JP2017529096A5 - - Google Patents
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Claims (26)
- Ｅ−二量体エピトープ（ＥＤＥ）であって、前記ＥＤＥが、安定化組換えデング熱ウイルスエンベロープ糖タンパク質Ｅ外部ドメイン（ｓＥ）二量体であり、前記二量体が、
前記２つのｓＥ単量体間での少なくとも１つのジスルフィド鎖間結合によって共有結合的に安定化される、かつ／または
前記２つのｓＥ単量体間での少なくとも１つのスルフヒドリル反応性架橋剤によって共有結合的に安定化される、かつ／または
改変糖類を介して前記２つのｓＥ単量体を結合することによって共有結合的に安定化される、かつ／または
前記二量体界面でまたは各単量体のドメイン１（Ｄ１）／ドメイン３（Ｄ３）リンカーにおいて、少なくとも１つのｓＥ単量体のアミノ酸配列中の少なくとも１つのアミノ酸残基を、少なくとも１つのかさ高い側鎖アミノ酸と置換することによって、非共有結合的に安定化される、Ｅ−二量体エピトープ（ＥＤＥ）。 - 前記組換えｓＥ単量体が、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、配列番号１３５、ならびにＨ２７Ｆ、Ｈ２７Ｗ、Ｌ１０７Ｃ、Ｆ１０８Ｃ、Ｈ２４４Ｆ、Ｈ２４４Ｗ、Ｓ２５５Ｃ、Ａ２５９Ｃ、Ｔ／Ｓ２６２Ｃ、Ｔ／Ａ２６５Ｃ、Ｌ２７８Ｆ、Ｌ２９２Ｆ、Ｌ２９４Ｎ、Ａ３１３Ｃ、及びＴ３１５Ｃの中から選択される少なくとも１つの突然変異、ならびに任意に、Ｑ２２７Ｎ、Ｅ１７４Ｎ、及びＤ３２９Ｎの中から選択される少なくとも１つの突然変異を有する、それらの突然変異体ｓＥからなる群から選択される、請求項１に記載のＥＤＥ。
- 前記２つのｓＥ単量体間での少なくとも１つ、２つ、または３つのジスルフィド鎖間結合によって共有結合的に安定化され、
任意に、以下からなる群から選択される、請求項１または２に記載のＥＤＥ：
ａ）請求項２に記載の前記突然変異Ａ２５９ＣまたはＳ２５５Ｃをそれぞれ有する突然変異体ｓＥのホモ二量体であり、前記残基２５９Ｃまたは２５５Ｃがジスルフィド鎖間結合を介して一緒に結合している、ＥＤＥ；
ｂ）請求項１に記載の前記突然変異Ａ２５９Ｃを有する突然変異体ｓＥと、請求項２に記載の前記突然変異Ｓ２５５Ｃを有する突然変異体ｓＥとのヘテロ二量体であり、前記残基２５９Ｃ及び２５５Ｃが、ジスルフィド鎖間結合を介して一緒に結合している、ＥＤＥ；
ｃ）請求項２に記載の前記突然変異Ｆ１０８Ｃ及びＴ３１５Ｃをそれぞれ有する突然変異体ｓＥのホモ二量体、または請求項１に記載の前記突然変異Ｌ１０７Ｃ及びＡ３１３Ｃをそれぞれ有する突然変異体ｓＥのホモ二量体であり、前記残基１０８Ｃ及び３１５Ｃまたは前記残基１０７Ｃ及び３１３Ｃが、ジスルフィド鎖間結合を介して一緒に結合している、ＥＤＥ；
ｄ）請求項２に記載の前記突然変異Ｆ１０８Ｃ及びＡ３１３Ｃを有する突然変異体ｓＥと、請求項２に記載の前記突然変異Ｌ１０７Ｃ及びＴ３１５Ｃを有する突然変異体ｓＥとのヘテロ二量体であり、前記残基１０８Ｃ及び３１３Ｃが、前記２つのｓＥ単量体間でのジスルフィド鎖間結合を介して前記残基３１５Ｃ及び１０７Ｃにそれぞれ結合している、ＥＤＥ；
