JP2017531023A - 腫瘍の進行を減弱させるためのメチルナルトレキソンの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物を含有する。
。
により表される。典型的ブレンステッド酸は、ハロゲン化水素、カルボン酸、スルホン酸、硫酸及びリン酸を含む。幾つかの実施形態では、X-は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、重酒石酸塩、炭酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、カルボン酸塩、硫酸塩、メチル硫酸塩又はコハク酸塩のアニオンである。幾つかの実施形態では、X-は、臭化物アニオンである。幾つかの実施形態では、ノルオキシモルホンの第四級誘導体はメチルナルトレキソンである。
の化合物を含む。幾つかの実施形態では、両親媒性の薬学的に許容される賦形剤は酸性である。幾つかの実施形態では、両親媒性の薬学的に許容される賦形剤は、約3以下のpKaを有する。例えば、両親媒性の薬学的に許容される賦形剤は、硫酸塩、スルホン酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、リン酸塩、又はホスホン酸塩の一部分を含むことができる。幾つかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、(-OSO3 -)基を含む。特定の理論により拘束されることを望むものではないが、pKa値が約3以下のそのような化学的官能基は、胃中で見出される酸性のpHでイオン対を結合されてままにする。薬学的に許容される賦形剤は、疎水性部分も含む。幾つかの実施形態では、疎水性部分は、分岐した又は非分岐の、飽和した又は不飽和の、環式又は非環式のC4〜30脂肪族鎖であり、それらは場合により置換されていてもよい。幾つかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、例えば、場合により置換されている飽和した又は不飽和の、分岐した又は非分岐の、環式又は非環式のC4〜30脂肪族基である。幾つかの実施形態では、それは、飽和した、非分岐、非環式、非置換のC4〜30アルキル基である。幾つかの実施形態では、それは、飽和した、非分岐、非環式、非置換のC7〜15アルキル基である。幾つかの実施形態では、それはC12n-アルキル基である。幾つかの実施形態では、それはドデシル(ラウリル)硫酸である。理論によって拘束されることを望むものではないが、脂肪族鎖は、上記賦形剤を事実上両親媒性及び表面活性にして、それが胃腸(GI)管の内部表面を覆う攪拌されていない拡散層を通るイオン対の輸送を助け、したがって受容体部位上における局所的効果のための化合物のGI膜に対する有効性を増大させ、及び/又はGI管、例えば、胃及び上部十二指腸の内面などの親油性バリアを越える吸収を増大させると考えられる。幾つかの実施形態では、式IIの化合物は室温で固体の塩である。
の化合物を含むことができる。
のメチルナルトレキソンの塩であることができる。ある実施形態では、メチルナルトレキソンは、上式で示される(R)-N-メチルナルトレキソン、末梢で作用するミューオピオイド受容体アンタゴニストである。(R)-N-メチルナルトレキソンのカチオン及び両親媒性の薬学的に許容される賦形剤のアニオンは、組成物中でイオン対として存在することができるか若しくは臭化物及びナトリウムなどの他の対イオンと対になった別の塩、又はそれらの混合物として存在することができることが理解されるであろう。
(式中、化合物は、第四級窒素に関して(R)配置にある)
を有する。本出願で提供されるある実施形態では、化合物の少なくとも約99.6%、99.7%、99.8%、99.85%、99.9%、又は99.95%は、窒素に関して(R)配置にある。試料中に存在する(R)-N-メチルナルトレキソン臭化物の量を、その同じ試料中に存在する(S)-N-メチルナルトレキソン臭化物の量と比較して決定する方法は、参照により本出願に組み込まれるWO2006/127899号に詳細に記載されている。他の実施形態では、メチルナルトレキソンは、0.15%、0.10%以下の(S)-N-メチルナルトレキソン臭化物を含有する。
[実施例1]
研究1
皮下投与のメチルナルトレキソン(MNTX)の二重盲検の無作為化されたプラセボを対照とする研究を、進行した内科的疾患及びオピオイドに誘発された便秘の最近の病歴を有する対象で実施した。登録のための適格性の基準を満たすために、対象は、安定な用量の緩下剤及びオピオイド鎮痛剤を受けることが求められた。研究に関連して、安定な用量のオピオイド鎮痛剤とは、MNTXの最初の用量前の少なくとも3日間は、オピオイド鎮痛の用量において50%以上の減少がないことと規定した。緩下剤の安定な用量とは、MNTXの最初の用量の前少なくとも3日間の継続を処方された緩下剤の用量(及びPRNでなく、又は必要なときに)と定義した。対象は、記録により前週中に3回未満の排便しかなくて、しかもMNTXの最初の用量前24時間に臨床的に認められる便通がなかったか、又はMNTXの最初の用量前48時間に臨床的に認められる便通がなかったならば、便秘と診断される。
研究2
二重盲検の無作為化された皮下MNTXのプラセボを対照とする研究を、進行した内科的疾患及びオピオイドに誘発された便秘の最近の病歴を有する対象で実施した。登録に対する適格性基準を満たすために、対象には緩下剤及びオピオイド鎮痛剤の安定な用量を受けることが求められた。研究に関連して、オピオイド鎮痛剤の安定な用量とは、MNTXの最初の用量の前少なくとも3日間のオピオイド鎮痛剤の用量において50%以上の減少がないことと定義した。緩下剤の安定な用量とは、MNTXの最初の用量の前の少なくとも3日間に継続的な緩下剤の処方(及びPRNでなく、又は必要なときに)を有した用量と定義した。対象は、(a)記録により前の週中に3回未満の排便しかなくて、しかもMNTXの最初の用量前の24時間に臨床的に認められる便通がなかったか、又は(b)MNTXの最初の用量前の48時間に臨床的に認められる便通がなかったならば、便秘と診断される。
メチルナルトレキソン(MNTX)は、緩和ケアを受けている進行した病気を有する対象において緩下剤療法に対する応答が十分でなかったときに、オピオイドに誘発された便秘(OIC)を治療するために承認された。MNTXは、血液脳関門の通過が制限されているので、鎮痛に影響を与えずにオピオイド療法を受けている癌の対象に与えることができる。最近の細胞の、分子の、動物及びヒトのデータは、ミューオピオイド受容体(MOR)が化学療法剤にとって標的であり得ることを示唆する。MNTXは、癌進行を減弱させ得ることが示唆された。動物モデルで、ミューオピオイド受容体(MOR)アンタゴニストは、臨床的に意味のある用量で、肺、頭部及び頸部、乳房、並びに膵の腫瘍における腫瘍の成長を低下させた。MORノックアウトマウスは、肺癌及びメラノーマで減少した腫瘍の成長及び転移を示した。MNTXの注入は、Lewis肺癌モデルにおいて成長及び転移を劇的に減少させた。それに加えて、オピオイド耐性を付与するMORにおける多形性は、ヒト乳癌の全てのステージでの生存期間の有意な改善を示す。さらに、オピオイドの使用は、進行した前立腺癌における生存において重要な共同因子と確認され、2つの最近の遡及研究が、周術期のオピオイド使用はステージ1の肺癌の手術を受ける対象において減少した全生存及び増大した再発と関連することを示した。これらの研究で、オピオイドに媒介される効果に対する末梢拮抗作用が、癌対象における腫瘍疾患の進行を減弱させることができることが示されている。したがって、2つの無作為化された、プラセボを対照とする試行(実施例1及び2)から貯められたデータを評価して、規則的な臨床的用量で与えられるMNTXが、癌の進行に影響し得るかどうかを特定した。
