては、これらに限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１、４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、およびチオフェニル（つまり、チエニル）。特に別様の記載がない限り、本明細書では、ヘテロアリール部分は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、へテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２であり、式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、へテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである１若しくはそれ以上の置換基により任意選択で置換されている。
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書に記載のようなアリール部分を有し、アルキレン部分と連結されており、分子の残りとの連結がアルキレン基を介してである部分を指す。
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２個の炭素原子を有し、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を有する、安定した３〜１８員非芳香環ラジカルを指す。本明細書で使用される場合は常に、「３〜１８」等の数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば、「３〜１８個の環原子」は、ヘテロシクロアルキル基が、３個の環原子、４個の環原子等、１８個を含む最大１８個の環原子から成っていてもよいことを意味する。特に別様の記載がない限り、本明細書では、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、縮合環系または架橋環系を含んでいてもよい。ヘテロシクロアルキルラジカルのヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよい。１若しくはそれ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択で四級化されている。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和されている。ヘテロシクロアルキルは、環の任意の原子を介して分子の残りと結合されていてもよい。そのようなヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、これらに限定されるものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。特に別様の記載がない限り、本明細書では、ヘテロシクロアルキル部分は、好適な置換基であると本明細書に記載されている１若しくはそれ以上の置換基により、任意選択で置換されている。
また、「ヘテロシクロアルキル」は、通常３〜７環原子を有する１個の非芳香環が、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて少なくとも２個の炭素原子、ならびに上述のヘテロ原子の少なくとも１つを有する組み合わせを含み、通常３〜７個の環原子を有する他の環が、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択で含み、芳香族ではない、二環式環系を含む。
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間的に配置されている様式のみが異なる、つまり異なる立体化学配置を有する異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重なり合わない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、該当する場合、ラセミ混合物を指すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグのＲ−Ｓ系により指定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素での立体化学は、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかにより特定することができる。その絶対配置が未知である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載の化合物のあるものは、１若しくはそれ以上の不斉中心を含んでおり、したがって、絶対立体化学の点で（Ｒ）または（Ｓ）として規定することができるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせることができる。本化学物質、医薬組成物、および方法は、ラセミ混合物、光学に純粋な形態、および中間体混合物を含む、そのような考え得る異性体を全て含むことが意図されている。光学活性の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製、または従来の技法を使用して分割することができる。本明細書に記載の化合物が、オレフィン二重結合、または幾何学的不斉の他の中心を含む場合、別様に指定されていない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体を両方とも含むことが意図されている。
「エナンチオマー純度」は、本明細書で使用される場合、他方のエナンチオマーに対する特定のエナンチオマーの存在のパーセントとして表される相対量を指す。例えば、（Ｒ）−または（Ｓ）−異性体配置を潜在的に有することができる化合物が、ラセミ混合物として存在する場合、エナンチオマー純度は、（Ｒ）−または（Ｓ）−異性体のいずれかに対して約５０％である。その化合物が、他方に対して優勢な１つの異性体形態である場合、例えば８０％（Ｓ）−異性体および２０％（Ｒ）−異性体である場合、（Ｓ）−異性体形態に対する化合物のエナンチオマー純度は、８０％である。化合物のエナンチオマー純度は、これらに限定されるものではないが、キラル支持体を使用したクロマトグラフィー、偏光回転の旋光測定、これらに限定されるものではないが、ランタニドを含むキラル複合体またはＰｉｒｋｌｅ試薬を含むキラルシフト試薬を使用した核磁気共鳴法、またはモッシャー酸等のキラル化合物を使用した化合物の誘導体化後のクロマトグラフィーまたは核磁気共鳴法を含む、当技術分野で公知の幾つかの方法で決定することができる。
好ましい実施形態では、エナンチオ富化組成物は、その組成物のラセミ混合物よりも、単位質量当たりの治療的有用性に関して、より高い効力を有する。エナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む当業者に公知の方法により混合物から単離することができる。または、好ましいエナンチオマーを不斉合成により調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２；およびＥｌｉｅｌ ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４を参照されたい。
用語「エナンチオ富化」および「非ラセミ」は、本明細書で使用される場合、１つのエナンチオマーの重量パーセントが、ラセミ組成物の対照混合物中のその１つのエナンチオマーの量よりも大きい（例えば、重量で１：１よりも大きい）組成物を指す。例えば、（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオ富化調製物は、少なくとも７５重量％等または少なくとも８０重量％等の、（Ｒ）−エナンチオマーに対して（Ｓ）−エナンチオマーが５０重量％を超える化合物の調製物を意味する。幾つかの実施形態では、富化は、８０重量％を著しく超えており、「実質的にエナンチオ富化された」調製物または「実質的に非ラセミ性の」調製物を提供することができ、これらは、他方のエナンチオマーに対して、少なくとも９０重量％等の、または少なくとも９５重量％等の、少なくとも８５重量％の一方のエナンチオマーを有する組成物の調製物を指す。用語「エナンチオ的に純粋な」または「実質的にエナンチオ的に純粋な」は、少なくとも９８％の単一エナンチオマーおよび２％未満の逆のエナンチオマーを有する組成物を指す。
「部分」は、分子の特定の区画または官能基を指す。化学部分は、分子に組み込まれているまたは付加されている、認識されている化学的実体であることが多い。
「互変異性体」は、互変異性化により相互変換する構造的に異なる異性体である。「互変異性化」は、異性化の一形態であり、プロトトロピー互変異性化またはプロトン移動互変異性化を含み、酸−塩基化学の一分野であるとみなされる。「プロトトロピー互変異性化」または「プロトン移動互変異性化」は、結合次数の変化を伴うプロトンの移動を伴い、単結合が、隣接する二重結合と交換することが多い。互変異性化が可能な場合（例えば、溶液中）、互変異性体の化学平衡に到達することができる。互変異性化の一例は、ケト−エノール互変異性である。ケト−エノール互変異性の具体的な例は、ペンタン−２，４−ジオンおよび４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異性化の具体的な例は、ピリジン−４−オールおよびピリジン−４（１Ｈ）−１オン互変異性体の相互変換である。
「脱離基または原子」は、選択された反応条件下で出発物質から切断され、したがって指定部位での反応を促進するあらゆる基または原子である。そのような基の例としては、別様の指示がない限り、ハロゲン原子およびメシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、およびトシルオキシ基が挙げられる。
「保護基」は、別の未保護反応部位にて化学反応を選択的に実施することができるように、多官能性化合物の１若しくはそれ以上の反応部位を選択的にブロックし、その後、選択反応の終了後に容易に除去することできる基を意味することが意図されている。様々な保護基が、例えば、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に開示されている。
「溶媒和物」は、薬学的に許容される溶媒の１若しくはそれ以上の分子と物理的に結合する化合物を指す。
「置換された」は、参照されている基が、例えば、アシル、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、カルボナート、へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、オキソ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ホスファート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホナート、尿素、ならびに一置換および二置換アミノ基およびその保護誘導体を含むアミノから個々に独立して選択される１若しくはそれ以上の追加の基、ラジカル、または部分を結合させることができることを意味する。置換基それ自体が置換されていてもよく、例えば、シクロアルキル置換基は、それ自体が、その環炭素の１若しくはそれ以上にハライド置換基を有していてもよい。用語「任意選択で置換されている」は、指定されている基、ラジカル、または部分による任意選択での置換を意味する。
「スルファニル」は、−Ｓ−（任意選択で置換されているアルキル）−Ｓ−（任意選択で置換されているアリール）、−Ｓ−（任意選択で置換されているへテロアリール）、および−Ｓ−（任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル）を含む基を指す。
「スルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（任意選択で置換されているアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（任意選択で置換されているアミノ）、−Ｓ（Ｏ）−（任意選択で置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（任意選択で置換されているへテロアリール）、および−Ｓ（Ｏ）−（任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル）を含む基を指す。
「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択で置換されているアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択で置換されているアミノ）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択で置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択で置換されているへテロアリール）、および−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル）を含む基を指す。
「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｆＲｆラジカルを指し、各Ｒｆは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロアリール（環炭素を介して結合される）、およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）から成る群から独立して選択される。−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｆＲｆラジカルの−ＮＲｆＲｆのＲ基は、結合している窒素と一緒になって、４員、５員、６員、または７員環を形成してもよい。スルホンアミド基は、それぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロアリールに関して記載されている置換基の１若しくはそれ以上により任意選択で置換されている。
「スルホキシル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨラジカルを指す。
「スルホナート」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲラジカルを指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロアリール（環炭素を介して結合される）、およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）から成る群から選択される。スルホナート基は、それぞれ、アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロアリールに関して記載されている置換基の１若しくはそれ以上により、Ｒが任意選択で置換されている。
結合に対して垂直に表示されている記号
Figure 2017531041
 は、表示されている部分が、分子の残りと結合されている地点を示す。
薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、治療用の遊離形態で存在していてもよく、または適切な場合は、薬学的に許容される塩として存在していてもよい。
「薬学的に許容される塩」は、受容者に投与すると、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物若しくは残基を、直接的または間接的のいずれかで提供することができる、本発明の化合物のあらゆる無毒性の塩を意味する。また、本明細書で使用される場合、用語「その阻害活性代謝産物または残基」は、その代謝産物または残基も、ＡＴＲプロテインキナーゼの阻害剤であることを意味する。
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらにより、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に詳細に記載されている。この文献は、この参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものが挙げられる。これら塩は、化合物の最終単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで調製することができる。酸付加塩は、１）その無塩基形態の精製化合物を好適な有機酸または無機酸と反応させ、２）このようにして形成された塩を単離することにより調製することができる。
薬学的に許容される無毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸等の無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸等の有機酸と形成される、あるいはイオン交換等の当技術分野で使用される他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。薬学的に許容される塩としては、以下のものが挙げられる：アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩等。
塩基付加塩は、１）その酸形態の精製化合物を好適な有機塩基または無機塩基と反応させ、２）このようにして形成された塩を単離することにより調製することができる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１＾アルキル）４塩が挙げられる。また、本発明では、本明細書に開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化が企図される。水溶性または油溶性または分散性の産物を、そのような四級化により得ることができる。
さらに、薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハライド、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成された、無毒性のアンモニウム陽イオン、四級アンモニウム陽イオン、およびアミン陽イオンが挙げられる。他の酸および塩基を、それら自体が薬学的に許容されるものではない場合でも、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に使用することができる。
薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグも、本明細書で特定されている疾患を治療または予防するための組成物に使用することができる。
また、本発明の化合物は、薬学的に許容される誘導体として存在していてもよい。
「薬学的に許容される誘導体」は、必要性のある患者に投与すると、そうでなければ本明細書に記載の化合物、またはその代謝産物若しくは残基を、直接的にまたは間接的に提供することが可能な付加物または誘導体である。薬学的に許容される誘導体の例としては、これらに限定されるものではないが、エステル、およびそのようなエステルの塩、ペグ化付加物、ならびに抗体結合付加物が挙げられる。
「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、受容者に投与すると、本発明の化合物またはその阻害活性代謝物若しくは残基を、直接的または間接的いずれかで提供することが可能な、本発明の化合物のあらゆる薬学的に許容されるエステル、エステルの塩、または他の誘導体、またはそれらの塩を意味する。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、そのような化合物を患者に投与する場合、本発明の化合物の生物学的利用能を増加させるもの（例えば、経口投与した化合物が、より容易に血液へと吸収されることを可能にすることにより）、または生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を、親種に比べて増強するものである。
本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグとしては、限定ではないが、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩、およびスルホン酸エステルが挙げられる。
医薬組成物
また、本発明は、ＡＴＲキナーゼの阻害剤として有用な化合物および組成物を提供する。
本発明の１つの態様は、本明細書に記載の化合物のいずれかを有し、薬学的に許容される担体、アジュバント、または媒体を任意選択で有する薬学的に許容される組成物を提供する。
薬学的に許容される担体、アジュバント、または媒体としては、本明細書で使用される場合、所望の特定の剤形に適切な、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体媒体、分散助剤若しくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤若しくは乳化剤、保存剤、固形結合剤、および潤滑剤等が挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）には、薬学的に許容される組成物の製剤に使用される種々の担体、およびそれらを調製するための公知の技法が開示されている。なんらかの望ましくない生物学的効果をもたらすこと、またはそうでなければ薬学的に許容される組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用すること等により、任意の従来の担体媒体が本発明の化合物と適合しない場合を除き、その使用は、本発明の範囲内にあることが企図される。
薬学的に許容される担体としての役目を果たすことができる物質の幾つかの例としては、限定ではないが以下のものが挙げられる：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム等の緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩等の塩または電解質、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコース、およびスクロース等の糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプン等のデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース等のセルロースおよびその誘導体；トラガント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ワックス等の賦形剤；落花生油、綿実油等の油類；サフラワー油；ごま油；オリーブ油；コーン油、および大豆油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール等のグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質非含有水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の他の無毒性で適合性の潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料および芳香剤、保存剤および酸化防止剤も、製剤者の判断に応じて組成物中に存在していてもよい。
併用療法
本発明の別の態様は、それを必要とする対象のがんを治療するための方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および追加治療剤を投与する工程を有する方法に関する。幾つかの実施形態では、本方法は、本化合物またはその薬学的に許容される塩および追加治療剤を順次投与または同時投与する工程を有する。
幾つかの実施形態では、上記追加治療剤は抗癌剤である。他の実施形態では、上記追加治療剤はＤＮＡ損傷剤である。さらに他の実施形態では、上記治療剤は、放射線療法、化学療法、または放射線増感剤および化学療法増感剤等の、放射線療法若しくは化学療法と組み合わせて一般的に使用される他の作用剤から選択される。さらに他の実施形態では、上記追加治療剤は電離放射線である。
当業者であれば承知しているだろうが、放射線増感剤は、放射線療法と組み合わせて使用することができる作用剤である。放射線増感剤は、これらに限定されるものではないが、がん細胞を放射線療法に対してより感受性にすること、放射線療法と相乗効果的に作用して、相乗効果の向上を提供すること、放射線療法と共に付加的に作用すること、または放射線療法により引き起こされる損傷から周囲の正常細胞を保護することを含む、種々の異なる様式で作用する。同様に、感作剤は、化学療法と組み合わせて使用することができる作用剤である。同様に、化学療法増感剤は、これらに限定されるものではないが、がん細胞を化学療法に対してより感受性にすること、化学療法と相乗効果的に作用して、相乗効果の向上を提供すること、化学療法と共に付加的に作用すること、または化学療法により引き起こされる損傷から周囲の正常細胞を保護することを含む、種々の異なる様式で作用する。
本発明の化合物と組み合わせて使用することができるＤＮＡ損傷剤の例としては、これらに限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、および他の誘導体等の白金含有作用剤；トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、および他の誘導体等のＴｏｐｏ１阻害剤；葉酸ファミリー（メトトレキサート、ペメトレキセド、および類縁物質）等の代謝拮抗剤；プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、および類縁物質）；ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミド、および類縁物質）等のアルキル化剤；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン）；トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）；アルキルスルホン酸塩（例えば、ブスルファン）；プロカルバジンおよびアジリジン；ヒドロキシ尿素、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、および他の誘導体）等の抗生物質；アントラセンジオン（ミトキサントロンおよび類縁物質）；ストレプトミセスファミリー（ブレオマイシン、ミトマイシンＣ、アクチノマイシン）；および紫外線。
本発明の発明作用剤と組み合わせて使用することができる他の療法または抗癌剤としては、以下のものが挙げられる：手術、放射線療法（ほんの数例を挙げると、ガンマ線照射、中性子線療法、電子ビーム放射線療法、陽子療法、近距離照射療法、および全身性放射性同位体）、内分泌療法、生体応答修飾物質（幾つかを挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、高熱および寒冷療法、任意の有害作用を弱める作用剤（例えば、鎮吐剤）、およびこれらに限定されるものではないが、本明細書に記載のＤＮＡ損傷剤、紡錘体阻害剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、リュープロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドを含む他の認可されている化学療法薬。
また、本発明の化合物は、以下の治療剤のいずれと組み合わせてもがんの治療に有用である可能性がある：アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ Ｄｅｐｏｔ（登録商標））アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘｙｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）；ベバクジマブ（アバスチン）；ベキサロテンカプセル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）；ベキサロテンゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケイド）；ブスルファン静注剤（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）；ブスルファン経口剤（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ）；カペシタビン（ゼローダカルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；ポリフェプロザン２０インプラントによるカルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ ｌｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビンリポソーム剤（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダーベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム剤（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ）；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ）；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；ドキソルビシンリポソーム剤（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｍａｓｔｅｒ−ｏｎｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンアルファ（Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシドＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ジェムツツマブオゾガミシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブチウクセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（ＲｏｆｅｒｏｎＡ（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ ＡＣ）；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｒｒａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；酢酸リュープロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミソール（Ｅｉｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ Ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；ミトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ Ｃ）；ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（ウシペガデマーゼ）（登録商標））；ペグアスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サイグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サイグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；マレイン酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／１〜１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））、およびボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））。
最新のがん療法の包括的な考察は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／を参照されたい。ＦＤＡ認可腫瘍学的薬物のリストは、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍおよびＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ．１９９９を参照されたい。これらの内容は全て、この参照により本明細書に組み込まれる。
対象に投与するための組成物
ＡＴＲキナーゼ阻害剤またはその薬学的な塩は、動物またはヒトに投与するための医薬組成物に製剤化することができる。これら医薬組成物は、本明細書に記載の疾患または状態を治療または予防するために有効な量のＡＴＲ阻害剤および薬学的に許容される担体を有し、本発明の別の実施形態である。
治療に必要な化合物の正確な量は、対象の種、年齢、および一般的な状態、感染症の重症度、特定の作用剤、およびその投与方法等に応じて、対象毎に様々であろう。本発明の化合物は、好ましくは、投与のし易さおよび投薬量の均一性のため、用量単位剤形に製剤化される。「用量単位剤形」という表現は、本明細書で使用される場合、治療しようとする患者に適切な作用剤の物理的に個別な単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医により決定されることになることが理解されるだろう。任意の特定の患者または生物のための具体的な有効用量レベルは、治療されている疾患および疾患の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、および食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度；治療期間；使用される特定の化合物と併用してまたは同時に使用される薬物、および医学分野において周知の類似要因を含む、様々な要因に依存することになる。用語「患者」は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
幾つかの実施形態では、これら組成物は、１若しくはそれ以上の追加治療剤を任意選択でさらに有する。例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤を、本発明の化合物と組み合わせて、増殖性疾患およびがんを治療することができる。これら組成物と組み合わせることができる公知の作用剤の例は、上記の「併用療法」セクションに、また本明細書の全体にわたって記載されている。幾つかの実施形態は、複合製剤の同時使用、個別使用、連続使用を提供する。
投与方法および剤形
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療されている感染症の重症度に応じて、経口で、直腸的に、非経口的に、大槽内に、腟内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、または滴剤等により）、経口噴霧または鼻内噴霧等として頬側に、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、１日当たり１回若しくはそれ以上、経口投与することができる。
経口投与用の液体剤形としては、これらに限定されるものではないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒等の当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物等の乳化剤を含んでいてもよい。また、不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤、甘味料、香味料、および芳香剤等のアジュバントを含んでいてもよい。
注射製剤、例えば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術により製剤化することができる。また、無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。使用することができる許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｒ、および等張食塩溶液がある。加えて、従来法では、溶媒または懸濁媒体として無菌固定油が使用されている。この目的のためには、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターでろ過することにより、または使用前に滅菌水または他の無菌の注射可能な媒体に溶解または分散することができる無菌固形組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることが望ましいことが多い。これは、難水溶性の結晶質または非晶質物質の液体懸濁物を使用することにより達成することができる。その場合、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存する場合がある。あるいは、非経口的に投与された化合物形態の吸収遅延は、油媒体中に化合物を溶解または懸濁することにより達成される。
注射可能なデポー形態は、ポリ乳酸−ポリグリコリド等の生分解性ポリマーで化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより製作される。化合物対ポリマーの比率および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。また、デポー注射製剤は、体内組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を封入することにより調製される。