ｅ）請求項２に記載の前記突然変異Ａ２５９Ｃ、Ｆ１０８Ｃ及びＴ３１５Ｃをそれぞれ有する突然変異体ｓＥのホモ二量体、前記突然変異Ｓ２５５Ｃ、Ｆ１０８Ｃ及びＴ３１５Ｃをそれぞれ有する突然変異体ｓＥのホモ二量体、前記突然変異Ａ２５９Ｃ、Ｌ１０７Ｃ及びＡ３１３Ｃをそれぞれ有する突然変異体ｓＥのホモ二量体、または前記突然変異Ａ２５５Ｃ、Ｌ１０７Ｃ及びＡ３１３Ｃをそれぞれ有する突然変異体ｓＥのホモ二量体からなる群から選択され、前記残基２５９Ｃ、２５５Ｃ、１０８Ｃ、３１５Ｃ、１０７Ｃ及び３１３Ｃが、ジスルフィド鎖間結合を介して前記残基２５９Ｃ、２５５Ｃ、３１５Ｃ、１０８Ｃ、３１３Ｃ及び１０７Ｃにそれぞれ結合している、ＥＤＥ；
ｆ）請求項２に記載の前記突然変異Ａ２５９Ｃ、Ｆ１０８Ｃ及びＴ３１５Ｃを有する突然変異体ｓＥと、請求項２に記載の前記突然変異Ｓ２５５Ｃ、Ｆ１０８Ｃ及びＴ３１５Ｃを有する突然変異体ｓＥとのヘテロ二量体であり、前記残基２５９Ｃ、１０８Ｃ及び３１５Ｃが、ジスルフィド鎖間結合を介して前記残基２５５Ｃ、３１５Ｃ及び１０８Ｃにそれぞれ結合している、ＥＤＥ；及び
ｇ）請求項２に記載の前記突然変異Ｓ２５５Ｃ、Ｌ１０７Ｃ及びＡ３１３Ｃを有する突然変異体ｓＥと、請求項２に記載の前記突然変異Ａ２５９Ｃ、Ｌ１０７Ｃ及びＡ３１３Ｃを有する突然変異体ｓＥとのヘテロ二量体であり、前記残基２５５Ｃ、１０７Ｃ及び３１３Ｃが、ジスルフィド鎖間結合を介して前記残基２５９Ｃ、３１３Ｃ及び１０７Ｃにそれぞれ結合している、ＥＤＥ。 - 前記ｓＥ単量体間での少なくとも１つ、２つ、または３つのスルフヒドリル反応性架橋剤によって共有結合的に安定化されるＥＤＥ、及び／または
前記スルフヒドリル反応性架橋剤が、マレイミド、ハロアセチル、ピリジルジスルフィド、ビニルスルホン、ハロゲン化アルキル、またはアジリジン化合物、アクリロイル誘導体、アリール化剤、またはチオール−ジスルフィド交換試薬からなる群から選択されるＥＤＥであって、
任意に、前記マレイミドスルフヒドリル反応性架橋剤が、ＢＭＯＥ、ＢＭＢ、ＢＭＨ、ＴＭＥＡ、ＢＭ（ＰＥＧ） ２ 、ＢＭ（ＰＥＧ） ３ 、ＢＭＤＢ、ＤＴＭＥ、ならびに好ましくは、ＢＭＨ、ＢＭ（ＰＥＧ） ２ 、及びＢＭ（ＰＥＧ） ３ からなる群から選択され、
任意に、前記ＥＤＥは
ａ）請求項２に記載の前記突然変異Ｔ／Ｓ２６２ＣまたはＴ／Ａ２６５Ｃをそれぞれ有する突然変異体ｓＥのホモ二量体であり、前記残基２６２Ｃまたは２６５Ｃが、スルフヒドリル反応性架橋剤を介して一緒に結合している；または
ｂ）請求項２に記載の前記突然変異Ｔ／Ｓ２６２Ｃを有する突然変異体ｓＥと、請求項２に記載の前記突然変異Ｔ／Ａ２６５Ｃを有する突然変異体ｓＥとのヘテロ二量体であり、前記残基２６２Ｃ及び２６５Ｃが、スルフヒドリル反応性架橋剤を介して一緒に結合している、または
ｃ）ｓＥの前記アミノ酸残基１〜９、２５〜３０、２３８〜２８２、９６〜１１１、及び３１１〜３１８からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸残基がシステインに突然変異している、突然変異体ｓＥと、ｓＥの前記アミノ酸残基１〜９、２５〜３０、２３８〜２８２、９６〜１１１、及び３１１〜３１８からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸残基がシステインに突然変異している、突然変異体ｓＥとのホモ二量体またはヘテロ二量体であり、前記突然変異したシステイン残基が、スルフヒドリル反応性架橋剤を介して一緒に結合している、
請求項１〜３のいずれか一項に記載のＥＤＥ。 - 前記組換えｓＥのうちの１つまたは前記２つの組換えｓＥが、Ｈ２７Ｆ、Ｈ２７Ｗ、Ｈ２４４Ｆ、Ｈ２４４Ｗ、及びＬ２７８Ｆからなる群またはＬ２９２Ｆ及びＬ２９４Ｎからなる群から選択される少なくとも１つの突然変異を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載のＥＤＥ。