実施例3に記載された日常的な有害事象(AE)評価を分析した。特定の癌における腫瘍進行のAE及び臨床研究でプラセボ及びメチルナルトレキソンで治療されたコホートの生存分析を表にまとめた。両方の研究は、2週間の治療期間に続く2週間の追跡調査期間を含む、無作為化されたプラセボを対照とする試行であった。登録された対象は、安定な用量の緩下剤及びオピオイド鎮痛剤を受けているOICを有する進行した病気(治癒不可能な癌又は他の末期疾患)の対象であった。研究に関連して、安定な用量のオピオイド鎮痛剤とは、MNTXの最初の用量前の少なくとも3日間は、50%以上のオピオイド鎮痛の用量における減少がないことと定義した。緩下剤の安定な用量とは、MNTXの最初の用量の前に少なくとも3日間継続的な緩下剤の処方を有した用量(及びPRNでなく、又は必要なときに)と定義した。対象は、(a)記録により前週中に3回未満の排便しかなくて、しかもMNTXの最初の用量前の24時間に臨床的に認められる便通がなかったか、又は(b)MNTXの最初の用量前の48時間に臨床的に認められる便通がなかったならば、便秘と診断された。研究1(実施例1)で、対象は、皮下にMNTX0.15mg/kg又はプラセボ(PBO)を1日おき(QOD)に受け、研究2(実施例2)では、対象は、QODで投与されるMNTX(体重に基づいて、38kgから62kg未満又は62kg以上で、それぞれ8mg又は12mg)又はプラセボを皮下に受けた。体重に基づく0.15mg/kgの用量に対応して、12mgに固定化された用量をデザインした。レスキュー緩下剤、浣腸又は用手摘便は、MNTXの各用量の前又は後4時間以内に適用されなかった。この分析の目的のためには、癌と関連する診断を有する対象だけを考慮した。統計的有意性の検定のためには、フィッシャーの正確検定を使用した(p<0.05)。
局在化された腫瘍の獲得された転移する能力は、血管新生、病巣への接着、侵襲及び遠隔部位における最終的な住み着きに関係することを含む多くの経路を含む多段階の過程である。この能力には、遺伝子発現パターンにおける変化と関係する上皮間葉転換(EMT)が伴う(Avizienye, E.及びM. C. Frame. 2005. Curr Opin Cell Biol 17: 542〜547)。研究は、これらの過程におけるSrcシグナル伝達を示唆した。血管内皮増殖因子(VEGF)は、正常及び悪性両方の血管新生に必要不可欠な成分であり、それは多くの腫瘍で臨床的標的として検証されてきた(Hurwitzら、2004. N Engl J Med. 350: 2335〜2442; Ellis, L. M.及びD. J. Hicklin. 2008. Nat Rev Cancer 8: 579〜591)。パクリタキセルは、複数の腫瘍タイプで活性の広いスペクトルを有する微小管形成阻害剤である(Millerら、2007. N Engl J Med. 357: 2666〜2676; Schillerら、2002. N Engl J. Med. 346: 92〜98; Ozolsら、2003. J Clin Oncol 21: 3194〜3200)。1週間の中断が続く1週間に3回のパクリタキセルが、ベバシズマブとの組合せで、転移性癌の治療のために承認されている。したがって、研究は、標準的治療に抵抗性の進行した又は転移性の癌を有する対象において、メチルナルトレキソンと共に又はそれなしで、ダサチニブ、ベバシズマブ及びパクリタキセルの組合せ治療の有効性並びに最大許容用量及び用量制限毒性を決定するために実施される。
患者は、癌を有すると診断されており、少なくとも1種のオピオイドを用いるオピオイド療法を受けている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する患者の適合性を決定するために、患者は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与され、便通までの時間が評価される。患者が、組成物の投与から約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答を経験すれば、患者は治療に適当な候補であると決定される。次に患者は、さらなる疾患の進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるためのミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、患者が寛解に入るか又は場合により、患者の生命が尽きるまで継続される。
患者は、癌を有すると診断されており、少なくとも1種のオピオイドを用いるオピオイド療法を受けている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与され、便通までの時間が評価される。対象は、組成物の投与から約1時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。次に対象は、さらなる疾患の進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるためのミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るか又は場合により、対象の生命が尽きるまで継続される。
対象は、癌を有すると診断されており、少なくとも1種のオピオイドを用いるオピオイド療法を受けている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、ナロキソン、ナルトレキソン又はメチルナルトレキソンを含むが、これらに限定されないPAMORA)を投与され、便通までの時間が評価される。対象は、組成物の投与から約4時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。次に対象は、さらなる疾患の進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるためのミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るか又は場合により、対象の生命が尽きるまで継続される。