直腸または膣に投与するための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体だが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール、または座剤ワックス等の好適な非刺激性賦形剤または媒体と混合することにより調製することができる坐剤である。
経口投与用の固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固形剤形では、活性化合物は、以下のものと混合されている：クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも１つの不活性で薬学的に許容される賦形剤または担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸等の充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイ等の吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、ならびにそれらの混合物。また、カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を有していてもよい。
また、類似タイプの固形組成物を、ラクトースまたは乳糖等の賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用することができる。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品製剤化技術分野において周知の他のコーティング等のコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、任意選択で乳白剤を含んでいてもよく、また、腸管のある部分で活性成分のみを優先的に、任意選択で徐放性で放出する組成物であってもよい。使用することできる埋め込み組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。また、類似タイプの固形組成物を、ラクトースまたは乳糖等の賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として使用することができる。
また、活性化合物は、上述のような１若しくはそれ以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬品製剤化技術分野において周知の他のコーティング等のコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固形剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されていてもよい。また、そのような剤形は、通常の慣行として、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース等の、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤を有していてもよい。また、カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を有していてもよい。それらは、任意選択で乳白剤を含んでいてもよく、また、腸管のある部分で活性成分のみを優先的に、任意選択で徐放性で放出する組成物であってもよい。使用することできる埋め込み組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物を局所または経皮投与するための剤形としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、または貼付剤が挙げられる。活性成分は、薬学的に許容される担体、および必要に応じて任意の必要な保存剤または緩衝剤と、無菌条件下で混合される。眼科製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内であることが企図される。加えて、本発明では、経皮貼付剤の使用が企図される。これは、化合物の身体への制御送達を提供するという更なる利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または調合することにより製作することができる。また、吸収促進剤を使用して、皮膚を透過する化合物の流動を増加させることができる。速度は、速度制御膜を提供すること、またはポリマーマトリックス若しくはゲルに化合物を分散させることのいずれでも制御することができる。
本発明の組成物は、経口で、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、または移植レザバーから投与することができる。用語「非経口」は、本明細書で使用される場合、これらに限定されるものではないが、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内の注射または注入技法が挙げられる。好ましくは、組成物は、経口で、腹腔内に、または静脈内に投与される。
本発明の組成物の無菌注射剤形態は、水性または油性の懸濁液であってもよい。こうした懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法により製剤化することができる。また、無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。使用することができる許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液、および等張食塩溶液がある。加えて、従来法では、溶媒または懸濁媒体として無菌固定油が使用される。この目的のためには、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌固定油を使用することができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体等の脂肪酸は、注射剤の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油等の、特にそれらのポリオキシエチル化型の、天然の薬学的に許容される油類も有用である。また、こうした油性の溶液または懸濁液は、エマルジョンおよび懸濁液を含む、薬学的に許容される剤形の製剤に一般的に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤等の、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含んでいてもよい。また、ツイーン、スパン等の他の一般的に使用される界面活性剤、および薬学的に許容される固形、液体、または他の剤形の製造に一般的に使用される他の乳化剤または生物学的利用能増強剤を製剤目的に使用してもよい。
本発明の医薬組成物は、これらに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液、または水溶液を含む、任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口で使用するための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、これらに限定されるものではないが、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。また、典型的には、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤が添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口使用に必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と混合される。また、所望の場合、ある甘味料、香味料、または着色剤を添加してもよい。
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸に投与するための坐剤の形態で投与することができる。それらは、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸で融解して薬物を放出することになる好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような物質としては、これらに限定されるものではないが、カカオバター、蜜ろう、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
また、本発明の医薬組成物は、特に治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用により容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合、局所投与することができる。好適な局所製剤は、こうした領域または器官の各々用に容易に調製される。
下部腸管への局所適用は、肛門坐剤製剤（上記を参照）または好適な浣腸製剤で達成することができる。また、局所経皮的な貼付剤を使用することができる。
局所適用の場合、医薬組成物は、１若しくはそれ以上の担体に懸濁または溶解されている活性成分を含む好適な軟膏剤に製剤化することができる。本発明の化合物を局所投与するための担体としては、これらに限定されるものではないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、および水が挙げられる。あるいは、医薬組成物は、１若しくはそれ以上の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解されている活性成分を含む好適なローション剤またはクリーム剤に製剤化することができる。好適な担体としては、これらに限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セフィルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクフィルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられる。
眼科使用の場合、医薬組成物は、等張性でｐＨ調整された無菌生理食塩水中の微粒化懸濁液として、または好ましくは塩化ベンジルアルコニウム等の保存剤を有する、または有していない、のいずれかの、等張性でｐＨ調整された無菌生理食塩水中の溶液として製剤化することができる。あるいは、眼科使用の場合、医薬組成物は、ペトロラタム等の軟膏剤に製剤化することができる。
また、本発明の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与することができる。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技法により調製され、ベンジルアルコール若しくは他の好適な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
担体材料と組み合わせて１日１回若しくはそれ以上の剤形を生産することができるプロテインキナーゼ阻害剤の量は、治療される宿主、特定の投与方法に応じて様々であろう。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量の阻害剤を、こうした組成物を受容する患者に投与することができるように製剤化されるべきである。
また、任意の特定の患者のための特定の用量および治療計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、併用薬物、および主治医の判断、および治療されている特定の疾患の重症度を含む、様々な要因に依存することになることが理解されるべきである。また、阻害剤の量は、組成物中の特定の化合物に依存することになる。
別の作用剤との投与
治療または予防しようとする特定のプロテインキナーゼ媒介性状態に応じて、その状態を治療または予防するために通常投与される追加の薬物を、本発明の化合物と一緒に投与することができる。
こうした追加作用剤は、複数の投与計画の一部として、プロテインキナーゼ阻害剤含有化合物または組成物とは別々に投与してもよい。あるいは、こうした作用剤は、プロテインキナーゼ阻害剤と一緒に単一組成物に混合されている単一剤形の一部であってもよい。
本発明の別の態様は、それを必要とする対象のがんを治療するための方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および抗がん剤を順次または同時投与する工程を有する方法に関する。幾つかの実施形態では、上記抗がん剤は、以下のものから選択される：シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはサトラプラチン、および他の誘導体等の白金含有作用剤；カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、および他の誘導体等のＴｏｐｏ１阻害剤；葉酸ファミリー（メトトレキサート、ペメトレキセド、および類縁物質）等の代謝拮抗剤；プリンファミリー（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、および類縁物質）；ピリミジンファミリー（シタラビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、および類縁物質）；ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミド、および類縁物質）等のアルキル化剤；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン）；トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）；スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）；プロカルバジンおよびアジリジン；ヒドロキシ尿素等の抗生物質；アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、および他の誘導体）；アントラセンジオン（ミトキサントロンおよび類縁物質）；ストレプトミセスファミリー（ブレオマイシン、ミトマイシンＣ、アクチノマイシン）、および紫外線。
別の実施形態は、本発明の化合物を、塩基除去修復タンパク質を阻害または調節する追加治療剤と共に投与することを提供する。幾つかの実施形態では、塩基除去修復タンパク質は、以下のものから選択される：ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩおよびＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼおよびホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）、またはアプラタキシン。他の実施形態では、塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、またはＰｏｌＢから選択される。さらに他の実施形態では、塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１またはＰＡＲＰ２から選択される。幾つかの実施形態では、作用剤は、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１またはＫＵ−００５９４３６としても知られている）、イニパリブ（ＢＳＩ−２０１またはＳＡＲ２４０５５０としても知られている）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８としても知られている）、ルカパリブ（ＰＦ−０１３６７３３８としても知られている）、ＣＥＰ−９７２２、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、Ｅ７０１６、ＢＭＮ６７３、またはＡＺＤ２４６１から選択される。
ＩＩ．組成物
１つの態様では、本発明は、式（Ａ）の構造を有する大環状化合物を提供する。
Figure 2017531041
 （式中、Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、（ｉ）窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香環、または（ｉｉ）窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式芳香環であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して０、１、２、３、または４個の置換基により置換されていてもよく、Ｚ１は、共有結合、原子、または原子のグループを有する官能基を表し、原子のグループは、Ｎ、Ｏ、Ｐ、およびＳから成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、またはＺ１は、（ｉ）窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香環であるか、または（ｉｉ）窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式であり、Ｚ２は、共有結合、原子、または原子のグループを有する官能基を表し、原子のグループは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、ｖは、１または０の値を有する整数であり、Ｌは、ｖが１の値を有する場合、Ｔに共有結合で結合されている連結基であり、またはＬは、ｖが０の値を有する場合、共有結合でＲ１と結合されており、
式中、Ｚ２が原子のグループを有する官能基である場合、Ｌは、Ｚ２と共有結合で結合されているか、またはＺ２が共有結合である場合、Ｌは、Ｒ２と共有結合で結合されており、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々は、同じであってもよく、または互いに異なっていてもよく、各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｚ１は、フェニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、オキサゾイル、チアゾリル、ピリジル、ナフチル、キノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾール、トリアゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、ベンズイミダゾリル、およびトリアジニルから成る群から選択される。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｚ１は、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｓ）Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）−、および−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ６）−から成る群から選択され、式中、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、大環状化合物の構造にＲ６またはＲ７のいずれかが複数で存在する場合、Ｒ６またはＲ７の各出現は、同じであってもよく、またはＲ６若しくはＲ７の他の出現と異なっていてもよい。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｚ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−であり、式中、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルから成る群から選択される。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ζ１は、−ＳＯ−である。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ζ１は、−ＳＯ２−である。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ζ１は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ζ１は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）−である。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ζ１は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−である。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ζ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ζ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ζ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）−である。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｚ２は、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｓ）Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）−、および−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ６）−から成る群から選択され、式中、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、大環状化合物の構造にＲ６またはＲ７のいずれかが複数で存在する場合、Ｒ６またはＲ７の各出現は、同じであってもよく、またはＲ６若しくはＲ７の他の出現と異なっていてもよい。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｚ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−であり、式中、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルから成る群から選択される。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｚ１およびＺ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−であり、式中、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、またはアルキニルから成る群から選択される。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ζ２は、−ＳＯ−である。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ζ２は、−ＳＯ２−である。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ζ２は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ζ２は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）−である。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ζ２は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−である。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ζ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ζ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ζ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）−である。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ζ２は、−Ｃ（Ｓ）Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）−および−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ６）−である。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ１は、フェニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、オキサゾイル、チアゾリル、ピリジル、ナフチル、キノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾール、トリアゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルから成る群から選択される。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ２は、フェニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、オキサゾイル、チアゾリル、ピリジル、ナフチル、キノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾール、トリアゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルから成る群から選択される。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、フェニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、オキサゾイル、チアゾリル、ピリジル、ナフチル、キノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾール、トリアゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、ベンズイミダゾリル、およびトリアジニルから成る群から選択される。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも２個の原子の骨格鎖を表す。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、少なくとも２個の原子の骨格鎖を表し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも３個の原子の骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも３個の原子の骨格鎖を表し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されているとおりである。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも４個の原子の骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも４個の原子の骨格鎖を表し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも５個の原子の骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも５個の原子の骨格鎖を表し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも６個の原子の骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも６個の原子の骨格鎖を表し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも７個の原子の骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも７個の原子の骨格鎖を表し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも８個の原子の骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも８個の原子の骨格鎖を表し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも９個の原子の骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも９個の原子の骨格鎖を表し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも１０個の原子の骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも１０個の原子の骨格鎖を表し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも１１個の原子の骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも１１個の原子の骨格鎖を表し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが２個から１７個までの原子を有する骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが３個から１７個までの原子を有する骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが４個から１７個までの原子を有する骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが５個から１７個までの原子を有する骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが６個から１７個までの原子を有する骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが７個から１７個までの原子を有する骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが８個から１７個までの原子を有する骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが９個から１７個までの原子を有する骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが１０個から１７個までの原子を有する骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが１１個から１７個までの原子を有する骨格鎖を有する。
本発明の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも３個の原子を有する脂肪族骨格鎖を表す。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、ヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されたアルキレン骨格を表す。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、ヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されたアルキレン骨格を表し、式中、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されたアルキレン骨格を表す。式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されたアルキレン骨格を表し、式中、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ）の本発明の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも２個の隣接する炭素原子を有する脂肪族骨格鎖を表し、式中、Ｌは、１若しくはそれ以上の−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｇ）−、
Figure 2017531041
 部分により中断されており、式中、各Ｒｇは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。
式（Ａ）の本発明の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、少なくとも２個の隣接する炭素原子を有する脂肪族骨格鎖を表し、式中、Ｌは、１若しくはそれ以上の−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｇ）−、
Figure 2017531041
 部分により中断されており、式中、各Ｒｇは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ）の本発明の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、少なくとも２個の隣接する炭素原子を有する脂肪族骨格鎖を表し、式中、Ｌは、１若しくはそれ以上の−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｇ）−、
Figure 2017531041
 部分により中断されており、但し、各−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｇ）−、
Figure 2017531041
 部分は、存在する場合、別の−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｇ）−、
Figure 2017531041
 部分と隣接しておらず、式中、Ｒｇは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。
式（Ａ）の本発明の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、少なくとも２個の隣接する炭素原子を有する脂肪族骨格鎖を表し、式中、Ｌは、１若しくはそれ以上の−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｇ）−、
Figure 2017531041
 部分により中断されており、但し、各−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｇ）−、
Figure 2017531041
 部分は、存在する場合、別の−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｇ）−、
Figure 2017531041
