JP2017528684A - 患者が放射線療法後に応答を得るかどうかを決定する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
材料および方法
患者の選択基準および経過観察
エロキサチン(eloxatin)またはイリノテカンを用いるまたは用いることなく、フルオロウラシル(5−FU)から再発した結腸直腸腺癌の肺転移および肝転移に関する、SBRTおよびイリノテカン併用に関する多施設フェーズII臨床試験を、3か所のフランスのがんセンター(ナント、リヨン、およびリール)で、2008年〜2013年に行った。6か月を超える平均余命を有し、手術後に手術不能または再発性の肝転移および/または肺転移を有する患者(平均年齢64歳:32〜80歳の範囲)を選択した。転移は、最大直径6cm以下で、測定可能でなければならない。複数の転移の最大直径の合計が、6cm以下でなければならない。臨床的標的体積(CTV)は、胃、小腸、食道、気管、および肺動脈の12mm超横方向に、または15mm超頭尾方向に位置していなければならない。
完全な治療プロトコルを、図1に記載する。簡潔に述べると、4分割の10Gyを、Novalis(Brain Lab, Feldkirchen, D)またはCyberknife(Accuray, Sunnyvaley, CA)の定位的加速器デバイスを使用して、1日目(D)、3日目、8日目、および10日目に拡散させた。加速器の種類に関わらず、99%のCTVは、中心で42〜53Gyの線量に対応する75〜95%の等線量によって包有された。40mg/m2のイリノテカン(Pfizer, New York, NY)を、第1および第3の放射線療法のセッションの30〜90分前に静脈内注射した。毒性が存在しないため、35名の患者は完全な治療を受けた。血液20mlを、第1(D0)の放射線照射の前、ならびに第2(D3)および第4(D10)の放射線照射の後に、クエン酸塩を含むチューブに採取し、次に、4℃で30分間保存した。血液試料を4℃、1000gで5分間遠心分離し、血漿を回収した。さらなる解析まで血漿のアリコートを−80℃で保存した。45歳超の健常なドナー由来の全血を、フランスの血液研究所(EFS、ナント、F)で採取し、上述と同じプロトコルを使用して血漿を回収した。
プロトコルに対する腫瘍の応答を、胸部または肝臓の断面デシンメトリー(TDM)(Eisenhauer et al, 2009)におけるRECIST 1.1(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)を使用して評価した。第1の評価を、治療の終了から6〜8週間後、次に3、6、および12か月後に行った。完全応答(CR)は、すべての病変の完全な消失により定義した。部分応答(PR)および進行(P)は、それぞれ、各病変の最大直径の30%超の減少および20%超の増加を特徴とした。腫瘍の減少または進行が、それぞれPRまたはPを定義するためには不十分である場合に、安定化(S)とした。
内部標準(IS)として使用されるCer亜種(C14:0、C16:0、C18:0、C18:1、C20:0、C24:0およびC24:1)の超高純度の標準物質および非天然のC17:0Cerを、Avanti Polar Lipids(Alabaster、 AL)から購入した。UPLCグレードのメタノールおよび分析グレードの有機溶媒を、Fisher Scientific(Pittsburgh、 PA)から購入した。
1μMのC17Cerの40μlを、各試料に添加した。脂質抽出を、上述の手法を若干改変して2つのステップで行った(Hara & Radin, 1978)。第1の抽出を、血漿100μlに1.5mlのヘキサン/プロパン‐2‐オール混合物(60:40、V/V)を添加することにより行った。試料をボルテックスにかけ、4℃、3000gで5分間遠心分離し、上相を回収した。次に第2の抽出を、メタノール1.5mlを用いて行った。ホモジナイズし、4℃、8000gで5分間遠心分離を行った後、上相を回収し、第1の上相と合わせ、室温、窒素下で乾燥させ、ヘキサン/プロパン‐2‐オール(60:40 v/v)150μlに再懸濁した。
脂質抽出物の精製を、従来の方法から最適化した(Bodennec et al, 2000)。簡潔に述べると、ヘキサン2mlであらかじめ整えたLC−NH2カートリッジ(Interchim, Montlucon, F)に試料を充填した。カートリッジ100mgを、単一分画で中性脂質を溶出する酢酸エチル‐ヘキサン15:85(v/v)1.4mLで洗浄した。クロロホルム/メタノール23:1(v/v)1.6mlでの第2の洗浄は、遊離Cerを溶出した。Cerの分画を窒素下で乾燥させ、10mgMの最高グレードの酢酸アンモニウム(Fluka, Buchs, CH)および0.2%のギ酸を含むMeOH300μlに再度溶解した。解析まで試料を−20℃で保存した。