対象は、癌を有すると診断されており、少なくとも1種のオピオイドを用いるオピオイド療法を受けている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与され、便通までの時間が評価される。対象は、組成物の投与から約8時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。次に対象は、さらなる疾患の進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるためのミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るか又は場合により、対象の生命が尽きるまで継続される。
対象は、癌を有すると診断されており、少なくとも1種のオピオイドを用いるオピオイド療法を受けている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与され、便通までの時間が評価される。対象は、組成物の投与から約12時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。次に対象は、さらなる疾患の進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるためのミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るか又は場合により、対象の生命が尽きるまで継続される。
対象は、癌を有すると診断されており、少なくとも1種のオピオイドを用いるオピオイド療法を受けている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与され、便通までの時間が評価される。対象は、組成物の投与から約24時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。次に対象は、さらなる疾患の進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるためのミューオピオイド受容体治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るか又は場合により、対象の生命が尽きるまで継続される。
対象は、癌を有すると診断されており、少なくとも1種のオピオイドを用いるオピオイド療法を受けている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与され、便通までの時間が評価される。対象は、組成物の少なくとも2用量の投与から約4時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。次に対象は、さらなる疾患の進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるためのミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るか又は場合により、対象の生命が尽きるまで継続される。
対象は、膵癌を有すると診断されており、癌療法の前に又はその最中にオピオイド療法を施されている。対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)も投与される。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与後、対象は、少なくとも1用量の組成物の投与後約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答を経験する。組成物の投与の結果として、対象は、さらなる疾患進行の減弱、癌の寛解及び/又は生存期間の延長も経験する。組成物の投与は対象の生涯を通して継続される。
対象は、乳癌を有すると診断されており、癌療法の前に又はその最中にオピオイド療法を施されている。対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)も投与される。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与後、対象は、少なくとも1用量の組成物の投与後約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答を経験する。組成物の投与の結果として、対象は、さらなる疾患進行の減弱、癌の寛解及び/又は生存期間の延長も経験する。組成物の投与は対象の生涯を通して継続される。
対象は、結腸癌を有すると診断されており、癌療法の前に又はその最中にオピオイド療法を施されている。対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)も投与される。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与後、対象は、少なくとも1用量の組成物の投与後約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答を経験する。組成物の投与の結果として、対象は、さらなる疾患進行の減弱、癌の寛解及び/又は生存期間の延長も経験する。組成物の投与は対象の生涯を通して継続される。
対象は、前立腺癌を有すると診断されており、癌療法の前に又はその最中にオピオイド療法を施されている。対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)も投与される。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与後、対象は、少なくとも1用量の組成物の投与後約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答を経験する。組成物の投与の結果として、対象は、さらなる疾患進行の減弱、癌の寛解及び/又は生存期間の延長も経験する。組成物の投与は対象の生涯を通して継続される。
対象は、肺癌を有すると診断されており、癌療法の前に又はその最中にオピオイド療法を施されている。対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)も投与される。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与後、対象は、少なくとも1用量の組成物の投与後約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答を経験する。組成物の投与の結果として、対象は、さらなる疾患進行の減弱、癌の寛解及び/又は生存期間の延長も経験する。組成物の投与は対象の生涯を通して継続される。
対象が癌を有すると診断されている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象はミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与されて、便通までの時間を評価される。対象が組成物の投与から約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、対象は治療に適当な候補であると決定される。対象は、次にさらなる疾患進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるために、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るまで又は場合により対象の生命の尽きるまで継続される。