 部分と隣接しておらず、式中、各Ｒｇは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、ポリアルキレンオキシド骨格を表す。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、ポリアルキレンオキシド骨格を表し、式中、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、ポリアルキレンオキシド骨格を表し、ポリアルキレンオキシド骨格は、ポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ：ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキシド（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅｏｘｉｄｅ：ＰＰＯ）、ポリブチレンオキシド（ｐｏｌｙｂｕｔｙｌｅｎｅｏｘｉｄｅ：ＰＢＯ）、またはそれらの混合物を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、ポリアルキレンオキシド骨格を表し、ポリアルキレンオキシド骨格は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ポリブチレンオキシド（ＰＢＯ）、またはそれらの混合物を有し、式中、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも３個の原子の脂肪族骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも３個の原子の脂肪族骨格鎖を有し、式中、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されているとおりである。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも４個の原子の脂肪族骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも４個の原子の脂肪族骨格鎖を有し、式中、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されているとおりである。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも５個の原子の脂肪族骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも５個の原子の脂肪族骨格鎖を有し、式中、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されているとおりである。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも６個の原子の脂肪族骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも６個の原子の脂肪族骨格鎖を有し、式中、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されているとおりである。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも７個の原子の脂肪族骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも７個の原子の脂肪族骨格鎖を有し、式中、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されているとおりである。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも８個の原子の脂肪族骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも８個の原子の脂肪族骨格鎖を有し、式中、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも９個の原子の脂肪族骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも９個の原子の脂肪族骨格鎖を有し、式中、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されているとおりである。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも１０個の原子の脂肪族骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも１０個の原子の脂肪族骨格鎖を有し、式中、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されているとおりである。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも１１個の原子の脂肪族骨格鎖を有する。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも１１個の原子の脂肪族骨格鎖を有し、式中、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されているとおりである。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも２個から１７個までの原子の脂肪族骨格を有し、この脂肪族骨格鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも３個から１７個までの原子の脂肪族骨格を有し、この脂肪族骨格鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも４個から１７個までの原子の脂肪族骨格を有し、この脂肪族骨格鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも５個から１７個までの原子の脂肪族骨格を有し、この脂肪族骨格鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも６個から１７個までの原子の脂肪族骨格を有し、この脂肪族骨格鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも７個から１７個までの原子の脂肪族骨格を有し、この脂肪族骨格鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも８個から１７個までの原子の脂肪族骨格を有し、この脂肪族骨格鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも９個から１７個までの原子の脂肪族骨格を有し、この脂肪族骨格鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも１０個から１７個までの原子の脂肪族骨格を有し、この脂肪族骨格鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている。
式（Ａ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも１１個から１７個までの原子の脂肪族骨格を有し、この脂肪族骨格鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている。
幾つかの実施形態では、式（Ａ）の構造を有する大環状化合物は、式（Ａ１）の構造を有する。
Figure 2017531041
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、ｖ、Ｔ、およびＺ２は、式（Ａ）の化合物で定義されている通りであり、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。
幾つかの実施形態では、式（Ａ）の構造を有する大環状化合物は、式（Ｂ）の構造を有する。
Figure 2017531041
 式中、Ｊ１およびＪ２の各々は、独立して水素原子または任意の好適な置換基であり、ｐおよびｑの各々は、独立して１から４までの範囲の値の整数であり、本明細書に出現する場合は常に、「１〜４」等の整数は、４を含む最大４の所与の範囲の各値を指し、例えば、「ｐおよびｑの各々は、独立して１から４までの範囲の値の整数である」は、ｐおよびｑの各々が、整数値１、２、３、および４のいずれの１つを有してもよいことを意味し、ｖは、１または０の値を有する整数であり、Ｔは、炭素原子、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子であり、ｖが０の値を有する場合、連結基Ｌは、Ｔが結合されるはずだったフェニル環と共有結合で結合されており、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、およびＺ２は、式（Ａ）の化合物で定義されている通りであり、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。
式（Ｂ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｊ１およびＪ２の各々は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＰＯ３（Ｒａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、またはヘテララルキルからなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、各Ｒａは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、へテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各々は、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。
式（Ｂ）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｊ１およびＪ２の各々は、独立して、水素原子、アルキル基、脂環式炭化水素基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アミノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロ環式オキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、スルファモイル基、カルバモイル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環チオ基、スルホニル基、スルフィニル基、ウレイド基、リン酸アミド基、ヒドロキシル基、メルカプト基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ニトロ基、ヒドロキサム酸基、スルフィノ基、ヒドラジノ基、イミノ基、複素環基、シリル基、およびシリルオキシ基から成る群から選択される。
幾つかの好ましい実施形態では、式（Ｂ）の構造を有する大環状化合物は、式（Ｂ１）の構造を有する。
Figure 2017531041
 式中、Ｗは、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ７から成る群から選択され、各Ｒ７およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、またはヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、複数のＲ６が存在する場合、Ｒ６の各々の出現は、同じであってもよく、またはＲ６の別の出現とは異なっていてもよく、Ｊ１、Ｊ２ ｐ、およびｑの各々は、式（Ｂ）の大環状化合物に関して定義されているものと同じ意味を有し、ｖは、１または０の値を有する整数であり、Ｔは、炭素原子、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子であり、ｖが０である場合、連結基Ｌは、Ｔが結合されるはずだったフェニル環に共有結合で結合されている。
式（Ｂ１）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｊ１およびＪ２の各々は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、またはＰＯ３（Ｒａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、またはヘテララルキルからなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、各Ｒａは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、へテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
幾つかの好ましい実施形態では、式（Ｂ）の大環状化合物は、式（Ｂ２）の構造を有する。
Figure 2017531041
 式中、Ｗは、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ７から成る群から選択され、各Ｒ７およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、複数のＲ６が存在する場合、Ｒ６の各々の出現は、同じであってもよく、またはＲ６の別の出現とは異なっていてもよく、Ｊ１、Ｊ２、ｐ、およびｑの各々は、式（Ｂ）の大環状化合物に関して定義されているものと同じ意味を有し、ｔは、１または２の値を有する整数であり、ｖは、１または０の値を有する整数であり、Ｔは、炭素原子、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子であり、ｖが０である場合、連結基Ｌは、Ｔが結合されるはずだったフェニル環に共有結合で結合されている。
式（Ｂ２）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｊ１およびＪ２の各々は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、またはＰＯ３（Ｒａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、またはヘテララルキルからなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、へテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
幾つかの好ましい実施形態では、式（Ｂ）の大環状化合物は、式（Ｂ３）の構造を有する。
Figure 2017531041
 式中、各Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、複数のＲ６が存在する場合、Ｒ６の各々の出現は、同じであってもよく、またはＲ６の別の出現とは異なっていてもよく、Ｊ１、Ｊ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｐ、およびｑの各々は、式（Ｂ）の大環状化合物に関して定義されているものと同じ意味を有し、ｖは、１または０の値を有する整数であり、Ｔは、炭素原子、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子であり、ｖが０である場合、連結基Ｌは、Ｔが結合されるはずだったフェニル環に共有結合で結合されている。
式（Ｂ３）の大環状化合物の少なくとも１つの実施形態では、Ｊ１およびＪ２の各々は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、またはＰＯ３（Ｒａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、またはヘテララルキルからなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、へテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
幾つかの好ましい実施形態では、式（Ｂ）の大環状化合物は、式（Ｂ４）の構造を有する。
Figure 2017531041
 式中、Ｗは、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ７から成る群から選択され、各Ｒ６およびＲ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、複数のＲ６が存在する場合、Ｒ６の各々の出現は、同じであってもよく、またはＲ６の別の出現とは異なっていてもよく、Ｊ１、Ｊ２ ｐ、およびｑの各々は、式（Ｂ）の大環状化合物に関して定義されているものと同じ意味を有し、結合が、
Figure 2017531041
 として示されている場合は常に、その結合は、単結合であってもよく、または二重結合であってもよく、ｔが２の場合のように複数の
Figure 2017531041
 が存在する場合、
Figure 2017531041
 の各出現は、同じであってもよく、または別の
Figure 2017531041
 の出現と異なっていてもよい。言い換えれば、
Figure 2017531041
 の各出現は、独立して単結合または二重結合である。
幾つかの好ましい実施形態では、式（Ａ１）の大環状化合物は、式（Ｂ５）の構造を有する。
Figure 2017531041
 式中Ｒ６の各々は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は、独立してＮおよびＣＲ９から選択され、Ｒ９は、独立して水素原子または置換基であり、Ｊ１、Ｊ２、Ｚ２、およびｐの各々は、式（Ｂ）の大環状化合物に関して定義されているものと同じ意味を有し、ｖは、１または０の値を有する整数であり、Ｔは、炭素原子、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子であり、ｖが０である場合、連結基Ｌは、Ｔが結合されるはずだったフェニル環に共有結合で結合されている。
式（Ｂ５）の大環状化合物の幾つかの好ましい実施形態では、Ｊ１、Ｊ２は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、またはＰＯ３（Ｒａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、またはヘテララルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、へテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
幾つかの実施形態では、式（Ａ）の構造を有する大環状化合物は、式（Ｃ）の構造を有する。
Figure 2017531041
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、およびＺ２は、式（Ａ）の化合物について定義されているとおりであり、ｖは、１または０の値を有する整数であり、Ｔは、炭素原子、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子であり、ｖが０である場合、連結基Ｌは、Ｔが結合されるはずだったＲ１に共有結合で結合されている。
幾つかの実施形態では、式（Ｃ）の構造を有する大環状化合物は、式（Ｃ１）または（Ｃ２）の構造を有する。
Figure 2017531041
 式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ１１の各々は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、ｋは、１、２、または３の値を有する整数であり、ｐは、本開示の上記および／または他所で定義されているものと同じであり（例えば、ｐは、１、２、３、または４の値を有する整数であり）、Ｊ３は、水素または任意の好適な置換基であり、Ｙは、ＮＲ１２、Ｃ（Ｒ１３）、およびＯから成る群から選択され、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、ｖは、１または０の値を有する整数であり、Ｔは、炭素原子、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子であり、ｖが０である場合、連結基Ｌは、Ｔが結合されるはずだったフェニル環に共有結合で結合されている。
式（Ｃ１）または（Ｃ２）の大環状化合物の幾つかの好ましい実施形態では、Ｊ１およびＪ２は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、またはＰＯ３（Ｒａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、またはヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、へテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
幾つかの実施形態では、式（Ａ）の構造を有する大環状化合物は、式（Ｄ１）または（Ｄ２）の構造を有する。
Figure 2017531041
 式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、ｋは、１、２、または３の値を有する整数であり、ｐは、１、２、３、または４の値を有する整数であり、Ｊ３は、水素または任意の好適な置換基であり、ｖは、１または０の値を有する整数であり、Ｔは、炭素原子、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子であり、ｖが０である場合、連結基Ｌは、Ｔが結合されるはずだったフェニル環に共有結合で結合されている。
式（Ｄ１）または（Ｄ２）の構造を有する化合物の幾つかの好ましい実施形態では、Ｊ１およびＪ３は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、またはＰＯ３（Ｒａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、またはヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、へテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも２個の原子の骨格鎖を表す。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、少なくとも２個の原子の骨格鎖を表し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも３個の原子の骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、少なくとも３個の原子の骨格鎖を表し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも４個の原子の骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、少なくとも４個の原子の骨格鎖を表し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも５個の原子の骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、少なくとも５個の原子の骨格鎖を表し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも６個の原子の骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、少なくとも６個の原子の骨格鎖を表し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも７個の原子の骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、少なくとも７個の原子の骨格鎖を表し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも８個の原子の骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、少なくとも８個の原子の骨格鎖を表し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも９個の原子の骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、少なくとも９個の原子の骨格鎖を表し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも１０個の原子の骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、少なくとも１０個の原子の骨格鎖を表し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも１１個の原子の骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、少なくとも１１個の原子の骨格鎖を表し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが２個から１７個までの原子を有する骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが３個から１７個までの原子を有する骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが４個から１７個までの原子を有する骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが５個から１７個までの原子を有する骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが６個から１７個までの原子を有する骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが７個から１７個までの原子を有する骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが８個から１７個までの原子を有する骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが９個から１７個までの原子を有する骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが１０個から１７個までの原子を有する骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが１１個から１７個までの原子を有する骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも３個の原子を有する脂肪族骨格鎖を表す。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、ヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されているアルキレン骨格を表す。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、ヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されているアルキレン骨格を表し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されているアルキレン骨格を表す。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されているアルキレン骨格を表し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、少なくとも２個の隣接する炭素原子を有する脂肪族骨格鎖を表し、Ｌは、１若しくはそれ以上の−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｇ）−、
Figure 2017531041
 部分により中断されており、式中、Ｒｇは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、少なくとも２個の隣接する炭素原子を有する脂肪族骨格鎖を表し、Ｌは、１若しくはそれ以上の−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｇ）−、
Figure 2017531041
 部分により中断されており、式中、各Ｒｇは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、少なくとも２個の隣接する炭素原子を有する脂肪族骨格鎖を表し、Ｌは、１若しくはそれ以上の−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｇ）−、
Figure 2017531041
 部分により中断されており、但し、各−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｇ）−、
Figure 2017531041
 部分は、存在する場合、別の−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｇ）−、
Figure 2017531041
 部分と隣接しておらず、
式中、各Ｒｇは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、少なくとも２個の隣接する炭素原子を有する脂肪族骨格鎖を表し、Ｌは、１若しくはそれ以上の−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｇ）−、
Figure 2017531041
 部分により中断されており、但し、各−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｇ）−、
Figure 2017531041
 部分は、存在する場合、別の−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒｇ）−、
Figure 2017531041
 部分と隣接しておらず、
式中、各Ｒｇは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されているとおりである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、ポリアルキレンオキシド骨格を表す。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、ポリアルキレンオキシド骨格を表し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、ポリアルキレンオキシド骨格を表し、ポリアルキレンオキシド骨格は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ポリブチレンオキシド（ＰＢＯ）、またはそれらの混合物を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、ポリアルキレンオキシド骨格を表し、ポリアルキレンオキシド骨格は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ポリブチレンオキシド（ＰＢＯ）、またはそれらの混合物を有し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている、少なくとも３個の原子の脂肪族骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている、少なくとも３個の原子の脂肪族骨格鎖を有し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている、少なくとも４個の原子の脂肪族骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている、少なくとも４個の原子の脂肪族骨格鎖を有し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている、少なくとも５個の原子の脂肪族骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも５個の原子の脂肪族骨格鎖を有し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも６個の原子の脂肪族骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも６個の原子の脂肪族骨格鎖を有し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも７個の原子の脂肪族骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも７個の原子の脂肪族骨格鎖を有し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも８個の原子の脂肪族骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも８個の原子の脂肪族骨格鎖を有し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも９個の原子の脂肪族骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも９個の原子の脂肪族骨格鎖を有し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも１０個の原子の脂肪族骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも１０個の原子の脂肪族骨格鎖を有し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも１１個の原子の脂肪族骨格鎖を有する。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている少なくとも１１個の原子の脂肪族骨格鎖を有し、Ｌ−（Ｔ）ｖは、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表し、Ｔおよびｖは、式（Ａ）の化合物で定義されている通りである。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも２個から１７個までの原子の脂肪族骨格を有し、上記脂肪族骨格鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも３個から１７個までの原子の脂肪族骨格を有し、上記脂肪族骨格鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも４個から１７個までの原子の脂肪族骨格を有し、上記脂肪族骨格鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも５個から１７個までの原子の脂肪族骨格を有し、上記脂肪族骨格鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも６個から１７個までの原子の脂肪族骨格を有し、上記脂肪族骨格鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも７個から１７個までの原子の脂肪族骨格を有し、上記脂肪族骨格鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも８個から１７個までの原子の脂肪族骨格を有し、上記脂肪族骨格鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも９個から１７個までの原子の脂肪族骨格を有し、上記脂肪族骨格鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも１０個から１７個までの原子の脂肪族骨格を有し、上記脂肪族骨格鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている。
式（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）〜（Ｂ５）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ１）、および（Ｄ２）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｌは、長さが少なくとも１１個から１７個までの原子の脂肪族骨格を有し、上記脂肪族骨格鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子で１回若しくはそれ以上中断されている。
幾つかの好ましい実施形態では、式（Ｂ）の構造を有する大環状化合物は、式（Ｂ６）および（Ｂ７）の構造を有する。
Figure 2017531041
 式中、Ｚ３は、
Figure 2017531041
 、共有結合、またはＧ３−（Ｃ１〜２０）アルキレンであり、式中、ｎ１は、０〜２０の値を有する整数であり、Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３の各々は、独立して、Ｎ（Ｒ１４）、
Figure 2017531041
 、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド、およびスルホンから成る群から選択され、ｎ１およびｕの各々は、１〜２０から成る群から独立して選択される値を有する整数であり、本明細書に出現する場合は常に、「１〜２０」等の整数範囲は、２０を含む２０までの所与の範囲の各値を指し、例えば、「ｕは、１から２０までの値の範囲の整数である」は、ｕは、１、２、３等、２０を含む２０までの整数値のいずれの１つを有していてもよいことを意味する；ｎ１は、０から２０までの値の範囲の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、およびＲ１５の各々は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、Ｊ１、Ｊ２、ｐ、およびｑの各々は、式（Ｂ）の大環状化合物に関して定義されているものと同じ意味を有する。
式（Ｂ６）および（Ｂ７）の大環状化合物の幾つかの好ましい実施形態では、Ｊ１、Ｊ２は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、またはＰＯ３（Ｒａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、またはヘテララルキルからなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、へテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
