JP2017528455A - 神経保護特性を有する両親媒性化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、神経保護効果を示す、テトラデカヒドロフェナントレン骨格を有する、両親媒性化合物およびそのエナンチオマー、ＣＮＳの虚血性障害、ＣＮＳの神経変性の、変化および障害、情動障害、うつ病、外傷後ストレス障害、並びにストレス、不安、統合失調症、並びに精神異常に関連している疾患、痛み、中毒、多発性硬化症、癲癇、神経膠腫等の、グルタミン酸作動性神経伝達物質系の不均衡に関連している神経精神医学的障害を処置するための医薬としてのその使用、並びに上記化合物を含んでいる医薬組成物を提供する。
Description
〔技術分野〕
本発明は、医薬化学の分野に関する。本対象は、過剰に活性化された調節型ＮＭＤＡ受容体を阻害し、従って、グルタミン酸塩の過剰な作用に対して、中枢神経系（ＣＮＳ）の組織を保護する、一連の化合物である。
本発明は、医薬化学の分野に関する。本対象は、過剰に活性化された調節型ＮＭＤＡ受容体を阻害し、従って、グルタミン酸塩の過剰な作用に対して、中枢神経系（ＣＮＳ）の組織を保護する、一連の化合物である。
〔背景技術〕
ＮＭＤＡ受容体は、複数のタンパク質の四量体複合体であり、当該複合体は、陽イオンのイオンチャネルを形成する、二つのＮＲ１サブユニットおよび二つのＮＲ２Ａ−２Ｄサブユニットからなる（Nature 438, 185-192 (2005)）。
ＮＭＤＡ受容体は、複数のタンパク質の四量体複合体であり、当該複合体は、陽イオンのイオンチャネルを形成する、二つのＮＲ１サブユニットおよび二つのＮＲ２Ａ−２Ｄサブユニットからなる（Nature 438, 185-192 (2005)）。
グルタミン酸塩は、哺乳類の中枢神経系における、主要な興奮性神経伝達物質である。シナプス後ニューロンの応答は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体および代謝型グルタミン酸受容体を介したシナプス伝達の間に引き起こされる。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体、ＡＭＰＡ受容体、およびカイナイト受容体は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体のファミリーに属する。
最近の証拠によって、グルタミン酸塩誘導性興奮毒性における、異なるサブタイプのグルタミン酸受容体の役割が示唆されているが、イオンチャネル型受容体はこれらのプロセスにおいて重要な立役者であると考えられている。イオンチャネル型グルタミン酸受容体の活性によって、イオン（特に、カルシウムおよびナトリウム）の細胞内濃度が変化する。一般的に、グルタミン酸塩のより高いレベルの毒性は、細胞内のＣａ２＋レベルの増加に関連する。最近では、細胞内へのカルシウムの過剰な流入とグルタミン酸塩に誘導されるニューロンの損傷との間に直接的な関係があることが、比較的よく認知されている。グルタミン酸塩に誘導される、細胞内のカルシウムの病的な増加が、イオンチャネル型グルタミン酸受容体の長引く活性の原因であると考えられる。細胞内カルシウムの増加は、神経毒性のカスケードを引き起こし得る。
数多くの前臨床試験により、神経細胞においてグルタミン酸塩の過剰な作用を阻害し、それ故に、ＣＮＳの機能の欠陥を減少させるための、ＮＭＤＡのアンタゴニストの特筆すべき能力が立証されてきた。しかし、臨床の観点から、これらの神経保護の潜在能力は小さい。ＮＭＤＡ受容体は、ＣＮＳにおける最も広範に及んでいるタイプの受容体の一つであるという事実を鑑みると、これらの投与によって、数多くの深刻な副作用（例えば、歪み、精神分裂症のタイプの運動の精神病の誘導等）が通常引き起こされる。
一方で、多くの種類のＮＭＤＡ受容体、並びにシナプスおよび脳における異なる分布、およびこの受容体の種々の機能的な状態により、特定の群のＮＭＤＡ受容体のみに選択的に作用し、それ故に、神経保護活性を維持している間において、予測不能かつ好ましくない影響の出現を減少させる、薬剤の探索の大きな可能性が提供される（Pharmacol. Rev. 51, 7-61 (1999); Semin. Cell Dev. Biol. 17, 592-604 (2006); Top. Med. Chem. 6, 749-770 (2006); Anesth. Analg. 97, 1108-1116 (2003); Curr. Opin. Pharmacol. 6, 53-60 (2006); Curr. Opin. Investig. Drugs 4, 826-832 (2003)）。
これまでの結果により、自然に生じている３アルファ，５ベータ−プレグナノロン硫酸塩は、用途依存的な様式によって、ＮＭＤＡ受容体の活性に作用することが示された。硫酸プレグナノロンは、このメカニズムの作用により、シナプス伝達中、一時的に活性化されるＮＭＤＡ受容体よりも、グルタミン酸塩によって持続的に活性化されるＮＭＤＡ受容体において、顕著な阻害作用を有している。持続的に活性化されたシナプス外のＮＭＤＡ受容体の活性は、グルタミン酸塩の興奮毒性作用に必須である（J. Neurosci. 25, 8439-50 (2005)）。
従って、神経ステロイド由来の新規のＮＭＤＡのアンタゴニストの開発および試験を開始した。これらの新規に合成された化合物は、シナプス外のＮＭＤＡ受容体に対する親和性を示す。さらに、我々のこれまでの電気生理学的な研究により、このタイプの化合物が長期間開口型ＮＭＤＡ受容体に対してのみ結合することがわかってきた。神経保護効果の想定されるメカニズムは、開口型ＮＭＤＡ受容体を介した細胞内へのカルシウムの過剰な侵入の阻害である。これらの化合物は、他のタイプのＮＭＤＡ受容体に対する親和性を有しないため、これらはニューロン間のシグナル伝達に最低限に影響するであろうと考えられる。
ここ１０年において、生物医学的な研究は、多くの神経精神医学的障害の病理生理学における神経ステロイドの役割の研究、およびこれらの化合物の治療学的な潜在能力を評価するための研究に集中されてきた。神経ステロイドの作用のメカニズムは、ＮＭＤＡ受容体およびＧＡＢＡ受容体におけるこれらの活性と関連する。動物モデルを用いた実験的研究により、種々の中枢神経の障害、特に、神経変性の疾患、多発性硬化症、情動障害、アルコール依存症、痛み、不眠症または統合失調症を処置するための、神経ステロイドの潜在能力が示唆される（J. Pharm. Exp. Ther. 116, 1-6 (2007); J. Pharm. Exp. Ther. 293, 747 (2000)）。
神経ステロイドは、ストレスの調節および関連するＣＮＳの障害において、重要な役割を果たす。ストレスへの曝露後、神経ステロイドのレベルは、適応メカニズムによって、一時的に増加する。これに対して、実験室用のげっ歯類における、慢性的なストレスおよびうつ病の実験モデルは、生合成の減少によって、脳および血漿中において、神経ステロイド濃度の長期間の減少を示す。
同様の知見は、うつ病または月経前症候群を罹患している患者において確認される。これらの知見は、ストレスに関する、神経精神医学的障害のＣＮＳにおけるホメオスタシス機構の妨害を指摘する。
よく知られた神経ステロイドの中には、プレグネノロン、プロゲステロン、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）およびこれらの還元された代謝産物、並びに硫酸エステルが属している。ＣＮＳにおける神経ステロイドの合成の調節はよく知られていないが、種々のタイプの細胞の相互作用が重要であると一般的に考えられている。例えば、末端神経におけるシュワン細胞によるプロゲステロンの合成は、ニューロンから拡散されるシグナルによって調節される。
神経ステロイドの、神経栄養効果および神経保護効果は、細胞の培養およびインビボの実験の両方によって示された。プロゲステロンは、興奮毒性の細胞の損傷に対する保護、脂質過酸化、および特定の酵素の誘導に関連しているメカニズムを通して、外傷性脳損傷からの神経の回復および脊髄において、重要な役割を果たしている。例えば、ラットにおける脊髄離断の後、プロゲステロンは、離断の部位のちょうど上部および下部において、ＮＯシンターゼを発現しているアストロサイトの数を増加させる。
従って、神経ステロイドは、神経伝達物質に対する膜受容体（特にＧＡＢＡＡ受容体、ＮＭＤＡ受容体、およびシグナル受容体）の機能をはっきりと調節する。これらのメカニズムは、ステロイドの精神薬理学的効果を担っており、学習プロセスおよび記憶プロセスにおけるこれらの影響と同様に、抗けいれん効果、抗不安効果、鎮静効果および神経保護効果を部分的に説明する。
例えば、硫酸プレグナノロンは、年老いた動物における認知的な欠陥を回復でき、いくつかの記憶喪失モデルの記憶喪失者において、記憶に対する保護的効果を発揮できることが示された。最近の研究は、細胞内受容体における神経ステロイドの直接的な効果を実証してきた。コルチコイド受容体に対する神経ステロイドの結合に関する直接的な証拠はないにも関わらず、プロテインキナーゼＣおよびＡ、ＭＡＰキナーゼまたはＣａＭＫＩＩとの相互作用によって、これらの機能を間接的に明らかに調節し得る。さらに、プレグナノロンおよび硫酸プレグナノロンは、微小管結合タンパク質に作用し、微小管の重合の速度を増大させ、次に、神経可塑性に影響し得ることが示された。これらの新規に開示される神経ステロイドの効果は、未だにあまり理解されていないが、神経保護に影響を及ぼすことが想定され得る。
硫酸化され、したがって両親媒性のステロイド化合物は一般に、血液脳関門を通過しないが、脳室内に投与された硫酸プレグナノロンは脳に到達することが実証された（Neuropharmacology 61, 61-68 (2011)）。硫酸化された類似物の輸送はおそらく、脳組織の細胞において発現される、いわゆる有機アニオン輸送体タンパク質（ＯＡＴＰ）に関連した、能動的な交換のメカニズムによって仲介される。
ＮＭＤＡ受容体の阻害剤はまた、いくつかのステロイド誘導体であり、特にプロゲステロンの誘導体を減少させる。この神経保護特性はまた、特許文献（US 2012/71453 A1, 2012；WO 2009/108804 AおよびWO 2009/108809）においても開示される。
これらの薬物は、特定の構造的な必要条件の特定の状況下においてのみ作用する（J. Pharmacol. Exp. Ther. 293, 747-754 (2000)）。必須の構造的な要件は、分子の湾曲した形状である。この要件は、誘導体、ステロイド骨格の３アルファ，５ベータ立体構造によって達成され、より小さい範囲では、３アルファ，５ベータ立体構造を有する誘導体のためにも達成される。加えて、上記活性は、ステロイド骨格から好適な距離（すなわち、２から８原子）以内のイオン化できる基の存在に依存する。この基は、陽性の電荷または陰性の電荷を帯びていてもよい。最近出版された論文および特許文献には、ステロイド骨格の１７位におけるアセチル置換基の必須な構造的要素も言及されている。この構造的要素は、プロゲステロン、プレグネノロンおよびプレグナノロンにおいて見られる（Br. J. Pharmacol. 166, 1069-1083 (2012); Steroids 76, 1409-1418, (2011); WO 2009 108 804およびJ. Med. Chem. 8, 426-432 (1965)）。
麻酔作用および鎮静作用を有するアンドロスタンの誘導体に関する特許出願US 3132160（1964 特許は許可されなかった）は例外である。しかし、記載される化合物に関しては、臨床的に使用されるプレグナノロン類似物（アルファキサロン）と同様に、Ｃ−１１位における酸素原子が特徴的である。これらの化合物の生物学的な特性を検証している生物学的な試験の結果は全く開示されなかったという事実を鑑みると、この特許において特定された活性は推測的であると考える。
Ｃ−３において帯電している置換基を有するステロイド誘導体の神経保護効果はまた、二つの特許出願によってクレームされている：WO 2010003391（Anionic pregnane compounds, method for Their Producing and Use of Them）およびWO 2012/110010（Pregnanolone derivatives substituted in 3alpha-position with the cationic group, Their method of production, usage and pharmaceutical preparation Involving Them）。両方の文献は、下記式（ａ）の、陰イオン基または陽イオン基のＣ−３において置換されている、プレグナン誘導体（Ｃ−２０における極性置換基）をクレームしている。
本願にクレームされる誘導体は、プレグナノロン誘導体（これらの化合物は、Ｃ−２０においてケト基を有さない）ではない。クレームされる化合物がカルボニル基を有している場合、Ｃ−１７位における構造活性理論のため、従って、これらの化合物はアンドロスタン誘導体である。他の極性の修飾の場合、これらの誘導体は、Ｃ−２０のケト基よりも低い酸化状態（エーテル）において、酸素置換基を有する。
Ｃ−２０位における極性置換基の除去、非極性置換基または親油性置換基との、Ｃ−１７もしくはＣ−１６におけるＤ環の修飾および置換、並びにステロイドＤ環の完全な除去によって、膜におけるこれらの誘導体のよりよい溶解性およびＮＭＤＡ受容体に対するより高い親和性がもたらされ得るため、いくつかのケースにおいて、参照の化合物（３アルファ，５ベータ−プレグナノロン硫酸塩）と比較して、ＩＣ５０の値の複数の減少がもたらされ得る。本願にクレームされる化合物は、Ｃ−３における置換基のサイズおよび組成との組み合わせにおいて、Ｃ環またはＤ環における置換または修飾がすべて珍しく、あらかじめ予測できず、追加のアプローチによって構造を示唆できないため、参照の化合物よりも高い阻害の度合いおよび低いＩＣ５０の値が、一般的に予測され得なかったことを示す。上述のクレームは、参照の化合物よりも低いＩＣ５０の値を有する、実施例の基質（表２）を記載している。
〔発明の説明〕
本発明は、その構造が置換されるテトラデカヒドロフェナントレン（式Ｉ）を含む、神経系において保護効果を有する化合物に関する。これらは、外傷性脳損傷、虚血、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経系の炎症プロセス、血管性痴呆、胎児および新生児の虚血、神経障害性の痛みの処置、またはヒトおよび動物の薬における同様のプロセスにおいて、有用である。本発明はまた、上述の化合物からなる治療学をも含んでいる。
本発明は、その構造が置換されるテトラデカヒドロフェナントレン（式Ｉ）を含む、神経系において保護効果を有する化合物に関する。これらは、外傷性脳損傷、虚血、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経系の炎症プロセス、血管性痴呆、胎児および新生児の虚血、神経障害性の痛みの処置、またはヒトおよび動物の薬における同様のプロセスにおいて、有用である。本発明はまた、上述の化合物からなる治療学をも含んでいる。
テトラデカヒドロフェナントレン骨格は、以下の立体配置を有していてもよい：
（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，８ａＲ，１０ａＲ）−テトラデカヒドロフェナントレン、
（２Ｓ，４ａＳ，４ｂＳ，８ａＲ，１０ａＲ）−テトラデカヒドロフェナントレン、
（２Ｓ，４ａＲ，４ｂＲ，８ａＳ，１０ａＳ）−テトラデカヒドロフェナントレン、
（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，８ａＲ，１０ａＲ）−テトラデカヒドロフェナントレン、
（２Ｓ，４ａＳ，４ｂＳ，８ａＲ，１０ａＲ）−テトラデカヒドロフェナントレン、
（２Ｓ，４ａＲ，４ｂＲ，８ａＳ，１０ａＳ）−テトラデカヒドロフェナントレン、
（４ａＳ，４ｂＳ，８ａＲ，１０ａＲ）−テトラデカヒドロフェナントレン。
従って本願は、一般式Ｉのテトラデカヒドロフェナントレン骨格を有する両親媒性化合物、
（ここで、
Ｒ１は、（−ＯＳＯ３ｐｙＨ）、（−ＯＳＯ３Ｎａ）、（−ＯＳＯ３Ｈ）、ＮａＯＯＣ−Ｒ６−Ｃ（Ｒ７）−Ｒ８−、ＨＯＯＣ−Ｒ６−Ｃ（Ｒ７）−Ｒ８−、ＨＯＯＣ−Ｃ（Ｒ７）−Ｒ８−、またはＲ９−Ｒ１０−Ｃ（Ｒ１１）−Ｒ１２−の群から選択され、ここで、
Ｒ６は、非置換、または一つもしくは複数の、ハロゲン原子もしくはアミノ基、もしくは保護基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）によって保護されているアミノ基により置換されている、直鎖または分鎖の、Ｃ１からＣ６のアルキレン鎖またはＣ２からＣ６のアルケニレン鎖を表し、
あるいは、Ｒ６は、Ｒ７を有する炭素、および窒素であるＲ８と共に五員環を形成する三価の−ＣＨ（ＣＨ２−）２アルキレンを意味し；
Ｒ７は、二重結合で結合されている、酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子、または二つの水素原子を表し、
Ｒ８は、少なくとも二価の原子（好ましくは、窒素、酸素、または炭素）を表し、
Ｒ９は、式（ａ）のグアニジニル誘導体
Ｒ１は、（−ＯＳＯ３ｐｙＨ）、（−ＯＳＯ３Ｎａ）、（−ＯＳＯ３Ｈ）、ＮａＯＯＣ−Ｒ６−Ｃ（Ｒ７）−Ｒ８−、ＨＯＯＣ−Ｒ６−Ｃ（Ｒ７）−Ｒ８−、ＨＯＯＣ−Ｃ（Ｒ７）−Ｒ８−、またはＲ９−Ｒ１０−Ｃ（Ｒ１１）−Ｒ１２−の群から選択され、ここで、
Ｒ６は、非置換、または一つもしくは複数の、ハロゲン原子もしくはアミノ基、もしくは保護基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）によって保護されているアミノ基により置換されている、直鎖または分鎖の、Ｃ１からＣ６のアルキレン鎖またはＣ２からＣ６のアルケニレン鎖を表し、
あるいは、Ｒ６は、Ｒ７を有する炭素、および窒素であるＲ８と共に五員環を形成する三価の−ＣＨ（ＣＨ２−）２アルキレンを意味し；
Ｒ７は、二重結合で結合されている、酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子、または二つの水素原子を表し、
Ｒ８は、少なくとも二価の原子（好ましくは、窒素、酸素、または炭素）を表し、
Ｒ９は、式（ａ）のグアニジニル誘導体
および式（ｂ）の第４級アンモニウム基
（ここで、Ｒ１３からＲ２０は、水素原子、直鎖または分鎖のＣ１からＣ６のアルキル、直鎖または分鎖のＣ２からＣ６のアルケニルから選択される）
から選択されるカチオン基を表し、
Ｒ１０は、直鎖または分鎖の、Ｃ１からＣ６のアルキレンまたはＣ２からＣ６のアルケニレンを表し、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、非置換、または１から１０のハロゲン原子もしくは１級のアミノ基で置換されるか、または直鎖もしくは分鎖のＣ１からＣ４のアルキルで置換され；
Ｒ１１は、二重結合で結合されている、酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子、または二つの水素原子を表し、かつ、
Ｒ１２は、酸素原子、窒素原子、および炭素原子からなる群より選択され、Ｒ１２が炭素または窒素の場合は、Ｒ１２のさらなる原子価が、一つの水素または複数の水素で占有され、その上、いずれかの水素は、Ｃ１からＣ４のアルキルまたはＣ２からＣ４のアルケニルで置換されてもよく；
Ｒ２は、水素原子またはメチルを表し；
Ｒ３は、
ａ）水素原子を表し、それから、
ｉ）Ｒ４およびＲ５は、独立して水素原子であるか、または、
ｉｉ）Ｒ４およびＲ５の一方は、水素原子を表し、もう一方は、直鎖または分鎖のＣ１からＣ６のアルキル鎖またはＣ２からＣ６のアルケニル鎖を表し、アルキルの場合は、１から１３個のハロゲン原子によって任意に置換されるか、およびアルケニルの場合は、１から９個のハロゲン原子よって任意に置換されるか、二重結合で結合されている、酸素原子または硫黄原子によって、任意に置換され、その上、上記鎖におけるエチレン基の一つが任意に、酸素原子または硫黄原子で置換されるか；または、
ｂ）直鎖または分鎖のＣ１からＣ６のアルキルまたはＣ２からＣ６のアルケニルを表し、アルキルの場合は、１から１３個のハロゲン原子によって任意に置換されるか、またはアルケニルの場合は、１から９個のハロゲン原子によって任意に置換されるか、または二重結合で結合されている、酸素原子または硫黄原子によって、任意に置換され、その上、上記鎖におけるメチレン基の一つが任意に、酸素原子または硫黄原子で置換され、それからＲ４およびＲ５は互いに独立に水素原子であるか、または、
ｃ）Ｃ５またはＣ６の、脂環式置換基または芳香族置換基を表し、その上、炭素原子は、五員の脂環式環の場合は、１から８個のハロゲン原子、または六員の脂環式環の場合は、１から１０個のハロゲン原子、または五員の芳香族環の場合は、１から４個のハロゲン原子、または六員の芳香族環の場合は、１から５個のハロゲン原子、によって機能化されてもよく；それから、
ｉ）Ｒ５は、水素原子、直鎖または分鎖の、Ｃ１からＣ６のアルキルまたはＣ２からＣ６のアルケニルからなる群より選択され、アルキルの場合は、１から１３個のハロゲン原子、アルケニルの場合は、１から９個のハロゲン原子、または、酸素原子または硫黄原子を結合している二重結合によって任意に置換され、その上、上記鎖におけるメチレン基の一つが任意に、酸素原子または硫黄原子で置換されるか、または、
ｉｉ）Ｒ４およびＲ５は、アルキレンまたはアルケニレン置換基−（ＣＨｍ）ｎ−を表し、ｎ＝３〜４、ｍ＝１〜２の場合は、７位または８位において、上記骨格の親炭素原子と共に、飽和または不飽和の、五員環または六員環を形成し、ここで、アルケニレン置換基の水素原子は少なくとも、一つのハロゲン原子、または直鎖または分鎖の、Ｃ１からＣ４のアルキルもしくはＣ２からＣ４のアルケニルによって、任意に置換され；または、上記環を形成しているアルキレン置換基の一つのメチレン基は、カルボニル基で置換されてもよく、隣接している位置における炭素原子は、他のメチレン基によって置換されてもよく、または、酸素原子または硫黄原子によって置換されてもよく、硫黄原子の場合は、さらに酸素原子によって任意に機能化され；または、アルキレン置換基の一つのメチレン基の水素は、−Ｏ−ＣＨ２−によって置換され、オキシラン環を形成してもよく、
ｄ）置換基−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−を表し、Ｒ４およびＲ５によって形成されている、アルキレン基の第１の炭素を有し、ここで、Ｒ４およびＲ５は、アルキレン置換基−（ＣＨ２）３−が飽和またはメチル化のヘテロ環を形成することを意味する）
および、一般式Ｉの化合物のエナンチオマーを対象としている。
から選択されるカチオン基を表し、
Ｒ１０は、直鎖または分鎖の、Ｃ１からＣ６のアルキレンまたはＣ２からＣ６のアルケニレンを表し、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、非置換、または１から１０のハロゲン原子もしくは１級のアミノ基で置換されるか、または直鎖もしくは分鎖のＣ１からＣ４のアルキルで置換され；
Ｒ１１は、二重結合で結合されている、酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子、または二つの水素原子を表し、かつ、
Ｒ１２は、酸素原子、窒素原子、および炭素原子からなる群より選択され、Ｒ１２が炭素または窒素の場合は、Ｒ１２のさらなる原子価が、一つの水素または複数の水素で占有され、その上、いずれかの水素は、Ｃ１からＣ４のアルキルまたはＣ２からＣ４のアルケニルで置換されてもよく；
Ｒ２は、水素原子またはメチルを表し；
Ｒ３は、
ａ）水素原子を表し、それから、
ｉ）Ｒ４およびＲ５は、独立して水素原子であるか、または、
ｉｉ）Ｒ４およびＲ５の一方は、水素原子を表し、もう一方は、直鎖または分鎖のＣ１からＣ６のアルキル鎖またはＣ２からＣ６のアルケニル鎖を表し、アルキルの場合は、１から１３個のハロゲン原子によって任意に置換されるか、およびアルケニルの場合は、１から９個のハロゲン原子よって任意に置換されるか、二重結合で結合されている、酸素原子または硫黄原子によって、任意に置換され、その上、上記鎖におけるエチレン基の一つが任意に、酸素原子または硫黄原子で置換されるか；または、
ｂ）直鎖または分鎖のＣ１からＣ６のアルキルまたはＣ２からＣ６のアルケニルを表し、アルキルの場合は、１から１３個のハロゲン原子によって任意に置換されるか、またはアルケニルの場合は、１から９個のハロゲン原子によって任意に置換されるか、または二重結合で結合されている、酸素原子または硫黄原子によって、任意に置換され、その上、上記鎖におけるメチレン基の一つが任意に、酸素原子または硫黄原子で置換され、それからＲ４およびＲ５は互いに独立に水素原子であるか、または、
ｃ）Ｃ５またはＣ６の、脂環式置換基または芳香族置換基を表し、その上、炭素原子は、五員の脂環式環の場合は、１から８個のハロゲン原子、または六員の脂環式環の場合は、１から１０個のハロゲン原子、または五員の芳香族環の場合は、１から４個のハロゲン原子、または六員の芳香族環の場合は、１から５個のハロゲン原子、によって機能化されてもよく；それから、
ｉ）Ｒ５は、水素原子、直鎖または分鎖の、Ｃ１からＣ６のアルキルまたはＣ２からＣ６のアルケニルからなる群より選択され、アルキルの場合は、１から１３個のハロゲン原子、アルケニルの場合は、１から９個のハロゲン原子、または、酸素原子または硫黄原子を結合している二重結合によって任意に置換され、その上、上記鎖におけるメチレン基の一つが任意に、酸素原子または硫黄原子で置換されるか、または、
ｉｉ）Ｒ４およびＲ５は、アルキレンまたはアルケニレン置換基−（ＣＨｍ）ｎ−を表し、ｎ＝３〜４、ｍ＝１〜２の場合は、７位または８位において、上記骨格の親炭素原子と共に、飽和または不飽和の、五員環または六員環を形成し、ここで、アルケニレン置換基の水素原子は少なくとも、一つのハロゲン原子、または直鎖または分鎖の、Ｃ１からＣ４のアルキルもしくはＣ２からＣ４のアルケニルによって、任意に置換され；または、上記環を形成しているアルキレン置換基の一つのメチレン基は、カルボニル基で置換されてもよく、隣接している位置における炭素原子は、他のメチレン基によって置換されてもよく、または、酸素原子または硫黄原子によって置換されてもよく、硫黄原子の場合は、さらに酸素原子によって任意に機能化され；または、アルキレン置換基の一つのメチレン基の水素は、−Ｏ−ＣＨ２−によって置換され、オキシラン環を形成してもよく、
ｄ）置換基−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−を表し、Ｒ４およびＲ５によって形成されている、アルキレン基の第１の炭素を有し、ここで、Ｒ４およびＲ５は、アルキレン置換基−（ＣＨ２）３−が飽和またはメチル化のヘテロ環を形成することを意味する）
および、一般式Ｉの化合物のエナンチオマーを対象としている。
（ただし、式Ｉにおいて、Ｒ１がＨＯ２Ｃ−Ｒ６ＣＲ７−Ｒ８−を意味し、Ｒ６が−（ＣＨ２）２−を意味し、Ｒ７が二重結合で結合されている酸素原子を意味し、Ｒ８が酸素原子を意味し、さらにＲ２およびＲ３は、メチル基を意味し、Ｒ４およびＲ５は共に、７位および８位において、テトラデカヒドロフェナントレン骨格の親炭素原子と共に、飽和五員環を形成している、−（ＣＨ２）３−基を形成し；絶対配置３Ｒ、５Ｓ、８Ｓ、９Ｓ、１０Ｓ、１３Ｓ、１４Ｓを有する化合物は除外される。）
ハロゲンは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉの群から選択される。
ハロゲンは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉの群から選択される。
アルキルは、直鎖または分鎖の、飽和炭化水素置換基であり、ある実施形態では、１から６個の炭素原子を含んでおり、他の実施形態では、１から４個の炭素原子を含んでおり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、アミル、ｔ−アミル、イソアミル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよび同様の化合物から選択される。末端アルキルＣＨ３基からの一つの水素原子の除去は、対応するアルキレンを形成し得る。
アルケニルは、２から６個の炭素原子または２から４個の炭素原子を含んでいる、直鎖または分鎖の、ジエンおよびトリエンからなる、不飽和炭化水素置換基であり、好ましくは、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニルおよび同様の化合物から選択される。末端基ＣＨまたはＣＨ２の一つの水素原子の除去は、対応するアルケニレンを形成する。