- 突然変異体ｓＥのホモ二量体またはヘテロ二量体であり、
−一方のｓＥ単量体が、グリコシル化部位を導入する少なくとも１つの突然変異を有し、前記突然変異したアミノ酸残基が、Ｘ官能基を担持する改変糖でグリコシル化され、
−もう一方のｓＥ単量体が、グリコシル化部位を導入する少なくとも１つの突然変異を有し、前記突然変異したアミノ酸残基が、Ｙ官能基を担持する改変糖でグリコシル化され、
両方の突然変異した残基が、具体的にはクリック化学によって、第１のｓＥ単量体の前記糖の前記Ｘ官能基をもう一方のｓＥ単量体の前記糖の前記Ｙ官能基と反応させることによって、前記改変糖類を介して一緒に結合している、請求項１〜５のいずれか一項に記載のＥＤＥ。 - 前記ＥＤＥが、前記ＤＥＮＶ−１もしくはＤＥＮＶ−２ポリペプチド配列の位置Ｅ４９、Ｋ６４、Ｑ７７、Ｗ１０１、Ｖ１２２、Ｎ１３４、Ｎ１５３、Ｔ１５５、Ｉ１６１、Ａ１６２、Ｐ１６９、Ｔ２００、Ｋ２０２、Ｅ２０３、Ｌ３０８、Ｋ３１０、Ｑ３２３、Ｗ３９１、Ｆ３９２のうちの１つ以上、またはデング熱ウイルスエンベロープタンパク質の等価残基、
及び／あるいは
前記ＤＥＮＶ−２もしくはＤＥＮＶ−４ポリペプチド配列の位置
Ａ７１、Ｃ１０５、Ｃ７４、Ｄ１５４、Ｄ２４９、Ｄ２７１、Ｄ３０９、Ｄ３６２、Ｄ９８、Ｅ１４８、Ｅ３１１、Ｅ４４、Ｅ７１、Ｅ８４、Ｇ１０２、Ｇ１０４ Ｇ１０６、Ｇ１５２、Ｇ１５６、Ｇ２８、Ｇ２９、Ｇ３７４、Ｈ１５８、Ｈ２７、Ｉ１１３、Ｉ３０８、Ｉ４６、Ｋ２４６、Ｋ２４７、Ｋ３１０、Ｋ３２３、Ｋ３２５ Ｋ４７、Ｌ１１３、Ｌ４５、Ｌ８２、Ｍ２７８、Ｎ１０３、Ｎ１５３、Ｎ３６２、Ｎ６７、Ｎ８３、Ｑ２４８、Ｑ２７１、Ｑ３２５、Ｑ７７、Ｒ２、Ｒ２４７、Ｒ３２３、Ｒ７３、Ｒ９９、Ｓ７２、Ｓ８１、Ｔ１１５、Ｔ１５５、Ｔ３６１、Ｔ４６、Ｔ６８、Ｔ６９、Ｔ７０、Ｔ７２、Ｖ１１３、Ｖ１１４、Ｖ２５０、Ｖ３０９ Ｖ３２４、Ｖ９７、Ｗ１０１のうちの１つ以上、
またはデング熱ウイルスエンベロープタンパク質の等価残基、を含み、
任意に、Ｎ１５３及び／またはＮ６７が、グリコシル化され、
任意に、前記ＥＤＥが、位置Ｗ１０１及び少なくとも１つの他の位置を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のＥＤＥ。 - 前記ＥＤＥが、
ａ）ドメインＩＩ側上のｂストランド、及びドメインＩ側（前記二量体界面の向かいの）上の「１５０ループ」によって形成されたくぼみの中心に置かれた領域を含み、前記１５０ループが残基１４８〜１５９に広がり、ドメインＩのｂストランドＥ０及びＦ０を接続し、前記Ｎ１５３グリカンを担持し、これは前記二量体における前記パートナーサブユニットの融合ループを覆い、任意に、前記領域が、前記ｂストランド（前記Ｎ６７グリカンを担持する残基６７〜７４）、すぐ上流の前記融合ループ及び残基（残基９７〜１０６）、ならびに参照サブユニットのｉｊループ（残基２４６〜２４９）を含み、前記参照サブユニットが前記融合ループに貢献する前記サブユニットであり、
任意に、前記ＥＤＥが、前記第２のサブユニットの前記１５０ループ及び前記Ｎ１５３グリカン鎖をさらに含み、
任意に、一方または両方の領域が、前記天然領域と実質的に同様の空間的配置にある；及び／または
ｂ）ビリオンまたはサブウイルス粒子またはウイルス様粒子の一部として提示される；及び／または