式（Ｂ６）および（Ｂ７）の大環状化合物の幾つかの好ましい実施形態では、部分構造（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｇ２は、オキシ−アルキレンオキシド、（Ｏ−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｏである。式（Ｂ６）および（Ｂ７）の大環状化合物の幾つかの好ましい実施形態では、部分構造（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｇ２は、オキシ−アルキレンスルフィド、（Ｏ−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｓである。式（Ｂ６）および（Ｂ７）の大環状化合物の幾つかの好ましい実施形態では、部分構造（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｇ２は、オキシ−アルキレンアミノ、（Ｏ−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｎ（Ｒ１６）であり、Ｒ１６は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各Ｒ１６ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、Ｒ１６またはＲ１６ａの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。式（Ｂ６）および（Ｂ７）の大環状化合物の幾つかの好ましい実施形態では、部分構造（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｇ２は、スルホ−アルキレンオキシド、（Ｓ−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｏである。式（Ｂ６）および（Ｂ７）の大環状化合物の幾つかの好ましい実施形態では、部分構造（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｇ２は、スルホ−アルキレンスルフィド、（Ｓ−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｓである。式（Ｂ６）および（Ｂ７）の大環状化合物の幾つかの好ましい実施形態では、部分構造（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｇ２は、スルホ−アルキレンアミノ、（Ｓ−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｎ（Ｒ１６）であり、Ｒ１６は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各Ｒ１６ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、Ｒ１６またはＲ１６ａの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。式（Ｂ６）および（Ｂ７）の大環状化合物の幾つかの好ましい実施形態では、部分構造（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｇ２は、アミノーアルキレンオキシド、（Ｎ（Ｒ１６）−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｏであり、Ｒ１６は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各Ｒ１６ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、Ｒ１６またはＲ１６ａの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。式（Ｂ６）および（Ｂ７）の大環状化合物の幾つかの好ましい実施形態では、（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｇ２は、アミノーアルキレンアミノ、（Ｎ（Ｒ１６）−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｎ（Ｒ１６）であり、各Ｒ１６は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各Ｒ１６ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、Ｒ１６またはＲ１６ａの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。式（Ｂ６）および（Ｂ７）の大環状化合物の幾つかの好ましい実施形態では、（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｇ２は、アミノーアルキレンスルフィド、（Ｎ（Ｒ１６）−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｓであり、各Ｒ１６は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各Ｒ１６ａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、Ｒ１６またはＲ１６ａの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。
式（Ｂ６）および（Ｂ７）の大環状化合物の幾つかの好ましい実施形態では、部分構造（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｇ２のＧ１は、Ｎ（Ｒ１６）であり、各Ｒ１６は、独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ならびに以下の、
Figure 2017531041
 から成る群から選択され、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択される。
式（Ｂ６）および（Ｂ７）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｚ３−（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｇ２は、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表す。
式（Ｂ６）および（Ｂ７）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、−（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−は、ポリアルキレンオキシド骨格を表し、ポリアルキレンオキシド骨格は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ポリブチレンオキシド（ＰＢＯ）、またはそれらの混合物を有する。
式（Ｂ６）および（Ｂ７）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、−（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−は、ポリアルキレンオキシド骨格を表し、ポリアルキレンオキシド骨格は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ポリブチレンオキシド（ＰＢＯ）、またはそれらの混合物を有し、Ｚ３−（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｇ２は、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表す。
幾つかの好ましい実施形態では、式（Ｂ６）の大環状化合物は、以下の式（Ｂ６．１）または式（Ｂ６．２）の構造を有する。
Figure 2017531041
 式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、Ｒ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各Ｒ１０ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、Ｒ１０またはＲ１０ａの各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、ｑおよびｐは、本開示の上記および／または他所で定義されているものと同じであり、Ｊ３は、水素または任意の好適な置換基であり、ｋは、１、２、または３の値を有する整数である。式（Ｂ６．１）および（Ｂ６．２）の構造を有する化合物の幾つかの好ましい実施形態では、Ｒ１０は、
Figure 2017531041
 である。
式（Ｂ６）または（Ｂ７）の構造を有する化合物の幾つかの好ましい実施形態では、Ｊ１およびＪ２は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、またはＰＯ３（Ｒａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、またはヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、へテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
式（Ｂ６．１）または（Ｂ６．２）の構造を有する化合物の幾つかの好ましい実施形態では、Ｊ１、Ｊ２、およびＪ３は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、またはＰＯ３（Ｒａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、またはヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、へテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
幾つかの好ましい実施形態では、式（Ｂ）の大環状化合物は、式（Ｂ８）および（Ｂ９）の構造を有する。
Figure 2017531041
 式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、Ｊ１、Ｊ２ ｑ、およびｐは、本開示の上記および／または他所で定義されているものと同じであり、Ｗは、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）、Ｏ、Ｓ、およびＮ（Ｒ７）から成る群から選択され、Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。
幾つかの好ましい実施形態では、式（Ｂ）の大環状化合物は、式（Ｂ８．１）および（Ｂ９．１）の構造を有する。
Figure 2017531041
 式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、Ｊ１、Ｊ２ ｑ、およびｐは、本開示の上記および／または他所で定義されているものと同じであり、Ｗは、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）、Ｏ、Ｓ、およびＮ（Ｒ７）から成る群から選択され、Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。式（Ｂ８．１）および（Ｂ９．１）の構造を有する化合物の幾つかの好ましい実施形態では、Ｊ１、Ｊ２、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、スルホナート、アミノ含有またはアミノ由来極性基、炭水化物基、リン含有極性基、硫黄含有極性基、および陰イオンを含む任意の極性基である。
幾つかの実施形態では、式（Ｂ）の構造を有する大環状化合物は、式（Ｂ１０）または（Ｂ１１）の構造を有する。
Figure 2017531041
 式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１１の各々は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、ｋは、１、２、または３の値を有する整数であり、ｐは、本開示の上記および／または他所で定義されている通りであり（例えば、ｐは、１、２、３、または４の値を有する整数であり）、Ｊ３は、水素または任意の好適な置換基であり、Ｙは、ＮＲ１２、Ｃ（Ｒ１３）、およびＯから成る群から選択され、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、Ｚ４は、
Figure 2017531041
 、共有結合、またはＧ３−（Ｃ１〜２０）アルキレンであり、Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３の各々は、独立して、Ｎ（Ｒ１４）、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド、またはスルホンから成る群から選択され、ｕは、１〜２０から成る群から独立して選択される値を有する整数であり、本明細書に出現する場合は常に、「１〜２０」等の整数範囲は、２０を含む２０までの所与の範囲の各値を指し、例えば、「ｕは１から２０までの値の範囲の整数である」は、ｕが、１、２、３等、２０を含み２０までの整数値のいずれの１つを有していてもよいことを意味し、ｎ１は、０から２０までの値の範囲の整数であり、Ｒ１４およびＲ１５の各々は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、Ｊ１の各々は、式（Ｂ）の大環状化合物に関して定義されているものと同じ意味を有する。
式（Ｂ１０）または（Ｂ１１）の大環状化合物の幾つかの好ましい実施形態では、Ｊ１およびＪ３は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、またはＰＯ３（Ｒａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、またはヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、へテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
式（Ｂ１０）および（Ｂ１１）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｚ４−（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｇ２は、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表す。
式（Ｂ１０）および（Ｂ１１）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、−（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−は、ポリアルキレンオキシド骨格を表し、ポリアルキレンオキシド骨格は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ポリブチレンオキシド（ＰＢＯ）、またはそれらの混合物を有する。
式（Ｂ１０）および（Ｂ１１）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、−（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−は、ポリアルキレンオキシド骨格を表し、ポリアルキレンオキシド骨格は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ポリブチレンオキシド（ＰＢＯ）、またはそれらの混合物を有し、Ｚ４−（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｇ２は、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表す。
幾つかの好ましい実施形態では、式（Ｂ）の大環状化合物は、式（Ｂ１０．１）〜（Ｂ１１．２）の構造を有する。
Figure 2017531041
 式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、Ｊ１およびｐは、式（Ｂ）の大環状化合物に関して定義されているものと同じであり、Ｊ３は、水素または任意の好適な置換基であり、ｋは、１、２、または３の値を有する整数であり、Ｙは、ＣＨ、Ｃ（Ｒ１３）、Ｏ、およびＮ（Ｒ１３）から成る群から選択され、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。式Ｂ１０．１〜Ｂ１１．２の構造を有する化合物の幾つかの好ましい実施形態では、Ｊ１、Ｊ３、Ｒ３、およびＲ１２は、独立して、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、スルホナート、アミノ含有またはアミノ由来極性基、炭水化物基、リン含有極性基、硫黄含有極性基、および陰イオンを含む任意の極性基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１３は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、またはヘテララルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。
式（Ｂ１０．１）〜（Ｂ１１．２）の大環状化合物の幾つかの好ましい実施形態では、Ｊ１およびＪ３は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、またはＰＯ３（Ｒａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、またはヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、へテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
幾つかの好ましい実施形態では、式（Ａ１）の大環状化合物は、式（Ｂ１２）〜（Ｂ１３）の構造を有する。
Figure 2017531041
 式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、ｋは、１、２、または３の値を有する整数であり、ｐは、本開示の上記および／または他所で定義されているものと同じであり（例えば、ｐは、１、２、３、または４の値を有する整数であり）、Ｊ３は、水素または任意の好適な置換基であり、
Ｚ４は、
Figure 2017531041
 、共有結合、またはＧ３−（Ｃ１〜２０）アルキレンであり、Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３の各々は、独立して、Ｎ（Ｒ１４）、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド、またはスルホンから成る群から選択され、ｕは、１〜２０から成る群から独立して選択される値を有する整数であり、本明細書に出現する場合は常に、「１〜２０」等の整数範囲は、２０を含む２０までの所与の範囲の各値を指し、例えば、「ｕは１から２０までの値の範囲の整数である」は、ｕが、１、２、３等、２０を含み２０までの整数値のいずれの１つを有していてもよいことを意味し、ｎ１は、０から２０までの値の範囲の整数であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、およびＲ１５の各々は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、Ｊ１の各々は、式（Ａ１）の大環状化合物に関して定義されているものと同じ意味を有する。
式（Ｂ１２）および（Ｂ１３）の大環状化合物の幾つかの好ましい実施形態では、Ｊ１およびＪ３は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、またはＰＯ３（Ｒａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、またはヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、へテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
式（Ｂ１２）および（Ｂ１３）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｚ４−（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｇ２は、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表す。
式（Ｂ１２）および（Ｂ１３）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、−（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−は、ポリアルキレンオキシド骨格を表し、ポリアルキレンオキシド骨格は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ポリブチレンオキシド（ＰＢＯ）、またはそれらの混合物を有する。
式（Ｂ１２）および（Ｂ１３）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、−（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−は、ポリアルキレンオキシド骨格を表し、ポリアルキレンオキシド骨格は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ポリブチレンオキシド（ＰＢＯ）、またはそれらの混合物を有し、Ｚ４−（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｇ２は、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表す。
式（Ｂ１２）および（Ｂ１３）の構造を有する化合物の幾つかの好ましい実施形態では、Ｊ１、Ｊ３、およびＲ３は、独立して、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、スルホナート、アミノ含有またはアミノ由来極性基、炭水化物基、リン含有極性基、硫黄含有極性基、および陰イオンを含む任意の極性基であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、またはヘテララルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。
幾つかの好ましい実施形態では、式（Ｂ１２）の大環状化合物は、式（Ｂ１２．１）および（Ｂ１２．２）の構造を有し、式（Ｂ１３）の大環状化合物は、式（Ｂ１３．１）および（Ｂ１３．２）の構造を有する。
Figure 2017531041
Figure 2017531041
 式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、Ｊ１、Ｊ３ ｐ、およびｋは、上記の式（Ｂ１２）および（Ｂ１３）の大環状化合物に関して定義されているものと同じ意味を有する。式（Ｂ１２．１）〜（Ｂ１３．２）の構造を有する化合物の幾つかの好ましい実施形態では、Ｊ１、Ｊ２、およびＲ３は、独立して、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、スルホナート、アミノ含有またはアミノ由来極性基、炭水化物基、リン含有極性基、硫黄含有極性基、および陰イオンを含む任意の極性基であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、またはヘテララルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。
式（Ｂ１２．１）から（Ｂ１３．２）の大環状化合物の幾つかの好ましい実施形態では、Ｊ１およびＪ３は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、またはＰＯ３（Ｒａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、またはヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、へテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
幾つかの好ましい実施形態では、式（Ｃ）の大環状化合物は、式（Ｃ３）および（Ｃ４）の構造を有する。
Figure 2017531041
 式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１４、およびＲ１５の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、ｐおよびｑの各々は、本開示の上記および／または他所で定義されている通りであり（例えば、ｐおよびｑは各々、１、２、３、または４の値を有する整数であり）、Ｊ１およびＪ２は、水素または任意の好適な置換基であり、
Ｚ３は、
Figure 2017531041
 、共有結合、またはＧ３−（Ｃ１〜２０）アルキレンであり、Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３は、独立して、Ｎ（Ｒ１４）、
Figure 2017531041
 、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド、またはスルホンから成る群から選択され、ｕは、１〜２０から成る群から選択される値を有する整数であり、本明細書に出現する場合は常に、「１〜２０」等の整数範囲は、２０を含む２０までの所与の範囲の各値を指し、例えば、「ｕは１から２０までの値の範囲の整数である」は、ｕが、１、２、３等、２０を含み２０までの整数値のいずれの１つを有していてもよいことを意味し、ｎ１は、０から２０までの値の範囲の整数であり、ｎ１が０である場合、Ｇ２は近接するフェニル環に共有結合で結合されている。
式（Ｃ３）または（Ｃ４）の大環状化合物の幾つかの好ましい実施形態では、Ｊ１およびＪ２は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、またはＰＯ３（Ｒａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、またはヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、へテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
式（Ｃ３）および（Ｃ４）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、Ｚ３−（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｇ２は、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表す。
式（Ｃ３）および（Ｃ４）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、−（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−は、ポリアルキレンオキシド骨格を表し、ポリアルキレンオキシド骨格は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ポリブチレンオキシド（ＰＢＯ）、またはそれらの混合物を有する。
式（Ｃ３）および（Ｃ４）の構造を有する大環状化合物のいずれか１つの少なくとも１つの実施形態では、−（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−は、ポリアルキレンオキシド骨格を表し、ポリアルキレンオキシド骨格は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、ポリブチレンオキシド（ＰＢＯ）、またはそれらの混合物を有し、Ｚ３−（Ｇ１−（Ｃ１〜２０）アルキレン）ｕ−Ｇ２は、長さが多くとも２５個の原子を有する骨格鎖を表す。
幾つかの好ましい実施形態では、式（Ｃ３）の大環状化合物は、式（Ｃ３．１）および（Ｃ３．２）の構造を有し、式（Ｃ４）の大環状化合物は、式（Ｃ４．１）および（Ｃ４．２）の構造を有する。
Figure 2017531041
 式中、Ｗは、Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）、Ｏ、Ｓ、およびＮ（Ｒ７）から成る群から選択され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、Ｊ１、Ｊ２ ｑ、およびｐは、式（Ｂ）の構造に関して上記で定義されているものと同じである。式（Ｃ３．１）〜（Ｃ４．２）の構造を有する化合物の幾つかの好ましい実施形態では、Ｊ１、Ｊ２、およびＲ３は、独立して、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、スルホナート、アミノ含有またはアミノ由来極性基、炭水化物基、リン含有極性基、硫黄含有極性基、および陰イオンを含む任意の極性基であり、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、またはヘテララルキルであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されている。
式（Ｃ３．１）の構造を有する化合物の幾つかの好ましい実施形態では、Ｊ１およびＪ２は、独立して、Ｈ、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、
Figure 2017531041
 から成る群から選択される。
式（Ｃ３．１）〜（Ｃ４．２）の構造を有する化合物の幾つかの好ましい実施形態では、Ｊ１、Ｊ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、またはＰＯ３（Ｒａ）２、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、またはヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基により任意選択で置換されており、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、へテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
式（Ａ）の代表的な大環状化合物としては、これらに限定されるものではないが、大環状化合物Ｐ（１）〜Ｐ（４１）が挙げられ、それは、以下の表１に列挙されている。
表１：本発明の例示的な大環状化合物
Figure 2017531041
Figure 2017531041
Figure 2017531041
Figure 2017531041
Figure 2017531041
Figure 2017531041
ＩＩＩ．合成
本開示の化合物は、本明細書に照らして、当業者に一般的に知られている工程を使用して調製することができる。それら化合物は、これらに限定されるものではないが、液体クロマトグラフィー質量分析（ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ：ＬＣＭＳ）および核磁気共鳴（ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ：ＮＭＲ）を含む、公知の方法により分析することができる。下記は、本開示の化合物を調製する基本的な方法を示す１組の基本スキームである。
幾つかの実施形態では、式（Ａ１）の大環状化合物は、基本合成スキーム１に従って調製することでき、式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｚ２、およびＬは全て、式（Ａ）の構造を有する大環状化合物について定義されている通りである。スキーム１に示されているように、ピラジンカルボン酸Ｓ−１およびアミンＳ−２のアミド化により、アミドＳ−３が生成される。アミドＳ−３とボロン酸Ｓ−４間の鈴木−宮浦反応により、置換ピラジンＳ−５が生成され、式中、ＱおよびＭは、式（Ａ１）の大環状化合物を生成するための閉環反応を達成するのに必要な官能性である。
スキーム１：式（Ａ１）の化合物を調製するための基本スキーム
Figure 2017531041
Ａ．スキーム１の出発物質：
カルボン酸（Ｓ−１）は、商業的に入手可能であり、または１９４９年にＲ．Ｃ．ＥｌｌｉｎｇｓｏｎおよびＲ．Ｌ．Ｈｅｎｒｙ（Ｐｙｒａｚｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．ＩＶ．Ｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ２−Ａｍｉｎｏ−３−ｃａｒｂｏｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒａｚｉｎｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９４９，７１（８），ｐｐ２７９８−２８００）により報告された手順を含む周知の文献の手順に従って、商業的に入手可能な前駆体から容易に合成することができる。（Ｓ−１）中のＸは、ハロゲンである。（Ｓ−１）中のＲ３、Ｒ４、およびＲ５の各々は、式（Ａ１）の化合物を含む、式（Ａ）の化合物およびその種々の亜属に関して本開示の全体にわたって開示されている意味および範囲を有する。
アミン出発物質（Ｓ−２）は、商業的に入手可能であり、または商業的に入手可能な前駆体から容易に調製することができる。（Ｓ−２）中のＲ１およびＲ６は、式（Ａ１）の化合物を含む、式（Ａ）の化合物およびその種々の亜属に関して本開示の全体にわたって開示されている意味および範囲を有する。Ｍは、閉環反応が式（Ａ１）の化合物を形成することを可能にするのに十分な任意の部分構造または官能基である。
ボロン酸またはエステル（Ｓ−４）は、商業的に入手可能であり、または周知の文献の手順に従って商業的に入手可能な前駆体から容易に合成することができるか、または本明細書で開示されている手順に従って合成される。Ｒ１７およびＲ１８の各々は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであってもよく、またはＲ１７およびＲ１８は、一緒に組み合わされて環を形成してもよい。（Ｓ−４）中のＲ２は、式（Ａ１）の化合物を含む、式（Ａ）の化合物およびその種々の亜属に関して本開示の全体にわたって開示されている意味および範囲を有する。Ｑは、ＱとＭ間の閉環反応が式（Ａ１）の化合物を形成することを可能にするのに十分な任意の部分構造または官能基である。
Ｂ．スキーム１の反応：
種々の既知ペプチドカップリング反応を含む任意の好適なアミド形成反応を使用して、カルボン酸（Ｓ−１）およびアミン（Ｓ−２）を反応させてアミド（Ｓ−３）を形成し、次いでそれを、例えば、鈴木−宮浦反応によりボロン酸誘導体（Ｓ−４）とカップリングさせて、中間化合物（Ｓ−５）を形成することができる。他の反応および出発物質を使用して、中間化合物（Ｓ−５）に到達してもよい。
中間化合物（Ｓ−５）のＭとＱ間の任意の好適な閉環反応を使用して、大環状化合物（Ａ１）を形成することができる。例えば、ＭおよびＱが末端オレフィン基を含む場合、閉環メタセシス（Ｒｉｎｇ−Ｃｌｏｓｉｎｇ Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ：ＲＣＭ）を使用して、大環状分子を形成してもよい。得られた環二重結合を、大環状分子をさらに修飾するための部位として使用することができる。例えば、環二重のジヒドロキシル化（例えばシャープレスビスヒドロキシル化）を使用して、大環状環の骨格に沿ってヒドロキシル基を導入することができる。次いで、ヒドロキシルを、エステル化、酸化、またはエーテル化反応によりさらに修飾することができる。環二重結合は、例えば、ジイミド（Ｎ２Ｈ２）により還元することができる。環二重結合に対して実施することができる他の反応としては、ヒドロアミノ化、ヒドロキシアミノ化、およびヒドロホウ素化が挙げられる。
幾つかの実施形態では、中間化合物（Ｓ−５）のＭとＱ間の閉環反応は、アミノ官能基とカルボン酸基との間の分子内アミドカップリングである。アミノ官能基またはカルボン酸基は、中間化合物（Ｓ−５）のＭまたはＱのいずれに位置していてもよい。
幾つかの実施形態では、中間化合物（Ｓ−５）のＭとＱ間の閉環反応は、大環状ラクトンを形成するための光延反応（ヒドロキシル基およびカルボン酸が関与する）である。幾つかの実施形態では、中間化合物（Ｓ−５）のＭとＱ間の閉環反応は、光延反応条件下で、スルホンアミド部分（化合物（Ｓ−５）のＭまたはＱのいずれかに位置する）を、一級または二級アルコール（スルホンアミド部分を有していない化合物（Ｓ−５）のＭまたはＱのいずれかに位置する）と直接カップリングさせて、種々のスルホンアミド大環状分子を産生する光延反応である。幾つかの好ましい実施形態では、スルホンアミド部分は、Ｎ−アルキル−スルホンアミド（例えば、Ｎ−ＢＯＣ保護スルホンアミド）、Ｎ−アルケニル−スルホンアミド、Ｎ−アルキニル−スルホンアミド、Ｎ−アルキル−スルホンアミド、Ｎ−アルケニル−スルホンアミド、Ｎ−アルキニル−スルホンアミド、Ｎ−アリール−スルホンアミド、Ｎ−へテロアリール−スルホンアミド、Ｎ−アラルキル−スルホンアミド、およびＮ−ヘテララルキルスルホンアミドから成る群から選択され、これらのいずれか１つは、化合物（Ｓ−５）のＭまたはＱのいずれに位置していてもよく、一級および二級アルコールは、スルホンアミド部分を欠如する化合物（Ｓ−５）のＭまたはＱの他方に位置する。幾つかの実施形態では、中間化合物（Ｓ−５）のＭとＱ間の閉環反応は、不飽和ハライド（またはトリフラート）およびアルケン基が関与して、大環状分子化が達成されるヘック反応（溝呂木−ヘック反応とも呼ばれる）である。
幾つかの実施形態では、中間化合物（Ｓ−５）のＭとＱ間の閉環反応は、アリールハライドまたはアリールトリフラートとアミン基とのパラジウム触媒クロスカップリングによる炭素−窒素結合形成により大環状化が達成されるブッフバルト−ハートウィッグアミノ化である。アミン基またはアリールハライドは、中間化合物（Ｓ−５）のＭまたはＱのいずれに位置していてもよい。