シクロアルキル基または脂環式基は、３から６個の炭素原子を含んでいる、飽和環式炭化水素ラジカル、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される。
シクロアルケニル基は、好ましくは、シクロプロペニル、１−シクロブテニル、２−シクロブテニル、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニルから選択される。
６個の炭素原子を有する芳香族基は、単独または他のラジカルとの組み合わせにおいて、好ましくは、フェニルから選択される。
ヘテロ環またはヘテロ環基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される、一つまたは複数のヘテロ原子を含んでいる、Ｃ３からＣ６の非芳香族環状炭化水素から選択される。上記ヘテロ原子を含んでいる非芳香族炭化水素は、飽和または部分的に飽和の、単環ラジカルであってもよい。
略記ｐｙＨは、特定の硫酸塩のピリジニウム塩を意味する。
好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉの以下の化合物である：
ピリジニウム（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，８ａＲ，１０ａＲ）−４ａ−メチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル ２−硫酸塩（８）、
ピリジニウム（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ）−７−（メトキシメチル）−４ａ，７，８−トリメチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル ２−硫酸塩（１８）、
４−（（（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ）−７−（メトキシメチル）−４ａ，７，８−トリメチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（１９）、
ピリジニウム（２Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）−７−（メトキシカルボニル）−４ａ，７，８−トリメチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル ２−硫酸塩（２２）、
４−（（（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ，１０ａＲ）−４ａ，７−ジメチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（３４）、
ピリジニウム（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ，１０ａＲ）−４ａ，７−ジメチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル ２−硫酸塩（３５）、
メチル（２Ｓ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ，１０ａＳ）−２，４ｂ−ジメチル−７−（スルホオキシ）テトラデカヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（４０）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ−［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（４９）、
２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−２−オキソ酢酸（５０）、
２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−２−オキソプロパン酸（５１）、
２−（（（３Ｒ，５Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−２−オキソ酢酸（５９）、
（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（６１）、
４−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−オキソブタン−１−アンモニウムクロリド（６２）、
４−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（６４）、
３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−３−オキソプロパン酸（６５）、
３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−３−オキソプロパン酸（６７）、
４−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（６８）、
４−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−４−オキソペンタン酸（６９）、
２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）酢酸（７４）、
２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソエタン−１−アンモニウムクロリド（７６）、
３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−３−オキソプロパン酸（８３）、
５−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−５−オキソペンタン酸（８５）、
３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（プロパ−１−エン−２−イル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−３−オキソプロパン酸（８８）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヨード−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（９３）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７，１７−ジフルオロ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（９５）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ−［ａ］フェナントレン−１７，２’−オキシラン］−３−イル ３−硫酸塩（９７）、
ピリジニウム（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，６ａＳ，１０ｂＳ，６ａＳ，１２ａＲ）−４ａ，６ａ−ジメチルオクタデカヒドロクリセン−２−イル ２−硫酸塩（１０１）、
（４Ｓ）−４−アミノ−５−（（（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，６ａＳ，１０ｂＳ，１２ａＲ）−４ａ，６ａ−ジメチルオクタデカヒドロクリセン−２−イル）オキシ）−５−オキソペンタン酸（１０６）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１６−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１１４）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１１６）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３，１７−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１１７）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１７Ｒ）−１０，１７−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１１８）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１０，１７−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１１９）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−エチル−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１２０）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（プロパ−１−エン−２−イル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１２１）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−イソプロピル−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１２２）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１２３）、
ピリジニウム（３Ｓ，３ａＳ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ，１１ｂＳ，１３ａＲ）−３，１１ａ−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］フラン−９−イル ９−硫酸塩（１２４）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１２６）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１２７）、
ピリジニウム（２Ｓ，４ａＲ，４ｂＲ，８ａＳ，１０ａＳ）−４ａ−メチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル ２−硫酸塩（１２８）、
（４Ｓ）−４−アミノ−５−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−５−オキソペンタン酸（１３０）、
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１３１）、アイソマーの混合物、
ナトリウム ２−オキソ−２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３，１７−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）酢酸塩（１３８）、
３−オキソ−３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３，１７−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）プロパン酸（１４０）、
ナトリウム ２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１７−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−２−オキソ酢酸塩（１４８）、
３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１７−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（１４９）、
２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−２−オキソ酢酸（１５４）、
３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（１５５）。
ピリジニウム（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，８ａＲ，１０ａＲ）−４ａ−メチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル ２−硫酸塩（８）、
ピリジニウム（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ）−７−（メトキシメチル）−４ａ，７，８−トリメチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル ２−硫酸塩（１８）、
４−（（（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ）−７−（メトキシメチル）−４ａ，７，８−トリメチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（１９）、
ピリジニウム（２Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）−７−（メトキシカルボニル）−４ａ，７，８−トリメチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル ２−硫酸塩（２２）、
４−（（（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ，１０ａＲ）−４ａ，７−ジメチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（３４）、
ピリジニウム（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ，１０ａＲ）−４ａ，７−ジメチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル ２−硫酸塩（３５）、
メチル（２Ｓ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ，１０ａＳ）−２，４ｂ−ジメチル−７−（スルホオキシ）テトラデカヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（４０）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ−［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（４９）、
２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−２−オキソ酢酸（５０）、
２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−２−オキソプロパン酸（５１）、
２−（（（３Ｒ，５Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−２−オキソ酢酸（５９）、
（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（６１）、
４−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−オキソブタン−１−アンモニウムクロリド（６２）、
４−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（６４）、
３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−３−オキソプロパン酸（６５）、
３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−３−オキソプロパン酸（６７）、
４−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（６８）、
４−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−４−オキソペンタン酸（６９）、
２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）酢酸（７４）、
２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソエタン−１−アンモニウムクロリド（７６）、
３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−３−オキソプロパン酸（８３）、
５−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−５−オキソペンタン酸（８５）、
３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（プロパ−１−エン−２−イル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−３−オキソプロパン酸（８８）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヨード−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（９３）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７，１７−ジフルオロ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（９５）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ−［ａ］フェナントレン−１７，２’−オキシラン］−３−イル ３−硫酸塩（９７）、
ピリジニウム（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，６ａＳ，１０ｂＳ，６ａＳ，１２ａＲ）−４ａ，６ａ−ジメチルオクタデカヒドロクリセン−２−イル ２−硫酸塩（１０１）、
（４Ｓ）−４−アミノ−５−（（（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，６ａＳ，１０ｂＳ，１２ａＲ）−４ａ，６ａ−ジメチルオクタデカヒドロクリセン−２−イル）オキシ）−５−オキソペンタン酸（１０６）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１６−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１１４）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１１６）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３，１７−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１１７）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１７Ｒ）−１０，１７−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１１８）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１０，１７−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１１９）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−エチル−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１２０）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（プロパ−１−エン−２−イル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１２１）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−イソプロピル−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１２２）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１２３）、
ピリジニウム（３Ｓ，３ａＳ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ，１１ｂＳ，１３ａＲ）−３，１１ａ−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］フラン−９−イル ９−硫酸塩（１２４）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１２６）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１２７）、
ピリジニウム（２Ｓ，４ａＲ，４ｂＲ，８ａＳ，１０ａＳ）−４ａ−メチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル ２−硫酸塩（１２８）、
（４Ｓ）−４−アミノ−５−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−５−オキソペンタン酸（１３０）、
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１３１）、アイソマーの混合物、
ナトリウム ２−オキソ−２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３，１７−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）酢酸塩（１３８）、
３−オキソ−３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３，１７−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）プロパン酸（１４０）、
ナトリウム ２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１７−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−２−オキソ酢酸塩（１４８）、
３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１７−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（１４９）、
２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−２−オキソ酢酸（１５４）、
３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（１５５）。
本発明の他の対象は、医薬としての使用のための、一般式Ｉのテトラデカヒドロフェナントレン骨格を有する両親媒性化合物、および対応する上述の特定の化合物である。
また、本発明の他の実施形態は、中枢神経系の虚血性損傷、ＣＮＳの神経変性の、変化および障害、情動障害、うつ病、外傷後ストレス障害、並びにストレス、不安、統合失調症、および精神異常に関連している疾患、痛み、中毒、多発性硬化症、癲癇、神経膠腫等の、グルタミン酸作動性神経伝達物質系の不均衡に関連している神経精神医学的障害の処置における使用のための、一般式Ｉのテトラデカヒドロフェナントレン骨格を有する両親媒性化合物、および対応する上述の特定の化合物である。
また、本発明は、中枢神経系の虚血性障害、ＣＮＳの神経変性の、変化および障害、情動障害、うつ病、外傷後ストレス障害、並びにストレス、不安、統合失調症、および精神異常に関連している疾患、痛み、中毒、多発性硬化症、癲癇、神経膠腫等の、グルタミン酸作動性神経伝達物質系の不均衡に関連している神経精神医学的障害の処置のための、それを含んでいる、動物およびヒトの、医薬品薬物および医薬組成物の調製のための、式Ｉのテトラデカヒドロフェナントレン骨格を有する両親媒性化合物の使用に関する。
本発明はさらに、基準となる、神経保護剤、抗うつ薬、抗不安薬、精神安定剤、睡眠薬、鎮静剤、鎮痛剤、麻酔薬、抗精神病薬、神経安定薬、および保護剤、または実験的研究および解析化学で使用される解析基準の製造のため、または増大される酸化ストレス、特に、栄養のストレス、およびフリーラジカルもしくは老化によって引き起こされるストレスに対する生物の個々の部位の応答を向上するために意図される、食品添加物または化粧品に含まれる化合物としての、式Ｉを有している、テトラデカヒドロフェナントレン骨格を有する両親媒性化合物の使用を含んでいる。
本発明はまた、有効成分として、一般式Ｉの両親媒性のテトラデカヒドロフェナントレン骨格を有する化合物、または一般式Ｉに対応する、上述の特定の両親媒性化合物の一つを含んでいる、ヒトまたは動物、の使用のための医薬組成物を提供する。
最後に、本発明はまた、ＣＮＳの虚血性障害、ＣＮＳの神経変性の、変化および障害、情動障害、うつ病、外傷後ストレス障害、並びにストレス、不安、統合失調症、および精神異常に関連している疾患、痛み、中毒、多発性硬化症、癲癇、神経膠腫等の、グルタミン酸作動性神経伝達物質系の不均衡に関連している神経精神医学的障害を処置するための上述の医薬組成物を含んでいる。
本発明を実施例によってさらに説明するが、本発明の範囲を制限するとして解釈されるものではない。
〔実施例〕
略記リスト：
ＣＨＣｌ３ クロロホルム
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＭＳ 質量分析
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＥＩ 電子イオン化
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ｅｑ． 当量
ＩＲ 赤外分光
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｔ−Ｂｕ 三級ブチル
Ａｃ アセチル
ＨＥＫ ヒト胎児腎細胞
ＧＦＰ 緑色蛍光タンパク質
ＩＣ５０ 半数阻害濃度
Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ 最少必須培地、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社の製品
ＤＨＥＡ ５−デヒドロエピアンドロステロン
ＥＧＴＡ エチレングリコール四酢酸
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸。
略記リスト：
ＣＨＣｌ３ クロロホルム
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＭＳ 質量分析
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＥＩ 電子イオン化
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ｅｑ． 当量
ＩＲ 赤外分光
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｔ−Ｂｕ 三級ブチル
Ａｃ アセチル
ＨＥＫ ヒト胎児腎細胞
ＧＦＰ 緑色蛍光タンパク質
ＩＣ５０ 半数阻害濃度
Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ 最少必須培地、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社の製品
ＤＨＥＡ ５−デヒドロエピアンドロステロン
ＥＧＴＡ エチレングリコール四酢酸
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸。
＜実験パート−化学＞