ｃ）一旦、対象、好ましくはヒトに投与されると、抗体を作り出すことができ、前記抗体が、１種を超える血清型のデング熱ウイルスに結合することができ、任意に、４種すべての血清型のデング熱ウイルスに結合することができ、１種を超える血清型のデング熱ウイルスを中和することができ、任意に、４種すべての血清型のデング熱ウイルスを中和することができ、
かつ前記抗体が、任意に、４種すべての血清型のデング熱ウイルスを１００％中和することができ、任意に、ヒト細胞及び昆虫細胞の両方で作られるウイルスを中和することができ、好ましくは、ヒト細胞及び昆虫細胞の両方で作られる４種すべての血清型のデング熱ウイルスを１００％中和することができる；及び／または
ｄ）ＥＤＥ抗体と比較して、融合ループエピトープ（ＦＬＥ）抗体によって認識されにくい；及び／または
ｅ）前記融合ループエピトープに対する抗体によって認識されることができない、
請求項１〜７のいずれか一項に記載のＥＤＥ。 - 治療有効量の、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＥＤＥを含む、デング熱ウイルスの免疫原性組成物。
- 薬剤として用い、任意にデング熱ウイルス感染を予防及び／または治療するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＥＤＥ、または請求項９に記載の免疫原性組成物。
- デング熱ウイルス感染に対するワクチン接種で用いるための、
請求項１〜８のいずれか一項に記載のＥＤＥまたはその免疫原性断片；及び／または
請求項１〜８のいずれか一項に記載の前記ＥＤＥまたはその免疫原性断片をコードする核酸；及び／または
請求項１〜８のいずれか一項に記載の前記ＥＤＥまたはその免疫原性断片をコードする核酸を含むベクター；及び／または
請求項１〜８のいずれか一項に記載の前記ＥＤＥまたはその免疫原性断片をコードする核酸、または請求項１〜８のいずれか一項に記載の前記ＥＤＥまたはその免疫原性断片をコードする核酸を含むベクターを含む宿主細胞、
を示す、組成物。 - Ｅ二量体エピトープ（ＥＤＥ）に結合する抗体またはその抗原結合部分であって、
０．５μｇ／ｍｌの濃度で、少なくとも２種の血清型のデング熱ウイルスを少なくとも８０％中和することができる、抗体または抗原結合部分。 - 請求項１２に記載の抗体またはその抗原結合部分であって、前記抗体またはその抗原結合部分が、残基６７〜７４、残基９７〜１０６、残基３０７〜３１４、残基１４８〜１５９、及び残基２４３〜２５１からなるデング熱ウイルスの糖タンパク質Ｅ外部ドメインの５つのポリペプチドセグメントに結合し、
任意に：
前記ｓＥ残基Ｎ６７グリカンに結合する；及び／または
デング熱ウイルスのビリオン依存性エピトープを単独に認識する；及び／または
Ｆａｂ断片である；及び／または
残基１４８〜１５９、好ましくは前記ｓＥ残基Ｎ１５３グリカンからなる前記ｓＥポリペプチドセグメントにさらに結合する、
抗体またはその抗原結合部分。 - 配列番号５〜１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ領域を含む、及び／または
配列番号１７〜２８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＣＤＲ領域を含む、