対象が癌を有すると診断されている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象はミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与されて、便通までの時間を評価される。対象は、組成物の投与から約1時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。対象は、次にさらなる疾患進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるために、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るまで又は場合により対象の生命の尽きるまで継続される。
対象が癌を有すると診断されている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象はミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、ナリキソン、ナルトレキソン又はメチルナルトレキソンを含むが、これらに限定されないPAMORA)を投与されて、便通までの時間を評価される。対象は、組成物の投与から約4時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。対象は、次にさらなる疾患進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるために、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るまで又は場合により対象の生命の尽きるまで継続される。
対象が癌を有すると診断されている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象はミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与されて、便通までの時間を評価される。対象は、組成物の投与から約8時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。対象は、次にさらなる疾患進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるために、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るまで又は場合により対象の生命の尽きるまで継続される。
対象が癌を有すると診断されている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象はミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与されて、便通までの時間を評価される。対象は、組成物の投与から約12時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。対象は、次にさらなる疾患進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるために、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るまで又は場合により対象の生命の尽きるまで継続される。
対象が癌を有すると診断されている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象はミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与されて、便通までの時間を評価される。対象は、組成物の投与から約24時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。対象は、次にさらなる疾患進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるために、ミューオピオイド受容体治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るまで又は場合により対象の生命の尽きるまで継続される。
対象が癌を有すると診断されている。ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる治療に対する対象の適合性を決定するために、対象はミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与されて、便通までの時間を評価される。対象は、組成物の少なくとも2用量後約4時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、治療に適当な候補であると決定される。対象は、次にさらなる疾患進行又は癌の広がりを防止又は減弱させるために、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト治療の毎日のレジメンを開始する。レジメンは、対象が寛解に入るまで又は場合により対象の生命の尽きるまで継続される。
対象が膵癌を有すると診断されている。対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与される。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与後、対象は、少なくとも1用量の組成物の投与後約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答を経験する。組成物の投与の結果として、対象は、さらなる疾患進行の減弱、癌の寛解及び/又は生存期間の延長も経験する。組成物の投与は対象の生涯を通して継続される。
対象が乳癌を有すると診断されている。対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与される。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与後、対象は、少なくとも1用量の組成物の投与後約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答を経験する。組成物の投与の結果として、対象は、さらなる疾患進行の減弱、癌の寛解及び/又は生存期間の延長も経験する。組成物の投与は対象の生涯を通して継続される。
対象が結腸癌を有すると診断されている。対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与される。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与後、対象は、少なくとも1用量の組成物の投与後約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答を経験する。組成物の投与の結果として、対象は、さらなる疾患進行の減弱、癌の寛解及び/又は生存期間の延長も経験する。組成物の投与は対象の生涯を通して継続される。