幾つかの実施形態では、中間化合物（Ｓ−５）のＭとＱ間の閉環反応は、アミノ官能基およびカルボン酸基が関与するペプチドカップリングによる大環状化であり、アミノ官能基およびカルボン酸基はいずれも、中間化合物（Ｓ−５）のＭまたはＱのいずれに位置していてもよい。大環状化に好適なペプチドカップリング試薬としては、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（（Ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌｏｘｙ）ｔｒｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ：ＢＯＰ）；ジシクロヘキシルカルボジイミド（ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ：ＤＣＣ）、およびジイソプロピルカルボジイミド（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ：ＤＩＣ）等のカルボジイミド；１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（１−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ：ＨＯＢｔ）および１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（１−ｈｙｄｒｏｘｙ−７−ａｚａ−ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ：ＨＯＡｔ）等のトリアゾール；ならびにＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＣＴＵ、ＣＯＭＵ、およびＴＢＴＵを含むウロニウム系ペプチドカップリング試薬が挙げられる。他には、ＰｙＢＯＰおよびＯ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（Ｏ−［（Ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ｃｙａｎｏｍｅｔｈｙｌｅｎａｍｉｎｏ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａ ｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ：ＴＯＴＵ）が挙げられる。
スキーム１Ａ：例示的な化合物Ｐ（２）を調製するための例示的な合成スキーム
Figure 2017531041
スキーム１Ｂ：例示的な化合物Ｐ（１）を調製するための例示的な合成スキーム
Figure 2017531041
スキーム１Ｃ：例示的な化合物Ｐ（２０）を調製するための例示的な合成スキーム
Figure 2017531041
スキーム：Ｐ（２１）
Figure 2017531041
スキーム：Ｐ（２２）
Figure 2017531041
スキーム：Ｐ（２４）
Figure 2017531041
スキーム：Ｐ（２５）
Figure 2017531041
スキーム：Ｐ（２６）、Ｐ（２７）：
Figure 2017531041
スキーム：Ｐ（３０）、Ｐ（３１）
Figure 2017531041
スキーム：Ｐ（３３）、Ｐ（３４）
Figure 2017531041
本発明によるイソオキサゾール含有化合物は、合成スキーム２に従って調製することができる。
スキーム２：イソオキサゾール含有化合物を調製するための基本スキーム
Figure 2017531041
Ａ．スキーム２の出発物質：
ピラジンアルキン（Ｓ−６）は、商業的に入手可能であるか、または周知の薗頭クロスカップリング文献手順に従って、商業的に入手可能な前駆体から容易に合成することができる。（Ｓ−６）中のＸは、ハロゲンである。（Ｓ−６）中のＲ３、Ｒ４、およびＲ５の各々は、式（Ａ１）の化合物を含む、式（Ａ）の化合物およびその種々の亜属に関して本開示の全体にわたって開示されている意味および範囲を有する。
ニトリルオキシド前駆体（Ｓ−７）は、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な物質から容易に調製することができるかのいずれかである。Ｍは、閉環反応が式（Ｃ）の化合物を形成することを可能にするのに十分な任意の部分構造または官能基である。
ボロン酸またはエステル（Ｓ−４）は、商業的に入手可能であるか、または周知の文献手順に従って、商業的に入手可能な前駆体から容易に合成することができるか、または本明細書で開示されている手順に従って合成される。Ｒ１７およびＲ１８の各々は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであってもよく、またはＲ１７およびＲ１８は、一緒に組み合わされて環を形成してもよい。（Ｓ−４）中のＲ２は、式（Ａ１）の化合物を含む、式（Ａ）の化合物およびその種々の亜属に関して、本開示の全体にわたって開示されている意味および範囲を有する。Ｑは、ＱとＭ間の閉環反応が式（Ａ１）の化合物を形成することを可能にするのに十分な任意の部分構造または官能基である。
Ｂ．スキーム２の反応：
ピラジンアルキン（Ｓ−６）およびニトリルオキシド前駆体（Ｓ−７）は、１９６１年にＡ．Ｒｉｃｃａ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｏｌｙｐｈｅｎｙｌ ｉｓｏｘａｚｏｌｅｓ．Ｇａｚｚｅｔｔａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ｉｔａｌｉａｎａ，９１，８３−９；１９６１）および２００４年にＭ．Ａ．Ｗｅｉｄｎｅｒ−Ｗｅｌｌｓら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ３，５−ｄｉａｒｙｌｉｓｏｘａｚｏＩｅｓ ａｎｄ ３，５−ｄｉａｒｙｌ−１，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌｅｓ，ｎｏｖｅｌ ｃｌａｓｓｅｓ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８（ＩＬ−８）ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ&Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４（１６），４３０７−４３１１；２００４）により報告されている文献手順と同様の［３＋２］付加環化反応にかけて、イソオキサゾリル含有化合物（Ｓ−８）を生成し、次いでそれを、例えば鈴木−宮浦反応によりボロン酸誘導体（Ｓ−４）とカップリングさせて、中間化合物（Ｓ−９）を形成する。中間化合物（Ｓ−５）のＭとＱ間の任意の好適な閉環反応を使用して、大環状化合物（Ｃ）を形成することができる。例えば、ＭおよびＱが末端オレフィン基を含む場合、閉環メタセシス（ＲＣＭ）を使用して、大環状分子を形成してもよい。得られた環二重結合を、大環状分子をさらに修飾するための部位として使用することができる。例えば、環二重のジヒドロキシル化（例えば、シャープレスビスヒドロキシル化）を使用して、大環状環の骨格に沿ってヒドロキシル基を導入することができる。次いで、ヒドロキシルを、エステル化、酸化、またはエーテル化反応によりさらに修飾することができる。環二重結合は、例えば、ジイミド（Ｎ２Ｈ２）により還元することができる。環二重結合に対して実施することができる他の反応としては、ヒドロアミノ化、ヒドロキシアミノ化、およびヒドロホウ素化が挙げられる。
幾つかの実施形態では、中間化合物（Ｓ−９）のＭとＱ間の閉環反応は、アミノ官能基とカルボン酸基間をカップリングする分子内アミドである。アミノ官能基またはカルボン酸基は、中間化合物（Ｓ−９）のＭまたはＱのいずれに位置していてもよい。
幾つかの実施形態では、中間化合物（Ｓ−９）のＭとＱ間の閉環反応は、大環状ラクトンを形成するための光延反応（ヒドロキシル基およびカルボン酸が関与する）である。幾つかの実施形態では、中間化合物（Ｓ−９）のＭとＱ間の閉環反応は、光延反応条件下で、スルホンアミド部分（化合物（Ｓ−９）のＭまたはＱのいずれかに位置する）を、一級または二級アルコール（スルホンアミド部分を有していない化合物（Ｓ−９）のＭまたはＱのいずれかに位置する）と直接カップリングさせて、種々のスルホンアミド大環状分子を産生させる光延反応である。幾つかの好ましい実施形態では、スルホンアミド部分は、Ｎ−アルキル−スルホンアミド（例えば、Ｎ−ＢＯＣ保護スルホンアミド）、Ｎ−アルケニル−スルホンアミド、Ｎ−アルキニル−スルホンアミド、Ｎ−アルキル−スルホンアミド、Ｎ−アルケニル−スルホンアミド、Ｎ−アルキニル−スルホンアミド、Ｎ−アリール−スルホンアミド、Ｎ−へテロアリール−スルホンアミド、Ｎ−アラルキル−スルホンアミド、およびＮ−ヘテララルキルスルホンアミドから成る群から選択され、これらのいずれか１つは、化合物（Ｓ−９）のＭまたはＱのいずれに位置していてもよく、一級および二級アルコールは、スルホンアミド部分を欠如する化合物（Ｓ−９）のＭまたはＱの他方に位置する。幾つかの実施形態では、中間化合物（Ｓ−９）のＭとＱ間の閉環反応は、不飽和ハライド（またはトリフラート）およびアルケン基が関与して、大環状分子化が達成されるヘック反応（溝呂木−ヘック反応とも呼ばれる）である。
幾つかの実施形態では、中間化合物（Ｓ−９）のＭとＱ間の閉環反応は、アリールハライド（またはアリールトリフラート）とアミン基とのパラジウム触媒クロスカップリングによる炭素−窒素結合形成により大環状化が達成されるブッフバルト−ハートウィッグアミノ化である。アミン基またはアリールハライドは、中間化合物（Ｓ−９）のＭまたはＱのいずれに位置していてもよい。
幾つかの実施形態では、中間化合物（Ｓ−９）のＭとＱ間の閉環反応は、アミノ官能基およびカルボン酸基が関与するペプチドカップリングによる大環状化であり、アミノ官能基およびカルボン酸基はいずれも、中間化合物（Ｓ−９）のＭまたはＱのいずれに位置していてもよい。大環状化に好適なペプチドカップリング試薬としては、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート；ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）等のカルボジイミド；１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等のトリアゾール；ならびにＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＣＴＵ、ＣＯＭＵ、およびＴＢＴＵを含むウロニウム系ペプチドカップリング試薬が挙げられる。他には、ＰｙＢＯＰおよびＴＯＴＵ（Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）が挙げられる。
スキーム２に示されているように、式（Ｃ）化合物は、Ｚ２およびＬを含み、Ｚ２およびＬの各々は、式（Ｃ）の化合物を含む、式（Ａ）の化合物およびその種々の亜属に関して本開示の全体にわたって開示されている意味および範囲を有する。式（Ｃ）の化合物中の変数ｖは、１または０の値を有する整数であり、Ｔは、炭素原子、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子であり、ｖが０である場合、連結基Ｌは、Ｔが結合されるはずだったＲ１に共有結合で結合されている。
スキーム２Ａ：例示的な化合物Ｐ（１３）の調製を示す例示的な合成スキーム
Figure 2017531041
スキーム２Ａで使用されている「Ｐｒｏｔ」は、これらに限定されるものではないが、ベンジルオキシカルボニル（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ：ＣＢｚ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ：ＢＯＣ）、フタロイル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、およびピバロイル基を含む、任意の好適なアミン保護基を指す。
スキーム２Ｂ：例示的な化合物Ｐ（１５）の調製を示す例示的な合成スキーム
Figure 2017531041
スキーム２Ｂで使用されている「Ｐｒｏｔ」は、これらに限定されるものではないが、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、フタロイル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、およびピバロイル基を含む、任意の好適なアミン保護基を指す。
スキーム２Ａおよび２Ｂの鈴木−宮浦反応に使用するために好適な例示的なアリールボルン酸としては、これらに限定されるものではないが、以下のもの：
Figure 2017531041
 が挙げられる。
ＩＶ．治療法
本発明の大環状化合物、それを含む組成物、および治療法は、がん（例えば、中枢神経系、胸部、膵臓、肺、卵巣、白血病、リンパ腫、メラノーマ、腎臟、前立腺、結腸直腸、脳、および神経膠芽腫）を含む、多くの疾患条件の治療に有用性を有する。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、眼メラノーマ、線維形成性円形細胞腫瘍、軟骨肉腫、軟膜疾患、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄白血病、副腎皮質がん、エイズ関連がん、エイズ関連リンパ腫、肛門または直腸がん、虫垂がん、星状細胞腫、および非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍等の疾患を治療するために使用される。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨肉腫、および悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳がん、前立腺がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、および脊髄腫瘍等の疾患を治療するために使用される。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、カルチノイド腫瘍、原発不明がん、中枢神経系非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、軟膜疾患、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系リンパ腫、子宮頚がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、および悪性皮膚Ｔ細胞リンパ腫等の疾患を治療するために使用される。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、子宮内膜がん、上衣芽腫、脳室上衣細胞腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝臓外胆管がん、および眼がん等の疾患を治療するために使用される。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、胆嚢がん、胃部（胃）がん、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｓｔｒｏｍａｌ Ｔｕｍｏｒ：ＧＩＳＴ）、胚細胞腫、妊娠性絨毛腫瘍、および神経膠腫等の疾患を治療するために使用される。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、ヘアリーセル白血病、頭頸部がん、肝細胞性（肝臓）がん、組織球症、ホジキンリンパ腫、および下咽頭がんから成る群から選択されるがんを治療するために使用される。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、カポジ肉腫および腎臓（腎細胞）がん等の疾患を治療するために使用される。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、口唇および口腔がん、肝臓がん、肺がん、非ホジキンリンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫等の疾患を治療するために使用される。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）、骨悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、メラノーマ、メルケル細胞がん、中皮腫、原発不明転移性扁平頚部がん、多発性内分泌腫瘍症候群、口腔がん、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成性／脊髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、および骨髄増殖性疾患等の疾患を治療するために使用される。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、がんを治療するために使用される。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、鼻腔および副鼻腔がん、上咽頭がん、および神経芽腫等の疾患を治療するために使用される。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、口腔がん、口唇および口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫および骨悪性線維性組織球症、卵巣がん、卵巣胚細胞腫、卵巣上皮がん、および卵巣低悪性度腫瘍等の疾患を治療するために使用される。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、膵臓がん、乳頭腫、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上未分化神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠期乳がん、および前立腺がん等の疾患を治療するために使用される。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、直腸がん、腎盂および尿管、染色体１５のＮＵＴ遺伝子が関与する気道カルシノーマ（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｔｒａｃｔ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ｔｈｅ ＮＵＴ Ｇｅｎｅ ｏｎ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ １５）、網膜芽細胞腫、および横紋筋肉腫から成る群から選択されるがんを治療するために使用される。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、高悪性度前立腺がんを治療するために使用される。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、中悪性度前立腺がんを治療するために使用される。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、低悪性度前立腺がんを治療するために使用される。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、去勢耐性前立腺がんを治療するために使用される。
少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、増殖性皮膚障害を治療するために使用される。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、増殖性皮膚障害を治療するために使用され、上記増殖性皮膚障害は乾せんである。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、眼がん、皮膚カルシノーマ、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞がん、原発不明扁平頚部がん、テント上方未分化神経外胚葉性腫瘍から成る群から選択されるがんを治療するために使用される。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、Ｔ細胞性リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、および妊娠性絨毛腫瘍から成る群から選択されるがんを治療するために使用される。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、原発部位不明のカルシノーマ、原発部位不明のがん、小児のまれながん、尿道がん、および子宮肉腫から成る群から選択されるがんを治療するために使用される。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、膣がんおよび外陰がんから成る群から選択されるがんを治療するために使用される。少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、ウィルムス腫瘍および婦人科のがんから成る群から選択されるがんを治療するために使用される。
本発明の方法および組成物の有用性は、いかなる特定の動物種にも制限されるものではない。少なくとも１つの実施形態では、本発明の方法によりおよび本発明の組成物を使用して治療される対象は、哺乳類であってもよく、または非哺乳類であってもよい。少なくとも１つの実施形態では、哺乳類対象としては、これらに限定されるものではないが、ヒト；非ヒト霊長類；マウス、ラット、またはモルモット等のげっ歯動物；ネコまたはイヌ等の家庭ペット；ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、またはウサギを含む任意の哺乳動物であってもよい。少なくとも１つの実施形態では、非哺乳類対象は、これらに限定されるものではないが、アヒル、ガチョウ、ニワトリ、またはシチメンチョウ等の鳥を含む任意の非哺乳動物であってもよい。少なくとも１つの実施形態では、対象は、いずれの性別であってもよく、いかなる年齢であってもよい。また、少なくとも１つの実施形態では、本組成物および方法は、がんを予防するために使用することができる。また、少なくとも１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、免疫系を刺激するために使用することができる。
以下の非限定的な例により本発明を説明する。以下の例には、本発明の代表的な化合物の調製が記載されている。融点は、未補正のものが摂氏度で報告されている。赤外データは、最大吸収時の波数（ｖｍａｘ）が、センチメートルの逆数ｃｍ−１で報告されている。質量スペクトルデータは、質量電荷比、ｍ／ｚとして報告されており、高解像度質量スペクトルデータは、中性分子式Ｍの理論質量および測定質量、［Ｍ＋Ｈ］＋が報告されている。核磁気共鳴データは、標準物質であるテトラメチルシランからダウンフィールドのδが百万分率（ｐｐｍ）で報告されており、併せて溶媒、核種、および電界強度パラメータが報告されている。スピン−スピン等核結合定数は、Ｊ値としてヘルツで報告されており、多重度は、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、五重線、またはｂｒ：ブロードとして報告されている。
中間化合物の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−アミノフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバマート
Figure 2017531041
（実施例１Ａ）
２−（２−（２−（２−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オール）（ＩＭ１Ａ）：
Figure 2017531041
ＮａＨ（鉱油中６０％；１．３０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を、無溶媒で、トリエチレングリコール（８３．４ｍＬ、０．６２５ｍｏｌ）の０℃高速撹拌溶液に１０分間かけて添加した。３０分後、反応混合物を室温に加温した。１．５時間後、反応混合物は実質的に均質であり、ガスの発生は終わっていた。次に、室温にて、１−フルオロ−２−ニトロベンゼンを、無溶媒で１分間にわたって滴加した。得られた反応混合物を、室温で一晩撹拌した。１６時間後、反応混合物を約２２５ｍＬの水で希釈し、その後約５０ｍＬのヘキサンで抽出した。その後、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した（それぞれ、２２５ｍＬおよび５０ｍＬ）。一緒にしたＥｔＯＡｃ抽出液を、水で２回（各々約７５ｍＬ）洗浄した後、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、６．０７ｇ（９０％）の所望産物２−（２−（２−（２−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オールを、黄褐色に着色された油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：基本的に単一ピーク（Ｍ＋Ｎａ＝２９４．１；Ｍ＋Ｈ＝２７２．１に小ピーク）；ＴＬＣ：１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン Ｒｆ＝０．２、均質。単離した物質を更なる処理にかけずにその後の工程に進んで使用した。
（実施例１Ｂ）
２−（２−（２−（２−アミノフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オール：
Figure 2017531041
室温にて、エタノール（３０ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オールの溶液を、Ｐａｒｒボトル中のＰｔＯ２（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に添加し、３８ｐｓｉの水素雰囲気下でＰａｒｒ装置に配置した。３時間後、反応混合物をセライトで注意深くろ過し、その後ろ液を減圧下で濃縮して、７２０ｍｇ（９９％）のわずかに紫色に着色された油状物２−（２−（２−（２−アミノフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オールを得た。ＴＬＣ：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．４、均質（出発物質２−（２−（２−（２−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オール Ｒｆ＝０．４５；同時スポッティングで確認）。産物はプレート負荷時に変色。ＬＣ／ＭＳ：（ＥｔＯＨに溶解）約９５％超（Ｍ＋Ｈ＝２４２．２、所望の産物と一致）。この単離した２−（２−（２−（２−アミノフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オールを更なる処理にかけずにその後の工程に使用した。
（実施例１Ｃ）
メタンスルホン酸２−｛２−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチルエステル
Figure 2017531041
０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オール（３．２６ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を、メタンスルホニル（１．１１ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）で３０秒間かけて滴下して処理した。１時間後、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を０℃溶液に添加し、その後２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を追加で添加した。層の分離後、水相を、２０ｍＬ超のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、有機相を一緒にして、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、４．２１ｇ（Ｔ．Ｗ．４．１９ｇ）の所望のメタンスルホン酸２−｛２−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチルエステルを黄色油状物として得た。ＴＬＣ：１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン Ｒｆ＝０．３５、均質（ＳＭ：Ｒｆ＝０．２）；ＬＣ／ＭＳ：１つの主要ピーク、純度は>９５％（Ｍ＋２３＝３７２．０、所望のメシル化中間体と一致。これを更なる処理にかけずにその後の工程で使用した。
（実施例１Ｄ）
Ｎ−メチル−２−（２−（２−（２−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−アミン
Figure 2017531041
室温の圧力フラスコにて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−｛２−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチルエステル（０．９１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中の２Ｍメチルアミンの撹拌溶液に添加した。均質な反応混合物を密封し、５０℃に加温した。１４時間後、反応混合物を室温に冷却し、容器を開け、その後反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔ２Ｏ間に分配した（２回；それぞれ、１０ｍＬおよび５ｍＬ）。その後、水相をＣＨＣｌ３（各３０ｍＬ）で３回洗浄した。ＣＨＣｌ３抽出液を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、４５０ｍｇ（６２％）のＮ−メチル−２−（２−（２−（２−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−アミンを黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：１つの主要ピーク（>９５％）、Ｍ＋Ｈ＝２８５．２、所望の産物と一致。Ｎ−メチル−２−（２−（２−（２−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−アミンは、更なる処理にかけずに次の工程に進んで使用した。
（実施例１Ｅ）
メチル−（２−｛２−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2017531041
反応バイアルにて、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２５３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−メチル−２−（２−（２−（２−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−アミン（３３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）間に分配した。その後、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、４４０ｍｇ（９９％）の所望のＢＯＣ保護中間体を透明油状物として得た。それを更なる精製にかけずにその後の工程で使用した。ＴＬＣ：２０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ Ｒｆ＝０．８、均質；１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン Ｒｆ＝０．５、出発点に微量不純物。ＬＣ／ＭＳ（試料はＣＨ３ＣＮに溶解）：基本的に単一ピーク、Ｍ＋２３は所望の産物（４０７．２）と一致、基本ピークは２８５．２、これはＭ＋１−Ｂｏｃに相当。
Figure 2017531041
エタノール（３０ｍＬ）中のメチル−（２−｛２−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒボトル中でＰｔＯ２（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と混合し、４１ｐｓｉの水素雰囲気下でＰａｒｒ装置に配置した（午前１１：３０）。３時間後、Ｐｔ触媒をセライト床でろ過し、その後、透明溶液を減圧下で濃縮して、透明油状物を得た。それを高真空下に一晩配置した。３８０ｍｇ（９６％）のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−アミノフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバマートが透明油状物として残留した。ＬＣ／ＭＳ：室温、３．６０分で約９０％（２５５．２（所望の質量＋１−Ｂｏｃ）に強い基本ピーク、所望のＭ＋Ｈ＝３５５．２小ピーク、Ｍ＋２３＝３７７．２にわずかに強いピーク）；ＴＬＣ：２０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ Ｒｆ＝０．８、均質、プレートで変色（ＳＭ、Ｒｆ＝０．８５、同時スポッティングにより異なることを確認）。中間体ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−アミノフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバマートを、更なる処理にかけずにその後の反応に使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−アミノフェノキシ）エトキシ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバマート
Figure 2017531041
（実施例２Ａ）
２−［２−２−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−エタノール
Figure 2017531041
２−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−エタノール（ｉｍ−２Ａ）を、トリエチレングリコールの代わりにジエチレングリコールを用いた後は、２−（２−（２−（２−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オールに関して実施例１Ａに記載のように調製した。収率：９８％。ＬＣ／ＭＳ：単一ピーク（Ｍ＋Ｎａ＝２５０．１３；Ｍ＋Ｈ＝２２８．２に小ピーク）；ＴＬＣ：１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン Ｒｆ＝０．３５、均質。
（実施例２Ｂ）
メタンスルホン酸２−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−エチルエステル
Figure 2017531041
メタンスルホン酸２−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−エチルエステルを、２−（２−（２−（２−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オールの代わりに２−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−エタノールを用いた後は、メタンスルホン酸２−２−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチルエステルに関して実施例１Ｃに記載のように調製した。収率：１００％。ＴＬＣ：１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン Ｒｆ＝０．５、均質（ＳＭ Ａ：Ｒｆ＝０．３）；ＬＣ／ＭＳ：主要ピーク>９５％（Ｍ＋２３＝３２８．１、所望の産物と一致）、室温、３．３６分にもＳＭ（Ａ）の痕跡。
（実施例２Ｃ）
２−｛２−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−エタノール
Figure 2017531041
室温にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメタンスルホン酸２−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−エチルエステル（１．５３ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエタノールアミン（７．５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した後、フラスコを密封した。室温で３日間撹拌した後、反応を１６時間４０℃に加温した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）間に分配した。その後、水相をＣＨＣｌ３で２回（それぞれ、７５ｍＬおよび２５ｍＬ）洗浄した。ＣＨＣｌ３抽出液を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。１．５８ｇの黄色油状物（Ｔ．Ｗ．１．３５ｇ）が残った。１Ｈ ＮＭＲにより、この物質には相当量のエタノールアミンが残留していることが判明したため、この１．５８ｇの物質をＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）に溶解し、ブライン（各４０ｍＬ）で２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、１．２３ｇ（９１％）の２−｛２−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−エタノールを黄色油状物として得た。ＴＬＣ：５：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ Ｒｆ＝０．８０、均質；ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝２７１．４）。２−｛２−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−エタノールを、更なる処理にかけずにその後の工程で使用した。