Ｈｕｎｄ Ｗｅｔｚｌａｒ Ｈ−６００（Ｈｅｌｍｕｔ Ｈｕｎｄ社、ドイツ）を用いて融点を測定した。解析用のサンプルを５０℃および１００ｍｂａｒの圧力においてリン五酸化物で乾燥させた。クロロホルム中、オートポールＩＶポラリメーター（Ｒｕｄｏｌｐｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ社、フランダース、アメリカ）において旋光度を測定し、［α］Ｄの値を１０−１．ｄｅｇ．ｃｍ２．ｇで示し、２０℃の標準温度へと補正した。クロロホルム中において、または臭化カリウムのタブレット内のサンプルにおいて、Ｂｒｕｋｅｒ ＩＦＳ ５５を用いて赤外分光を測定し、波の数をｃｍ−１で示す。Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ−４００において、２４℃および４００ＭＨｚ、ＦＴモードで１Ｈ ＮＭＲスペクトルを測定し、内部標準として重水素化メタノールまたはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を含んでいる重水素化クロロホルムを用いた。化学シフトをｐｐｍ（δ−スケール）で示し、結合定数（Ｊ）をＨｚで示す。信号の多重性を以下のように示す：ｓ−一重、ｄ−二重、ｔ−三重、ｑ−四重、ｍ−多重。ｂはｂｒ（ｂｒｏａｄ：広範な）を示す。全てのスペクトルを、第１のケタ(first order)のスペクトルとして解釈した。ＮＭＲスペクトルの記述のため、標準的なコレステロールナンバリングシステムを使用した。（７０ｅＶにおける）ＺＡＢ−ＥＱ分光光度計、またはＬＣＱ Ｃｌａｓｓｉｃ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ社）を用いて、質量スペクトルを測定した。精密な検査(work-up)のため、塩酸水溶液（５％）、または飽和重炭酸ナトリウムを用いた。薄層のシリカゲルで被膜されるプレート（ＩＣＮ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）を用いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行った。シリカゲルＦｌｕｋａ（６０ミクロン）による分取カラムクロマトグラフィーを行った。ＴＬＣプレートでの化合物の検出のため、メタノール（２５０ｍｌ）中の硫酸水溶液（２０ｍｌの９８％硫酸）への浸漬を用い、続いて、３００〜４００℃で加熱した。４０℃の浴槽でロータリーエバポレーター（０．２５ｋＰａ）によって、溶液から溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー用の移動相は実験中、常に示される。化合物の命名に関しては、適当なステロイド誘導体に由来する好適な専門用語である場合は、推奨されるＩＵＰＡＣ命名法（ＰＩＮ）が好ましい。試験される有効成分の調製のため、好適な市販品の前駆物質の、デノボ合成およびデノボ修飾を使用した。
Ｈｕｎｄ Ｗｅｔｚｌａｒ Ｈ−６００（Ｈｅｌｍｕｔ Ｈｕｎｄ社、ドイツ）を用いて融点を測定した。解析用のサンプルを５０℃および１００ｍｂａｒの圧力においてリン五酸化物で乾燥させた。クロロホルム中、オートポールＩＶポラリメーター（Ｒｕｄｏｌｐｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ社、フランダース、アメリカ）において旋光度を測定し、［α］Ｄの値を１０−１．ｄｅｇ．ｃｍ２．ｇで示し、２０℃の標準温度へと補正した。クロロホルム中において、または臭化カリウムのタブレット内のサンプルにおいて、Ｂｒｕｋｅｒ ＩＦＳ ５５を用いて赤外分光を測定し、波の数をｃｍ−１で示す。Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ−４００において、２４℃および４００ＭＨｚ、ＦＴモードで１Ｈ ＮＭＲスペクトルを測定し、内部標準として重水素化メタノールまたはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を含んでいる重水素化クロロホルムを用いた。化学シフトをｐｐｍ（δ−スケール）で示し、結合定数（Ｊ）をＨｚで示す。信号の多重性を以下のように示す：ｓ−一重、ｄ−二重、ｔ−三重、ｑ−四重、ｍ−多重。ｂはｂｒ（ｂｒｏａｄ：広範な）を示す。全てのスペクトルを、第１のケタ(first order)のスペクトルとして解釈した。ＮＭＲスペクトルの記述のため、標準的なコレステロールナンバリングシステムを使用した。（７０ｅＶにおける）ＺＡＢ−ＥＱ分光光度計、またはＬＣＱ Ｃｌａｓｓｉｃ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ社）を用いて、質量スペクトルを測定した。精密な検査(work-up)のため、塩酸水溶液（５％）、または飽和重炭酸ナトリウムを用いた。薄層のシリカゲルで被膜されるプレート（ＩＣＮ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）を用いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行った。シリカゲルＦｌｕｋａ（６０ミクロン）による分取カラムクロマトグラフィーを行った。ＴＬＣプレートでの化合物の検出のため、メタノール（２５０ｍｌ）中の硫酸水溶液（２０ｍｌの９８％硫酸）への浸漬を用い、続いて、３００〜４００℃で加熱した。４０℃の浴槽でロータリーエバポレーター（０．２５ｋＰａ）によって、溶液から溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー用の移動相は実験中、常に示される。化合物の命名に関しては、適当なステロイド誘導体に由来する好適な専門用語である場合は、推奨されるＩＵＰＡＣ命名法（ＰＩＮ）が好ましい。試験される有効成分の調製のため、好適な市販品の前駆物質の、デノボ合成およびデノボ修飾を使用した。
＜基本手順＞
＜基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の合成）＞
アルコールおよび硫酸三酸化物ピリジン複合体（２ｅｑ．）の混合物に対して、減圧下（３０分間、２５℃、１００Ｐａ）で乾燥された、新たに乾燥させた(freshly dried)クロロホルム（１００ｍｇにつき１０ｍｌ）および乾燥ピリジン（３滴）を添加し、反応混合物を室温で４時間、不活性雰囲気下にて攪拌した。その後、反応混合物を１８時間、−５℃まで冷却し、脱脂綿を介して冷却および濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を１時間乾燥させた（２５℃、１００ｍｂａｒ）。新たに乾燥させたジクロロメタン（最少容量）で残留物を再スラリー化し、２時間、−５℃まで冷却した。固形物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、乾燥させた（１時間、２５℃、１００ｍｂａｒ）。
＜基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の合成）＞
アルコールおよび硫酸三酸化物ピリジン複合体（２ｅｑ．）の混合物に対して、減圧下（３０分間、２５℃、１００Ｐａ）で乾燥された、新たに乾燥させた(freshly dried)クロロホルム（１００ｍｇにつき１０ｍｌ）および乾燥ピリジン（３滴）を添加し、反応混合物を室温で４時間、不活性雰囲気下にて攪拌した。その後、反応混合物を１８時間、−５℃まで冷却し、脱脂綿を介して冷却および濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を１時間乾燥させた（２５℃、１００ｍｂａｒ）。新たに乾燥させたジクロロメタン（最少容量）で残留物を再スラリー化し、２時間、−５℃まで冷却した。固形物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、乾燥させた（１時間、２５℃、１００ｍｂａｒ）。
＜基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミサクシネートの合成）＞
アルコールおよび無水コハク酸（７ｅｑ．、５０℃で一晩乾燥させた）の混合物に対して、乾燥ピリジン（１００ｍｇにつき５ｍｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．５ｅｑ．）を添加した。反応混合物を１２０℃まで加熱し、進行をＴＬＣで監視した。その後、混合物を水へと注ぎ、生成物をクロロホルムで抽出した。結合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。
アルコールおよび無水コハク酸（７ｅｑ．、５０℃で一晩乾燥させた）の混合物に対して、乾燥ピリジン（１００ｍｇにつき５ｍｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．５ｅｑ．）を添加した。反応混合物を１２０℃まで加熱し、進行をＴＬＣで監視した。その後、混合物を水へと注ぎ、生成物をクロロホルムで抽出した。結合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。
＜基本手順ＩＩＩ（Ｃ−３ヘミマロネートの合成）＞
ピリジン（１００ｍｇにつき０．７５ｍＬ）を含んでいる乾燥トルエン（１００ｍｇにつき５ｍＬ）中のアルコールを、２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキソラン（メルドラム酸、１．１ｅｑ．）を含んでいる乾燥反応フラスコに対して添加した。反応混合物を攪拌しながら８０℃で加熱し、進行をＴＬＣで監視した。その後、室温まで冷却し、水で希釈し、希塩酸（５％）で酸性にした。酢酸エチルでステロイドを抽出し、結合した有機相を希塩酸（５％）および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。
ピリジン（１００ｍｇにつき０．７５ｍＬ）を含んでいる乾燥トルエン（１００ｍｇにつき５ｍＬ）中のアルコールを、２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキソラン（メルドラム酸、１．１ｅｑ．）を含んでいる乾燥反応フラスコに対して添加した。反応混合物を攪拌しながら８０℃で加熱し、進行をＴＬＣで監視した。その後、室温まで冷却し、水で希釈し、希塩酸（５％）で酸性にした。酢酸エチルでステロイドを抽出し、結合した有機相を希塩酸（５％）および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。
＜基本手順ＩＶ（Ｃ−３ヘミグルタレートの合成）＞
アルコールおよびグルタル酸無水物（２５８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を５０℃で一晩乾燥させた。その後、乾燥ピリジン（１００ｍｇにつき３ｍＬ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．３ｅｑ．）を添加した。混合物を１２０℃で加熱し、進行をＴＬＣで監視した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、試薬を水へと注ぐことによってクエンチさせ、クロロホルムで生成物を抽出した。結合した有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。
アルコールおよびグルタル酸無水物（２５８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を５０℃で一晩乾燥させた。その後、乾燥ピリジン（１００ｍｇにつき３ｍＬ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．３ｅｑ．）を添加した。混合物を１２０℃で加熱し、進行をＴＬＣで監視した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、試薬を水へと注ぐことによってクエンチさせ、クロロホルムで生成物を抽出した。結合した有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。
＜基本手順Ｖ（触媒の水素付加）＞
適当な化合物をエタノール（１００ｍｇにつき５ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍｇにつき２．５ｍＬ）中に溶解させた溶液に対して、触媒（Ｐｄ／ＣａＣＯ３、５％）を添加し、混合物を室温にて水素のわずかな加圧下において、強く攪拌し、進行をＴＬＣで監視した。濾過によって触媒を除去し、減圧下で溶媒を蒸発させた。
適当な化合物をエタノール（１００ｍｇにつき５ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍｇにつき２．５ｍＬ）中に溶解させた溶液に対して、触媒（Ｐｄ／ＣａＣＯ３、５％）を添加し、混合物を室温にて水素のわずかな加圧下において、強く攪拌し、進行をＴＬＣで監視した。濾過によって触媒を除去し、減圧下で溶媒を蒸発させた。
＜基本手順ＶＩ（ウィルキンソンの脱カルボニル化）＞
ベンゾニトリル（１．３ｇにつき２４ｍｌ）中、適切な化合物および塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（１．１ｅｑ．）の混合物を、１６０℃で２０時間、不活性雰囲気下で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、黄色固形物を除去するため濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。
ベンゾニトリル（１．３ｇにつき２４ｍｌ）中、適切な化合物および塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（１．１ｅｑ．）の混合物を、１６０℃で２０時間、不活性雰囲気下で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、黄色固形物を除去するため濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。
＜基本手順ＶＩＩ（ｎ−ブチルリチウムを用いたウィッティヒ反応）＞
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．１ｅｑ．）を、窒素の不活性雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン（４ｇにつき３０ｍｌ）中にヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（１ｅｑ．）を溶解させた溶液へと冷却滴下して添加し、混合物を８０℃で２時間、攪拌加熱した。その後、化合物（０．５ｅｑ．）を乾燥テトラヒドロフラン（最少容量）中に溶解させた溶液を添加した。反応混合物を８０℃で攪拌し、進行をＴＬＣで監視した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチさせた。生成物をクロロホルムへと抽出し、結合した有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．１ｅｑ．）を、窒素の不活性雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン（４ｇにつき３０ｍｌ）中にヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（１ｅｑ．）を溶解させた溶液へと冷却滴下して添加し、混合物を８０℃で２時間、攪拌加熱した。その後、化合物（０．５ｅｑ．）を乾燥テトラヒドロフラン（最少容量）中に溶解させた溶液を添加した。反応混合物を８０℃で攪拌し、進行をＴＬＣで監視した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチさせた。生成物をクロロホルムへと抽出し、結合した有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。
＜基本手順ＶＩＩＩ（トシル化）＞
無水ピリジン（４ｇにつき７５ｍｌ）中、特定の化合物、４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｅｑ．）およびｐ−ＴｓＣｌ（２ｅｑ．）の溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷水へと注ぎ、沈殿した白色固形物を、濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させた。
無水ピリジン（４ｇにつき７５ｍｌ）中、特定の化合物、４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｅｑ．）およびｐ−ＴｓＣｌ（２ｅｑ．）の溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷水へと注ぎ、沈殿した白色固形物を、濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させた。
＜基本手順ＩＸ（アルカリアジドを用いたトシレート保護基の置換）＞
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（６ｇにつき６５ｍｌ）中、トシル化された誘導体およびアジドナトリウム（８ｅｑ．）を不活性雰囲気下、５５℃で４時間加熱した。その後、反応混合物を水へと注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。結合した有機抽出物を５％の水溶性のＨＣＬ、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（６ｇにつき６５ｍｌ）中、トシル化された誘導体およびアジドナトリウム（８ｅｑ．）を不活性雰囲気下、５５℃で４時間加熱した。その後、反応混合物を水へと注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。結合した有機抽出物を５％の水溶性のＨＣＬ、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
＜基本手順Ｘ（３−クロロ−オキソプロピオン酸メチルを用いたＣ−３アミノ基の反応）＞
乾燥ジクロロメタン（２００ｍｇにつき４ｍｌ）中にアミン（２０２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を混合させた混合物を、不活性雰囲気下で、３−クロロ−３−オキソプロピオン酸メチル（３．５ｅｑ．）および乾燥ジクロロメタン（０．２ｍｌの試薬につき３ｍｌ）の、冷却され（０℃）攪拌された混合物へと、滴下して添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後アンモニア水へと注ぎ、クロロホルムで生成物を抽出し、結合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
乾燥ジクロロメタン（２００ｍｇにつき４ｍｌ）中にアミン（２０２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を混合させた混合物を、不活性雰囲気下で、３−クロロ−３−オキソプロピオン酸メチル（３．５ｅｑ．）および乾燥ジクロロメタン（０．２ｍｌの試薬につき３ｍｌ）の、冷却され（０℃）攪拌された混合物へと、滴下して添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後アンモニア水へと注ぎ、クロロホルムで生成物を抽出し、結合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。
＜基本手順ＸＩ（クロロオキソ酢酸エチルを用いたＣ−３アミノ基の反応）＞
乾燥ベンゼン（１００ｍｇにつき１５ｍｌ）およびピリジン（１００ｍｇにつき１ｍｌ）中にアミンを混合させた混合物を、不活性雰囲気下で、ベンゼン（１００ｍｇにつき１０ｍｌ）およびクロロオキソ酢酸エチル（５ｅｑ．）の、冷却され（０℃）攪拌された混合物へと、滴下して添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。沈殿される塩化水素ピリジンを濾し取り、濾液を５％の水溶性の硫酸で２回洗浄し、その後、水で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。
乾燥ベンゼン（１００ｍｇにつき１５ｍｌ）およびピリジン（１００ｍｇにつき１ｍｌ）中にアミンを混合させた混合物を、不活性雰囲気下で、ベンゼン（１００ｍｇにつき１０ｍｌ）およびクロロオキソ酢酸エチル（５ｅｑ．）の、冷却され（０℃）攪拌された混合物へと、滴下して添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。沈殿される塩化水素ピリジンを濾し取り、濾液を５％の水溶性の硫酸で２回洗浄し、その後、水で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。
＜実施例１：（Ｓ）−６−（エチレンジオキシ）−８ａ−メチル−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２）＞
ジケトン１（７．３６ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（７．５８ｍｌ、４５．６ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコール（１２．７ｍｌ、２２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。その後、トリフルオロメタンスルホネート（１５０ｍｌ、８３０μｍｏｌ）を添加し、混合物を−１０℃で１時間攪拌した。その後、トリエチルアミン（２００ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液へと注いだ。生成物をジクロロメタンへと抽出した（３×５０ｍｌ）。結合した有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（１５０ｇ、石油エーテル中２０％の酢酸エチル）によって精製し、７．８８ｇ（８６％）のモノケタール２を得た：mp 48-51℃, [α]D 20+97.7 (c 0.27, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (s, 3H, H-19), 1.65 (qt, J1 = 13.3, J2 = 4.6, 1H, H-7b), 1.69-1.77 (m, 1H, H-1b), 1.77-1.89 (m, 2H, H-2), 1.99-2.07 (m, 1H, H-7a), 2.16-2.08 (m, 1H, H-1b), 2.27 (dddd, J1= 14.1, J2 = 4.5, J3 = 2.7, J4 = 2.1, 1H, H-6b), 2.37 (dddd, J1 = 15.2, J2 = 4.7, J3 = 2.9, J4 = 1.8 Hz, 1H, CH-8b), 2.56 (dddd, J1 = 14.0, J2 = 13.5, J3 = 5.0, J4 = 1.9, 1H, H-6a), 2.64 (ddd, J1 = 15.2, J2 = 13.4, J3 = 6.3 1H, H-8a), 5.41 (t, J = 1.3, 1H, H-4), 3.87-4.02 (m, 4H, OCH2CH2O). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 212.52 (C, C-9), 146.58 (C, C-5), 123.44 (CH, C-4), 105.41 (C, C-3), 64.58 (CH2, OCH2CH2O), 64.28 (CH2, OCH2CH2O), 50.23 (C, C-10), 37.82 (CH2, C-8), 30.82 (CH2, C-6), 29.77 (CH2, C-2), 28.60 (CH2, C-1), 24.27 (CH2, C-7), 23.81 (CH3, C-19). IRスペクトル(CHCl3): 2953, 1461, 1447, 1442 (CH2); 2975 2885 (CH3); 1711 (C=O); 1661 (C=C). MS (ESI) m/z: 223 (40 %, (M + H), 245 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C13H18NaO3(M+Na)について、計算値 245.1148; 実測値: 245.1148. C13H18O3 (222.3)について、計算値: 70.24％ C, 8.16％ H; 実測値: 69.86％ C, 8.19％ H。
ジケトン１（７．３６ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（７．５８ｍｌ、４５．６ｍｍｏｌ）、およびエチレングリコール（１２．７ｍｌ、２２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。その後、トリフルオロメタンスルホネート（１５０ｍｌ、８３０μｍｏｌ）を添加し、混合物を−１０℃で１時間攪拌した。その後、トリエチルアミン（２００ｍｌ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液へと注いだ。生成物をジクロロメタンへと抽出した（３×５０ｍｌ）。結合した有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（１５０ｇ、石油エーテル中２０％の酢酸エチル）によって精製し、７．８８ｇ（８６％）のモノケタール２を得た：mp 48-51℃, [α]D 20+97.7 (c 0.27, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (s, 3H, H-19), 1.65 (qt, J1 = 13.3, J2 = 4.6, 1H, H-7b), 1.69-1.77 (m, 1H, H-1b), 1.77-1.89 (m, 2H, H-2), 1.99-2.07 (m, 1H, H-7a), 2.16-2.08 (m, 1H, H-1b), 2.27 (dddd, J1= 14.1, J2 = 4.5, J3 = 2.7, J4 = 2.1, 1H, H-6b), 2.37 (dddd, J1 = 15.2, J2 = 4.7, J3 = 2.9, J4 = 1.8 Hz, 1H, CH-8b), 2.56 (dddd, J1 = 14.0, J2 = 13.5, J3 = 5.0, J4 = 1.9, 1H, H-6a), 2.64 (ddd, J1 = 15.2, J2 = 13.4, J3 = 6.3 1H, H-8a), 5.41 (t, J = 1.3, 1H, H-4), 3.87-4.02 (m, 4H, OCH2CH2O). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 212.52 (C, C-9), 146.58 (C, C-5), 123.44 (CH, C-4), 105.41 (C, C-3), 64.58 (CH2, OCH2CH2O), 64.28 (CH2, OCH2CH2O), 50.23 (C, C-10), 37.82 (CH2, C-8), 30.82 (CH2, C-6), 29.77 (CH2, C-2), 28.60 (CH2, C-1), 24.27 (CH2, C-7), 23.81 (CH3, C-19). IRスペクトル(CHCl3): 2953, 1461, 1447, 1442 (CH2); 2975 2885 (CH3); 1711 (C=O); 1661 (C=C). MS (ESI) m/z: 223 (40 %, (M + H), 245 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C13H18NaO3(M+Na)について、計算値 245.1148; 実測値: 245.1148. C13H18O3 (222.3)について、計算値: 70.24％ C, 8.16％ H; 実測値: 69.86％ C, 8.19％ H。
＜実施例２：（Ｓ）−７−（エチレンジオキシ）−４ｂ−メチル−１，２，４ｂ，５，６，７，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−３（４Ｈ）−オン（３ａ）および（４ｂＳ，１０ａＳ）−７−（エチレンジオキシ）−４ｂ−メチル−１，２，４ｂ，５，６，７，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−３（９Ｈ）−オン（３ｂ）＞