対象が前立腺癌を有すると診断されている。対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与される。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与後、対象は、少なくとも1用量の組成物の投与後約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答を経験する。組成物の投与の結果として、対象は、さらなる疾患進行の減弱、癌の寛解及び/又は生存期間の延長も経験する。組成物の投与は対象の生涯を通して継続される。
対象が肺癌を有すると診断されている。対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与される。幾つかの実施形態では、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与後、対象は、少なくとも1用量の組成物の投与後約0〜1、0〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答を経験する。組成物の投与の結果として、対象は、さらなる疾患進行の減弱、癌の寛解及び/又は生存期間の延長も経験する。組成物の投与は対象の生涯を通して継続される。
対象が癌を有すると診断されている。診断試験が、対象について、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる療法に対する適合性を決定するために実施される。診断試験の一部として、対象はミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与されて、組成物の投与後、最初の排便又は便通応答に至る時間を推定される。対象が、少なくとも1用量の組成物の投与後約0〜1、0〜4、0.5〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト療法に適当な候補とみなされる。
対象が癌を有すると診断されている。診断試験が、対象について、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる療法に対する適合性を決定するために実施される。診断試験の一部として、対象はミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与されて、組成物の投与後、最初の排便又は便通応答に至る時間を推定される。対象が、組成物の4用量のうち少なくとも2用量の投与後約0〜1、0〜4、0.5〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト療法に適当な候補とみなされる。
対象が癌を有すると診断されている。診断試験が、対象について、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを用いる療法に対する適合性を決定するために実施される。診断試験の一部として、対象はミューオピオイド受容体アンタゴニストを含有する組成物(例えば、PAMORA、ナロキソン、又はナルトレキソン)を投与されて、組成物の投与後、最初の排便又は便通応答に至る時間を推定される。対象が、組成物の7用量のうち少なくとも4用量の投与後約0〜1、0〜4、0.5〜4、0〜8、0〜12又は0〜24時間以内に排便又は便通応答を経験すれば、対象は、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト療法に適当な候補とみなされる。
Claims (116)
- 便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象において癌を治療する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
- 便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する、癌を患う対象の生存を増加する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
- 便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象において、腫瘍の成長を遅延又は停止させる方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含み、組成物の投与の結果、腫瘍の成長の遅延又は停止が生ずる、方法。
- 便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象において、腫瘍細胞の増殖を阻害し又は遅延させる方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含み、、組成物の投与の結果、腫瘍細胞の増殖の阻害又は減弱が生ずる、方法。
- 速やかな応答者が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの単回用量を投与後、約1時間、4時間、8時間、12時間、又は24時間以内に排便又は便通応答がある対象を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 速やかな応答者が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの単回用量を投与後約0〜1時間、0〜4時間、30分〜4時間、0〜8時間、0〜12時間、又は0〜24時間以内に排便又は便通応答がある対象を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 速やかな応答者が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの最初の4用量のうちから少なくとも2用量を投薬後、約4時間以内に排便又は便通応答がある対象を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 速やかな応答者が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの最初の4用量のうちから少なくとも2用量を投薬後、約0〜4時間で排便又は便通応答がある対象を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 速やかな応答者が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの7用量のうちから少なくとも4用量を投薬後、約4時間以内に排便又は便通応答がある対象を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 速やかな応答者が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの7用量のうちから少なくとも4用量を投薬後、約0〜4時間で排便又は便通応答がある対象を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- ミューオピオイド受容体アンタゴニストの用量を、1日に1回又は1日おきに1回投与する、請求項7から10のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が少なくとも1種のオピオイドを投与されている、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物の投与が対象の生存期間を延ばす、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 癌を患う対象を治療する方法であって、