請求項１２または１３に記載の抗体またはその抗原結合部分。 - ａ）配列番号５、６、及び７の前記アミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び／または配列番号１７、１８及び１９の前記アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域であって、
任意に、前記配列は、アミノ酸置換、挿入または欠失を有さない、または１つまたは２つ有する；または
ｂ）配列番号８、９及び１０の前記アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号２０、２１及び２２の前記アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域であって、
任意に、前記配列は、アミノ酸置換、挿入または欠失を有さない、または１つまたは２つ有する；または
ｃ）配列番号１１、１２及び１３の前記アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号２３、２４及び２５の前記アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域であって、
任意に、前記配列は、アミノ酸置換、挿入または欠失を有さない、または１つまたは２つ有する；または
ｄ）配列番号１４、１５及び１６の前記アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び／または配列番号２６、２７及び２８の前記アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域であって、
任意に、前記配列は、アミノ酸置換、挿入または欠失を有さない、または１つまたは２つ有する；または
ｅ）配列番号１または配列番号１に対して少なくとも９０％の相同性を有する配列を含む重鎖、及び／または配列番号３７または配列番号３８に対して少なくとも９０％の相同性を有する配列を含む軽鎖；または
ｆ）配列番号２または配列番号２に対して少なくとも９０％の相同性を有する配列を含む重鎖、及び／または配列番号３８または配列番号３８に対して少なくとも９０％の相同性を有する配列を含む軽鎖；または
ｇ）配列番号３または配列番号３に対して少なくとも９０％の相同性を有する配列を含む重鎖、及び／または配列番号３９または配列番号３９に対して少なくとも９０％の相同性を有する配列を含む軽鎖；または
ｈ）配列番号４または配列番号４に対して少なくとも９０％の相同性を有する配列を含む重鎖、及び／または配列番号４０または配列番号４０に対して少なくとも９０％の相同性を有する配列を含む軽鎖
を含む、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分。 - ａ）配列番号４２を含む重鎖及び／または配列番号８８を含む軽鎖；
ｂ）配列番号５６を含む重鎖及び／または配列番号１０２を含む軽鎖；
ｃ）配列番号５７を含む重鎖及び／または配列番号１０３を含む軽鎖；
ｄ）配列番号５８を含む重鎖及び／または配列番号１０４を含む軽鎖；
ｅ）配列番号６１を含む重鎖及び／または配列番号１０７を含む軽鎖；
ｆ）配列番号６４を含む重鎖及び／または配列番号１１０を含む軽鎖；
ｇ）配列番号６５を含む重鎖及び／または配列番号１１１を含む軽鎖；
ｈ）配列番号７０を含む重鎖及び／または配列番号１１６を含む軽鎖；
を含む、または
前記配列のいずれかに対して少なくとも９０％の相同性を有する配列を含む、