精製したCer分画を、Xevo TQD 三連四重極型質量分析計(Waters Corporation, Milford, CT)と組み合わせたAcquity H−Class UPLCシステムのLC−ESI−MS/MSにより解析した。勾配クロマトグラフィー分離を、0.5μMの前置フィルターを備えた1、8μMの粒径を有するWaters C18 BEHカラム(2.1mm×50mm)上で行った。カラムヒーターを43℃に設定した。移動相は、0.2%のギ酸および10mMの酢酸アンモニウム(溶離液A)、ならびに0.2%のギ酸および10mMの酢酸アンモニウム(溶離液B)を含むMiliQ水からなるものであった。注入容積は5μlであった。精製したCerを、溶離液Bの98%への線形勾配で4分以内に溶離させた。次の作業の前に、溶離液Bの95%での、4.00分から4.10分までの再平衡化および4.10〜6分までの安定化を行った。流速を、0.6ml/分に設定した。すべての解析を、多重反応モニタリング(MRM)を用いた陽イオンモードのエレクトロスプレーイオン化を使用して行った。測定およびデータ解析を、Mass−Lynxソフトウェアバージョン4.1により収集した。積分および定量化を、Waters Target Links(商標)ソフトウェアを使用して行った。
3つの独立した測定を、患者の試料ごとに行った。95%の信頼区間推定値を伴うウィルコクソンの符号順位検定およびANOVAを、StatView 6.0 packageを用いて行った。階層クラスタリングのために、D3またはD10とD0との間のCerの比率を、クラスタ3.0により他の患者の発現プロファイリングに従って推定し(Eisen et al, 1998)、Java(登録商標) TreeView(いずれのソフトウェアも、http://bonsai.hgc.jp/〜mdehoon/software/cluster/software.htm)により表示した。各群の独立性を、カイ二乗検定により試験した。セラミドの増加または減少を伴う患者の時間の関数における腫瘍制御の確率を、カプランマイヤー法(Kaplan, 1958)により得て、ログランク検定により比較し、95%の信頼区間(CI)を得た。変数(性別、年齢、腫瘍の位置および体積)の予後の値を、Coxの多変量回帰モデル(Cox, 1972)を使用して計算した。
治療の最中の総Cerの変動は、腫瘍の応答と相関する。
血漿中Cerの濃度を、D3およびD10で、イリノテカンと併用したSBRTプロトコルの間、LC−ESI−MS/MSによりモニタリングし、次に、D0の基底レベルと比較した(図2)。まず、イリノテカンと併用したSBRT後のD3およびD10でのCerの増加のレベルと、いずれかの共分散要因(性別、年齢、腫瘍の位置、および腫瘍体積;データ不図示)との間に、相関は示されなかった。次に、異なる患者群におけるCer濃度の増加の平均値を、これらの腫瘍応答の関数としてモニタリングした(図2A)。治療から1年後に、CRが10名の患者、PRが8名の患者、Sが8名の患者、Pが9名の患者で観察された。本出願人は、D3およびD10でのCerの用量応答が治療の有効性と相関したことを観察した。D3およびD10での総Cer量は、腫瘍体積の減少を呈する患者由来の血漿において、D3で有意に増加した(CR:18.5%±8.92、P<0.05およびPR:10.7%±2.27;P<0.01;両方ともD0との比較)。対照的に、S群の総Cerは、D3で安定したままであり、D10で有意に減少し(D3:−1.70%±4.36;P>0.05およびD10:−15%±2.40;両方ともP<0.01、D0との比較)、P群に関しては基底レベル未満であった(D3:−19.06%±5.72;P<0.05およびD10:−20.16%±3.71;両方ともP<0.01、D0との比較)。
総Cerの組成をより詳しく特徴づけするために、12種のCerの亜種が考慮されている。最も豊富な化合物は、脂肪酸C24:0(45.46%±1.06)、C24:1(23.43%±0.90)、C22:0(15.74%±0.34)、およびC16:0(7.10%±0.39)を含む化合物であった。他の化合物は、非常に少量で存在した(図S1)。治療に対するこれらの応答の潜在的な相違のために、これらの主要なCer亜種を、別々に定量化し、D0で基底レベルと比較し、腫瘍応答と相関させた(図3A〜D)。実際に、これら4つの亜種のレベルは、治療の最中の総Cerレベルの値と類似のプロファイルに従った。最も豊富な化合物であるC24:0 Cerの比率は、D3での11.9%±5.17から客観的応答者の群で有意に増加した(P<0.05、D0との比較)。これらの亜種は、不応性の群においてD3での−11.08%±4.33からD10での−19.19%±2.39へと有意に減少した(両方ともP<0.05、D0との比較)。3つの他の主要なCer亜種は、C24:0Cerで観察したものと同様の有意な比率の変化を示した。これらの結果は、すべての主要な血漿中Cer亜種、および総Cerが、イリノテカンと併用したSBRT後の類似の変化パターンに従って発生しており、上昇レベルが腫瘍応答と相関することを確立する。