ミューオピオイド受容体アンタゴニスト療法の候補を特定するステップと、
ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与して、癌からの生存期間を延長するステップと
を含む方法。 - 候補を特定するステップが、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を、便秘を有する対象に投与するステップと、最初の排便までの時間を決定するステップとを含み、最初の排便までの時間が、組成物を対象に投与して約0〜1時間、0〜4時間、30分〜4時間、0〜8時間、0〜12時間又は0〜24時間以内であれば、対象が候補である、請求項14に記載の方法。
- 候補を特定するステップが、オピオイド、及びミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップと、最初の排便までの時間を決定するステップとを含み、最初の排便までの時間が、組成物を対象に投与して約0〜1時間、0〜4時間、30分〜4時間、0〜8時間、0〜12時間、又は0〜24時間以内であれば、対象は候補である、請求項14に記載の方法。
- オピオイドが、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の前に又はそれと併用して投与される、請求項16に記載の方法。
- オピオイドが、組成物の投与前約15分から約12時間までに投与される、請求項16に記載の方法。
- オピオイドが、組成物の投与の約12〜24時間前に投与される、請求項16に記載の方法。
- オピオイドが、組成物の投与の約24〜72時間前に投与される、請求項16に記載の方法。
- オピオイドが、組成物の投与前約72時間から約7日までに投与される、請求項16に記載の方法。
- オピオイドが、組成物の投与前約72時間から約7日までに投与される、請求項16に記載の方法。
- オピオイドが、組成物の投与前約7日から約30日までに投与される、請求項16に記載の方法。
- オピオイドの事前投与が、オピオイドを1日に少なくとも1回又は1日おきに1回投与することを含む、請求項18から23のいずれか一項に記載の方法。
- 併用投与が、同時の又は殆ど同時の、交互の、又は同日の投与を含む、請求項17に記載の方法。
- 便秘がオピオイドに誘発された便秘である、請求項15に記載の方法。
- 対象に、少なくとも1種のオピオイドが投与されている、請求項14に記載の方法。
- 組成物の投与が対象の生存期間を延ばす、請求項14に記載の方法。
- 排便又は便通応答がレスキュー不要である、請求項5から10、請求項15及び請求項16のいずれか一項に記載の方法。
- ミューオピオイド受容体アンタゴニストが、ノルオキシモルホンの第三級誘導体、ノルオキシモルホンの第四級誘導体、ベンゾモルファンの第四級誘導体、及びN-置換ピペリジンの群から選択される、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。
- ミューオピオイド受容体アンタゴニストが、式I
の化合物を含む、請求項30に記載の方法。 - ミューオピオイド受容体アンタゴニストが、末梢で作用するミューオピオイド受容体アンタゴニスト(PAMORA)を含む、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。
- PAMORAが、ナロキセゴール、アルビモパン、アクセロプラン及びメチルナルトレキソンからなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- ミューオピオイド受容体アンタゴニストが第三級オピオイドアンタゴニストを含む、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。
- 第三級オピオイドアンタゴニストがナロキソン又はナルトレキソンである、請求項34に記載の方法。
- ミューオピオイド受容体アンタゴニストが、第三級オピオイドアンタゴニスト及びPAMORAを含む、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。
- ミューオピオイド受容体アンタゴニストが、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロキセゴール、アルビモパン、アクセロプラン及びメチルナルトレキソンの少なくとも1種を含む、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、平均数未満の末梢ミューオピオイド受容体を発現している、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における腫瘍の成長、腫瘍の転移又は細胞の異常な増殖が、オピオイドに誘発されたものである、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における腫瘍の成長、腫瘍の転移又は細胞の異常な増殖が、ミューオピオイド受容体活性により活性化又は増強されている、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における腫瘍の成長、腫瘍の転移又は細胞の異常な増殖が、VEGFにより誘発されたものである、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物が、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、液剤、懸濁剤にするための散剤、又はパッケージ化された組成物の1種以上を含む、請求項1から41のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物を、約150mg、約300mg、又は約450mgのメチルナルトレキソン又はその塩として経口的に投与する、請求項1から42のいずれか一項に記載の方法。
- メチルナルトレキソンを1錠以上の錠剤として投与し、各錠剤は約150mgのメチルナルトレキソンを含む、請求項43に記載の方法。