請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分。 - 前記ＥＤＥが、安定化したＥＤＥを含み、エンベロープタンパク質の前記二量体 前記エンベロープタンパク質が前記二量体配置において安定性を増加するように操作され、
前記安定化したＥＤＥが、
ａ）前記単量体が、配列番号１３２の前記ＤＥＮＶ−１ ｓＥ、配列番号１３３の前記ＤＥＮＶ−２ ｓＥ 配列番号１３４の前記ＤＥＮＶ−３ ｓＥ、配列番号１３５の前記ＤＥＮＶ−４ ｓＥ、ならびにＨ２７Ｆ、Ｈ２７Ｗ、Ｌ１０７Ｃ、Ｆ１０８Ｃ、Ｈ２４４Ｆ、Ｈ２４４Ｗ、Ｓ２５５Ｃ、Ａ２５９Ｃ、Ｔ／Ｓ２６２Ｃ、Ｔ／Ａ２６５Ｃ、Ｌ２７８Ｆ、Ｌ２９２Ｆ、Ｌ２９４Ｎ、Ａ３１３Ｃ及びＴ３１５Ｃの中から選択される少なくとも１つの突然変異（置換）を有するその突然変異体ｓＥからなる群から選択され、任意に、その前記突然変異体ｓＥがＱ２２７Ｎ、Ｅ１７４Ｎ及びＤ３２９Ｎの中から選択される少なくとも１つの突然変異（置換）、好ましくは前記３つの突然変異Ｑ２２７Ｎ、Ｅ１７４Ｎ及びＤ３２９Ｎをさらに有する、二量体、
ｂ）前記二量体が、２つの同一の組換えｓＥのホモ二量体、または２つの異なる組換えｓＥのヘテロ二量体である、二量体、
ｃ）各ｓＥ単量体の６７位（Ａｓｎ６７グリカン）及び／または１５３位（Ａｓｎ１５３グリカン）で、好ましくは各単量体の少なくとも６７位（Ａｓｎ６７グリカン）でグリコシル化される、二量体、
ｄ）前記２つのｓＥ単量体間での少なくとも１つ、２つまたは３つのジスルフィド鎖間結合によって共有結合的に安定化される、二量体、
ｅ）上に定義される前記突然変異Ａ２５９ＣまたはＳ２５５Ｃをそれぞれ有する突然変異体ｓＥのホモ二量体であり、前記残基２５９Ｃまたは２５５Ｃがジスルフィド鎖間結合を介して一緒に結合している、二量体、
ｆ）上に定義される前記突然変異Ａ２５９Ｃを有する突然変異体ｓＥと、上に定義される前記突然変異Ｓ２５５Ｃを有する突然変異体ｓＥとのヘテロ二量体であり、前記残基２５９Ｃ及び２５５Ｃが、ジスルフィド鎖間結合を介して一緒に結合している、二量体、
ｇ）上に定義される前記突然変異Ｆ１０８Ｃ及びＴ３１５Ｃをそれぞれ有する突然変異体ｓＥのホモ二量体、または上に定義される前記突然変異Ｌ１０７Ｃ及びＡ３１３Ｃをそれぞれ有する突然変異体ｓＥのホモ二量体であり、前記残基１０８Ｃ及び３１５Ｃまたは前記残基１０７Ｃ及び３１３Ｃが、ジスルフィド鎖間結合を介して一緒に結合している、二量体、
ｈ）上に定義される前記突然変異Ｆ１０８Ｃ及びＡ３１３Ｃを有する突然変異体ｓＥと、上に定義される前記突然変異Ｌ１０７Ｃ及びＴ３１５Ｃを有する突然変異体ｓＥとのヘテロ二量体であり、前記残基１０８Ｃ及び３１３Ｃが、それぞれ、前記２つのｓＥ単量体間でのジスルフィド鎖間結合を介して前記残基３１５Ｃ及び１０７Ｃに結合している、二量体、
ｉ）上に定義される、前記突然変異Ａ２５９Ｃ、Ｆ１０８Ｃ及びＴ３１５Ｃをそれぞれ有する突然変異体ｓＥのホモ二量体、前記突然変異Ｓ２５５Ｃ、Ｆ１０８Ｃ及びＴ３１５Ｃをそれぞれ有する突然変異体ｓＥのホモ二量体、前記突然変異Ａ２５９Ｃ、Ｌ１０７Ｃ及びＡ３１３Ｃをそれぞれ有する突然変異体ｓＥのホモ二量体、ならびに前記突然変異Ａ２５５Ｃ、Ｌ１０７Ｃ及びＡ３１３Ｃをそれぞれ有する突然変異体ｓＥのホモ二量体からなる群から選択され、前記残基２５９Ｃ、２５５Ｃ、１０８Ｃ、３１５Ｃ、１０７Ｃ及び３１３Ｃが、それぞれ、ジスルフィド鎖間結合を介して前記残基２５９Ｃ、２５５Ｃ、３１５Ｃ、１０８Ｃ、３１３Ｃ及び１０７Ｃに結合している、二量体、