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（９．３９ｇ、２３５ｍｍｏｌ、石油中６０％の懸濁物、テトラヒドロフランで洗浄、３×２５ｍｌ）を、乾燥ギ酸エチル（２５０ｍｌ）中にケトン２（２０．８７ｇ、９３．８９ｍｍｏｌ）を溶解させた冷却した（０℃）溶液に添加した。その後、メタノール（３．８０ｍｌ、９３．９ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間以上滴下して添加した。反応混合物を数分間以内に濃度を濃くし、３０分間経過後、室温まで温めた。さらに３０分間経過後、飽和塩化アンモニウム溶液（４００ｍｌ）でクエンチさせ、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。結合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、定量的な量(quantitative amount)の結晶性のギ酸誘導体を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, s, CH3-19), 1.82-2.13 (4H, m, CH2-1, CH2-2), 2.22-2.43 (2H, m, CH2-6), 2.30-2.57 (2H, m, CH2-7), 3.84-4.05 (4H, m, OCH2CH2O), 5.39 (1H, t, J = 1.1, CH-4), 8.54 (1H, s, CHOH), 14.67 (1H, bs, OH). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 190.20 (C, C-9), 185.76 (CH, CHOH), 144.96 (C, C-5), 122.52 (CH, C-4), 106.76 (C, C-8), 105.32 (C, C-3), 64.72 (CH2, OCH2CH2O), 64.26 (CH2, OCH2CH2O), 41.98 (C, C-10), 30.34 (CH2, C-1), 29.89 (CH2, C-2), 29.14 (CH2, C-6), 24.28 (CH2, C-7), 23.75 (CH3, C-19)。
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（９．３９ｇ、２３５ｍｍｏｌ、石油中６０％の懸濁物、テトラヒドロフランで洗浄、３×２５ｍｌ）を、乾燥ギ酸エチル（２５０ｍｌ）中にケトン２（２０．８７ｇ、９３．８９ｍｍｏｌ）を溶解させた冷却した（０℃）溶液に添加した。その後、メタノール（３．８０ｍｌ、９３．９ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間以上滴下して添加した。反応混合物を数分間以内に濃度を濃くし、３０分間経過後、室温まで温めた。さらに３０分間経過後、飽和塩化アンモニウム溶液（４００ｍｌ）でクエンチさせ、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍｌ）。結合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、定量的な量(quantitative amount)の結晶性のギ酸誘導体を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, s, CH3-19), 1.82-2.13 (4H, m, CH2-1, CH2-2), 2.22-2.43 (2H, m, CH2-6), 2.30-2.57 (2H, m, CH2-7), 3.84-4.05 (4H, m, OCH2CH2O), 5.39 (1H, t, J = 1.1, CH-4), 8.54 (1H, s, CHOH), 14.67 (1H, bs, OH). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 190.20 (C, C-9), 185.76 (CH, CHOH), 144.96 (C, C-5), 122.52 (CH, C-4), 106.76 (C, C-8), 105.32 (C, C-3), 64.72 (CH2, OCH2CH2O), 64.26 (CH2, OCH2CH2O), 41.98 (C, C-10), 30.34 (CH2, C-1), 29.89 (CH2, C-2), 29.14 (CH2, C-6), 24.28 (CH2, C-7), 23.75 (CH3, C-19)。
ブテノン（８．７７ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４５ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）をギ酸誘導体に添加し、反応混合物を一晩攪拌した。過剰のブテノンを減圧下で蒸発させ、粗混合物をメタノール（３２０ｍｌ）溶液に溶解し、水酸化カリウムの水溶液（１５．２６ｇ、２７２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を不活性雰囲気下で、還流のために３０分間加熱した。溶液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（４００ｍｌ）でクエンチさせ、生成物を酢酸エチルで抽出した（３×３３０ｍｌ）。結合した有機抽出物を水溶性の飽和塩化ナトリウム（４００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（３５０ｇ、石油エーテル中、０．５％のトリエチルアミンおよび２０％〜５０％の酢酸エチル）にかけ、５．４９ｇ（２２％）の誘導体３ｂおよび１４．５３ｇ（５８％）の誘導体３ａを得た。
化合物３ａ：mp 105-108℃, [α]D 20 +149.8 (c 0.26, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,31 (3H, s, CH3-19), 1.67 (1H, dtd, J1 = 14.1, J2 = 12.8, J3 = 4.6, CH-7b), 1.61 (1H, ddd, J1 = 13.8, J2 = 10.2, J3 = 4.6, CH-14b), 1.91-1.82 (1H, m, CH-1b), 1.85-1.94 (2H, m, CH2-2), 1.93-2.00 (1H, m, CH-7a), 2.00-2.10 (1H, m, CH-1a), 2.05-2.14 (1H, m, CH-14a), 2.21 (1H, ddd, J1 = 14.0, J2 = 3.9, J3 = 2.8, CH-6b), 2.30 (1H, ddd, J1 = 16.5, J2 = 14.1, J3 = 5.0, CH-13b), 2.39-2.45 (1H, m, CH-13a), 2.47 (1H, tdd, J1 = 14.0, J2= 4.4, J3 = 1.9, CH-6a), 2.68 (1H, ddtd, J1= 12.3, J2 = 10.1, J3 = 5.0, J4 = 2.2, CH-8), 3.86-4.06 (4H, m, OCH2CH2O), 5.36 (1H, d, J = 1.3, CH-4), 5.97 (1H, d, J = 2.1, CH-11). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 200.34 (C, C-12), 172.37 (C, C-9), 147.21 (C, C-5), 122.65 (CH, C-11), 122.26 (CH, C-4), 105.40 (C, C-3), 64.67 (CH, OCH2CH2O), 64.33 (CH, OCH2CH2O), 41.39 (C, C-10), 36.42 (CH2, C-13), 35.22 (CH, C-8), 34.11 (CH2, C-7), 32.06 (CH2, C-1), 31.43 (CH2, C-6), 30.02 (CH2, C-2), 29.51 (CH2, C-14), 27.20 (CH2, C-19). IRスペクトル (CHCl3): 2978 (CH3); 2941 (CH2); 2887 (CH3); 2865 (CH2); 1664 (C=O); 1604 (C=C); 1454, 1451 (CH2); 1379 (CH3); 1361, 1168, 1132 (CH2); 1091, 1078, 946, 883 (kruh). MS (ESI) m/z: 275 (57 %, M + H), 297 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C17H23O3(M+H)について、計算値: 275.1642; 実測値: 275.1644. C17H22O3 (274.2)について、計算値: 74.42％ C, 8.08％ H; 実測値: 74.29％ C, 7.98％ H。
油性生成物３ｂ：[α]D 20 +217.7 (c 0.22, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.18 (3H, s, CH3-19), 1.60-1.78 (2H, m, CH2-7), 1.74-1.98 (2H, m, CH2-6), 2.12-2.23 (1H, m, CH-2b), 2.29-2.36 (2H, m, CH2-14), 2.34-2.44 (1H, m, CH-2a), 2.33-2.46 (2H, m, CH2-13), 2.76 (1H, bd, J1 = 20.1, J2 = 1.1, CH-11b), 2.89 (1H, bd, J1= 20.1, J2 = 1.6, CH-11a), 3.81-4.08 (4H, m, OCH2CH2O), 5.33 (1H, t, J = 1.6, CH-4). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 211.2 (C, C-12), 148.44 (C, C-5), 132.39 (C, C-9), 128.58 (C, C-8), 120.22 (CH, C-4), 105.62 (C, C-3), 64.67 (CH, OCH2CH2O), 64.17 (CH, OCH2CH2O), 38.50 (CH2, C-11), 38.04 (CH2, C-13), 37.63 (C, C-10), 32.44 (CH2, C-7), 32.26 (CH2, C-1), 30.17 (CH2, C-6/C-14), 30.09 (CH2, C-6/C-14), 29.09 (CH2, C-2), 23.02 (CH3, C-19). IRスペクトル(CHCl3): 2954, 2927 (CH2); 2855 (CH2); 1713 (C=O); 1674 (C=C); 1450, 1443 (CH2); 1380 (CH3); 1363, 1137 (CH2); 1086, 946, 961 (環). MS (ESI) m/z: 275 (100 %, M + H), 297 (42 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C17H23O3(M+H)について、計算値: 275.1642; 実測値: 275.1644. C17H22O3 (274.4)について、計算値: 74.42％ C, 8.08％ H; 実測値: 74.80％ C, 8.82％ H。
＜実施例３：（４ｂＳ，１０ａＳ）−７−（エチレンジオキシ）−４ｂ−メチル−１，２，４，４ａ，４ｂ，５，６，７，１０，１０ａ−デカヒドロフェナントレン−３（９Ｈ）−オン（４）＞
テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中にエノン３ａ（９．０７４ｇ、３３．０７ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、窒素雰囲気下で、固形の二酸化炭素を有するコンデンサーにて−７８℃まで冷却し、三つ口フラスコ中の乾燥された（リチウムワイヤーおよび触媒の量の塩化第二鉄）新たに蒸留された液体アンモニアに加え、続いて、エタノール（４．９６ｍｌ、８４．９ｍｍｏｌ）に添加した。その後、強く攪拌しながら、小さな断片に切断されたリチウム金属（２．６６ｇ、３８３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。持続する青色の色調が完全な還元を示した場合、過剰なアンモニアを徐々に蒸発させた。残留物を水溶性の飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍｌ）へと注ぎ、生成物を酢酸エチルへと抽出した（３×１００ｍｌ）。結合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（１５０ｇ、０．５％トリエチルアミン、石油エーテル中３０％の酢酸エチル）によって精製し、無色の油分として、７．６３ｇ（８３％）の４を得た：[α]D 20 +144.7 (c 0.41, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.07 (3H, s, CH3-19), 1.10-1.17 (1H, m, CH-7b), 1.25-1.34 (1H, m, CH-14b), 1.30-1.47 (1H, m, CH-9), 1.51-1.61 (1H, m, CH-1b), 1.64-1.69 (1H, m, CH-1a), 1.72-1.82 (2H, m, CH2-2), 1.75-1.85 (1H, m, CH-8), 1.81-1.89 (1H, m, CH-7a), 1.97-2.04 (1H, m, CH-14a), 2.07-2.14 (1H, m, CH-6b), 2.09-2.17 (1H, m, CH-11b), 2.24-2.32 (1H, m, CH-6a), 2.28-2.38 (2H, m, CH2-13), 2.33-2.44 (1H, m, CH-11a), 3.82-4.07 (4H, m, OCH2CH2O), 5.31 (1H, t, J = 1.2, CH-4). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 211.82 (C, C-21), 149.20 (C, C-5), 121.12 (CH, C-4), 105.77 (C, C-3), 64.61 (CH, OCH2CH2O), 64.25 (CH, OCH2CH2O), 53.03 (CH, C-9), 41.09 (CH2, C-11), 40.88 (CH2, C-13), 37.65 (C, C-10), 35.88 (CH, C-8), 34.09 (CH2, C-1), 33.59 (CH2, C-7), 33.34 (CH2, C-14), 31.57 (CH2, C-6), 29.66 (CH2, C-2), 17.55 (CH3, C-19). IRスペクトル (CHCl3): 2969 (CH3); 2938 (CH2); 2888, 2864 (CH3); 1711 (C=O); 1664 (C=C); 1440 (CH2); 1381, 1366 (CH3); 1089, 1233, 1182, 1169, 1113 (COCOC); 1009, 964, 947 (環). MS (ESI) m/z: 277 (23 %, M + H), 299 (100 %, M + Na), 575 (21 %, 2M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C17H25O3(M+H)について、計算値: 277.17982; 実測値: 277.17993. C17H24NaO3 (M+Na)について、計算値: 299.16177; 実測値: 299.16181. C17H24O3(276.4)について、計算値: 73.88％ C, 8.75％ H; 実測値: 74.01％ C, 8.69％ H。
テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中にエノン３ａ（９．０７４ｇ、３３．０７ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、窒素雰囲気下で、固形の二酸化炭素を有するコンデンサーにて−７８℃まで冷却し、三つ口フラスコ中の乾燥された（リチウムワイヤーおよび触媒の量の塩化第二鉄）新たに蒸留された液体アンモニアに加え、続いて、エタノール（４．９６ｍｌ、８４．９ｍｍｏｌ）に添加した。その後、強く攪拌しながら、小さな断片に切断されたリチウム金属（２．６６ｇ、３８３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。持続する青色の色調が完全な還元を示した場合、過剰なアンモニアを徐々に蒸発させた。残留物を水溶性の飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍｌ）へと注ぎ、生成物を酢酸エチルへと抽出した（３×１００ｍｌ）。結合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（１５０ｇ、０．５％トリエチルアミン、石油エーテル中３０％の酢酸エチル）によって精製し、無色の油分として、７．６３ｇ（８３％）の４を得た：[α]D 20 +144.7 (c 0.41, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.07 (3H, s, CH3-19), 1.10-1.17 (1H, m, CH-7b), 1.25-1.34 (1H, m, CH-14b), 1.30-1.47 (1H, m, CH-9), 1.51-1.61 (1H, m, CH-1b), 1.64-1.69 (1H, m, CH-1a), 1.72-1.82 (2H, m, CH2-2), 1.75-1.85 (1H, m, CH-8), 1.81-1.89 (1H, m, CH-7a), 1.97-2.04 (1H, m, CH-14a), 2.07-2.14 (1H, m, CH-6b), 2.09-2.17 (1H, m, CH-11b), 2.24-2.32 (1H, m, CH-6a), 2.28-2.38 (2H, m, CH2-13), 2.33-2.44 (1H, m, CH-11a), 3.82-4.07 (4H, m, OCH2CH2O), 5.31 (1H, t, J = 1.2, CH-4). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 211.82 (C, C-21), 149.20 (C, C-5), 121.12 (CH, C-4), 105.77 (C, C-3), 64.61 (CH, OCH2CH2O), 64.25 (CH, OCH2CH2O), 53.03 (CH, C-9), 41.09 (CH2, C-11), 40.88 (CH2, C-13), 37.65 (C, C-10), 35.88 (CH, C-8), 34.09 (CH2, C-1), 33.59 (CH2, C-7), 33.34 (CH2, C-14), 31.57 (CH2, C-6), 29.66 (CH2, C-2), 17.55 (CH3, C-19). IRスペクトル (CHCl3): 2969 (CH3); 2938 (CH2); 2888, 2864 (CH3); 1711 (C=O); 1664 (C=C); 1440 (CH2); 1381, 1366 (CH3); 1089, 1233, 1182, 1169, 1113 (COCOC); 1009, 964, 947 (環). MS (ESI) m/z: 277 (23 %, M + H), 299 (100 %, M + Na), 575 (21 %, 2M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C17H25O3(M+H)について、計算値: 277.17982; 実測値: 277.17993. C17H24NaO3 (M+Na)について、計算値: 299.16177; 実測値: 299.16181. C17H24O3(276.4)について、計算値: 73.88％ C, 8.75％ H; 実測値: 74.01％ C, 8.69％ H。
＜実施例４：（４ａＳ，４ｂＲ，１０ａＲ）−７，７−ジメトキシ−４ｂ−メチル−１，２，３，４，４ａ，４ｂ，５，６，７，９，１０，１０ａ−ドデカヒドロ−フェナントレン（５）＞
メタノール（２５ｍｌ）中にケトン４（１．００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を溶解させて攪拌した溶液に対して、室温にて、トシルヒドラジン（１．０１ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間経過後、ホウ化水素ナトリウム（２．７４ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を、攪拌および２５℃まで冷却しながら、１時間以上添加した。反応混合物を一晩攪拌し、その後、水（１００ｍｌ）へと注ぎ、生成物をｎ−ペンタンで抽出した（３×２０ｍｌ）。結合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルによるクロマトグラフィー（３０ｇ、ｎ−ペンタン中３％の酢酸エチル）によって、７０８ｍｇ（７５％）のケタール５を得た：[α]D 20 +123.2 (c 0.57, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83-0.94 (1H, m, CH-9), 0.87-0.97 (1H, m, CH-12b), 0.99 (3H, s, CH3-19), 0.95-1.04 (1H, m, CH-14b), 1.01-1.15 (1H, m, CH-7b), 1.12-1.23 (2H, m, CH-11b, CH-13b), 1.35 (1H, qt, J1= 11.2, J2 = 3.6, CH-8), 1.52-1.61 (1H, m, CH-1b), 1.61-1.70 (3H, m, CH-7a, CH-11a, CH-12a), 1.65-1.75 (1H, m, CH-14a), 1.70-1.80 (4H, m, CH-1a, CH2-2, CH-13a), 2.02 (1H, ddd, J1 = 13.7, J2 = 4.3, J3 = 2.4, CH-6b), 2.22 (1H, tdd, J1 = 13.7, J2 = 4.7, J3 = 1.6, CH-6a), 3.85-4.04 (4H, m, OCH2CH2O), 5.24 (1H, d, J = 1.4, CH-4). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 151.86 (C, C-5), 119.58 (CH, C-4), 106.29 (c, C-3), 64.54 (CH2, OCH2CH2O), 64.20 (CH2, OCH2CH2O), 53.47 (CH, C-9), 37.56 (C, C-10), 37.11 (CH, C-8), 35.22 (CH2, C-7), 34.68 (CH2, C-12), 34.56 (CH2, C-1), 32.14 (CH2, C-6), 29,93 (CH2, C-2), 26.80 (CH2, C-13), 26.25 (CH2, C-11), 25.61 (CH2, C-14), 17.92 (CH3, C-19). IRスペクトル(CHCl3): 2970 (CH3); 2927 (CH2); 2886, 2855 (CH3); 1659 (C=C); 1451 (CH2); 1451 (CH2); 1380, 1364 (CH3); 1233 (COCOC); 1170, 1113 (ケタール); 1086, 1014, 954, 947 (C-O-C). MS (ESI) m/z: 263 (23 %, M + H), 285 (13 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C17H26NaO2(M+Na)について、計算値: 285.18250; 実測値: 285.18243. C17H26O2 (262.4)について、計算値: 77.82％ C, 9.99％ H; 実測値: 77.94％ C, 10.08％ H。
メタノール（２５ｍｌ）中にケトン４（１．００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を溶解させて攪拌した溶液に対して、室温にて、トシルヒドラジン（１．０１ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間経過後、ホウ化水素ナトリウム（２．７４ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を、攪拌および２５℃まで冷却しながら、１時間以上添加した。反応混合物を一晩攪拌し、その後、水（１００ｍｌ）へと注ぎ、生成物をｎ−ペンタンで抽出した（３×２０ｍｌ）。結合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルによるクロマトグラフィー（３０ｇ、ｎ−ペンタン中３％の酢酸エチル）によって、７０８ｍｇ（７５％）のケタール５を得た：[α]D 20 +123.2 (c 0.57, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83-0.94 (1H, m, CH-9), 0.87-0.97 (1H, m, CH-12b), 0.99 (3H, s, CH3-19), 0.95-1.04 (1H, m, CH-14b), 1.01-1.15 (1H, m, CH-7b), 1.12-1.23 (2H, m, CH-11b, CH-13b), 1.35 (1H, qt, J1= 11.2, J2 = 3.6, CH-8), 1.52-1.61 (1H, m, CH-1b), 1.61-1.70 (3H, m, CH-7a, CH-11a, CH-12a), 1.65-1.75 (1H, m, CH-14a), 1.70-1.80 (4H, m, CH-1a, CH2-2, CH-13a), 2.02 (1H, ddd, J1 = 13.7, J2 = 4.3, J3 = 2.4, CH-6b), 2.22 (1H, tdd, J1 = 13.7, J2 = 4.7, J3 = 1.6, CH-6a), 3.85-4.04 (4H, m, OCH2CH2O), 5.24 (1H, d, J = 1.4, CH-4). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 151.86 (C, C-5), 119.58 (CH, C-4), 106.29 (c, C-3), 64.54 (CH2, OCH2CH2O), 64.20 (CH2, OCH2CH2O), 53.47 (CH, C-9), 37.56 (C, C-10), 37.11 (CH, C-8), 35.22 (CH2, C-7), 34.68 (CH2, C-12), 34.56 (CH2, C-1), 32.14 (CH2, C-6), 29,93 (CH2, C-2), 26.80 (CH2, C-13), 26.25 (CH2, C-11), 25.61 (CH2, C-14), 17.92 (CH3, C-19). IRスペクトル(CHCl3): 2970 (CH3); 2927 (CH2); 2886, 2855 (CH3); 1659 (C=C); 1451 (CH2); 1451 (CH2); 1380, 1364 (CH3); 1233 (COCOC); 1170, 1113 (ケタール); 1086, 1014, 954, 947 (C-O-C). MS (ESI) m/z: 263 (23 %, M + H), 285 (13 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C17H26NaO2(M+Na)について、計算値: 285.18250; 実測値: 285.18243. C17H26O2 (262.4)について、計算値: 77.82％ C, 9.99％ H; 実測値: 77.94％ C, 10.08％ H。