血漿中Cerは、腫瘍応答の代理マーカーとして有望であるように思われるため、患者におけるCerの基底レベルと治療有効性との相関を試験した。健常なドナー由来の血漿中Cerの濃度は非常に均質であり、個体による変動が大きい患者の濃度(応答群:3.34μM±0.32および不応性群:3.82μM±0.45、両方ともP<0.01、健常なドナーとの比較)よりも有意に低いものであった(平均値:1.98μM±0。09)。基底のCer濃度は、患者に腫瘍が存在するマーカーのように思われる。しかしながら、2つの患者群の間の総Cer濃度の比較では、応答群と不応性群とを区別できなかった(P=0.67)。よって、いかなる治療前の患者の総Cerの量も、イリノテカンと併用したSBRTに対する腫瘍の応答の予後因子とすることができない。
治療の最中の総Cerおよびその亜種の調節を各患者で評価し、階層クラスタリングを確立した。D3およびD10で増加および減少したCerをそれぞれ、赤色および緑色で表し、ここで0に等しい中央値は黒色で表す(図5)。個々のCerの発達のクラスタリングは、客観的応答を有する患者と不応性応答を有する患者との間の階層を証明した。D3およびD10での総Cerの調節の階層化は、8/10名のCRおよび6/8名のPRの患者が、0に等しい応答の中央値より上にクラスタ化されることを明確に示した(両方ともP<0.001)。対照的に、5/8名のS、および8/9名のPの患者は、この中央値より下に分類された(両方ともP<0.001)。あらゆるCer亜種に関して、客観的応答の患者と不応性の患者との同様の区別が、総Cerでのクラスタ解析と比較して、患者の分離を改善することなく得られた(データ不図示)。
最後に、本出願人は、血液の血漿中の総Cerの発生の関数として、治療から3、6、および12か月後に、CT−Scanにより測定した腫瘍体積の悪化を評価した(図6)。カプランマイヤー曲線は、D3またはD10でのCerの増加を伴う患者が、最初の1年間、腫瘍制御を得る確率が高いことを明確に証明する。興味深いことに、D10でCerの増加を伴う患者は、腫瘍の悪化を示さない。Cerの減少を伴う患者は、最初の1年間に腫瘍が悪化する可能性を50%有する。これらの結果は、早期のCerの増加または減少の関数として、治療した患者の腫瘍の制御能を、明確かつ統計学的に区別する(D3またはD10:p<0.01)。
イリノテカンとSBRTを併用した本願の良好に定義されたフェーズIIの試験において、本出願人は、腫瘍の応答率と血漿中のCer濃度の上昇を明確に相関させた。同様に、血漿中のCer濃度の減少は、安定化または腫瘍の進行と相関し、よって有効な治療の範囲内とした。これらの結果は、放射線療法の治療の最中に早期に検出可能な、腫瘍応答の早期の代理マーカーとして血漿中Cerを定義した。
Claims (14)
- がんに罹患している患者が放射線療法後に応答を得るかどうかを決定する方法であって、i)放射線療法の前に前記患者から得た第1の血液試料中のセラミドのレベルを決定するステップと、ii)放射線療法の間または直後に前記患者から得た第2の血液試料中のセラミドのレベルを決定するステップと、iii)ステップii)で決定したレベルとステップi)で決定したレベルを比較するステップと、iv)ステップii)で決定したレベルがステップi)で決定したレベルよりも高い場合、前記患者が応答を得ると結論付ける、またはステップii)で決定したレベルがステップi)で決定したレベルよりも低い場合、前記患者が応答を得ないと結論付けるステップとを含む、方法。
- 治療すべき前記がんが、原発性腫瘍および転移性腫瘍を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記がんが、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、胃腸、歯肉、頭部、腎臓、肝臓、肺、上咽頭、頸部、卵巣、前立腺、皮膚、胃、精巣、舌、および子宮由来のがん細胞からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記がんが、悪性新生物;カルシノーマ;未分化癌;巨細胞紡錘細胞癌;小細胞癌;乳頭癌;扁平上皮癌;リンパ上皮癌;基底細胞癌;毛母癌;移行上皮癌;乳頭状移行上皮癌;腺癌;悪性ガストリノーマ;胆管癌;肝細胞癌;混合型肝細胞癌および胆管細胞癌;索状腺癌;腺様嚢胞癌;腺腫性ポリープ中の腺癌;家族性ポリポーシス腺癌;固形癌;悪性カルチノイド腫瘍;細気管支‐肺胞性腺癌;乳頭腺癌;嫌色素性癌;好酸性癌;好酸性腺癌;好塩基性癌;明細胞腺癌;顆粒細胞癌;濾胞腺癌;乳頭腺癌および濾胞腺癌;非被包性硬化性癌;副腎皮質癌;子宮内膜様癌(endometroid