ｊ）上に定義される前記突然変異Ａ２５９Ｃ、Ｆ１０８Ｃ及びＴ３１５Ｃを有する突然変異体ｓＥと、上に定義される前記突然変異Ｓ２５５Ｃ、Ｆ１０８Ｃ及びＴ３１５Ｃを有する突然変異体ｓＥとのヘテロ二量体であり、前記残基２５９Ｃ、１０８Ｃ及び３１５Ｃが、それぞれ、ジスルフィド鎖間結合を介して前記残基２５５Ｃ、３１５Ｃ及び１０８Ｃに結合している、二量体、
ｋ）上に定義される前記突然変異Ｓ２５５Ｃ、Ｌ１０７Ｃ及びＡ３１３Ｃを有する突然変異体ｓＥと、上に定義される前記突然変異Ａ２５９Ｃ、Ｌ１０７Ｃ及びＡ３１３Ｃを有する突然変異体ｓＥとのヘテロ二量体であり、前記残基２５５Ｃ、１０７Ｃ及び３１３Ｃが、それぞれ、ジスルフィド鎖間結合を介して前記残基２５９Ｃ、３１３Ｃ及び１０７Ｃに結合している、二量体、
ｌ）前記ｓＥ単量体間での少なくとも１つ、２つまたは３つのスルフヒドリル反応性架橋剤（チオール反応性架橋剤とも呼ばれる）によって共有結合的に安定化される、二量体、
ｍ）上に定義される前記突然変異Ｔ／Ｓ２６２ＣまたはＴ／Ａ２６５Ｃをそれぞれ有する突然変異体ｓＥのホモ二量体であり、前記残基２６２Ｃまたは２６５Ｃが、スルフヒドリル反応性架橋剤によって一緒に結合している、二量体、
ｎ）上に定義される前記突然変異Ｔ／Ｓ２６２Ｃを有する突然変異体ｓＥと、上に定義される前記突然変異Ｔ／Ａ２６５Ｃを有する突然変異体ｓＥとのヘテロ二量体であり、前記残基２６２Ｃ及び２６５Ｃが、スルフヒドリル反応性架橋剤によって一緒に結合している、二量体、
ｏ）突然変異体ｓＥのホモ二量体またはヘテロ二量体であり、ｓＥの前記アミノ酸残基１〜９、２５〜３０、２３８〜２８２、９６〜１１１ ３１１〜３１８のうちの少なくとも１つが、システインに突然変異し（置換され）、ｓＥの前記アミノ酸残基１〜９、２５〜３０、２３８〜２８２、９６〜１１１ ３１１〜３１８のうちの少なくとも１つが、システインに突然変異し（置換され）、前記突然変異したシステイン残基が、スルフヒドリル反応性架橋剤によって一緒に結合している、二量体、
ｐ）改変糖類を介して前記２つの単量体に結合することによって共有結合的に安定化される、二量体、
ｑ）突然変異体ｓＥのホモ二量体またはヘテロ二量体であり、
一方のｓＥ単量体が、グリコシル化部位を導入する少なくとも１つの突然変異を有し、前記突然変異したアミノ酸残基が、Ｘ官能基を担持する改変糖でグリコシル化され、もう一方のｓＥ単量体が、グリコシル化部位を導入する少なくとも１つの突然変異を有し、前記突然変異したアミノ酸残基が、Ｙ官能基を担持する改変糖でグリコシル化され、両方の突然変異した残基が、具体的にはクリック化学によって、第１のｓＥ単量体の前記糖の前記Ｘ官能基をもう一方のｓＥ単量体の前記糖の前記Ｙ官能基と反応させることによって、前記改変糖類を介して一緒に結合している、二量体、
ｒ）前記二量体界面で前記二量体の空洞を充填させることによって、１つまたは前記２つの単量体、好ましくは前記２つの単量体の前記アミノ酸配列において少なくとも１つのアミノ酸を、かさ高い側鎖アミノ酸と置換することによって非共有結合的に安定化される、二量体、
ｓ）前記二量体界面でまたは各単量体のドメイン１（Ｄ１）／ドメイン３（Ｄ３）リンカーにおいて、空洞を形成する領域内で、少なくとも１つのｓＥ単量体の前記アミノ酸配列中の少なくとも１つのアミノ酸残基を、少なくとも１つのかさ高い側鎖アミノ酸と置換することによって非共有結合的に安定化される。かかる置換が、前記２つのｓＥ単量体間での疎水性相互作用を増加させることができる、二量体、