＜実施例５：（４ａＳ，４ｂＳ，８ａＲ，１０ａＲ）−４ａ−メチルドデカヒドロフェナントレン−２（１Ｈ）−オン（６）＞
アセトン（１０ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中にケタール５（３８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に対して、塩酸（３５％、３滴）を添加し、反応混合物を一晩室温で攪拌した。その後、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、塩酸水溶液（５％、３０ｍｌ）へと注ぎ、ｎ−ペンタンで生成物を抽出した（３×２０ｍｌ）。結合した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、水（１２０ｍｌ）中の水酸化カリウム（４５ｍｇ）および触媒（Ｐｄ／ＣａＣＯ３、５％、４０ｍｇ）を添加した。水素のわずかな加圧下において、混合物を３時間水素化させた。その後、触媒を濾し取り、溶媒を部分的に蒸発させ、残留物を水へと注いだ。生成物をｎ−ペンタンで抽出した（３×２０ｍｌ）。結合した有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空ロータリーエバポレーターで蒸発させて、２９１ｍｇ（９１％）のケトン６を得た。生成物はアイソマー５α：アイソマー５βが１：９の混合物からなる。ケトン６：[α]D 20 +27.8 (c 0.43, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (3H, s, CH3-19), 0.98-1.07 (1H, m), 1.15-1.27 (2H, m, CH-6b, CH-7b), 1.31-1.41 (1H, m, CH-1b), 1.42-1.49 (2H, m, CH-7a, CH-9), 1.65-1.72 (4H, m), 1.77-1.86 (2H, m, CH-5), 1.85-1.96 (1H, m, CH-6a), 1.98-2.06 (1H, ddd, J1 = 14.9, J2= 4.7, J3 = 2.4, CH-4b), 2.02-2.10 (1H, m, CH-2b), 2.16 (1H, dddd, J1 = 14.7, J2 = 4.3, J3 = 2.5, CH-1a), 2.37 (1H, tdd, J1 = 14.7, J2 = 5.5, J3= 0.9, CH-2a), 2.72 (1H, dd, J1= 14.9, J2 = 13.3, CH-4a). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 213.39 (C, C-3), 44.53 (CH, C-5), 42.34 (CH2, C-4), 40.36 (CH, C-9), 37.29 (CH2, C-4), 36.92 (CH, C-8), 36.46 (CH2, C-1), 35.10 (CH2), 35.00 (C, C-10), 28.42 (CH2, C-7), 27.26 (CH2), 26.51 (CH2), 26.45 (CH2), 25.61 (CH2), 22.69 (CH3, C-19). IRスペクトル(CHCl3): 2981, 2929, 2856 (CH2); 1707 (C=O); 1455, 1448 (CH2); 1382 (CH3). MS (EI) m/z: 149 (100 %, (M - C4H5O), 220 (66 %,M). HR-MS (ESI) m/z: C15H24O (M+)について、計算値: 220.1822; 実測値: 220.1825. C15H24O (220.4)について、計算値: 81.76％ C, 10.98％H; 実測値: 81.61％ C, 11.03％ H。
アセトン（１０ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中にケタール５（３８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に対して、塩酸（３５％、３滴）を添加し、反応混合物を一晩室温で攪拌した。その後、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、塩酸水溶液（５％、３０ｍｌ）へと注ぎ、ｎ−ペンタンで生成物を抽出した（３×２０ｍｌ）。結合した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、水（１２０ｍｌ）中の水酸化カリウム（４５ｍｇ）および触媒（Ｐｄ／ＣａＣＯ３、５％、４０ｍｇ）を添加した。水素のわずかな加圧下において、混合物を３時間水素化させた。その後、触媒を濾し取り、溶媒を部分的に蒸発させ、残留物を水へと注いだ。生成物をｎ−ペンタンで抽出した（３×２０ｍｌ）。結合した有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空ロータリーエバポレーターで蒸発させて、２９１ｍｇ（９１％）のケトン６を得た。生成物はアイソマー５α：アイソマー５βが１：９の混合物からなる。ケトン６：[α]D 20 +27.8 (c 0.43, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.97 (3H, s, CH3-19), 0.98-1.07 (1H, m), 1.15-1.27 (2H, m, CH-6b, CH-7b), 1.31-1.41 (1H, m, CH-1b), 1.42-1.49 (2H, m, CH-7a, CH-9), 1.65-1.72 (4H, m), 1.77-1.86 (2H, m, CH-5), 1.85-1.96 (1H, m, CH-6a), 1.98-2.06 (1H, ddd, J1 = 14.9, J2= 4.7, J3 = 2.4, CH-4b), 2.02-2.10 (1H, m, CH-2b), 2.16 (1H, dddd, J1 = 14.7, J2 = 4.3, J3 = 2.5, CH-1a), 2.37 (1H, tdd, J1 = 14.7, J2 = 5.5, J3= 0.9, CH-2a), 2.72 (1H, dd, J1= 14.9, J2 = 13.3, CH-4a). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 213.39 (C, C-3), 44.53 (CH, C-5), 42.34 (CH2, C-4), 40.36 (CH, C-9), 37.29 (CH2, C-4), 36.92 (CH, C-8), 36.46 (CH2, C-1), 35.10 (CH2), 35.00 (C, C-10), 28.42 (CH2, C-7), 27.26 (CH2), 26.51 (CH2), 26.45 (CH2), 25.61 (CH2), 22.69 (CH3, C-19). IRスペクトル(CHCl3): 2981, 2929, 2856 (CH2); 1707 (C=O); 1455, 1448 (CH2); 1382 (CH3). MS (EI) m/z: 149 (100 %, (M - C4H5O), 220 (66 %,M). HR-MS (ESI) m/z: C15H24O (M+)について、計算値: 220.1822; 実測値: 220.1825. C15H24O (220.4)について、計算値: 81.76％ C, 10.98％H; 実測値: 81.61％ C, 11.03％ H。
＜実施例６：（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，８ａＲ，１０ａＲ）−４ａ−メチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−オール（７ａ）＞
ケトン６（２７４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍｌ）および乾燥メタノール（５ｍｌ）の混合物を−７８℃まで冷却した。その後、乾燥させた塩化セリウム（３３７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびホウ化水素ナトリウム（５２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。−７８℃での１５分間の攪拌の後、反応混合物を室温までゆっくり温め、希塩酸（５％、２５ｍｌ）でクエンチさせた。生成物をジクロロメタンで抽出し（３×１０ｍｌ）、結合した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の蒸発、およびシリカゲルカラムによる残留物のクロマトグラフィー（１０ｇ、ｎ−ペンタン中１０％のエーテル）によって、１８６．６ｍｇ（６８％）の３α，５β−７ａのアルコールおよび５．５ｍｇ（２％）の３β，５β−アルコール ７ｂを得た。化合物７ａ：[α]D 20 +21.8 (c 0.29, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.87 (3H, s, CH3-19), 0.84-0.96 (1H, m, CH-7b), 0.90-1.04 (2H, m, CH-1b, CH-14b), 1.14-1.24 (2H, m, CH-13b, CH-11b), 1.15-1.29 (2H, m, CH-6b, CH-12b), 1.24-1.33 (1H, m, CH-8), 1.32-1.39 (1H, m, CH-12a), 1.35-1.42 (1H, m, CH-5), 1.31-1.44 (1H, m, CH-2b), 1.39-1.46 (1H, m, CH-9), 1.50 (1H, dddd, J1 = 12.6, J2 = 4.7, J3 = 3.8, J4 = 2.4, CH-4b), 1.58-1.66 (2H, m, CH-1a, CH-7a), 1.60-1.70 (1H, m, CH-11a), 1.62-1.70 (1H, m, CH-2a), 1.71-1.80 (1H, m, CH-13a), 1.72-1.84 (1H, m, CH-4a), 1.77-1.87 (1H, m, CH-14a), 1.84-1.91 (1H, m, CH-6a), 2.18 (1H, bs, OH), 3.62 (1H, tt, J1 = 11.1, J2 = 4.7, CH-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 71.73 (CH, C-3), 42.22 (CH, C-5), 40.00 (CH, C-9), 37.25 (CH, C-8), 36.21 (CH2, C-4), 35.17 (CH2, C-1), 34.64 (CH2, C-14), 34.53 (C, C-10), 30.54 (CH2, C-2), 29.09 (CH2, C-12), 27.28 (CH2, C-13), 27.02 (CH2, C-6), 26.53 (CH2, C-11), 25.34 (CH2, C-7), 23.34 (CH3, C-19). IRスペクトル(CHCl3): 3609, 3452 (OH); 2977 (CH2); 2927 (CH2); 2858 (CH2); 1450 (CH2); 1380, 1364 (CH3); 1035, 1015 (C-OH). MS (ESI) m/z: 245 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C15H26NaO (M+Na)について、計算値: 245.1876; 実測値: 245.1875. C15H26O (222.4)について、計算値: 81.07％ C, 11.79％ H; 実測値: 81.11％ C, 11.98％ H。
ケトン６（２７４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍｌ）および乾燥メタノール（５ｍｌ）の混合物を−７８℃まで冷却した。その後、乾燥させた塩化セリウム（３３７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびホウ化水素ナトリウム（５２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。−７８℃での１５分間の攪拌の後、反応混合物を室温までゆっくり温め、希塩酸（５％、２５ｍｌ）でクエンチさせた。生成物をジクロロメタンで抽出し（３×１０ｍｌ）、結合した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の蒸発、およびシリカゲルカラムによる残留物のクロマトグラフィー（１０ｇ、ｎ−ペンタン中１０％のエーテル）によって、１８６．６ｍｇ（６８％）の３α，５β−７ａのアルコールおよび５．５ｍｇ（２％）の３β，５β−アルコール ７ｂを得た。化合物７ａ：[α]D 20 +21.8 (c 0.29, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.87 (3H, s, CH3-19), 0.84-0.96 (1H, m, CH-7b), 0.90-1.04 (2H, m, CH-1b, CH-14b), 1.14-1.24 (2H, m, CH-13b, CH-11b), 1.15-1.29 (2H, m, CH-6b, CH-12b), 1.24-1.33 (1H, m, CH-8), 1.32-1.39 (1H, m, CH-12a), 1.35-1.42 (1H, m, CH-5), 1.31-1.44 (1H, m, CH-2b), 1.39-1.46 (1H, m, CH-9), 1.50 (1H, dddd, J1 = 12.6, J2 = 4.7, J3 = 3.8, J4 = 2.4, CH-4b), 1.58-1.66 (2H, m, CH-1a, CH-7a), 1.60-1.70 (1H, m, CH-11a), 1.62-1.70 (1H, m, CH-2a), 1.71-1.80 (1H, m, CH-13a), 1.72-1.84 (1H, m, CH-4a), 1.77-1.87 (1H, m, CH-14a), 1.84-1.91 (1H, m, CH-6a), 2.18 (1H, bs, OH), 3.62 (1H, tt, J1 = 11.1, J2 = 4.7, CH-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 71.73 (CH, C-3), 42.22 (CH, C-5), 40.00 (CH, C-9), 37.25 (CH, C-8), 36.21 (CH2, C-4), 35.17 (CH2, C-1), 34.64 (CH2, C-14), 34.53 (C, C-10), 30.54 (CH2, C-2), 29.09 (CH2, C-12), 27.28 (CH2, C-13), 27.02 (CH2, C-6), 26.53 (CH2, C-11), 25.34 (CH2, C-7), 23.34 (CH3, C-19). IRスペクトル(CHCl3): 3609, 3452 (OH); 2977 (CH2); 2927 (CH2); 2858 (CH2); 1450 (CH2); 1380, 1364 (CH3); 1035, 1015 (C-OH). MS (ESI) m/z: 245 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C15H26NaO (M+Na)について、計算値: 245.1876; 実測値: 245.1875. C15H26O (222.4)について、計算値: 81.07％ C, 11.79％ H; 実測値: 81.11％ C, 11.98％ H。
＜実施例７：ピリジニウム（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，８ａＲ，１０ａＲ）−４ａ−メチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル ２−硫酸塩（８）＞
基本手順Ｉ−化合物７ａ（１６６ｍｇ、７４７μｍｏｌ）からのＣ−３硫酸塩の調製、に従って、化合物８を調製し、硫酸塩８（２４８ｍｇ、８７％）を得た：[α]D 20 +22.6 (c 0.23, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (3H, s, CH3-19), 0.83-0.93 (1H, m, CH-11b), 0.90-1.00 (1H, m), 0.95-1.04 (1H, m, CH-1b), 1.22-1.35 (1H, m, CH-8), 1.12-1.40 (5H, m, CH2-6), 1.38-1.48 (2H, m, CH-5, CH-9), 1.54-1.63 (1H, m, CH-11a), 1.50-1.64 (1H, m, CH-2b), 1.56-1.66 (2H, m), 1.71-1.78 (1H, m), 1.79-1.88 (3H, m, CH-1a, CH-4b), 1.90-2.03 (2H, m, CH-4a, CH-2a), 4.47 (1H, tt, J1 = 11.3, J2= 4.9, CH-3), 7.99-8.03 (2H, m, CH-3'), 8.48 (1H, tt, J1 = 7.9, J2= 1.6, CH-4'), 8.99-8.01 (2H, m, CH-2'). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 145.60 (CH, C-4'), 142.37 (CH, C-2'), 127.12 (CH, C-3'), 79.67 (CH, C-3), 42.34 (CH, CH-5), 40.05 (CH, C-9), 37.29 (CH, C-8), 35.29 (CH2), 34.67 (CH2, C-1), 34.52 (C, C-10), 33.26 (CH2, C-4), 29.09 (CH2, C-6), 27.89 (CH2, C-2), 27.38 (CH2), 26.93 (CH2), 26.61 (CH2), 25.41 (CH2, C-11), 23.32 (CH3, C-19). IRスペクトル(CHCl3): 2927 (CH2); 2856 (CH2); 2450-2750 (NH+); 2135 (NH+); 1490 (環); 1450 (CH2); 1380 (CH3); 1255, 1171, (SO3); 1047 (SO3); 970, 953, (COS); 828 (COS); 682 (=CH); 624 (SO3). MS (ESI) m/z: 301 (100 %, M - C5H6N+). HR-MS (ESI) m/z: C15H25O4S (M-C5H6N+)について、計算値: 301.1479; 実測値: 301.1479. C20H31NO4S (381.5)について、計算値: 62.96％ C, 8.19％ H, 3.67％ N; 実測値: 60.82％ C, 8.09％ H, 3.61％ N。
基本手順Ｉ−化合物７ａ（１６６ｍｇ、７４７μｍｏｌ）からのＣ−３硫酸塩の調製、に従って、化合物８を調製し、硫酸塩８（２４８ｍｇ、８７％）を得た：[α]D 20 +22.6 (c 0.23, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (3H, s, CH3-19), 0.83-0.93 (1H, m, CH-11b), 0.90-1.00 (1H, m), 0.95-1.04 (1H, m, CH-1b), 1.22-1.35 (1H, m, CH-8), 1.12-1.40 (5H, m, CH2-6), 1.38-1.48 (2H, m, CH-5, CH-9), 1.54-1.63 (1H, m, CH-11a), 1.50-1.64 (1H, m, CH-2b), 1.56-1.66 (2H, m), 1.71-1.78 (1H, m), 1.79-1.88 (3H, m, CH-1a, CH-4b), 1.90-2.03 (2H, m, CH-4a, CH-2a), 4.47 (1H, tt, J1 = 11.3, J2= 4.9, CH-3), 7.99-8.03 (2H, m, CH-3'), 8.48 (1H, tt, J1 = 7.9, J2= 1.6, CH-4'), 8.99-8.01 (2H, m, CH-2'). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 145.60 (CH, C-4'), 142.37 (CH, C-2'), 127.12 (CH, C-3'), 79.67 (CH, C-3), 42.34 (CH, CH-5), 40.05 (CH, C-9), 37.29 (CH, C-8), 35.29 (CH2), 34.67 (CH2, C-1), 34.52 (C, C-10), 33.26 (CH2, C-4), 29.09 (CH2, C-6), 27.89 (CH2, C-2), 27.38 (CH2), 26.93 (CH2), 26.61 (CH2), 25.41 (CH2, C-11), 23.32 (CH3, C-19). IRスペクトル(CHCl3): 2927 (CH2); 2856 (CH2); 2450-2750 (NH+); 2135 (NH+); 1490 (環); 1450 (CH2); 1380 (CH3); 1255, 1171, (SO3); 1047 (SO3); 970, 953, (COS); 828 (COS); 682 (=CH); 624 (SO3). MS (ESI) m/z: 301 (100 %, M - C5H6N+). HR-MS (ESI) m/z: C15H25O4S (M-C5H6N+)について、計算値: 301.1479; 実測値: 301.1479. C20H31NO4S (381.5)について、計算値: 62.96％ C, 8.19％ H, 3.67％ N; 実測値: 60.82％ C, 8.09％ H, 3.61％ N。
＜実施例８：４−（（（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，８ａＲ，１０ａＲ）−４ａ−メチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（９）＞
基本手順ＩＩ−化合物７a（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）からのＣ−３ヘミサクシネートの調製、に従って、化合物９を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中４〜１０％のアセトン）によって、５２ｍｇ（７６％）の化合物９を得た：mp 131-133℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +45.5 (c 0.20, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.87 (3H, s, H-19), 2.51-2.76 (4H, m, H-2'およびH-4'), 4.76 (1H, tt, J1 = 11.3, J2 = 4.7, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 177.10, 171.83, 75.31, 42.31, 40.26, 37.47, 35.38, 34.84, 34.55, 32.30, 29.45, 29.24, 29.04, 27.49, 27.10, 26.89, 26.75, 25.59, 23.53. IRスペクトル (CHCl3): 3517 (OH, モノマー); 1727, 1717 (C=O); 1232, 1176, 1170 (COC). MS (ESI) m/z: 345.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C19H30O4Na (M+Na)について、計算値: 345.2036; 実測値: 345.2036。
基本手順ＩＩ−化合物７a（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）からのＣ−３ヘミサクシネートの調製、に従って、化合物９を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中４〜１０％のアセトン）によって、５２ｍｇ（７６％）の化合物９を得た：mp 131-133℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +45.5 (c 0.20, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.87 (3H, s, H-19), 2.51-2.76 (4H, m, H-2'およびH-4'), 4.76 (1H, tt, J1 = 11.3, J2 = 4.7, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 177.10, 171.83, 75.31, 42.31, 40.26, 37.47, 35.38, 34.84, 34.55, 32.30, 29.45, 29.24, 29.04, 27.49, 27.10, 26.89, 26.75, 25.59, 23.53. IRスペクトル (CHCl3): 3517 (OH, モノマー); 1727, 1717 (C=O); 1232, 1176, 1170 (COC). MS (ESI) m/z: 345.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C19H30O4Na (M+Na)について、計算値: 345.2036; 実測値: 345.2036。
＜実施例９：メチル（１Ｓ，２Ｓ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ，１０ａＲ）−７−アセトキシ−２，４ｂ−ジメチル−１−（２−オキソエチル）テトラデカ−ヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１１）＞
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）および氷酢酸（１３ｍｌ）中にエノール酢酸１０（５．０ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）を溶解させて攪拌した溶液を、青色の溶液が持続するまで、−７８℃でオゾン化した。その後、反応混合物に対して、ほんの一部のジメチル硫化物（２ｍｌ、２７．３７ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１３０ｍｌ）および水（２８ｍｌ）を徐々に添加した。生じた溶液を室温で１８時間攪拌した。生成物をジクロロメタンへと抽出し、結合した有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターにて減圧下で蒸発させた。残留物をエーテルに溶解し、溶液を０℃まで冷却し、追加のジアゾメタンのエーテル溶液を添加し、フリーカルボン酸基をエステル化させた。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％の酢酸エチル）によって、４．４５ｇ（８８％）の非晶性のメチルエステル１１を得た：[α]D 20 -9.6 (c 0.24, MeOH). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.89 (3H, s, H-18), 1.11 (3H, s, H-19), 2.02 (3H, s, OAc), 3.65 (3H, s, OCH3), 4.66-4.76 (1H, m, H-3), 9.67 (1H, s, CHO). 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 201.97, 178.37, 170.76, 74.08, 52.12, 47.59, 46.71, 41.69, 41.46, 39.83, 37.80, 36.78, 34.88, 34.77, 32.10, 26.96, 26.72, 26.31, 23.33, 21.55, 19.83, 15.56. IRスペクトル (CHCl3): 2828 (CHO); 1721 (C=O); 1435, 1385, 1364 (CH3); 1253 (COO). MS (ESI) m/z: 401.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C22H34O5Na (M+Na)について、計算値: 401.2299; 実測値: 401.2297。