carcinoma);皮膚付属器癌;アポクリン腺癌;皮脂腺癌;耳垢腺;腺癌;粘表皮癌;嚢胞腺癌;乳頭嚢胞腺癌;乳頭状漿液嚢胞腺癌;粘液性嚢胞腺癌;粘液性腺癌;印環細胞癌;浸潤性乳管癌;髄様癌;小葉癌;炎症性癌細胞腫;乳房パジェット病;腺房細胞癌;腺扁平上皮癌;扁平上皮化生を伴う腺癌;悪性胸腺腫;悪性卵巣間質腫;悪性莢膜細胞腫;悪性顆粒膜細胞腫;および悪性神経芽細胞腫(roblastoma);セルトリ細胞腫;悪性ライディッヒ細胞腫;悪性脂質細胞腫瘍;悪性パラガングリオーマ;乳房外悪性パラガングリオーマ;褐色細胞腫;血管球血管肉腫;悪性黒色腫;無色素性黒色腫;表在拡大型黒色腫;巨大色素性母斑の悪性黒色腫(malig melanoma);類上皮細胞黒色腫;悪性青色母斑;肉腫;線維肉腫;悪性線維性組織球腫;粘液肉腫;脂肪肉腫;平滑筋肉腫;横紋筋肉腫;胎児性横紋筋肉腫;胞巣状横紋筋肉腫;間質性肉腫;悪性混合腫瘍;ミュラー管混合腫瘍;腎芽腫;肝芽腫;癌肉腫;悪性間葉腫;悪性ブレンナー腫瘍;悪性葉状腫瘍;滑膜肉腫;悪性中皮腫;未分化胚細胞腫;胚性癌腫;悪性奇形腫;悪性卵巣甲状腺腫;絨毛癌;悪性中腎腫;血管肉腫;悪性血管内皮腫;カポジ肉腫;悪性血管外皮腫;リンパ管肉腫;骨肉腫;傍骨性骨肉腫;軟骨肉腫;悪性軟骨芽細胞腫;間葉性軟骨肉腫;骨の巨細胞腫;ユーイング肉腫;悪性歯原性腫瘍;エナメル上皮歯牙肉腫;悪性エナメル上皮腫;エナメル芽細胞線維肉腫;悪性松果体腫;脊索腫;悪性グリオーマ;上衣腫;星状細胞腫;原形質性星細胞腫;線維性星細胞腫;星状芽細胞腫;神経膠芽腫;乏突起神経膠腫;乏突起神経膠芽細胞腫;原始神経外胚葉性腫瘍;小脳性肉腫;神経節芽細胞腫;神経芽細胞腫;網膜芽細胞腫;嗅神経腫瘍;悪性髄膜腫;神経線維肉腫;悪性神経鞘腫;悪性顆粒細胞腫;悪性リンパ腫;ホジキン病;ホジキンリンパ腫;側肉芽腫;小リンパ球性悪性リンパ腫;びまん性悪性大細胞型リンパ腫;悪性濾胞性リンパ腫;菌状息肉腫;他の特定の非ホジキンリンパ腫;悪性組織球増殖症;多発性骨髄腫;マスト細胞肉腫;免疫増殖性小腸疾患;白血病;リンパ性白血病;血漿形質細胞性白血病;赤白血病;リンパ肉腫細胞性白血病;骨髄性白血病;好塩基球性白血病;好酸球性白血病;単球性白血病;マスト細胞白血病;巨核芽球性白血病;骨髄肉腫;ならびにヘアリーセル白血病からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記放射線療法が、少分割放射線療法からなる、請求項1に記載の方法。
- 前記治療工程が、1、2、3、4、または5回の電離放射線のレジメンを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記電離放射線のレジメンを、少なくとも1つの化学療法剤の投与と併用する、請求項1に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ベグ(beg)、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン(campothecin)、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエンエストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン(ironotecan)、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンからなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記放射線療法のプロトコルが、2週間にわたる1日目、3日目、8日目、および10日目で4回のセッションの10Gyの拡散であって、ある用量のイリノテカンの投与(第1および第3の放射線療法セッションの30〜90分前に注射)と併用して使用した拡散からなる、請求項1に記載の方法。
- 前記第2の血液の試料を、3日目に得る、請求項9に記載の方法。
- 前記セラミドのレベルを、質量分析計に連結した超高速液体クロマトグラフィー(UPLC)により決定する、請求項1に記載の方法。
- 前記総セラミドのレベルを決定する、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのセラミド亜種のレベルを決定し、前記亜種が、C16、C16:1、C18、C18:1、C20、C20:1、C22、C22:1、C24、およびC24:1のセラミドからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- C24セラミドのレベルを決定する、請求項1に記載の方法。
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