- 約1から約1000mgの間のメチルナルトレキソン又はその塩を投与することを含む、請求項1〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物を、約0.075mg/kg体重から約0.45mg/kg体重の一日量で投与する、請求項1から44のいずれか一項に記載の方法。
- 組成物を、約0.075mg/kg体重、約0.15mg/kg体重、約0.30mg/kg体重、又は約0.45mg/kg体重の一日量で投与する、請求項46に記載の方法。
- 組成物を、約0.075mg/kg体重から約0.45mg/kg体重の用量で24時間毎に少なくとも1回投与する、請求項1から44のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬組成物を、約0.075mg/kg体重、約0.15mg/kg体重、約0.30mg/kg体重、又は約0.45mg/kg体重の用量で24時間毎に少なくとも1回投与する、請求項48に記載の方法。
- 医薬組成物を、約0.075mg/kg体重から約0.45mg/kg体重の用量で、1日おきに少なくとも1回投与する、請求項1から44のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬組成物を、約0.075mg/kg体重、約0.15mg/kg体重、約0.30mg/kg体重、又は約0.45mg/kg体重の用量で、1日おきに少なくとも1回投与する、請求項50に記載の方法。
- 対象が、組成物を少なくとも約2週間投与される、請求項1から51のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、組成物を少なくとも約4週間投与される、請求項52に記載の方法。
- 対象が、組成物を少なくとも約14週間投与される、請求項53に記載の方法。
- 対象が、組成物を少なくとも約16週間投与される、請求項54に記載の方法。
- 対象が、組成物を少なくとも約24週間投与される、請求項55に記載の方法。
- 対象が、組成物を対象の生涯を通して投与される、請求項1から51のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、組成物をその癌治療の期間中投与される、請求項1から51のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、組成物の投与前にオピオイド療法を受けている、請求項1から58のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、オピオイド療法を少なくとも1ヵ月間受けている、請求項59に記載の方法。
- 対象が、オピオイド療法を、少なくとも1日、7日、14日又は30日間受けている、請求項59に記載の方法。
- 対象が、1日当たり約10から300mgの経口モルヒネ当量を含むオピオイド療法を受けている、請求項59に記載の方法。
- 対象が、1日当たり約20から200mgの経口モルヒネ当量を含むオピオイド療法を受けている、請求項59に記載の方法。
- 対象が、1日当たり約25から100mgの経口モルヒネ当量を含むオピオイド療法を受けている、請求項59に記載の方法。
- 対象が、オピオイド療法を、少なくとも1日間受けている、請求項62から64のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、オピオイド療法を、少なくとも7日間受けている、請求項62から64のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、オピオイド療法を、少なくとも14日間受けている、請求項66に記載の方法。
- 対象が、1日当たり少なくとも50mgの経口モルヒネ当量を含むオピオイド療法を、少なくとも14日間受けている、請求項59に記載の方法。
- 対象が、オピオイド療法を、1、2、3又は4週間未満で開始する、請求項1から58のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、オピオイドに誘発された便秘を少なくとも1日間有している、請求項59から68のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、オピオイドに誘発された便秘を1時間から約30日有している、請求項59から68のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、オピオイドに誘発された便秘を少なくとも30日間有している、請求項59から68のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、3回未満のレスキュー不要の排便を少なくとも1週間経験している、請求項59から68のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、1週間当たり3回未満レスキュー不要の排便を少なくとも4週間続けて経験している、請求項59から68のいずれか一項に記載の方法。
- 対象に、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含まない癌又は抗腫瘍療法も施される、請求項1〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 癌又は抗腫瘍療法が、化学療法剤、放射線療法、抗血管形成剤及び手術からなる群から選択される少なくとも1種を含む、請求項75に記載の方法。
- 癌又は抗腫瘍療法が、ダサチニブ、ベバシズマブ、及びパクリタキセルからなる群から選択される少なくとも1種を含む、請求項75に記載の方法。
- 癌又は抗腫瘍療法が抗血管形成剤を含む、請求項75に記載の方法。
- 抗血管形成剤がVEGFの活性を阻害する、請求項78に記載の方法。
- 抗血管形成剤が、抗VEGF抗体、サリドマイド、SU5416、リボザイム、SU6668、PTK787/ZK22584、インターフェロン-アルファ及びスラミンからなる群から選択される、請求項78に記載の方法。
- ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与がSrcのリン酸化を阻止する、請求項1〜80のいずれか一項に記載の方法。
- 癌又は抗腫瘍療法が、Srcリン酸化の阻害剤を含む、請求項75に記載の方法。
- ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物が、メチルナルトレキソンを含み、癌又は抗腫瘍療法が、ダサチニブ、ベバシズマブ及び/又はパクリタキセルの投与を含む、請求項75に記載の方法。
- ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与が、上皮間葉転換を阻害するか又は減弱させる、請求項1〜83のいずれか一項に記載の方法。
- 上皮間葉転換が、オピオイドに誘発された及び/又は成長因子に誘発されたものである、請求項84に記載の方法。