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）および氷酢酸（１３ｍｌ）中にエノール酢酸１０（５．０ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）を溶解させて攪拌した溶液を、青色の溶液が持続するまで、−７８℃でオゾン化した。その後、反応混合物に対して、ほんの一部のジメチル硫化物（２ｍｌ、２７．３７ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１３０ｍｌ）および水（２８ｍｌ）を徐々に添加した。生じた溶液を室温で１８時間攪拌した。生成物をジクロロメタンへと抽出し、結合した有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターにて減圧下で蒸発させた。残留物をエーテルに溶解し、溶液を０℃まで冷却し、追加のジアゾメタンのエーテル溶液を添加し、フリーカルボン酸基をエステル化させた。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％の酢酸エチル）によって、４．４５ｇ（８８％）の非晶性のメチルエステル１１を得た：[α]D 20 -9.6 (c 0.24, MeOH). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.89 (3H, s, H-18), 1.11 (3H, s, H-19), 2.02 (3H, s, OAc), 3.65 (3H, s, OCH3), 4.66-4.76 (1H, m, H-3), 9.67 (1H, s, CHO). 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 201.97, 178.37, 170.76, 74.08, 52.12, 47.59, 46.71, 41.69, 41.46, 39.83, 37.80, 36.78, 34.88, 34.77, 32.10, 26.96, 26.72, 26.31, 23.33, 21.55, 19.83, 15.56. IRスペクトル (CHCl3): 2828 (CHO); 1721 (C=O); 1435, 1385, 1364 (CH3); 1253 (COO). MS (ESI) m/z: 401.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C22H34O5Na (M+Na)について、計算値: 401.2299; 実測値: 401.2297。
＜実施例１０：メチル（１Ｓ，２Ｓ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ，１０ａＳ）−７−アセトキシ−１，２，４ｂ−トリメチルテトラデカヒドロ−フェナントレン−２−カルボキシレート（１２）＞
基本手順ＶＩ（ウィルキンソンの脱カルボニル化）に従って、化合物１１（１．３３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）から化合物１２を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のアセトン）によって、１．３１ｇ（６９％）の１２を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7, H-15), 0.89 (3H, s, H-18), 1.06 (3H, s, H-19), 2.03 (3H, s, OAc), 3.66 (3H, s, OCH3), 4.66-4.76 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 179.21, 170.77, 74.35, 51.85, 47.76, 42.36, 41.56, 39.66, 37.74, 37.05, 34.86 (2xC), 32.19, 27.07, 26.75, 25.52, 23.36, 21.58, 20.09, 15.34, 14.64. IRスペクトル (CHCl3): 1721 (C=O); 1467, 1386, 1024 (OAc); 1364, 1160 (COOCH3). MS (ESI) m/z: 373.2 (100 %, M+Na). HR-MS (ESI) m/z: C21H34O4Na (M+Na)について、計算値: 373.2349; 実測値: 373.2348。
基本手順ＶＩ（ウィルキンソンの脱カルボニル化）に従って、化合物１１（１．３３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）から化合物１２を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のアセトン）によって、１．３１ｇ（６９％）の１２を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7, H-15), 0.89 (3H, s, H-18), 1.06 (3H, s, H-19), 2.03 (3H, s, OAc), 3.66 (3H, s, OCH3), 4.66-4.76 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 179.21, 170.77, 74.35, 51.85, 47.76, 42.36, 41.56, 39.66, 37.74, 37.05, 34.86 (2xC), 32.19, 27.07, 26.75, 25.52, 23.36, 21.58, 20.09, 15.34, 14.64. IRスペクトル (CHCl3): 1721 (C=O); 1467, 1386, 1024 (OAc); 1364, 1160 (COOCH3). MS (ESI) m/z: 373.2 (100 %, M+Na). HR-MS (ESI) m/z: C21H34O4Na (M+Na)について、計算値: 373.2349; 実測値: 373.2348。
＜実施例１１：（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ）−７−（ヒドロキシメチル）−４ａ，７，８−トリメチルテトラデカヒドロ−フェナントレン−２−オール（１３）＞
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中にエステル１２（１．００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および水素化アルミニウムリチウム水酸化物（２．８６ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を混合させた混合物を、アルゴンの不活性雰囲気下で、還流のため２時間加熱した。過剰の試薬を飽和硫酸ナトリウム水溶液で注意深くクエンチさせ、濾過によって無機物質を除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を塩酸水溶液（５％）、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物５８５ｍｇ（７３％）１３を結晶化する試みは失敗した：[α]D 20 -3.4 (c 0.33, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.69 (3H, s, H-18), 0.78 (3H, d, J, 6.3, H-15), 0.89 (3H, s, H-19), 2.03 (3H, s, OAc), 3.35 (2H, dd, J1=92.2, J2= 10.9, 3.56-3.66 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 72.01, 71.74, 41.80, 40.57, 39.96, 38.21, 38.15, 36.46, 35.80, 35.17, 34.98, 30.79, 27.46, 26.13, 23.53, 20.49, 15.69, 12.61. IRスペクトル (CHCl3): 3628, 3616 (OH); 2935, 2866 (CH2); 1380 (CH3); 1035 (C-OH). MS (ESI) m/z: 303.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C18H32O2Na (M+Na)について、計算値: 303.2295; 実測値: 303.2295。
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中にエステル１２（１．００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および水素化アルミニウムリチウム水酸化物（２．８６ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を混合させた混合物を、アルゴンの不活性雰囲気下で、還流のため２時間加熱した。過剰の試薬を飽和硫酸ナトリウム水溶液で注意深くクエンチさせ、濾過によって無機物質を除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を塩酸水溶液（５％）、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物５８５ｍｇ（７３％）１３を結晶化する試みは失敗した：[α]D 20 -3.4 (c 0.33, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.69 (3H, s, H-18), 0.78 (3H, d, J, 6.3, H-15), 0.89 (3H, s, H-19), 2.03 (3H, s, OAc), 3.35 (2H, dd, J1=92.2, J2= 10.9, 3.56-3.66 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 72.01, 71.74, 41.80, 40.57, 39.96, 38.21, 38.15, 36.46, 35.80, 35.17, 34.98, 30.79, 27.46, 26.13, 23.53, 20.49, 15.69, 12.61. IRスペクトル (CHCl3): 3628, 3616 (OH); 2935, 2866 (CH2); 1380 (CH3); 1035 (C-OH). MS (ESI) m/z: 303.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C18H32O2Na (M+Na)について、計算値: 303.2295; 実測値: 303.2295。
＜実施例１２：（４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ）−７−（ヒドロキシメチル）−４ａ，７，８−トリメチルドデカヒドロフェナントレン−２（１Ｈ）−オン（１４）＞
次亜塩素酸ナトリウム水溶液（４．５％、７．７ｍｌ）を、酢酸（１８ｍｌ）中にジオール１３（５８５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、２−プロパノール（１１ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。反応を水（２０ｍｌ）の添加によってクエンチさせ、生成物をクロロホルムで抽出し（３×５０ｍｌ）、結合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中４〜１０％のアセトン）にかけた。４１２ｍｇ（７１％）の非結晶性のケトン１４を得た：[α]D 20 -2.7 (c 0.29, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.73 (3H, s, H-18), 0.82 (3H, d, J = 6.3, H-15), 0.99 (3H, s, H-19), 3.38 (2H, dd, J1 = 101.4, J2 = 10.9, H-17). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 213.44, 71.47, 44.04, 42.38, 40.44, 40.22, 38.18, 37.87, 37.40, 36.89, 35.68, 35.34, 26.93, 25.51, 22.83, 20.80, 15.72, 12.56. IRスペクトル (CHCl3): 3630 (OH); 2935, 2860 (CH2); 1708 (C=O); 1383 (メチル); 1032 (CCO). MS (ESI) m/z: 301.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C18H30O2Na (M+Na)について、計算値: 301.2138; 実測値 301.2139。
次亜塩素酸ナトリウム水溶液（４．５％、７．７ｍｌ）を、酢酸（１８ｍｌ）中にジオール１３（５８５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、２−プロパノール（１１ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。反応を水（２０ｍｌ）の添加によってクエンチさせ、生成物をクロロホルムで抽出し（３×５０ｍｌ）、結合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中４〜１０％のアセトン）にかけた。４１２ｍｇ（７１％）の非結晶性のケトン１４を得た：[α]D 20 -2.7 (c 0.29, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.73 (3H, s, H-18), 0.82 (3H, d, J = 6.3, H-15), 0.99 (3H, s, H-19), 3.38 (2H, dd, J1 = 101.4, J2 = 10.9, H-17). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 213.44, 71.47, 44.04, 42.38, 40.44, 40.22, 38.18, 37.87, 37.40, 36.89, 35.68, 35.34, 26.93, 25.51, 22.83, 20.80, 15.72, 12.56. IRスペクトル (CHCl3): 3630 (OH); 2935, 2860 (CH2); 1708 (C=O); 1383 (メチル); 1032 (CCO). MS (ESI) m/z: 301.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C18H30O2Na (M+Na)について、計算値: 301.2138; 実測値 301.2139。
＜実施例１３：（（４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ）−４ａ，７，８−トリメチルドデカヒドロ−１Ｈ−スピロ［フェナントレン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−７−イル）メタノール（１５）＞
ベンゼン（１０ｍｌ）中にケトン１４（５５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトギ酸（２．３ｍｌ、１３．８５ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２．２ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を混合させた混合物を、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物を５０℃で１７時間静置した。冷却後、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液へと注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出し、結合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中、１％のトリエチルアミンおよび１０％の酢酸エチル）にかけ、５４２ｍｇ（８５％）の油性ケタール１５を得た：[α]D 20 -2.7 (c 0.26, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.70 (3H, s, H-18), 0.78 (3H, d, J = 6.3, H-15), 0.92 (3H, s, H-19), 3.35 (2H, dd, J1 = 89.0, J2 = 10.9, H-17), 3.93 (4H, OCH2CH2O). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 110.20, 71.76, 64.37, 64.22, 40.60, 40.59, 39.28, 38.15, 38.00, 35.78, 35.66, 34.99, 34.00, 30.32, 27.02, 25.90, 23.27, 20.69, 15.69, 12.58. IRスペクトル (CHCl3): 3630 (OH); 2976, 2881, 1381 (メチル); 2928, 1471 (CH2); 1471, 1094, 947 (ケタール); 1030 (COH). MS (CI) m/z: 321.2 (52 %, M - H), 323.2 (54 %, M + H). HR-MS (CI) m/z: C20H33O3(M-H)について、計算値: 321.2433; 実測値: 321.2430。
ベンゼン（１０ｍｌ）中にケトン１４（５５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトギ酸（２．３ｍｌ、１３．８５ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２．２ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を混合させた混合物を、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物を５０℃で１７時間静置した。冷却後、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液へと注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出し、結合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中、１％のトリエチルアミンおよび１０％の酢酸エチル）にかけ、５４２ｍｇ（８５％）の油性ケタール１５を得た：[α]D 20 -2.7 (c 0.26, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.70 (3H, s, H-18), 0.78 (3H, d, J = 6.3, H-15), 0.92 (3H, s, H-19), 3.35 (2H, dd, J1 = 89.0, J2 = 10.9, H-17), 3.93 (4H, OCH2CH2O). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 110.20, 71.76, 64.37, 64.22, 40.60, 40.59, 39.28, 38.15, 38.00, 35.78, 35.66, 34.99, 34.00, 30.32, 27.02, 25.90, 23.27, 20.69, 15.69, 12.58. IRスペクトル (CHCl3): 3630 (OH); 2976, 2881, 1381 (メチル); 2928, 1471 (CH2); 1471, 1094, 947 (ケタール); 1030 (COH). MS (CI) m/z: 321.2 (52 %, M - H), 323.2 (54 %, M + H). HR-MS (CI) m/z: C20H33O3(M-H)について、計算値: 321.2433; 実測値: 321.2430。
＜実施例１４：（４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ）−７−（メトキシメチル）−４ａ，７，８−トリメチルドデカヒドロフェナントレン−２（１Ｈ）−オン（１６）＞
水素化ナトリウム（石油中６０％の懸濁物、３４６ｍｇ）を、乾燥させたテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中にケタール１５（４３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に添加し、混合物をアルゴンの不活性雰囲気下で、１時間攪拌し、９０℃で加熱した。ヨウ化メチル（０．７ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンの不活性雰囲気下で５時間、混合物を攪拌し、９０℃まで加熱した。冷却後、生成物を酢酸エチルで抽出し、結合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をアセトン（１０ｍｌ）に溶解し、希塩酸（５％、１５０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。飽和水溶性重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）の添加によって、反応をクエンチさせ、生成物を酢酸エチルで抽出し、結合した有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の蒸発によって、３２２ｍｇ（８３％）の非結晶性のケト誘導体１６を得た：[α]D 20 -3.5 (c 0.37, CHCl3/MeOH, 2: 0.14). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.72 (3H, s, H-19), 0.80 (3H, d, J = 6.3, H-15), 0.98 (3H, s, H-18), 3.09 (2H, dd, J1 = 129.6, J2 = 9.1, H-17), 3.32 (3H, OCH3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 213.49, 81.78, 59.45, 44.12, 42.39, 40.75, 40.11, 37.76, 37.40, 36.94, 36.34, 35.32, 29.85, 26.94, 25.44, 22.80, 20.85, 15.99, 12.59. IRスペクトル (CHCl3): 2928 (CH2); 1707 (C=O); 1382 (メチル); 1101 (COC). MS (CI) m/z: 293.2 (72 %, M + H). HR-MS (CI) m/z: C19H33O2 (M+H)について、計算値: 293.2481; 実測値: 293.2477。
水素化ナトリウム（石油中６０％の懸濁物、３４６ｍｇ）を、乾燥させたテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中にケタール１５（４３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に添加し、混合物をアルゴンの不活性雰囲気下で、１時間攪拌し、９０℃で加熱した。ヨウ化メチル（０．７ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンの不活性雰囲気下で５時間、混合物を攪拌し、９０℃まで加熱した。冷却後、生成物を酢酸エチルで抽出し、結合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をアセトン（１０ｍｌ）に溶解し、希塩酸（５％、１５０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。飽和水溶性重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）の添加によって、反応をクエンチさせ、生成物を酢酸エチルで抽出し、結合した有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の蒸発によって、３２２ｍｇ（８３％）の非結晶性のケト誘導体１６を得た：[α]D 20 -3.5 (c 0.37, CHCl3/MeOH, 2: 0.14). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.72 (3H, s, H-19), 0.80 (3H, d, J = 6.3, H-15), 0.98 (3H, s, H-18), 3.09 (2H, dd, J1 = 129.6, J2 = 9.1, H-17), 3.32 (3H, OCH3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 213.49, 81.78, 59.45, 44.12, 42.39, 40.75, 40.11, 37.76, 37.40, 36.94, 36.34, 35.32, 29.85, 26.94, 25.44, 22.80, 20.85, 15.99, 12.59. IRスペクトル (CHCl3): 2928 (CH2); 1707 (C=O); 1382 (メチル); 1101 (COC). MS (CI) m/z: 293.2 (72 %, M + H). HR-MS (CI) m/z: C19H33O2 (M+H)について、計算値: 293.2481; 実測値: 293.2477。
＜実施例１５：（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ）−７−（メトキシメチル）−４ａ，７，８−トリメチルテトラデカヒドロ−フェナントレン−２−オール（１７）＞
メタノール（２０ｍｌ）中にケトン１６（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を０℃まで冷却し、ホウ化水素ナトリウム（５７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。混合物を１時間０℃で攪拌し、その後、室温まで温め、希塩酸（５％、１５ｍｌ）でクエンチさせた。生成物をクロロホルムで抽出し（３×２０ｍｌ）、結合した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の蒸発および残留物（石油エーテル中７％のアセトン）のクロマトグラフィーによって、３２３ｍｇ（８０％）のヒドロキシ誘導体１７を得た：mp 107-108℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 -9.2 (c 0.37, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.69 (3H, s, H-19), 0.77 (3H, d, J = 6.4, H-15), 0.88 (3H, s, H-18), 3.07 (2H, dd, J1 = 11.3, J2 = 9.1, H-17), 3.32 (3H, OCH3), 3.57-3.66 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 82.11, 72.04, 59.45, 41.85, 40.93, 39.88, 38.11, 37.71, 36.48, 36.46, 35.20, 34.96, 30.78, 27.48, 26.06, 23.52, 20.54, 15.96, 12.68. IRスペクトル (CHCl3): 3609 (OH); 2977 (CH3); 1100 (COC). MS (ESI) m/z: 317.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C19H34O2Na (M+Na)について、計算値: 317.2451; 実測値: 317.2451。