（実施例２Ｄ）
（２−ヒドロキシ−エチル）−｛２−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2017531041
室温にて、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（９１２ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−｛２−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−エチルアミノ｝−エタノール（１．１３ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間後、ＣＨ３ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３（０．１０ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）をこの均質溶液に添加した。さらに１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）間に分配した。その後、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、１．４０ｇ（９０％）の（２−ヒドロキシ−エチル）−｛２−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得た。ＴＬＣ：１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン Ｒｆ＝０．４、均質；ＬＣ／ＭＳ：より小さなピーク（Ｍ＋Ｈ＝３７０．９）とはいえ、所望のＭ＋Ｈ；Ｍ＋２３は、より大きく（３９２．８）、基本ピークは、Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ（２７１．０）だった。（２−ヒドロキシ−エチル）−｛２−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、更なる処理にかけずにその後の工程で使用した。
（実施例２Ｅ）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−アミノフェノキシ）エトキシ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバマート
Figure 2017531041
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−アミノフェノキシ）エトキシ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバマートを、２−（２−（２−（２−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オールの代わりに、（２−ヒドロキシ−エチル）−｛２−［２−（２−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いた後は、２−（２−（２−（２−アミノフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オールに関して実施例１Ｂに記載のように調製した。収率：９６％。ＬＣ／ＭＳ：実質的に純粋、Ｍ＋Ｈ＝３４０．８、所望の産物と一致；かなりのＭ＋２３＝３６２．９も観察された。
ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンジル（メチル）カルバマート
Figure 2017531041
（実施例３Ａ）
２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−３−ニトロ安息香酸
Figure 2017531041
トリエチレングリコール（３３ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）の不均質混合物を６０℃に加温して、均質溶液を得た。５時間後、加熱を中止し、混合物を室温に冷却した。冷却した反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、ゆっくりとかき混ぜながら１２ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した（約３．５ｍＬの１２Ｎ ＨＣｌ；４２ｍｍｏｌ）。その後、得られた酸性溶液を、Ｅｔ２Ｏ（約１５ｍＬ）で抽出した。相を分離させ、水相をＣＨＣｌ３で抽出した（２回、それぞれ１００ｍＬおよび７５ｍＬ）。ＣＨＣｌ３層を一緒にし、水で洗浄（２回；各３０ｍＬ）した後、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その後、ＣＨＣｌ３有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、１．９５ｇ（６２％）の２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−３−ニトロ安息香酸を黄色に着色された油状物として得た。ＴＬＣ：１０：１：０．５ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ Ｒｆ＝０．０５；Ｒｆ＝０．１５に最も少ない微量不純物；ＬＣ／ＭＳ：実質的に純粋で、所望の産物と一致（Ｍ＋Ｈ＝３１５．９）。単離した２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−３−ニトロ安息香酸を、更なる処理にかけずにその後の工程で使用した。
（実施例３Ｂ）
２−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド
Figure 2017531041
ＥＤＣＩを無溶媒で（１．５９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−３−ニトロ安息香酸（１．７４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（７４５ｍｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール（３７３ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の室温均質溶液に添加した。３時間後、混合物を４５℃にて減圧下で濃縮した。半濃縮反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２回；それぞれ１５０ｍＬおよび５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）間に分配した。その後、一緒にした有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、５０℃にて減圧下で濃縮して、１．２３ｇ（６８％）の所望の２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミドを油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：純粋（Ｍ＋Ｈ＝３２９．３、所望の産物と一致；また、かなり強度が高いＭ＋２３＝３５０．９）；ＴＬＣ：１０：１：０．５ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：Ｒｆ＝０．７（出発物質２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−３−ニトロ安息香酸 Ｒｆ＝０．０５）。
（実施例３Ｃ）
２−｛２−［２−（２−メチルアミノメチル−６−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エタノール
Figure 2017531041
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−メチル−３−ニトロベンズアミド（１．１５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１７．５ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＨ３・ＴＨＦの撹拌０℃溶液に１５分間かけて滴加した。３０分後、反応溶液を室温に加温した。さらに１時間後、反応を６０℃に加温した。１６時間後、反応を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でゆっくりと希釈した。ＨＣｌ添加が完了したら、反応を室温に加温した。３０分後、反応を６０℃に加温した。１時間後、反応混合物を０℃に再冷却し、ＮａＯＨで処理して、８〜９のｐＨに到達させた。得られた溶液を、更なる処理にかけずにその後の工程で使用した。ＴＬＣ：１０：１：０．５ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ Ｒｆ＝０．６（主要なスポット）；Ｒｆ＝０．７５に出発物質アミドの痕跡。
（実施例３Ｄ）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−３−ニトロベンジル）（メチル）カルバマート
Figure 2017531041
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（９９３ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、２−−｛２−［２−（２−メチルアミノメチル−６−ニトロ−フェノキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エタノールの反応溶液に添加した。反応溶液は、０℃で撹拌されていた。１時間後、混合物を室温に加温した。さらに２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、大部分のＴＨＦを除去し、その後、残りの溶液をＣＨＣｌ３で抽出した（２回；それぞれ１００ｍＬおよび２５ｍＬ）。有機相を一緒にして、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で順に洗浄した。得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、金色の油状物を得た。それを高真空下に一晩配置し、１．６５ｇ（Ｔ．Ｗ．１．４５ｇ）の粗ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−３−ニトロベンジル）（メチル）カルバマートを琥珀色の油状物として得た。この物質を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲルカラムに吸着させた後、勾配溶剤系（２０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いた順相クロマトグラフィー溶出により精製した。所望の画分を一緒にし、減圧下で濃縮して、５８０ｍｇ（４０％）の所望のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−３−ニトロベンジル）（メチル）カルバマートを黄色油状物として得た。ＴＬＣ：１００％ ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．７５、均質；ＬＣ／ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１５．２、所望の産物と一致（比較的小さなピーク）、Ｍ＋２３＝４３７．３のピークはより強度が高く、基本ピークはＭ＋Ｈ−Ｂｏｃ＝３１５．０。精製したｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−３−ニトロベンジル）（メチル）カルバマートを、更なる処理にかけずにその後の工程で使用した。
（実施例３Ｅ）
ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンジル）（メチル）カルバマート
Figure 2017531041
Ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンジル）（メチル）カルバマートを、２−（２−（２−（２−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オールの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−３−ニトロベンジル）（メチル）カルバマートを用いた後は、２−（２−（２−（２−アミノフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オールに関して実施例１Ｂに記載のように調製した。収率：１００％。ＴＬＣ：１００％ ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．６、均質（出発物質ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−３−ニトロベンジル）（メチル）カルバマート Ｒｆ＝０．７５；同時スポッティングにより確認；ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝３８５．０、所望の産物と一致）。ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンジル）（メチル）カルバマートを、更なる処理にかけずにその後の工程に進んで使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）−エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバマート
Figure 2017531041
ＥＤＡＣ（３５９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、無溶媒で、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシル酸（１６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−アミノフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバマート（３１９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール（５１ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の室温溶液に添加した。２．５時間後、反応混合物を０℃に向けて冷却し、その後、高速で撹拌しながら水（４．５ｍＬ）で希釈した。混合物を振とうして、自由流動性固形物を得た後、１５分間撹拌した。その後、固形物をろ過し、多量の水で３回すすいだ。２時間空気乾燥した後、３５４ｍｇ（８５％）の所望の産物ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバマートを、ゴールデンロッド色の固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：>９５％（Ｍ＋２３は小さく、Ｂｒパターンを有していた；著しいＭ＋Ｈはなかったが、Ｂｒパターンを有する基本ピークがＭ＋１−Ｂｏｃ＝４５５として見られた；ＴＬＣ：１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン Ｒｆ＝０．８５、均質；１：２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン Ｒｆ＝０．５、均質）。単離したｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル（メチル）カルバマートを、更なる処理にかけずにその後の工程で使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバマート
Figure 2017531041
Ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバマートを、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−アミノフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバマートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−アミノフェノキシ）エトキシ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバマートを用いた後は、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバマートに関して実施例（４）に記載のように調製した。収率：１００％。ＴＬＣ：１００％ ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．８５、均質；ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝５４１、所望の産物と一致）。ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバマートを、更なる処理にかけずにその後の工程に進んで使用した。
４−（５−アミノ−６−（（２−（（２，２，５−トリメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）安息香酸
Figure 2017531041
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）／水（４ｍＬ）の混合溶媒系中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバマート（３３３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４−カルボキシフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１３４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、小型圧力フラスコ中にて窒素で脱気し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を無溶媒で添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下に配置し、蓋をして９０℃に加熱した。
６時間後、反応を室温に冷却した。ＣＨ３ＣＮ層を減圧下で濃縮した。水相を、２０ｍＬのＨ２０で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（約２０ｍＬ）で抽出した。これにより、少量のエマルジョンを得た。約１時間後、層が分離した。水相を、第２の量のＥｔ２Ｏで洗浄した。さらに１．５時間静置した後、層はほとんど完全に分離した。得られた水相を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（約２．５ｍＬ）を添加することによりｐＨ約２〜４に酸性化した。得られた沈殿物を収集し、大量の水で洗浄した（３回）。試料を、一晩空気乾燥した。１７２ｍｇ（４８％）の所望の４−（５−アミノ−６−（（２−（（２，２，５−トリメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）安息香酸が褐色固形物として残留した。ＬＣ／ＭＳ：実質的に純粋であり、所望の産物（Ｍ＋Ｈ＝５９６．４）と一致、また著しいＭ＋２３＝６１８．４、および４９６．３（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）の強い基本ピーク；ＴＬＣ：１００％ ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．８、均質。単離した４−（５−アミノ−６−（（２−（（２，２，５−トリメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）安息香酸を、更なる処理にかけずにその後の反応に使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（３−アミノ−６−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバマート
Figure 2017531041
小型圧力反応槽にて、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（４０５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびメチル４−ボロノベンゼンスルホンアミド（１９４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２のｍＬ）と混合し、その後、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（６ｍＬ）を添加し、得られた溶液を窒素気流下で脱気した。その後、窒素下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加し、全体に蓋をして、９０℃に加温した。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、不均質反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と水（６０ｍＬ）間に分配した。水相を第２の量のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した後、一緒にした有機相を水（１５ｍＬ）で洗浄し、その後ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、８８０ｍｇの褐色油状物を得た（Ｔ．Ｗ．４７３ｍｇ）。油状物をＭｅＯＨ（約５ｍＬ）に溶解し、３日間４℃に冷却した。得られた固形物をろ過し、少量の氷冷ＭｅＯＨで３回すすいだ。空気乾燥した後、３８７ｍｇ（８２％）の所望のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（３−アミノ−６−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバマートが黄色固形物として残留した。ＴＬＣ：１００％ ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．６５、均質；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝６３１．２、所望の産物と一致）。Ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（３−アミノ−６−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバマートを、更なる処理にかけずにその後の工程に進んで使用した。
４−（５−アミノ−６−（（２−（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）安息香酸ＨＣｌ付加物
Figure 2017531041
ジオキサン（７．５ｍＬ）中の４−（５−アミノ−６−（（２−（（２，２，５−トリメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル）オキシ）フェニル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）安息香酸（１４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを室温で添加した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた黄色残留物をＥｔ２Ｏ（約１５ｍＬ）で処理した。得られた固形物をろ過し、Ｅｔ２Ｏで２回すすいだ（各５ｍＬ）。空気乾燥すると、吸湿性になる可能性があると考えられるため、黄色粉末を小型試料ボトルに移して密封した。１２７ｍｇ（９６％）の４−（５−アミノ−６−（（２−（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）安息香酸ＨＣｌ塩が、金色の固形物として残留した。ＬＣ／ＭＳ：実質的に純粋（Ｍ＋Ｈ＝４９６．２、所望の産物と一致）。４−（５−アミノ−６−（（２−（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）安息香酸．ＨＣｌ付加物を、更なる処理にかけずにその後の反応に直接使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル２５−アミノ−１５−メチル−３−オキソ−６，９−ジオキサ−１６−チア−４，１２，１５−トリアザ−２（２，６）−ピラジナ−１（１，４），５（１，２）−ジベンゼナシクロドデカファン−１２−カルボキシラート１６、１６−ジオキシド
Figure 2017531041
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（３−アミノ−６−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（３３１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５５１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（３１０μＬ、１．５７５ｍｍｏｌ）を無溶媒で添加した。１．５時間後、反応混合物を室温に加温し、さらに２時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１０ｍＬのＭｅＯＨで処理し、その後１６時間４℃に冷却した。固形物をＭｅＯＨからろ過し、氷冷ＭｅＯＨで２回すすいだ（各約２ｍＬ）。空気乾燥後、１３６ｍｇ（４２％）の所望のｔｅｒｔ−ブチル２５−アミノ−１５−メチル−３−オキソ−６，９−ジオキサ−１６−チア−４，１２，１５−トリアザ−２（２，６）−ピラジナ−１（１，４），５（１，２）−ジベンゼナシクロドデカファン−１２−カルボキシラート１６，１６−ジオキシドが残留した。それを更なる処理にかけずにその後の工程に使用した。ＴＬＣ：１００％ ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．９。
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2017531041
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミドを、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−アミノフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバマートの代わりに、２−（２−（２−（２−アミノフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オールを用いた後は、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバマートに関して実施例（４）に記載のように調製した。収率：８６％。ＴＬＣ：１００％ ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．７５、均質；ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝４４２、所望の産物と一致）。３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミドを、更なる処理にかけずにその後の工程に進んで使用した。
３−アミノ−Ｎ−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−６−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2017531041
３−アミノ−Ｎ−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−６−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミドを、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバマートの代わりに、３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミドを用いた後は、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（３−アミノ−６−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド）フェノキシ）エトキシ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバマートに関して実施例（７）に記載のように調製した。収率：８１％。ＴＬＣ：１００％ ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．５５、均質；ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝５３２．３、所望の産物と一致）。３−アミノ−Ｎ−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−６−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミドを、更なる処理にかけずにその後の工程に進んで使用した。
本発明の例示的な化合物の調製
２５−アミノ−１５−メチル−６，９−ジオキサ−１６−チア−４，１２，１５−トリアザ−２（２，６）−ピラジナ−１（１，４），５（１，２）−ジベンゼナシクロドデカファン−３−オン１６，１６−ジオキシド
Figure 2017531041
ジオキサン（３ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２５−アミノ−１５−メチル−３−オキソ−６，９−ジオキサ−１６−チア−４，１２，１５−トリアザ−２（２，６）−ピラジナ−１（１，４），５（１，２）−ジベンゼナシクロドデカファン−１２−カルボキシラート１６，１６−ジオキサン（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ジオキサン（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌで室温にて処理した。それにより初期溶解が非常に支援された。混合物を室温で撹拌した。相当量の固形物成形が経時的に観察された。１６時間後、得られた固形物をろ過し、大量のＥｔＯＡｃですすいだ。乾燥すると、最初は黄色粉末だったが、その後少しゴム状になり、次いで外観がオレンジ色／黄色の固形物になった。水和物であることを示唆する可能性か？２８ｍｇの粗２５−アミノ−１５−メチル−６，９−ジオキサ−１６−チア−４，１２，１５−トリアザ−２（２，６）−ピラジナ−１（１，４），５（１，２）−ジベンゼナシクロドデカファン−３−オン１６，１６−ジオキシド・ＨＣｌ付加物が、黄色／オレンジ色固形物として残留した。この物質を、ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間に分配した。水層を、無希釈ＣＨＣｌ３でさらに２回抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、２４ｍｇの黄色固形物を得た。この固形物を、約３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２０×２０シリカプレート（１０００ミクロン）に吸着させた後、１０：１：０．５ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ溶剤系で溶出した。所望のシリカバンドを単離し（Ｒｆ 約０．５５）、ＭｅＯＨに懸濁し、ろ過し、大量のＭｅＯＨ（２回）、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）ですすぎ、その後ＭｅＯＨでもう一度すすいだ（総容積は約７０ｍＬ）。ろ液を減圧下で濃縮して、１４ｍｇの残留物を得た。この物質を、約２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で処理し、あらかじめ計量しておいた試料ボトルへとろ過し、その後Ｎ２気流を吹き付けて乾燥させた。この残留物を高真空下に２時間配置して、１０ｍｇ（３２％）の所望の２５−アミノ−１５−メチル−６，９−ジオキサ−１６−チア−４，１２，１５−トリアザ−２（２，６）−ピラジナ−１（１，４），５（１，２）−ジベンゼナシクロドデカファン−３−オン１６，１６−ジオキシドを黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：（試料は、加温ＭｅＯＨに溶解）、（Ｍ＋Ｈ＝５１３．０、所望の産物と一致）；ＴＬＣ：１０：１：０．５ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ系 Ｒｆ＝０．８、均質。
２５−アミノ−１５−メチル−６，９，１２−トリオキサ−４，１５−ジアザ−２（２，６）−ピラジナ−１（１，４），５（１，２）−ジベンゼナシクロドデカファン−３，１６−ジオン
Figure 2017531041
小型反応バイアルにて、４−（５−アミノ−６−（（２−（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）カルバモイル）ピラジン−２−イル）安息香酸・ＨＣｌ付加物（１０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）と室温で混合した。乳白色懸濁液が生じた。室温にて、乳白色混合物を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＥＤＡＣ（１５３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（１３．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、２０分間かけて滴加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、水で希釈して、固形沈殿物を得た。１５分間撹拌した後、固形物をろ過し、大量の水で３回すすいだ。空気乾燥した後、６９ｍｇ（７７％）の粗２５−アミノ−１５−メチル−６，９，１２−トリオキサ−４，１５−ジアザ−２（２，６）−ピラジナ−１（１，４），５（１，２）−ジベンゼナシクロドデカファン−３，１６−ジオンが、黄色固形物として残留した。この粗固形物を、約４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２０×２０シリカプレート（１０００ミクロン）に吸着させた後、プレートを１００％ＥｔＯＡｃで溶出した。Ｒｆ＝０．２から０．０５までの尾を引いたシリカを収集し、このシリカバンドをＥｔＯＡｃですすいだ（３×３３ｍＬ）。ろ過を減圧下で濃縮して、２８ｍｇの黄色固形物を得た。２８ｍｇの黄色固形物を２ｍＬの氷冷ＭｅＯＨですりつぶした後、ろ過し、２ｍＬの氷冷ＭｅＯＨですすいだ。約１時間空気乾燥した後、１６ｍｇ（１８％）の所望の２５−アミノ−１５−メチル−６，９，１２−トリオキサ−４，１５−ジアザ−２（２，６）−ピラジナ−１（１，４），５（１，２）−ジベンゼナシクロドデカファン−３，１６−ジオンが、黄色固形物として残ることを見出した。ＬＣ：（ＤＭＳＯに溶解）単一ピーク（Ｍ＋Ｈ＝４７８．２、所望の産物と一致）；ＴＬＣ：１０：１：０．５ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ Ｒｆ＝０．７５、均質、１００％ ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．２５、均質。
２５−アミノ−１５−メチル−１２−（５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタノイル）−６，９−ジオキサ−１６−チア−４，１２，１５−トリアザ−２（２，６）−ピラジナ−１（１，４），５（１，２）−ジベンゼナシクロヘキサデカファン−３−オン１６，１６−ジオキシド
Figure 2017531041
 スキーム．化合物Ｐ（２１）の調製
Figure 2017531041