- 対象が、癌、肉腫、リンパ腫、白血病又は芽細胞腫の1種以上を患う、請求項1〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、乳房、肝臓、頭部及び頸部、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、皮膚、腺、循環器、前立腺、膵、造血性、骨髄、骨、軟骨、脂肪、神経、肺又はリンパの癌の1種以上を患う、請求項1〜86のいずれか一項に記載の方法。
- 便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象における乳癌を治療する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
- 便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象における膵癌を治療する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
- 便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象における前立腺癌を治療する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
- 便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象における結腸癌を治療する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
- 便秘のためのミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与に速やかに応答する対象における肺癌を治療する方法であって、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法。
- ミューオピオイド受容体アンタゴニストが、ナロキソン、ナルトレキソン及びメチルナルトレキソンの1種以上を含む、請求項88から92のいずれか一項に記載の方法。
- 速やかな応答者が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与後約1時間以内に、4時間以内に、12時間以内に又は24時間以内に排便又は便通応答がある対象を含む、請求項88から92のいずれか一項に記載の方法。
- 速やかな応答者が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストの投与後約0〜1時間、0〜4時間、30分〜4時間、0〜12時間又は0〜24時間以内に、排便又は便通応答がある対象を含む、請求項88から92のいずれか一項に記載の方法。
- 排便又は便通応答がレスキュー不要である、請求項94又は95に記載の方法。
- オピオイドを対象に投与するステップをさらに含む、請求項88から96のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が、1日当たり約10mgから300mgのモルヒネ当量を投与される、請求項97に記載の方法。
- 対象が、1日当たり約20から200mgの経口モルヒネ当量を投与される、請求項98に記載の方法。
- 対象が、1日当たり約25から100mgの経口モルヒネ当量を投与される、請求項99に記載の方法。
- 対象が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与の前、最中及び/又は後にオピオイドを投与される、請求項95に記載の方法。
- 対象が、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物の投与と共にオピオイドを投与される、請求項97に記載の方法。
- 生存期間を延長するためのミューオピオイド受容体アンタゴニスト療法の候補である癌を患う対象を特定する方法であって、
便秘も患う癌を患う対象を選択するステップと、
ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップと、
最初の排便までの時間を決定するステップと
を含み、
対象が少なくとも1種のオピオイドを投与されており、対象は、組成物を投与されて0〜1時間、0〜4時間、30分〜4時間、0〜8時間、0〜12時間又は0〜24時間以内に最初の排便を経験すれば、候補である、方法。 - 対象が、乳房、肝臓、頭部及び頸部、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、皮膚、腺、循環器、前立腺、膵、造血性、骨髄、骨、軟骨、脂肪、神経、肺又はリンパの癌の1種以上を患う、請求項103に記載の方法。
- 便秘がオピオイドに誘発された便秘である、請求項103に記載の方法。
- ミューオピオイド受容体アンタゴニストが、ナロキソン、ナルトレキソン及びメチルナルトレキソンからなる群から選択される少なくとも1種を含む、請求項103に記載の方法。
- ミューオピオイド受容体アンタゴニストがメチルナルトレキソンを含む、請求項106に記載の方法。
- 癌を患う対象において生存又は無増悪生存期間を延長する方法であって、対象が、癌からの生存期間を延長するためのミューオピオイド受容体アンタゴニスト療法の候補であることを決定するステップと、ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップとを含み、対象が少なくとも1種のオピオイドを投与されており、組成物の投与が対象の生存又は無増悪生存期間を効果的に延長する、方法。
- 対象が候補であることを決定するステップが、
対象を便秘に悩むと診断するステップと、
ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組成物を対象に投与するステップと、
最初の排便までの時間を決定するステップと
を含み、
組成物を対象に投与して最初の排便までの時間が0〜1時間、0〜4時間、30分〜4時間、0〜8時間、0〜12時間又は0〜24時間以内であれば、対象は候補である、請求項108に記載の方法。 - 便秘がオピオイドに誘発された便秘である、請求項109に記載の方法。
- 対象が、乳房、肝臓、頭部及び頸部、食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、皮膚、腺、循環器、前立腺、膵、造血性、骨髄、骨、軟骨、脂肪、神経、肺又はリンパの癌の1種以上を患う、請求項108に記載の方法。
- ミューオピオイド受容体アンタゴニストが、ナロキソン、ナルトレキソン及びメチルナルトレキソンの群から選択される少なくとも1種を含む、請求項108に記載の方法。
- 対象の生存が少なくとも30日増加される、請求項108に記載の方法。
- 対象の生存が少なくとも45日増加される、請求項113に記載の方法。
- 対象の生存が少なくとも60日増加される、請求項114に記載の方法。
- 対象の生存が少なくとも90日増加される、請求項115に記載の方法。
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