メタノール（２０ｍｌ）中にケトン１６（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を０℃まで冷却し、ホウ化水素ナトリウム（５７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。混合物を１時間０℃で攪拌し、その後、室温まで温め、希塩酸（５％、１５ｍｌ）でクエンチさせた。生成物をクロロホルムで抽出し（３×２０ｍｌ）、結合した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の蒸発および残留物（石油エーテル中７％のアセトン）のクロマトグラフィーによって、３２３ｍｇ（８０％）のヒドロキシ誘導体１７を得た：mp 107-108℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 -9.2 (c 0.37, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.69 (3H, s, H-19), 0.77 (3H, d, J = 6.4, H-15), 0.88 (3H, s, H-18), 3.07 (2H, dd, J1 = 11.3, J2 = 9.1, H-17), 3.32 (3H, OCH3), 3.57-3.66 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 82.11, 72.04, 59.45, 41.85, 40.93, 39.88, 38.11, 37.71, 36.48, 36.46, 35.20, 34.96, 30.78, 27.48, 26.06, 23.52, 20.54, 15.96, 12.68. IRスペクトル (CHCl3): 3609 (OH); 2977 (CH3); 1100 (COC). MS (ESI) m/z: 317.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C19H34O2Na (M+Na)について、計算値: 317.2451; 実測値: 317.2451。
＜実施例１６：ピリジニウム（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ）−７−（メトキシメチル）−４ａ，７，８−トリメチルテトラ−デカヒドロフェナントレン−２−イル ２−硫酸塩（１８）＞
基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の調製）に従って、化合物１７（７８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から化合物１８を調製し、硫酸塩１８（４０ｍｇ、３３％）を得た：[α]D 20 +4.0 (c 0.30, CHCl3/MeOH, 1.849:0.341). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.68 (3H, s, H-19), 0.75 (3H, d, J = 6.1, H-15), 0.86 (3H, s, H-18), 3.06 (2H, dd, J1= 112.6, J2 = 9.1, H-17), 3.31 (3H, s, OCH3), 4.46 (1H, tt, J1 =10.9, J2 = 4.9, H-3), 8.01 (2H, m, H-2' および H-4', ピリジニウム), 8.49 (1H, t, J = 8.6, H-3', ピリジニウム), 8.92-9.05 (2H, m, H-1' および H-5', ピリジニウム). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 145.84 (C-1', C-5'), 142.41 (C-3'), 127.30 (C-2', C-4'), 82.13, 79.89, 59.43, 41.84, 41.00, 39.82, 38.04, 37.70, 36.50, 35.10, 34.84, 33.25, 27.91, 27.31, 26.01, 23.43, 20.50, 15.95, 12.66. IRスペクトル (CHCl3): 2976, 2933 (CH2OCH3); 1263, 1255, 1183, 1044, 954 (SO3). MS (ESI) m/z: 373.2 (100 %, Ｍ−Ｈ−ピリジン). HR-MS (ESI) m/z: C19H33O5S (Ｍ−Ｈ−ピリジン)について、計算値: 373.2054; 実測値: 373.2054。
基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の調製）に従って、化合物１７（７８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から化合物１８を調製し、硫酸塩１８（４０ｍｇ、３３％）を得た：[α]D 20 +4.0 (c 0.30, CHCl3/MeOH, 1.849:0.341). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.68 (3H, s, H-19), 0.75 (3H, d, J = 6.1, H-15), 0.86 (3H, s, H-18), 3.06 (2H, dd, J1= 112.6, J2 = 9.1, H-17), 3.31 (3H, s, OCH3), 4.46 (1H, tt, J1 =10.9, J2 = 4.9, H-3), 8.01 (2H, m, H-2' および H-4', ピリジニウム), 8.49 (1H, t, J = 8.6, H-3', ピリジニウム), 8.92-9.05 (2H, m, H-1' および H-5', ピリジニウム). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 145.84 (C-1', C-5'), 142.41 (C-3'), 127.30 (C-2', C-4'), 82.13, 79.89, 59.43, 41.84, 41.00, 39.82, 38.04, 37.70, 36.50, 35.10, 34.84, 33.25, 27.91, 27.31, 26.01, 23.43, 20.50, 15.95, 12.66. IRスペクトル (CHCl3): 2976, 2933 (CH2OCH3); 1263, 1255, 1183, 1044, 954 (SO3). MS (ESI) m/z: 373.2 (100 %, Ｍ−Ｈ−ピリジン). HR-MS (ESI) m/z: C19H33O5S (Ｍ−Ｈ−ピリジン)について、計算値: 373.2054; 実測値: 373.2054。
＜実施例１７：４−（（（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ）−７−（メトキシメチル）−４ａ，７，８−トリメチルテトラデカヒドロ−フェナントレン−２−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（１９）＞
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミサクシネートの調製）に従って、化合物１７（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から化合物１９を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のアセトン）によって、７８ｍｇ（８３％）の誘導体１９を得た：[α]D 20 +6.5 (c 0.27, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.68 (3H, s, H-19), 0.77 (3H, d, J = 6.1, H-15), 0.88 (3H, s, H-18), 2.51-2.76 (4H, m, OCCH2CH2CO), 3.08 (2H, dd, J1 = 126.8, J2 = 9.0, H-17), 3.33 (3H, s, OCH3), 4.75 (1H, tt, J1 = 11.3, J2 = 4.8, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 177.20, 171.85, 81.97, 75.13, 59.44, 41.63, 40.80, 39.85, 38.03, 37.71, 36.45, 34.97, 34.85, 32.06, 29.45, 29.05, 27.29, 26.67, 25.97, 23.45, 20.55, 16.00, 12.63. IRスペクトル (CHCl3): 2935 (CH2OCH3); 1717 (C=O, COOH); 1100 (COC). MS (ESI) m/z: 393.3 (100 %, M - H). HR-MS (ESI) m/z: C23H37O5(M-H)について、計算値: 393.2647; 実測値: 393.2643. C23H38O5 (394.3)に対する 計算値: 70.02％ C, 9.71％ H; 実測値: 69.76％ C, 9.68％ H。
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミサクシネートの調製）に従って、化合物１７（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から化合物１９を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のアセトン）によって、７８ｍｇ（８３％）の誘導体１９を得た：[α]D 20 +6.5 (c 0.27, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.68 (3H, s, H-19), 0.77 (3H, d, J = 6.1, H-15), 0.88 (3H, s, H-18), 2.51-2.76 (4H, m, OCCH2CH2CO), 3.08 (2H, dd, J1 = 126.8, J2 = 9.0, H-17), 3.33 (3H, s, OCH3), 4.75 (1H, tt, J1 = 11.3, J2 = 4.8, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 177.20, 171.85, 81.97, 75.13, 59.44, 41.63, 40.80, 39.85, 38.03, 37.71, 36.45, 34.97, 34.85, 32.06, 29.45, 29.05, 27.29, 26.67, 25.97, 23.45, 20.55, 16.00, 12.63. IRスペクトル (CHCl3): 2935 (CH2OCH3); 1717 (C=O, COOH); 1100 (COC). MS (ESI) m/z: 393.3 (100 %, M - H). HR-MS (ESI) m/z: C23H37O5(M-H)について、計算値: 393.2647; 実測値: 393.2643. C23H38O5 (394.3)に対する 計算値: 70.02％ C, 9.71％ H; 実測値: 69.76％ C, 9.68％ H。
＜実施例１８：メチル（１Ｓ，２Ｓ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−１，２，４ｂ−トリメチルテトラデカヒドロ−フェナントレン−２−カルボキシレート（２０）＞
メタノール（５ｍｌ）中に１２（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、メタノール（２ｍｌ）中の水酸化カリウム（６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間、空気中で攪拌した。その後、これを水へと注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。結合した有機物を希塩酸（５％）、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での溶媒の蒸発によって、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから結晶化された、２０（８３ｍｇ、９４％）の残留物を得た：mp 144-146℃ (酢酸エチル／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +6.2 (c 0.33, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.73 (3H, d, J = 6.7, H-15), 0.89 (3H, s, H-19), 1.06 (3H, s, H-18), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.58-3.68 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 179.26, 71.92, 51.87, 47.78, 42.32, 41.78, 39.69, 37.81, 37.06, 36.43, 35.18, 34.86, 30.73, 27.25, 25.62, 23.41, 20.10, 15.38, 14.66. IRスペクトル (CHCl3): 3609, 1054, 1033 (OH); 3020, 2942 (CH3); 1720 (C=O); 1243 (COC). MS (ESI) m/z: 331.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C19H32O3Na (M+Na)に対する 計算値: 331.2244; 実測値: 331.2243。
メタノール（５ｍｌ）中に１２（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、メタノール（２ｍｌ）中の水酸化カリウム（６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間、空気中で攪拌した。その後、これを水へと注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。結合した有機物を希塩酸（５％）、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での溶媒の蒸発によって、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンから結晶化された、２０（８３ｍｇ、９４％）の残留物を得た：mp 144-146℃ (酢酸エチル／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +6.2 (c 0.33, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.73 (3H, d, J = 6.7, H-15), 0.89 (3H, s, H-19), 1.06 (3H, s, H-18), 3.67 (3H, s, OCH3), 3.58-3.68 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 179.26, 71.92, 51.87, 47.78, 42.32, 41.78, 39.69, 37.81, 37.06, 36.43, 35.18, 34.86, 30.73, 27.25, 25.62, 23.41, 20.10, 15.38, 14.66. IRスペクトル (CHCl3): 3609, 1054, 1033 (OH); 3020, 2942 (CH3); 1720 (C=O); 1243 (COC). MS (ESI) m/z: 331.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C19H32O3Na (M+Na)に対する 計算値: 331.2244; 実測値: 331.2243。
＜実施例１９：４−（（（２Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）−７−（メトキシカルボニル）−４ａ，７，８−トリメチルテトラデカヒドロ−フェナントレン−２−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（２１）＞
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミサクシネートの調製）に従って、化合物２０（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から化合物２１を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のアセトン）によって、白色固形物として化合物２１（６８ｍｇ、５１％）を得た：mp 145-147℃ (酢酸エチル／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +21.5 (c 0.21, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.73 (3H, d, J = 6.7, H-15), 0.90 (3H, s, H-19), 1.06 (3H, s, H-18), 2.55-2.72 (4H, m, OCCH2CH2CO), 3.67 (3H, s, OCH3), 4.70-4.81 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 179.30, 171.91, 74.93, 51.88, 47.77, 42.33, 41.58, 39.67, 37.74, 37.03, 34.87, 34.83, 32.11, 29.83, 29.47, 29.03, 27.06, 26.70, 25.51, 23.34, 20.09, 15.34, 14.63. IRスペクトル (CHCl3): 3020, 1361 (CH3); 2950 (CH2); 1724, 1718 (C=O); 1243, 1166 (COC). MS (ESI) m/z: 431.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C23H36O6Na (M+Na)について、計算値: 431.2404; 実測値: 431.2403。
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミサクシネートの調製）に従って、化合物２０（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から化合物２１を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のアセトン）によって、白色固形物として化合物２１（６８ｍｇ、５１％）を得た：mp 145-147℃ (酢酸エチル／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +21.5 (c 0.21, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.73 (3H, d, J = 6.7, H-15), 0.90 (3H, s, H-19), 1.06 (3H, s, H-18), 2.55-2.72 (4H, m, OCCH2CH2CO), 3.67 (3H, s, OCH3), 4.70-4.81 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 179.30, 171.91, 74.93, 51.88, 47.77, 42.33, 41.58, 39.67, 37.74, 37.03, 34.87, 34.83, 32.11, 29.83, 29.47, 29.03, 27.06, 26.70, 25.51, 23.34, 20.09, 15.34, 14.63. IRスペクトル (CHCl3): 3020, 1361 (CH3); 2950 (CH2); 1724, 1718 (C=O); 1243, 1166 (COC). MS (ESI) m/z: 431.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C23H36O6Na (M+Na)について、計算値: 431.2404; 実測値: 431.2403。
＜実施例２０：ピリジニウム（２Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）−７−（メトキシカルボニル）−４ａ，７，８−トリメチルテトラ−デカヒドロフェナントレン−２−イル ２−硫酸塩（２２）＞
基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の調製）に従って、化合物２０（１０４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から化合物２２を調製し、硫酸塩２２（５５ｍｇ、３５％）を得た：mp 145-147℃ (酢酸エチル／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +10.9 (c 0.40, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.71 (3H, d, J = 6.6, H-15), 0.88 (3H, s, H-19), 1.05 (3H, s, H-18), 3.67 (3H, s, OCH3), 4.47 (1H, tt, J1= 10.9, J2 = 5, H-3), 8.02 (2H, m, H-2' およびH-4', ピリジニウム), 8.49 (1H, t, J = 7.8, H-3', ピリジニウム), 8.96-9.02 (2H, m, H-1' a H-5', ピリジニウム). 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 179.30, 145.89 (C-1', C-5'), 142.41, 127.33 (C-2', C-4'), 79.53, 51.85, 47.75, 42.37, 41.77, 39.62, 37.72, 37.09, 35.10, 34.73, 33.27, 27.91, 27.07, 25.55, 23.32, 20.06, 15.36, 14.64. IRスペクトル (CHCl3): 3140, 3100, 1490 (ピリジニウム); 1720 (C=O); 1264, 1183, 1175, 1044, 954 (SO3); 1245, 1192 (C-O). MS (ESI) m/z: 387.2 (100 %, Ｍ−ピリジン). HR-MS (ESI) m/z: C19H31O6S (Ｍ−ピリジン)について、計算値: 387.1847: 実測値: 387.1844。
基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の調製）に従って、化合物２０（１０４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から化合物２２を調製し、硫酸塩２２（５５ｍｇ、３５％）を得た：mp 145-147℃ (酢酸エチル／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +10.9 (c 0.40, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.71 (3H, d, J = 6.6, H-15), 0.88 (3H, s, H-19), 1.05 (3H, s, H-18), 3.67 (3H, s, OCH3), 4.47 (1H, tt, J1= 10.9, J2 = 5, H-3), 8.02 (2H, m, H-2' およびH-4', ピリジニウム), 8.49 (1H, t, J = 7.8, H-3', ピリジニウム), 8.96-9.02 (2H, m, H-1' a H-5', ピリジニウム). 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 179.30, 145.89 (C-1', C-5'), 142.41, 127.33 (C-2', C-4'), 79.53, 51.85, 47.75, 42.37, 41.77, 39.62, 37.72, 37.09, 35.10, 34.73, 33.27, 27.91, 27.07, 25.55, 23.32, 20.06, 15.36, 14.64. IRスペクトル (CHCl3): 3140, 3100, 1490 (ピリジニウム); 1720 (C=O); 1264, 1183, 1175, 1044, 954 (SO3); 1245, 1192 (C-O). MS (ESI) m/z: 387.2 (100 %, Ｍ−ピリジン). HR-MS (ESI) m/z: C19H31O6S (Ｍ−ピリジン)について、計算値: 387.1847: 実測値: 387.1844。
＜実施例２１：２Ｓ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，１０ａＲ）−７−ヒドロキシ−２，４ｂ−ジメチル−１−（（（Ｅ）−３−オキソインドリン−２−イリデン）−メチル）テトラデカヒドロフェナントレン−２−カルボン酸（２４）＞
メタノール（２５ｍｌ）中にｏ−ニトロベンズアルデヒド（２．７５ｇ）を溶解させた溶液を、メタノール性水酸化カリウム溶液（４％、１２５ｍｌ）中に３ベータ−ヒドロキシ−５ベータ−アンドロスタン−１７−オン（２３）（５．０ｇ、１７．２２ｍｌ）を混合させた混合物に添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、水酸化カリウム（１ｍｌ中０．５ｇ）およびｏ−ニトロベンズアルデヒド（２．５ｍｌ中２７５ｍｇ）のメタノール溶液を添加した。２０時間後、反応混合物を減圧下で１／３の体積まで濃縮し、水（２０ｍｌ）で希釈し、活性炭素で濾過し、濾液を希塩酸（５％）で酸性にした。２４の黄色沈殿固体を単離し、水で洗浄し、乾燥させた（６．１ｇ、８４％）：mp 242-245℃ (メタノール／水), [α]D 20 -182.2 (c 0.29, CH3OH). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.98 (3H, s, H-18), 1.24 (3H, s, H-19), 2.86 (1H, dd, J1 = 11.4, J2 = 10, H-14), 4.02-4.07 (1H, m, H-3), 5.81 (1H, d, J = 11.6, H-15), 6.79 (1H, t, J = 7.7), 6.93 (1H, d, J = 8.2), 7.41(1H, t, J = 7.7), 7.52 (1H, d, J = 7.7). 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 187.72, 181.39, 155.99, 140.14, 137.88, 125.48, 121.86, 119.96, 117.67, 112.83, 67.68, 48.85, 48.09, 39.98, 38.12, 37.64, 37.60, 36.53, 34.23, 30.63, 28.55, 27.74, 27.64, 24.26, 21.01, 16.09. IRスペクトル (KBr): 3445, 3343 (OH, NH); 2976, 1383 (メチル); 2613 (OH, ダイマー); 1708 (C=O, ダイマー); 1693 (C=O, インドロン); 1639 (C=C); 1613, 1486, 1468, 1448 (環, インドロン); 1003 (C-OH). MS (ESI) m/z: 446.3 (100 %, M + Na), 424.3 (45 %, M + H). HR-MS (ESI) m/z: C26H33O4NNa (M+Na)について、計算値: 446.2302; 実測値: 446.2301。