そのＨＣｌ塩としてのＰ（２０）（１６．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびＤ−ビオチン（８．８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３３ｍＬ）に混合して、不均質混合物を得た。トリエチルアミン（１３．８ｍＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加すると、ほとんど均質な溶液になった。その後、ＥＤＡＣ（１７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら室温で添加した。３時間後、反応混合物を、１ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した後、２ｍＬの水で処理した。得られた不均質混合物を５分間撹拌し、得られた固形物をろ過し、大量の水ですすいだ（３回）。収集した固形物を一晩空気乾燥して、１７ｍｇの所望の産物を黄色固形物として得た。この固形物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ溶液に溶解し、１０×２０シリカプレート（１０００ミクロン）に吸着させ、１０：１：０．５のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ系で溶出した。所望のバンドを、１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ溶液（約１０ｍＬ）に懸濁し、ろ過し、シリカ固形物を、大量の同じ１：１溶液（総容積は約５０ｍＬ）ですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮した。１３ｍｇの残留物が残留した。この物質を、約２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で処理し、溶液を、あらかじめ計量した試料ボトルへとろ過した後、Ｎ２気流を吹き付けて乾燥させた。この残留物を１時間高真空下に配置して、７ｍｇ（３２％）の所望のＰ（２１）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝７３９．０、所望の産物と一致）；ＴＬＣ：１０：１：０．５ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ Ｒｆ＝０．４５、均質。
２５−アミノ−１５−メチル−５３−（（メチルアミノ）メチル）−６，９，１２−トリオキサ−４，１５−ジアザ−２（２，６）−ピラジナ−１（１，４），５（１，２）−ジベンゼナシクロドデカファン−３，１６−ジオン
Figure 2017531041
 スキーム．化合物Ｐ（２２）の調製
Figure 2017531041
ＥＤＡＣ（４．７９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１６ｍＬ）中のＩＭ３（４．６１ｇ、１２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシル酸（２．１８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６８ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌室温溶液に添加した。３時間撹拌した後、５０ｍＬの水を反応混合物に添加して、ｇｏｏｈを得た。液体をデカントし、水でのすすぎおよびデカントをさらに２回繰り返した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）間に分配した。得られた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１Ｎ ＨＣｌ（約３０ｍＬ）で順に抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３でもう一度抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、琥珀色の油状物を得た。それを高真空下に配置し、一切の残留溶媒を除去した。４．９７ｇ（８５％）の所望のＩＭ１５Ａを琥珀色油状物が残った。それを、更なる処理にかけずにその後の工程で使用した。
Figure 2017531041
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＩＭ１５Ａ（８７７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１３μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１５１μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。４５分後、０℃の反応溶液を、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。層を分離した後、有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、その後高真空下に１／２時間配置した。０．９９ｇ（１００％）の所望のＩＭ１５Ｂが黄色油状物として残留した。この物質を、更なる処理にかけずにその後の工程で使用した。
Figure 2017531041
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩＭ１５Ｂ（０．９９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の室温溶液を、圧力フラスコで、ＴＨＦ（７５ｍｍｏｌ、３７．５ｍＬ）中の２Ｍメチルアミンの撹拌溶液に添加した。フラスコを密封し、反応を５０℃に加温した。４８時間後、反応混合物を加熱器から取り外し、氷浴で冷却した後、フラスコを開けた。反応溶液を減圧下で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）間に分配した。水相を、第２の量のＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で抽出した。有機物を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。この物質を、１時間高真空下に配置した。０．８５ｇ（９５％）の所望のＩＭ１５Ｃが褐色油状物として残留した。ＬＣ／ＭＳ：>９５％（Ｍ＋Ｈ＝５９８、Ｂｒパターンを有し、所望の産物と一致）；ＴＬＣ：１０：１：０．５ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ Ｒｆ＝０．４５。ＩＭ１５Ｃを、更なる処理にかけずにその後の工程に進んで使用した。
Figure 2017531041
４−クロロカルボニルフェニルボロン酸（１５５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＩＭ１５Ｃ（４１８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６４μＬ、０．９４５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に無溶媒で添加した。１５分後、氷浴を取り外し、混合物を室温で撹拌した。２．５時間撹拌した後、更なる量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２μＬ、０．４７３ｍｍｏｌ）および４−クロロカルボニルフェニルボロン酸（７８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、室温の反応混合物に添加した。さらに３０分間撹拌した後、第３の量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１μＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）および４−クロロカルボニルフェニルボロン酸（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した。さらに３０分後、反応溶液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）間に分配した。その後、少量の水を添加して、透明な二相溶液を得た。層を分離し、水相を、第２の量のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を一緒にして、別の量の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）で順に洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、０．６３ｇ（Ｔ．Ｗ．０．５２ｇ）の粗産物を黄褐色油状物として得た。ＴＬＣ：１０：１：０．５ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ Ｒｆ＝０．１５、明らかに最も濃色（約７０％）、またＲｆ＝溶媒先端、Ｒｆ０．８５にも小さなスポット、Ｒｆ０．７５、Ｒｆ０．５（＝ＳＭ Ａの痕跡）、Ｒｆ０．１、および出発点にストリーク。粗産物を少量のＥｔＯＡｃに溶解し、１２ｇのＩＳＣＯカラムに負荷した。１００％ＥｔＯＡｃから開始して１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃまでの勾配溶離液系で、クロマトグラフィーを実施した。所望の画分を減圧下で濃縮し、３１０ｍｇ（５９％）の所望のＩＭ１５Ｄをわずかに黄色の泡状物として得た。ＴＬＣ：１０：１：０．５ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ Ｒｆ＝０．１５、均質；ＬＣ／ＭＳ：（約１００％）（Ｍ＋Ｈ＝７４６、Ｂｒパターンを有し、かなり弱く、Ｍ＋２３＝７６８はより強く、Ｂｒパターンを示し、Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ＝６４６は非常に強く、Ｂｒパターンを示す）ＩＭ１５Ｄを、更なる処理にかけずにその後の工程で使用した。
Figure 2017531041
圧力反応槽にて、ＩＭ１５ＤをＤＭＦ（２８ｍＬ）に溶解し、その後２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（７ｍＬ）を添加し、溶液を、Ｎ２気流下で２分間脱気した。窒素下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、不均質反応混合物に添加した後、全体に蓋をして、９０〜９５℃に加温した。１．５時間後、反応混合物を加熱器から取り外し、冷却したら、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）間に分配した。水相を、第２の量のＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、水（６０ｍＬ×２；分離は遅かった）で、その後ブライン（５０ｍＬ）で順に洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗産物を褐色油状物として得た。ＴＬＣ：１０：１：０．５ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ Ｒｆ＝０．８、主要なスポット。粗産物を移し替えるために少量のＥｔＯＡｃに溶解しようとした際、固形物が生じ始めたことを観察した。ＥｔＯＡｃを、窒素気流下で蒸発させ、得られた残留物を、約５ｍＬの氷冷ＭｅＯＨで処理した。混合物を、約ｌ／２時間氷浴に静置した後、得られた固形物をろ過し、氷冷ＭｅＯＨですすいだ。空気乾燥した後、９１ｍｇ（４２％）の所望のＩＭ１５Ｅが、金色の固形物として残留した。ＴＬＣ：１０：１：０．５ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ Ｒｆ＝０．８、均質。ＬＣ／ＭＳ（ＣＨ３ＣＮに溶解）：>９５％純粋（Ｍ＋Ｈ＝６２１．６、所望の産物と一致）。ＩＭ１５Ｅは、更なる処理にかけずにその後の工程に進んで使用した。
Figure 2017531041
ＩＭ１５ＥのＢｏｃ脱保護は、適切な大環状分子を置換した後、Ｐ（２０）と同様に実施した。
２５−アミノ−５３−（（メチルアミノ）メチル）−６，９，１２−トリオキサ−４−アザ−２（２，６）−ピラジナ−１（３，５）−ピリジナ−５（１，２）−ベンゼナシクロドデカファン−３−オン
Figure 2017531041
 スキーム．化合物Ｐ（２４）の調製
Figure 2017531041
小型圧力反応槽にて、ＩＭ１５Ａ（Ｐ（２２）調製における中間体、実施例１５を参照）と同様に調製したｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキサミド）−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）ベンジル）（メチル）カルバマート（２４５ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリドール（１２０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を、ほとんど均質になるまでＤＭＦ（６ｍＬ）と混合し、その後、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ）を添加し、得られた不均質混合物を、Ｎ２気流下で３分間脱気した。窒素下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、全体に蓋をして９５℃に加温した。３時間後、加熱を中止した。冷却した後、不均質混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）間に分配した。ＥｔＯＡｃ抽出液を一緒にし、再び水で洗浄し、その後ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を１６時間高真空下に配置して、１９６ｍｇ（７８％）の所望のＩＭ１６Ａを黄褐色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ＝５５５．６；また、ほぼ等しいＭ＋２３＝５７７．６、およびＭ＋Ｈ−Ｂｏｃ＝４５５．５に強い基本ピーク）。また、Ｐｈ３Ｐ＝０（Ｍ＋Ｈ＝２７９．４）に対応する、約１０％のｒｔ４．６１分が観察された。ＴＬＣ：１０：１：０．５ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ Ｒｆ＝０．２５に約９０％、かすかなスポットが出発点およびＲｆ＝０．８５にあった。この物質を、更なる処理にかけずにその後の工程に進んで使用した。
Figure 2017531041
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のＩＭ１６Ａ（１８０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスピン（３４１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１９２μＬ、０．９７４ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、冷却浴を取り外し、反応を室温に加温した。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間に分配した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、茶色がかった油状物を得た。この油状物を、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）間に分配した。分液漏斗の側面に薄膜を形成した油状物は、塩としての所望の化合物はＥｔ２Ｏまたは水に可溶性ではないことを示唆している。水相を、油状物と共に、第２の量のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。その後、水相および油状物薄膜を、注意深くＮａＨＣＯ３で処理した。得られた塩基性溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＥｔＯＡｃ抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、１０８ｍｇ（６２％）の粗産物残留物を得た。ＬＣ／ＭＳ：約７０％の所望の産物、約１５％のＰｈ３Ｐ＝０、および幾つかの小さなピーク（各１〜２％）が観察された。この物質を、１２ｇのシリカゲルカラムに負荷し、ＩＳＣＯ装置で精製した。カラムを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配系で、５０％ＥｔＯＡｃから開始して（１分間保持）、１００％ＥｔＯＡｃまで徐々に増加（８分間で）させた後、さらに８分間１００％を保持して溶出した。１つの主要ピークが、８分〜１０分間に出現し、それは主に所望の産物だった。それら画分を一緒にし、濃縮して、４０ｍｇ（２３％）の半純粋な所望のＩＭ１６Ｂを得た。ＬＣ／ＭＳによると、所望の産物対Ｐｈ３Ｐ＝０の相対比（８５％：１５％）は同じだった。したがって、これら２つの物質は同時溶出したが、他の微量不純物は除去された。この半粗物質を、更なる処理にかけずにその後の工程に進んで使用した。
Figure 2017531041
酢酸エチル（２ｍＬ）中のＩＭ１６Ｂ（３１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の室温均質溶液を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ ＨＣｌ）で処理した。色が濃黄色になり、検出可能な発熱は認められなかった。５分後に固形物が析出し始めた。その後、反応混合物を１６時間撹拌した後、微小固形物を収集し、大量のＥｔＯＡｃですすいだ。空気乾燥した後、１０ｍｇ（３７％）の所望のＰ（２４）を、黄色固形物として単離した。ＴＬＣ：１０：１：０．５ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：（ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮに溶解）Ｒｆ＝０．６、均質；ＬＣ／ＭＳ：事実上純粋（Ｍ＋Ｈ＝４３７．５、所望の産物と一致、Ｍ＋２３＝４５９．５も観察された）。
２５−アミノ−１５−（２−ヒドロキシエチル）−６，９，１２−トリオキサ−１６−チア−４，１５−ジアザ−２（２，６）−ピラジナ−１（１，４），５（１，２）−ジベンゼナシクロヘキサデカファン−３−オン１６，１６−ジオキシド
Figure 2017531041
 スキーム．化合物Ｐ（２５）の調製
Figure 2017531041
ＩＭ１５Ａに結合された適切なボロン酸を代わりに用いた後はＩＭ９と同様に調製した２５−アミノ−１５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル−６，９，１２−トリオキサ−１６−チア−４，１５−ジアザ−２（２，６）−ピラジナ−１（１，４），５（１，２）−ジベンゼナシクロヘキサデカファン−３−オン１６，１６−ジオキシド（ＩＭ１７Ａ）（３６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２００μＬ）中の室温溶液を、ＡｃＯＨ（２００μＬ）で処理し、その後水（５０μＬ）で処理した。得られた溶液に蓋をして、５０℃に加温した。４８時間加温した後、得られた不均質混合物を０℃に１時間冷却し、その後固形物をろ過し、大量のＣＨ３ＣＮですすいだ。空気乾燥した後、固形物を高真空下で乾燥して、２２ｍｇ（７３％）の所望のＰ（２５）を黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮに超音波処理で溶解）：約９５％（Ｍ＋Ｈ＝５４４．５１、所望の産物Ｐ（２５）と一致）、および約５％（Ｍ＋Ｈ＝６５８．６、出発物質ＩＭ１７Ａと一致）。ここでは、Ｐ（２５）を、更なる精製にかけずに試験した。
ｔｅｒｔ−ブチル２５−アミノ−１３−メチル−３−オキソ−６−オキサ−１４−チア−４，１０，１３−トリアザ−２（２，６）−ピラジナ−１（１，４），５（１，２）−ジベンゼナシクロテトラデカファン−１０−カルボキシラート１４，１４−ジオキシド、および２５−アミノ−１３−メチル−６−オキサ−１４−チア−４，１０，１３−トリアザ−２（２，６）−ピラジナ−１（１，４），５（１，２）−ジベンゼナシクロテトラデカファン−３−オン１４，１４−ジオキサン
Figure 2017531041
 スキーム．化合物Ｐ（２６）およびＰ（２７）の調製
Figure 2017531041
適切なジオールを代わりに用いた後はＩＭ１０と同様に調製した３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（２．５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３７ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の０℃混合物を、メタンスルホニルクロリド（０．６５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。２０分後、反応を、室温に加温し、３日間撹拌した。反応混合物をろ過し、固形物を大量のＤＣＭですすいで、２．３０ｇ（７４％）の所望のＩＭ１８Ａを黄色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＤＭＳＯに溶解）：>９５％（Ｍ＋Ｈ＝４４６、Ｂｒパターンを有し、所望の産物と一致）；ＴＬＣ：１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン Ｒｆ＝０．７５、均質（ＳＭ Ｒｆ＝０．７０）。ＩＭ１８Ａを、更なる処理にかけずにその後の工程で使用した。
Figure 2017531041
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＩＭ１８Ａ（１．１１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の室温溶液を、３−アミノ−１−プロパノール（４．８ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）と混合し、その後フラスコを密封して５５℃に加温した。３日後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、得られた固形物をろ過し、大量の水ですすぎ、一晩空気乾燥した。１．００ｇ（９４％）の所望のＩＭ１８Ｂが黄色固形物として残留した。ＬＣ／ＭＳ：>９０％（Ｍ＋Ｈ＝３６７、Ｂｒパターンを有し、所望の産物と一致）。ＩＭ１８Ｂを、更なる処理にかけずにその後の工程に進んで使用した。
Figure 2017531041
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５５２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＩＭ１８Ｂ（９７６ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の室温混合物に添加した。２５時間後には、反応混合物は均質になっており、減圧下で濃縮して銅色の油状物を得た。静置後、油状物は凝固した。固形物を、ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中ですりつぶし、固形物をろ過し、氷冷ＣＨ３ＣＮですすいだ。０．６９ｇ（５７％）の所望のＩＭ１８Ｃが黄色固形物として残った。ＴＬＣ：１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン Ｒｆ＝０．５５。ＬＣ／ＭＳ（ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ中）：>９５％（Ｍ＋２３＝５４７、Ｂｒパターンを有し、所望の産物と一致）。その後、ＩＭ１８Ｃを更なる処理にかけずに使用した。
Figure 2017531041
Figure 2017531041
化合物Ｐ（２６）およびＰ（２７）を、化合物Ｐ（２０）と同様に調製する。
ｔｅｒｔ−ブチル２５−アミノ−１７−メチル−３−オキソ−７，１０−ジオキサ−１８−チア−４，１３，１７−トリアザ−２（２，６）−ピラジナ−１（１，４），５（１，３）−ジベンゼナシクロオクタデカファン−１３−カルボキシラート１８，１８−ジオキシド、および２５−アミノ−１７−メチル−７，１０−ジオキサ−１８−チア−４，１３，１７−トリアザ−２（２，６）−ピラジナ−１（１，４），５（１，３）−ジベンゼナシクロオクタデカファン−３−オン１８，１８−ジオキシド
Figure 2017531041
 スキーム．化合物Ｐ（３０）およびＰ（３１）の調製
Figure 2017531041
高速で撹拌するため、室温のジエチレングリコール（４５ｍＬ；０．５０ｍｏｌ）、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散物；１．０４ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、２分間にわたって無溶媒で添加した。ガス発生の終了後、均質な溶液が得られた。その後３−ニトロベンジルブロミド（４．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を無溶媒で添加した。室温で４日間撹拌した後、反応混合物を約３００ｍＬの水で希釈し、約１００ｍＬのヘキサンで抽出した。その後、水相をＥｔＯＡｃで２回（それぞれ、２００ｍＬおよび５０ｍＬ）抽出した。一緒にしたＥｔＯＡｃ抽出液を、水で３回（各回約７５ｍＬ）洗浄し、その後ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、４．０７ｇ（８４％）の所望のＩＭ１９Ａを透明油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：１００％（Ｍ＋Ｎａ＝２６４．１；Ｍ＋Ｈ＝２４２．２に小ピーク）；ＴＬＣ：１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン Ｒｆ＝０．３、均質。ＩＭ１９Ａを、更なる処理にかけずにその後の反応に進んで使用した。
Figure 2017531041
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＩＭ１９Ａ（１．８１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐａｒｒボトル中でＰｔＯ２（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と混合し、得られた混合物を水素雰囲気下（４７ｐｓｉ）に配置した。７時間後、チャンバから水素を除去し、混合物を注意深くセライト５４５でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、１．６４ｇ（Ｔ．Ｗ．１．５８ｇ）の所望のＩＭ１９Ｂを黄褐色固形物として得た。ＬＣ／ＭＳ：主要ピーク（Ｍ＋Ｈ＝２１２．３４、強いＭ＋２３＝２３４．４を示し、所望の産物と一致）。ＴＬＣ：１００％ ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．３、Ｒｆ＝０．１５にわずかな不純物。ＩＭ１９Ｂを、更なる処理にかけずにその後の反応に進んで使用した。
Figure 2017531041
ＥＤＡＣ（２．７９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（９ｍＬ）中のＩＭ１９Ｂ（１．４８ｇ、７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシル酸（１．２７ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の撹拌室温溶液に添加した。１日撹拌した後、５０ｍＬの水を反応混合物に添加して、ｇｏｏｈを得た。この残留物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）と追加の水（５０ｍＬ）間に分配した。その後、一緒にした有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２．５０ｇ（Ｔ．Ｗ．２．４０ｇ）の所望のＩＭ１９Ｃを褐色油状物として得た。ＴＬＣ：１００％ ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．５５、Ｒｆ＝０．７５およびＲｆ＝０．９にわずかな不純物；ＬＣ／ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨに溶解）>９８％（Ｍ＋Ｈ＝４１２、Ｂｒパターンを有し、所望の産物と一致、また、Ｍ＋２３＝４３４、これもＢｒパターンを有し、これも所望の産物と一致）。ＩＭ１９Ｃを、更なる処理にかけずにその後の反応に進んで使用した。
Figure 2017531041
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＩＭ１９Ｃ（２．４０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１３ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、メタンスルホニルクロリド（０．５４ｍＬ、７ｍｍｏｌ）で２分間にわたって滴下処理した。４５分後、０℃の反応溶液を、１Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）で処理した。層を分離した後、有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。２．９２ｇ（Ｔ．Ｗ．２．８５ｇ）の所望のＩＭ１９Ｄが黄色油状物として残留した。ＴＬＣ：１００％ ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．８ 主要スポット；ＬＣ／ＭＳ：１つの主要ピーク（Ｍ＋Ｈ＝４９０、Ｂｒパターンを有し、所望の産物と一致）。ＩＭ１９Ｄを、更なる処理にかけずにその後の工程で使用した。
Figure 2017531041
ＴＨＦ（１１ｍＬ）中のＩＭ１９Ｄ（１．４２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の室温溶液を、３−アミノ−１−プロパノール（５．６ｍＬ、７２．７５ｍｍｏｌ）と混合し、その後、フラスコを密封して撹拌した。５日後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）間に分配した。水相を、第２の量のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機物を一緒にし、ブラインで３回洗浄し（各２５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、赤褐色油状物を得た。この物質を、１／２時間高真空下に配置した。１．１９ｇ（８８％）の所望のＩＭ１９Ｅが赤褐色油状物として残留した。ＬＣ／ＭＳ：>９５％（Ｍ＋Ｈ＝４９６、Ｂｒパターンを有し、所望の産物と一致）。ＩＭ１９Ｅを、更なる処理にかけずにその後の工程に進んで使用した。
Figure 2017531041
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５７６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＩＭ１９Ｅ（１．１２ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の室温混合物に添加した。２．５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）間に分配した。その後、有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、その後高真空下で一晩乾燥した。１．４０ｇ（Ｔ．Ｗ．１．３６ｇ）の所望のＩＭ１９Ｆが黄色固形物として残った。ＴＬＣ：１００％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン Ｒｆ＝０．７５；１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン Ｒｆ＝０．２５。ＬＣ／ＭＳ（ＭｅＯＨ中）：>９５％（非常に弱いＭ＋Ｈ＝５６９、Ｂｒパターンを有する；わずかに強いＭ＋２３＝５９１、Ｂｒパターンを有する；Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ＝４６９に、Ｂｒパターンを有する非常に強い基本ピーク）。その後、ＩＭ１９Ｃを更なる処理にかけずに使用した。
Figure 2017531041
小型圧力反応槽中で、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＩＭ１９Ｆ（２８４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびメチル４−ボロノベンゼンスルホンアミド（１２９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）と混合し、得られた不均質混合物を、Ｎ２気流下で３分間脱気した。窒素下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、全体に蓋をして９０℃に加温した。２時間後、加熱を中止した。冷却した後、不均質混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）と水（６０ｍＬ）間に分配した。ＥｔＯＡｃ抽出液を一緒にし、再び水で洗浄し（２×２５ｍＬ）、その後ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、５１０ｍｇ（Ｔ．Ｗ．３２９ｍｇ）の粗産物を得た。この粗産物を、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解し、１２ｇのＩｓｃｏカラムに吸着させ、勾配ＥｔＯＡｃ／ヘキサン系（１０分間で２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ、１００％ＥｔＯＡｃをさらに７分間保持）で溶出した。最も純粋な画分を一緒にし、減圧下で濃縮して、１４７ｍｇ（４５％）の所望のＩＭ１９Ｇを黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：>９５％（Ｍ＋Ｈ＝６５９．４、所望の産物と一致）。ＴＬＣ：１００％ ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．７、均質。この物質を、更なる処理にかけずにその後の工程に進んで使用した。
Figure 2017531041
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＩＭ１９Ｇ（１３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスピン（２１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の室温溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１１８μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、反応混合物を窒素気流下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に懸濁し、水（０．１１ｍＬ、６ｍｍｏｌ）で処理し、その後ＡｃＯＨ（０．１６５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）で処理した。この均質溶液を４℃に冷却し、４日間保持した。得られた固形物を、ろ過し、氷冷ＭｅＯＨで３回すすいだ（各約１ｍＬ）。空気乾燥した後、７４ｍｇ（５８％）の粗産物が黄色固形物として残留した。粗産物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、１２ｇのＩｓｃｏシリカゲルカラムに吸着させた。カラムを、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１分間保持）から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまで（１２分間）、７５％でさらに４分間保持の勾配で溶出した。最も純粋な画分を一緒にし、減圧下で濃縮して、５３ｍｇ（４１％）の所望のＰ（３０）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ：１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン Ｒｆ＝０．４、均質、および１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．８５、均質；ＬＣ／ＭＳ（ＤＭＳＯ溶液）：（１００％）（Ｍ＋Ｈ＝６４１．４、所望の産物と一致）。この物質を更なる処理にかけずにその後の工程に進んだ。
Figure 2017531041
ジオキサン（２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中のＰ（３０）（４５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の不均質混合物と混合した。これにより、混合物は実質的に均質になった。１時間後、固形物が、反応混合物から析出し始めた。混合物を１６時間撹拌した。得られた固形物をろ過し、大量のＥｔＯＡｃですすぎ、その後空気乾燥した。３２ｍｇ（７８％）の所望のＰ（３１）が淡黄色固形物として残留した。ＬＣ／ＭＳ（ＤＭＳＯ）：約１００％（Ｍ＋Ｈ＝５４１．２、所望の産物と一致）。