ｔ）上に定義される２つの組換えｓＥのホモ二量体またはヘテロ二量体、好ましくはホモ二量体であり、前記組換えｓＥのうちの１つまたは前記２つの組換えｓＥが、Ｈ２７Ｆ、Ｈ２７Ｗ、Ｈ２４４Ｆ、Ｈ２４４Ｗ、及びＬ２７８Ｆからなる群から選択される少なくとも１つの突然変異（置換）を有する、二量体、
ｕ）各単量体のドメイン１（Ｄ１）／ドメイン３（Ｄ３）リンカーにおいて、１つまたは前記２つの、好ましくは前記２つの単量体の前記アミノ酸配列中のアミノ酸を、少なくとも１つのかさ高い側鎖アミノ酸と置換することによって非共有結合的に安定化される、二量体、
ｖ）上に定義される２つの組換えｓＥのホモ二量体またはヘテロ二量体、好ましくはホモ二量体であり、前記組換えｓＥのうちの１つまたは前記２つの組換えｓＥが、Ｌ２９２Ｆ及びＬ２９４Ｎからなる群から選択される少なくとも１つの突然変異（置換）を有する、二量体、
のうちの任意の１つ以上である、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分。 - 前記抗体またはその抗原結合部分が、
ａ）前記融合ループにのみ結合しない；及び／または
ｂ）変性型である場合、前記エンベロープタンパク質に結合しない；及び／または
ｃ）フリン活性を欠いている細胞中で作製されるデング熱ウイルスに結合しない；及び／または
ｄ）低ｐＨで、デング熱ウイルスに結合しない、
請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分。 - 前記抗体または抗原結合部分が、任意に０．５ｕｇ／ｍｌの濃度で、１種以上の血清型のデング熱ウイルスを、９０％または９８％または１００％中和する、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合部分。
- 前記抗体または抗原結合部分が、すべての血清型のデング熱ウイルスを０．５ｕｇ／ｍｌのＩＣ５０濃度で８０％または９０％または９８％または１００％中和する、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合部分。
- 前記抗体または抗原結合部分が、Ｃ６／３６昆虫細胞及びヒト樹状細胞中で作製されたウイルスを中和し、任意に、Ｃ６／３６昆虫細胞及びヒト樹状細胞中で作製されたウイルスを同じレベルまで中和する、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合部分。
- 請求項１２〜２１のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 核酸であって、
請求項１２〜２２のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合部分をコードし、
任意にイントロンを有さない、核酸。 - 請求項２３に記載の核酸を含む、ベクター。
- 請求項２３に記載の核酸または請求項２６に記載のベクターを含み、任意に、Ｃ６／３６昆虫細胞、ヒト樹状細胞、ＣＨＯ細胞、またはピキア・パストリス細胞である、宿主細胞。
- 薬剤として用い、任意にデング熱ウイルス感染を予防及び／または治療するための、請求項１２〜２５のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合部分。
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