２５−アミノ−１５−（２−ヒドロキシエチル）−５３−（（メチルアミノ）メチル）−６，９，１２−トリオキサ−１６−チア−４，１５−ジアザ−２（２，６）−ピラジナ−１（１，４），５（１，２）−ジベンゼナシクロヘキサデカファン−３−オン−１６，１６−ジオキシド
Figure 2017531041
 スキーム．化合物Ｐ（３３）の調製
Figure 2017531041
ＩＭ１５Ａと結合された適切なボロン酸を代わりに用いた後はＩＭ９と同様に調製されたｔｅｒｔ−ブチル（（２５−アミノ−１５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１６，１６−ジオキシド−３−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−１６−チア−４，１５−ジアザ−２（２，６）−ピラジナ−１（１，４），５（１，２）−ジベンゼナシクロヘキサデカファン−５３−イル）メチル）（メチル）カルバマート（ＩＭ２０）、（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル（１．２ｍＬ）中の室温不均質溶液を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（７００μＬ、２．８ｍｍｏｌ）で処理した色が濃黄色になり、検出可能な発熱は認められなかった。５分後に固形物が析出し始めた。その後、反応混合物を１６時間撹拌した後、微小固形物を収集し、大量のＥｔＯＡｃですすいだ。空気乾燥した後、２３ｍｇ（９２％）の粗産物を収集した。この物質を、水（約３ｍＬ）に溶解し、濃ＨＣｌ（２５０μＬ）で処理した。この場合も、固形物が析出し始めた。この混合物を室温で撹拌した。２日後、更なる量の濃ＨＣｌ（５００μＬ）を反応混合物に添加し、撹拌を継続した。２４時間後、混合物を氷浴で冷却し、固形物をろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。１４ｍｇの所望のＰ（３３）が黄色固形物として残留した。ＬＣ／ＭＳ：>９８％（Ｍ＋Ｈ＝５８７．３、所望の産物と一致）。
２５−アミノ−５３−（（メチルアミノ）メチル）−１５−（２−モルホリノエチル）−６，９，１２−トリオキサ−１６−チア−４，１５−ジアザ−２（２，６）−ピラジナ−１（１，４），５（１，２）−ジベンゼナシクロヘキサデカファン−３−オン１６，１６−ジオキシド、および２５−アミノ−１５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５３−（（メチルアミノ）メチル）−６，９，１２−トリオキサ−１６−チア−４，１５−ジアザ−２（２，６）−ピラジナ−１（１，４），５（１，２）−ジベンゼナシクロヘキサデカファン−３−オン１６，１６−ジオキシド
Figure 2017531041
 スキーム．化合物Ｐ（３４）の調製
Figure 2017531041
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ；１：１当量）の溶液を、ＩＭ１５Ａに結合された適切なボロン酸を代わりに用いた後はＩＭ９と同様に調製したｔｅｒｔ−ブチル（（２５−アミノ−１５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１６，１６−ジオキシド−３−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−１６−チア−４，１５−ジアザ−２（２，６）−ピラジナ−１（１，４），５（１，２）−ジベンゼナシクロドデカファン−５３−イル）メチル）（メチル）カルバマート（ＩＭ２０）、（６０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の室温溶液に滴加した。２時間後、反応混合物を窒素気流下で濃縮した。残留物を、水（５ｍＬ）と混合し、４℃に冷却した。４日後、得られた黄色固形物を、ろ過し、大量の水ですすぎ、その後空気乾燥した。４０ｍｇ（７７％）の所望のＩＭ２１Ａが黄色固形物として残留した。ＬＣ／ＭＳ：（約９８％）（Ｍ＋Ｈ＝６８７．５、所望の産物と一致）；ＴＬＣ：１００％ ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．６５。ＩＭ２１Ａを、更なる処理にかけずにその後の工程に進んで使用した。
Figure 2017531041
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＩＭ２１Ａ（４０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．３μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、メタンスルホニルクロリド（５４μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）で２分間にわたって処理した。５分後、反応混合物を室温に加温した。４５分間の間隔を２回おいた後、２つのさらなる量のトリエチルアミン（それぞれ、２２．６μＬ、０．１６２ｍｍｏｌ、および１１．３μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（それぞれ、１０．８μＬ、０．１４ｍｍｏｌ、および５．４μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加した（反応の完了を促進するため）。その後反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理した後、層を分離し、有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。４９ｍｇ（Ｔ．Ｗ．４４ｍｇ）の所望のＩＭ２１Ｂが黄色油状物として残留した。ＴＬＣ：１００％ ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．８、均質；ＬＣ／ＭＳ（ＣＨ３ＣＮに溶解）：>９８％（Ｍ＋Ｈ＝７６５．５、所望の産物と一致）。ＩＭ２１Ｂを、更なる処理にかけずにその後の工程で使用した。
Figure 2017531041
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＩＭ２１Ｂ（２２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の室温溶液を、モルホリン（１４２μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）と数回に分けて混合し、その後、フラスコを密封して５５℃に加温した。４日後、反応混合物を窒素気流下で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約３／４ｍＬ）で処理した。固形物が析出した。混合物を２時間撹拌した。得られた固形物を、ろ過し、大量の水ですすいだ。空気乾燥した後、２１ｍｇの粗産物が残留した。この物質を、少量の氷冷ＭｅＯＨですりつぶし、得られた固形物をろ過し、少量の氷冷ＭｅＯＨですすいだ。空気乾燥した後、１３ｍｇ（５９％）の所望のＩＭ２１Ｃが黄色固形物として残留した。ＬＣ／ＭＳ：>９５％（Ｍ＋Ｈ＝７５６．４、所望の産物と一致）、約２％（Ｍ＋Ｈ＝６５６．４、Ｂｏｃが脱保護された産物と一致、産物は、最終目標産物がそうであるように微細である）。ＩＭ２１Ｃを、更なる処理にかけずにその後の工程に進んで使用した。
Figure 2017531041
ジオキサン（１７５μＬ、０．７ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを、ＥｔＯＡｃ（０．３５ｍＬ）中のＩＭ２１Ｃ（８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の不均質混合物と混合した。これにより、混合物は粘着性になった。溶解を支援するために、１３０μＬのＭｅＯＨを添加した。これはかなりの助けになった。１時間後、固形物が、反応混合物から析出し始めた。混合物を１６時間撹拌した。その後、反応混合物を、１．５ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、１５分間撹拌した。得られた固形物を、ろ過し、大量のＥｔＯＡｃですすぎ、その後空気乾燥した。５．８ｍｇ（８３％）の所望のＰ（３４）が黄色固形物として残留した。ＬＣ／ＭＳ（水に溶解）：>９５％純粋（Ｍ＋Ｈ＝６５６．４、所望の産物と一致）。
Figure 2017531041
ジメチルアミン類似体Ｐ（３５）を、モルホリン類似体Ｐ（３４）と同様に製作した。
２５−アミノ−１６−メチル−７，１０，１３−トリオキサ−１７−チア−４，１６−ジアザ−２（２，６）−ピラジナ−１（１，４），５（１，３）−ジベンゼナシクロヘプタデカファン−３−オン１７，１７−ジオキシド
Figure 2017531041
 スキーム．化合物Ｐ（４０）の調製
Figure 2017531041
ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の、ＩＭ１９Ｃと同様に調製した３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（３−（（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）フェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（４５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびメチル４−ボロノベンゼンスルホンアミド（２５８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（８ｍＬ）と一緒にし、得られた不均質混合物を、Ｎ２気流下で３分間脱気した。窒素下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、全体に蓋をして９０℃に加温した。２．５時間後、加熱を中止した。冷却したら、不均質混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）間に分配した。ＥｔＯＡｃ抽出液を一緒にし、再び水で洗浄し（３×４０ｍＬ）、その後ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、６１０ｍｇの粗産物を得た。約３ｍＬのＥｔＯＡｃ中にほとんどの油状物を溶解した後、粗物質を１２ｇのカラムに負荷し、その後、９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから開始して、１００％ＥｔＯＡｃまで流し（２分間）、１００％をさらに１０分間保持する勾配系でＩｓｃｏを溶出した。最も純粋な画分を一緒にし、減圧下で濃縮して、３１０ｍｇ（５７％）の所望のＩＭ２２Ａを黄褐色油状物として得た。１４９ＢのＬＣ／ＭＳ：（ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮに溶解）：>９５％（Ｍ＋Ｈ＝５４６．３、所望の産物と一致）；ＴＬＣ：１００％ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．２５、均質。ＩＭ２２Ａを、更なる処理にかけずにその後の反応に進んで使用した。
Figure 2017531041
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＩＭ２２Ａ（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスピン（５７７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（３２５μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、冷却浴を取り外し、反応を室温に加温した。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液間に分配した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、オレンジ色の残留物を得た。オレンジの残留物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁し、その後９９μＬの水（１０当量；５．５ｍｍｏｌ）で処理し、その後１２６μＬのＡｃＯＨ（４当量；２．２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で撹拌し続けた。３日後、得られた固形物を、ろ過し、大量のＭｅＯＨですすぎ、空気乾燥した。１１３ｍｇ（３９％）の所望のＰ（４０）が黄色固形物として残留した。ＬＣ／ＭＳ（ＤＭＳＯに溶解）：（Ｍ＋Ｈ＝５２８．２、所望の産物と一致）。
ＡＴＲキナーゼ阻害および選択性を評価するための細胞アッセイ
ＡＴＲ阻害の表現型評価
複製ストレス下にある細胞ではＡＴＲ阻害がＤＮＡ複製を停止させ、それにより細胞のＳ期への進行が防止され、その細胞周期の周期にある細胞が蓄積することになることが知られている（Ｋｅｖｉｎ Ｄ．Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｉｍ−Ｔｉｐｉｎ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｃｒｅａｔｅｓ ａｎ ｉｎｄｉｓｐｅｎｓｉｂｌｅ ｒｅｌｉａｎｃｅ ｏｎ ｔｈｅ ＡＴＲ−Ｃｈｋｌ ｐａｔｈｗａｙ ｆｏｒ ｃｏｎｔｉｎｕｅｄ ＤＮＡ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００９，１８７，１５−２３）。本実験では、ジャーカット細胞を、１０μＭから０．１μＭまでの範囲の濃度の試験化合物の存在下にて０．２μＭアフィジコリンで２４時間処理して、複製ストレスを誘導した。細胞を固定し、細胞周期プロファイルを、Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．２００９に記載のようにフローサイトメトリーで試験した。試験化合物は、Ｓ期で停止した細胞が観察された場合、活性であるとみなした。
例示化合物Ｐ（１）は、１０μΜ、２．５μΜ、および１．２５μΜの濃度で、Ｓ期の細胞の蓄積による細胞周期進行の著しい阻害を示した（それぞれ、図１、２、および３Ａ）。１．２５μΜの試験化合物ＩＭ１１（図３Ｂ）は、正常な細胞周期プロファイルを示しており、したがって、この用量では不活性であるとみなされる。
３００ｎＭの濃度の例示化合物Ｐ（４）は、Ｓｍｉｔｈ（Ｋｅｖｉｎ Ｄ．Ｓｍｉｔｈ，ｅｔ ａｌ，Ｔｉｍ−Ｔｉｐｉｎ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｃｒｅａｔｅｓ ａｎ ｉｎｄｉｓｐｅｎｓｉｂｌｅ ｒｅｌｉａｎｃｅ ｏｎ ｔｈｅ ＡＴＲ−Ｃｈｋｌ ｐａｔｈｗａｙ ｆｏｒ ｃｏｎｔｉｎｕｅｄ ＤＮＡ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００９，１８７，１５−２３）の複製のストレス（図４Ａ）と組み合わせると、ＡＴＲの遺伝子ノックダウン時に見られる応答と同様の表現型応答を示した。
ＡＴＲ細胞キナーゼ活性および選択性
ＡＴＲの主要な下流標的であるＣｈｋ１リン酸化を、ＡＴＲ活性の指標として使用した（Ｌｉｕ Ｑ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｋ１ ｉｓ ａｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｋｉｎａｓｅ ｔｈａｔ ｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ Ａｔｒ ａｎｄ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｇ（２）／Ｍ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２０００，Ｊｕｎｅ １５，１４（１２），１４４８−１４５９；および（Ｊｉａ Ｌｉ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｆ．Ｓｔｅｒｎ，Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＨＫ２ ｂｙ ＤＮＡ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，２８０，１２０４１−１２０５０）。Ｃｈｋ２リン酸化（５Ｇｙ照射により刺激した）は、ＡＴＭ活性およびＤＮＡ−ＰＫｃｓ活性のマーカーであり、ＡＴＲと共に、密接に関連するＤＮＡ損傷応答性ＰＩＫＫファミリーキナーゼである（Ｓｈｕｈｅｉ Ｍａｔｓｕｏｋａ ｅｔ ａｌ．，Ａｔａｘｉａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ−ｍｕｔａｔｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｓ Ｃｈｋ２ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ＵＳＡ，２０００，９７（１９），１０３８９−１０３９４；Ｌｉ Ｊ ａｎｄ Ｓｔｅｒｎ Ｄ Ｆ，Ｒｅｇｕａｌｔｉｏｎ ｏｆ ＣＨＫ２ ｂｙ ＤＮＡ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，２８０，１２０４１−１２０５０）。
ＡＴＲキナーゼ活性
ＨＣＴ１１９ ＷＴ ＢＣＬ／ＸＬ−ＧＦＰ細胞を、溶解する前に、漸減濃度の試験化合物（１０〜０．００３μΜ）および５μΜアフィジコリンと共に４時間インキュベートした。細胞溶解およびウエスタンブロッティングを、Ｇｉｌａｄ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１０に記載のように、製造業者の指示書に従って、以下の抗体を使用して実施した：ｐＣＨＫ１（Ｓｅｒ３４５）（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社 １３３Ｄ３）、ｐＨ２ＡＸ（Ｓ１３９）（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社 ０５６３６）、ＧＡＰＤＨ（負荷対照、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ社 ＭＡＢ３７４）、およびＭＣＭ３（負荷対照、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ社 ｓｃ−９８５０）。Ｃｈｋ１リン酸化の著しい阻害が観察された場合、試験化合物は活性であるとみなした。
ＡＴＲキナーゼ選択性
ＨＣＴ１１９ ＷＴ ＢＣＬ／ＸＬ−ＧＦＰ細胞を、漸減濃度の試験化合物（５〜０．０１μＭ）のみと共に３０分間インキュベートし、その後５Ｇｙ照射を行い、照射２０分後に細胞を溶解した。細胞溶解およびウエスタンブロッティングを、Ｇｉｌａｄ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１０に記載のように、製造業者の指示書に従って、以下の抗体を使用して実施した：ｐＣｈｋ２（Ｔ６８）（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社 ２６６１Ｓ）、ＧＡＰＤＨ（負荷対照、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ社 ＭＡＢ３７４）、およびＭＣＭ３（負荷対照、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ社 ｓｃ−９８５０）。試験化合物は、Ｃｈｋ１リン酸化と比べてＣｈｋ２リン酸化の有意に少ない阻害が観察された場合、ＡＴＲ選択性であるとみなした。
ＡＴＲキナーゼ活性
例示化合物Ｐ（４）は、１μΜ以上の濃度でＣｈｋ１リン酸化を完全に阻害し、３０ｎＭと低い用量でＣｈｋ１のリン酸化を制限することができた（図４Ｂ）Ｃｈｋ１リン酸化の減少と同時に、ＡＴＲ活性の阻害は、Ｈ２ＡＸリン酸化の増加により検出されるようなＤＮＡ二本鎖切断の増加に結び付く（図４Ｂ）。
ＡＴＲキナーゼ選択性
例示化合物Ｐ（４）は、Ｃｈｋ２リン酸化（５Ｇｙ照射により刺激）のレベルに影響を及ぼさなかった（図４Ｃ）。
当業者であれば、上記に図示および記載されている例示的な実施形態には、その幅広い発明概念から逸脱せずに変更をなすことができることを理解するだろう。したがって、本発明は、図示および記載されている例示的な実施形態に限定されず、特許請求の範囲により規定される本発明の趣旨および範囲内の改変を包含することが意図されていることが理解される。例えば、例示的な実施形態の特定の特徴は、特許請求されている発明であってもよくまたは一部であってもよく、開示されている実施形態の特徴は、組み合わせることができる。本明細書中に特に示されない限り、用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、１つの要素に限定されず、むしろ「少なくとも１つ」を意味すると解釈されるべきである。
本発明の図面および記載の少なくとも幾つかは、本発明の明瞭な理解に関連する要素に着目するために単純化されており、簡潔に示すために、当業者であれば本発明の一部を構成すると理解するであろう他の要素が除外されていることが理解されるべきである。しかしながら、そのような要素は当技術分野で周知であるため、およびそれらが本発明のより良好な理解を必ずしも容易にするものではないため、そのような要素の記載は、本明細書には提供されていない。
さらに、方本法が、本明細書に示されているステップの特定の順序に依存しない程度に、ステップの特定の順序は、特許請求の範囲に対する制限として解釈されるべきでない。本発明の方法に関する特許請求の範囲は、それらのステップを記載されている順序で実施することに限定されるべきではなく、当業者であれば、ステップは変更されてもよく、依然として本発明の趣旨および範囲内にあること容易に理解することができる。
本明細書で引用されている、刊行物、特許出願、および特許を含む全ての文献は、あたかも各文献が個々におよび明示的に参照により組み込まれており、その全体が本明細書に示されているかの如く、この参照により本出願に組み込まれる。

Claims (64)

  1. 式（Ａ）の構造を有する大環状化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2017531041
    式中、Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、（ｉ）窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香環、または（ｉｉ）窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式芳香環であり、
    各Ｒ１およびＲ２は、独立して、０、１、２、３、または４個の置換基によって置換されていてもよく、
    Ｚ１は、共有結合、原子、または原子のグループを有する官能基を表し、前記原子のグループは、Ｎ、Ｏ、Ｐ、およびＳから成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み；または、Ｚ１は、（ｉ）窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式芳香環；または（ｉｉ）窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜６個のヘテロ原子を含む８〜１０員二環式芳香環を表し、Ｚ２は、共有結合、原子、または原子のグループを有する官能基を表し、前記原子のグループは、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、ｖは、１または０の値を有する整数であり、Ｔは炭素原子、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子であり、Ｌは、ｖが１の値を有する場合、Ｔに共有結合している連結基であり、またはＬは、ｖが０の値を有する場合、Ｒ１と共有結合しており、Ｚ２が、原子、または原子のグループを有する官能基である場合、ＬはＺ２と共有結合しており、またはＺ２が共有結合である場合、ＬはＲ２と共有結合しており、およびＲ３、Ｒ４、およびＲ５の各々は、同じであってもよく、または互いに異なっていてもよく、各々は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から独立して選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基によって選択的に置換される、大環状化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 請求項１記載の大環状化合物において、Ｒ１およびＲ２の各々は、フェニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、オキサゾイル、チアゾリル、ピリジル、ナフチル、キノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾール、トリアゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、ベンズイミダゾリル、およびトリアジニルから成る群から選択される、大環状化合物。
  3. 請求項１記載の大環状化合物において、Ｚ１は、フェニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、オキサゾイル、チアゾリル、ピリジル、ナフチル、キノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾール、トリアゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、ベンズイミダゾリル、およびトリアジニルから成る群から選択される、大環状化合物。
  4. 請求項１記載の大環状化合物において、Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、フェニル、ピリジル、およびイソオキサゾリルから成る群から選択される、大環状化合物。
  5. 請求項１記載の大環状化合物において、Ｚ１およびＺ２の各々は、独立して、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｓ）Ｃ（Ｒ７）（Ｒ６）−、および−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ６）−から成る群から選択され、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、置換基によって選択的に置換されており、前記大環状化合物の構造に複数のＲ６またはＲ７が存在する場合、Ｒ６またはＲ７の各出現は、Ｒ６またはＲ７の別の出現と同じであってもよく、または異なっていてもよい、大環状化合物。
  6. 請求項１記載の大環状化合物において、Ｚ１の各々は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基によって選択的に置換されている、大環状化合物。
  7. 請求項１記載の大環状化合物において、Ｚ２の各々は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基によって選択的に置換される、大環状化合物。
  8. 請求項１記載の大環状化合物において、Ｚ２は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｚ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｒ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基によって選択的に置換される、大環状化合物。
  9. 請求項１記載の大環状化合物において、Ｒ１およびＲ２の各々はフェニルであり、Ｚ２は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｚ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−であり、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルから成る群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、へテロアリール、アラルキル、およびヘテララルキルは、１若しくはそれ以上の好適な置換基によって選択的に置換される、大環状化合物。
  10. 請求項１記載の大環状化合物において、Ｚ１の各々は、フェニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、オキサゾイル、チアゾリル、ピリジル、ナフチル、キノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾール、トリアゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルから成る群から選択される、大環状化合物。
  11. 請求項１記載の大環状化合物において、Ｌは、少なくとも３個の原子を有する骨格鎖を表す、大環状化合物。
  12. 請求項１記載の大環状化合物において、Ｌは、少なくとも３個の原子を有する脂肪族骨格鎖を表す、大環状化合物。
  13. 請求項１記載の大環状化合物において、Ｌは、少なくとも３個の原子を有する脂肪族骨格鎖を表し、前記脂肪族骨格鎖は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＰから成る群から独立して選択される１若しくはそれ以上のヘテロ原子によって、１回若しくはそれ以上中断されている、大環状化合物。
  14. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  15. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  16. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  17. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  18. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  19. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  20. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  21. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  22. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  23. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  24. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  25. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  26. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  27. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  28. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  29. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  30. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  31. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  32. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  33. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  34. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  35. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  36. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  37. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  38. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  39. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  40. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  41. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  42. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  43. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  44. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  45. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  46. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  47. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  48. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  49. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  50. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  51. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  52. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  53. 請求項１記載の大環状化合物において、前記化合物は、
    Figure 2017531041
    である、大環状化合物。
  54. ＡＴＲプロテインキナーゼを阻害するための、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の大環状化合物の使用。
  55. ＡＴＲプロテインキナーゼを阻害するために、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の有効量の大環状化合物またはその薬学的に許容される塩を有するＡＴＲプロテインキナーゼ阻害剤を、治療を必要とする患者に投与する工程を有する、治療方法。
  56. ＡＴＲプロテインキナーゼ阻害剤を有する単位用量であって、前記ＡＴＲプロテインキナーゼ阻害剤は、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の有効量の大環状化合物を有する、単位用量。
  57. ＡＴＲプロテインキナーゼ阻害剤、薬学的に許容される担体を有する医薬組成物であって、前記ＡＴＲプロテインキナーゼ阻害剤は、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の有効量の大環状化合物を有する、医薬組成物。
  58. 請求項５５記載の方法において、前記ＡＴＲプロテインキナーゼの阻害によって、前記患者の癌が予防または治療される、方法。
  59. 請求項５８記載の方法において、前記癌は、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、結腸癌、卵巣癌、肝臓癌、メラノーマ、腎癌、中枢神経系癌、および白血病リンパ腫から成る群から選択される、方法。
  60. 請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を有する、患者の癌を治療する方法。
  61. 請求項５５、５８、５９、または６０記載の方法であって、さらに、前記患者にＤＮＡ損傷剤を投与する工程を有し、前記ＤＮＡ損傷剤は、治療されている疾患に適切であり、前記ＤＮＡ損傷剤は、単一剤形として前記化合物と共に投与され、または複数剤形の一部としての前記化合物とは別々に投与される、方法。
  62. 請求項６１記載の方法において、前記ＤＮＡ損傷剤は、ガンマ線照射（ＩＲ）、シスプラチン、イリノテカン、およびエトピシドから選択される、方法。
  63. 請求項５５および５８〜６２のいずれか一項に記載の方法であって、さらに、前記患者に前記化合物以外の抗癌治療剤を投与する工程を有し、前記抗癌治療剤は、治療されている疾患に適切であり、前記抗癌治療剤は、単一剤形として前記化合物と共に投与され、または複数剤形の一部としての前記化合物とは別々に投与される、方法。
  64. 請求項６３記載の方法において、前記抗癌治療剤は、オラパリブ、パクリタキセル、ボルテゾミブ、およびベバシズマブから選択される、方法。
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