メタノール（２５ｍｌ）中にｏ−ニトロベンズアルデヒド（２．７５ｇ）を溶解させた溶液を、メタノール性水酸化カリウム溶液（４％、１２５ｍｌ）中に３ベータ−ヒドロキシ−５ベータ−アンドロスタン−１７−オン（２３）（５．０ｇ、１７．２２ｍｌ）を混合させた混合物に添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、水酸化カリウム（１ｍｌ中０．５ｇ）およびｏ−ニトロベンズアルデヒド（２．５ｍｌ中２７５ｍｇ）のメタノール溶液を添加した。２０時間後、反応混合物を減圧下で１／３の体積まで濃縮し、水（２０ｍｌ）で希釈し、活性炭素で濾過し、濾液を希塩酸（５％）で酸性にした。２４の黄色沈殿固体を単離し、水で洗浄し、乾燥させた（６．１ｇ、８４％）：mp 242-245℃ (メタノール／水), [α]D 20 -182.2 (c 0.29, CH3OH). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.98 (3H, s, H-18), 1.24 (3H, s, H-19), 2.86 (1H, dd, J1 = 11.4, J2 = 10, H-14), 4.02-4.07 (1H, m, H-3), 5.81 (1H, d, J = 11.6, H-15), 6.79 (1H, t, J = 7.7), 6.93 (1H, d, J = 8.2), 7.41(1H, t, J = 7.7), 7.52 (1H, d, J = 7.7). 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 187.72, 181.39, 155.99, 140.14, 137.88, 125.48, 121.86, 119.96, 117.67, 112.83, 67.68, 48.85, 48.09, 39.98, 38.12, 37.64, 37.60, 36.53, 34.23, 30.63, 28.55, 27.74, 27.64, 24.26, 21.01, 16.09. IRスペクトル (KBr): 3445, 3343 (OH, NH); 2976, 1383 (メチル); 2613 (OH, ダイマー); 1708 (C=O, ダイマー); 1693 (C=O, インドロン); 1639 (C=C); 1613, 1486, 1468, 1448 (環, インドロン); 1003 (C-OH). MS (ESI) m/z: 446.3 (100 %, M + Na), 424.3 (45 %, M + H). HR-MS (ESI) m/z: C26H33O4NNa (M+Na)について、計算値: 446.2302; 実測値: 446.2301。
＜実施例２２：メチル（２Ｓ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，１０ａＲ）−７−ヒドロキシ−２，４ｂ−ジメチル−１−（（（Ｅ）−３−オキソインドリン−２−イリデン）メチル）−テトラデカヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（２５）＞
エーテル中に化合物２４（０℃、５ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）を溶解させて冷却した溶液に、ジアゾメタンの新たに調製されたエーテル溶液を攪拌しながら添加した。反応（ＴＬＣ）の終了後、過剰のジアゾメタンを蒸発させ、５．１ｇ（９９％）の非結晶性のメチルエステル（２５）を得た：[α]D 20-208.1 (c 0.26, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.97 (3H, s, H-18), 1.24 (3H, s, H-19), 2.72 (1H, t, J = 10.7, H-14), 3.56 (1H, s, OCH3), 4.12-4.14 (1H, m, H-3), 5.77 (1H, d, J = 11.1, H-15), 6.87 (1H, t, J = 7.7), 6.93 (1H, d, J, 8.2), 7.42 (1H, t, J = 7.7), 7.66 (1H, d, J = 7.7). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 185.93, 179.78, 154.04, 138.80, 136.25, 125.06, 122.45, 119.89, 116.52, 112.22, 67.03, 52.44, 47.65, 47.54, 38.67, 37.81, 36.59, 36.33, 35.60, 33.58, 29.64, 28.00, 26.94, 26.51, 23.85, 19.91, 16.00. IRスペクトル (CHCl3): 3616 (OH); 2979, 1435, 1384 1716 (C=O); 1701 (C=O, インドロン); 1644 (C=C). MS (ESI) m/z: 460.4 (100 %, M + Na), 438.4 (52 %, M + H). HR-MS (ESI) m/z: C27H36O4N (M+H)について、計算値: 438.2639; 実測値: 438.2639。
エーテル中に化合物２４（０℃、５ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）を溶解させて冷却した溶液に、ジアゾメタンの新たに調製されたエーテル溶液を攪拌しながら添加した。反応（ＴＬＣ）の終了後、過剰のジアゾメタンを蒸発させ、５．１ｇ（９９％）の非結晶性のメチルエステル（２５）を得た：[α]D 20-208.1 (c 0.26, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.97 (3H, s, H-18), 1.24 (3H, s, H-19), 2.72 (1H, t, J = 10.7, H-14), 3.56 (1H, s, OCH3), 4.12-4.14 (1H, m, H-3), 5.77 (1H, d, J = 11.1, H-15), 6.87 (1H, t, J = 7.7), 6.93 (1H, d, J, 8.2), 7.42 (1H, t, J = 7.7), 7.66 (1H, d, J = 7.7). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 185.93, 179.78, 154.04, 138.80, 136.25, 125.06, 122.45, 119.89, 116.52, 112.22, 67.03, 52.44, 47.65, 47.54, 38.67, 37.81, 36.59, 36.33, 35.60, 33.58, 29.64, 28.00, 26.94, 26.51, 23.85, 19.91, 16.00. IRスペクトル (CHCl3): 3616 (OH); 2979, 1435, 1384 1716 (C=O); 1701 (C=O, インドロン); 1644 (C=C). MS (ESI) m/z: 460.4 (100 %, M + Na), 438.4 (52 %, M + H). HR-MS (ESI) m/z: C27H36O4N (M+H)について、計算値: 438.2639; 実測値: 438.2639。
＜実施例２３：メチル（２Ｓ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，１０ａＲ）−７−アセトキシ−２，４ｂ−ジメチル−１−（（（Ｅ）−３−オキソインドリン−２−イリデン）メチル）−テトラデカヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（２６）＞
ピリジン（５０ｍｌ）中にメチルエステル２５（７．２ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を混合させて冷却した（０℃）混合物に、無水酢酸（４６ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間後に、少量の水を添加することによって反応をクエンチさせた。反応混合物を希塩酸（５％、１５０ｍｌ）へと注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出し（３×８０ｍｌ）、結合した有機相を水（２×１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、７．０ｇ（８９％）の非結晶性の化合物２６を得た：[α]D 20 -221.1 (c 0.274, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.98 (3H, s, H-18), 1.24 (3H, s, H-19), 2.04 (3H, s, OAc), 2.73 (1H, t, J = 10.7, H-14), 3.56 (3H, s, OCH3), 5.05-5.11 (1H, m, H-3), 5.76 (1H, d, J = 11.2, H-15), 6.87 (1H, t, J = 7.7), 6.93 (1H, d, J = 8.2), 7.42(1H, t, J = 7.7), 7.65 (1H, d, J =7.7). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 185.92, 179.66, 170.81, 154.04, 138.83, 136.28, 125.04, 122.43, 119.90, 116.31, 112.23, 70.55, 52.44, 47.61, 38.82, 47.46, 37.74, 37.14, 36.60, 35.35, 30.63, 30.46, 26.82, 26.36, 25.18, 23.80, 21.62, 19.90, 16.00. IRスペクトル (CHCl3): 2979, 1385, 1379 (メチル); 1727 (C=O, OAc); 1717 (C=O, COOMe); 1702 (C=O, インドロン); 1645 (C=C); 1615, 1485, 1470, 1448 (環, インドロン). MS (ESI) m/z: 502.4 (100 %, M + Na), 480.4 (30 %, M + H). HR-MS (ESI) m/z: C29H38O5(M+H)について、計算値: 480.2745; 実測値: 480.2746。
ピリジン（５０ｍｌ）中にメチルエステル２５（７．２ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を混合させて冷却した（０℃）混合物に、無水酢酸（４６ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間後に、少量の水を添加することによって反応をクエンチさせた。反応混合物を希塩酸（５％、１５０ｍｌ）へと注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出し（３×８０ｍｌ）、結合した有機相を水（２×１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム、および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、７．０ｇ（８９％）の非結晶性の化合物２６を得た：[α]D 20 -221.1 (c 0.274, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.98 (3H, s, H-18), 1.24 (3H, s, H-19), 2.04 (3H, s, OAc), 2.73 (1H, t, J = 10.7, H-14), 3.56 (3H, s, OCH3), 5.05-5.11 (1H, m, H-3), 5.76 (1H, d, J = 11.2, H-15), 6.87 (1H, t, J = 7.7), 6.93 (1H, d, J = 8.2), 7.42(1H, t, J = 7.7), 7.65 (1H, d, J =7.7). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 185.92, 179.66, 170.81, 154.04, 138.83, 136.28, 125.04, 122.43, 119.90, 116.31, 112.23, 70.55, 52.44, 47.61, 38.82, 47.46, 37.74, 37.14, 36.60, 35.35, 30.63, 30.46, 26.82, 26.36, 25.18, 23.80, 21.62, 19.90, 16.00. IRスペクトル (CHCl3): 2979, 1385, 1379 (メチル); 1727 (C=O, OAc); 1717 (C=O, COOMe); 1702 (C=O, インドロン); 1645 (C=C); 1615, 1485, 1470, 1448 (環, インドロン). MS (ESI) m/z: 502.4 (100 %, M + Na), 480.4 (30 %, M + H). HR-MS (ESI) m/z: C29H38O5(M+H)について、計算値: 480.2745; 実測値: 480.2746。
＜実施例２４：メチル（２Ｓ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，１０ａＲ）−７−アセトキシ−１−ホルミル−２，４ｂ−ジメチルテトラデカヒドロ−フェナントレン−２−カルボキシレート（２７）＞
物質１１の調製と同様に、硫化ジメチル（３．４ｍｌ、４６．５３ｍｍｏｌ、１時間、室温）を用いて、化合物２６（７．０ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）から化合物２７を得た。シリカゲルによるクロマトグラフィー（１８０ｇ、石油エーテル中６％の酢酸エチル）によって、４．２７ｇ（８０％）の非結晶性のアルデヒド２７を得た。当該アルデヒド２７を次の反応において、加工せずに使用した：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.99 (3H, s, H-18), 1.24 (3H, s, H-19), 2.04 (3H, s, OAc), 2.62 (1H, dd, J1= 11.2 および J2 = 3.0, H-14), 3.69 (3H, s, OCH3), 5.05-5.11 (1H, m, H-3), 9.72 (1H, d, J = 3.0, CHO). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 204.77, 177.45, 170.75, 70.45, 60.18, 52.32, 38.45, 45.24, 36.97, 36.85, 35.27, 32.41, 30.58, 30.51, 26.33, 26.26, 25.10, 23.71, 21.61, 19.73, 16.89。
物質１１の調製と同様に、硫化ジメチル（３．４ｍｌ、４６．５３ｍｍｏｌ、１時間、室温）を用いて、化合物２６（７．０ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）から化合物２７を得た。シリカゲルによるクロマトグラフィー（１８０ｇ、石油エーテル中６％の酢酸エチル）によって、４．２７ｇ（８０％）の非結晶性のアルデヒド２７を得た。当該アルデヒド２７を次の反応において、加工せずに使用した：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.99 (3H, s, H-18), 1.24 (3H, s, H-19), 2.04 (3H, s, OAc), 2.62 (1H, dd, J1= 11.2 および J2 = 3.0, H-14), 3.69 (3H, s, OCH3), 5.05-5.11 (1H, m, H-3), 9.72 (1H, d, J = 3.0, CHO). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 204.77, 177.45, 170.75, 70.45, 60.18, 52.32, 38.45, 45.24, 36.97, 36.85, 35.27, 32.41, 30.58, 30.51, 26.33, 26.26, 25.10, 23.71, 21.61, 19.73, 16.89。
＜実施例２５：メチル（２Ｓ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，１０ａＳ）−７−アセトキシ−２，４ｂ−ジメチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（２８）＞
基本手順ＶＩ−化合物２７（２ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のウィルキンソンの脱カルボニル化、に従って化合物２８を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中３％のアセトン）によって、１．３１ｇ（７１％、油状）の化合物２８を得た：[α]D 20 +14.6 (c 0.314, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.95 (3H, s, H-18), 1.19 (3H, s, H-19), 2.05 (3H, s, H-OAc), 3.66 (3H, s, H-OCH3), 5.03-5.10 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 179.37, 170.84, 70.79, 51.89, 42.43, 39.41, 37.56, 34.97, 34.49, 31.73, 30.65, 30.32, 28.82, 26.53, 25.21, 23.93, 21.65, 20.57, 20.51. IR スペクトル (CHCl3): 2975, 2941, 1491, 1378 (メチル); 1722 (C=O); 1262, 1243, 1025 (C-O). MS (ESI) m/z: 359.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C20H32O4Na (M+Na)について、計算値: 359.2193; 実測値: 359.2191。
基本手順ＶＩ−化合物２７（２ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のウィルキンソンの脱カルボニル化、に従って化合物２８を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中３％のアセトン）によって、１．３１ｇ（７１％、油状）の化合物２８を得た：[α]D 20 +14.6 (c 0.314, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.95 (3H, s, H-18), 1.19 (3H, s, H-19), 2.05 (3H, s, H-OAc), 3.66 (3H, s, H-OCH3), 5.03-5.10 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 179.37, 170.84, 70.79, 51.89, 42.43, 39.41, 37.56, 34.97, 34.49, 31.73, 30.65, 30.32, 28.82, 26.53, 25.21, 23.93, 21.65, 20.57, 20.51. IR スペクトル (CHCl3): 2975, 2941, 1491, 1378 (メチル); 1722 (C=O); 1262, 1243, 1025 (C-O). MS (ESI) m/z: 359.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C20H32O4Na (M+Na)について、計算値: 359.2193; 実測値: 359.2191。
＜実施例２６：（２Ｓ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ）−７−（ヒドロキシメチル）−４ａ，７−ジメチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−オール（２９）＞
化合物１３の調製と同様に、化合物２９を化合物２８（１．２５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）から調製し、９０５ｍｇ（９２％）のジオール２９を得た：mp 139-140℃ (酢酸エチル／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +13.1 (c 0.29, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.89 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 3.24-3.30 (2H, m, CH2OH), 4.08-4.14 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 74.89, 67.29, 42.71, 39.88, 39.08, 35.85, 35.34, 34.37, 33.59, 31.92, 29.62, 29.34, 28.10, 26.79, 24.09, 20.74, 20.32. IRスペクトル (CHCl3): 3630, 3618 (OH); 2936, 2863 (CH2); 1031, 998 (C-OH). MS (ESI) m/z: 289.2 (100 %, M + Na). HR-MS (CI) m/z: C17H29O2(M-H)について、計算値: 265.2168; 実測値: 265.2170。
化合物１３の調製と同様に、化合物２９を化合物２８（１．２５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）から調製し、９０５ｍｇ（９２％）のジオール２９を得た：mp 139-140℃ (酢酸エチル／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +13.1 (c 0.29, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.89 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 3.24-3.30 (2H, m, CH2OH), 4.08-4.14 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 74.89, 67.29, 42.71, 39.88, 39.08, 35.85, 35.34, 34.37, 33.59, 31.92, 29.62, 29.34, 28.10, 26.79, 24.09, 20.74, 20.32. IRスペクトル (CHCl3): 3630, 3618 (OH); 2936, 2863 (CH2); 1031, 998 (C-OH). MS (ESI) m/z: 289.2 (100 %, M + Na). HR-MS (CI) m/z: C17H29O2(M-H)について、計算値: 265.2168; 実測値: 265.2170。
＜実施例２７：（２Ｓ，４ａＳ，４ｂＳ，８ａＲ，１０ａＳ）−２，４ｂ−ジメチル−７−オキソテトラデカヒドロフェナントレン−２−カルバルデヒド（３０）＞
無水酢酸ナトリウム（１５８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびクロロクロム酸ピリジニウム（８２６ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に化合物２９（３２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に添加した。反応混合物をアルゴンの不活性雰囲気下で、２時間室温にて攪拌し、その後、酢酸エチル（８０ｍｌ）で希釈し、中性アルミナ（６０ｇ）のカラムを通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、２８０ｍｇ（８９％）のアルデヒド３０を得た。当該アルデヒド３０を精製せずに次の反応において使用した：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.02 (3H, s, H-19), 1.12 (3H, s, H-18), 9.41 (1H, s, CHO). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 212.89, 206.05, 44.45, 42.37, 40.38, 39.05, 37.35, 36.57, 35.11, 31.29, 31.17, 29.85, 28.45, 26.60, 22.81, 20.02, 17.58。
無水酢酸ナトリウム（１５８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびクロロクロム酸ピリジニウム（８２６ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に化合物２９（３２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に添加した。反応混合物をアルゴンの不活性雰囲気下で、２時間室温にて攪拌し、その後、酢酸エチル（８０ｍｌ）で希釈し、中性アルミナ（６０ｇ）のカラムを通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、２８０ｍｇ（８９％）のアルデヒド３０を得た。当該アルデヒド３０を精製せずに次の反応において使用した：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.02 (3H, s, H-19), 1.12 (3H, s, H-18), 9.41 (1H, s, CHO). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 212.89, 206.05, 44.45, 42.37, 40.38, 39.05, 37.35, 36.57, 35.11, 31.29, 31.17, 29.85, 28.45, 26.60, 22.81, 20.02, 17.58。
＜実施例２８：（４ａＳ，４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ，１０ａＲ）−４ａ，７−ジメチルドデカヒドロフェナントレン−２（１Ｈ）−オン（３１ａ）、（４ａＳ，４ｂＳ，８ａＳ，１０ａＲ）−４ａ，７−ジメチル−３，４，４ａ，４ｂ，５，８，８ａ，９，１０，１０ａ−デカヒドロフェナントレン−２（１Ｈ）−オン（３１ｂ）、および（４ａＳ，４ｂＳ，８ａＳ，１０ａＲ）−４ａ，７−ジメチル−３，４，４ａ，４ｂ，５，６，８ａ，９，１０，１０ａ−デカヒドロフェナントレン−２（１Ｈ）−オン（３１ｃ）＞
基本手順ＶＩ−化合物３０（２８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のウィルキンソンの脱カルボニル化、に従って、化合物３１ａ、３１ｂおよび３１ｃを調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中３％のアセトン）によって、三つの生成物３１ａ、３１ｂおよび３１ｃ（２１０ｍｇ、９１．１：４．３：４．６）の分離できない混合物を得た。
基本手順ＶＩ−化合物３０（２８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のウィルキンソンの脱カルボニル化、に従って、化合物３１ａ、３１ｂおよび３１ｃを調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中３％のアセトン）によって、三つの生成物３１ａ、３１ｂおよび３１ｃ（２１０ｍｇ、９１．１：４．３：４．６）の分離できない混合物を得た。
＜実施例２９：（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ，１０ａＲ）−４ａ，７−ジメチルドデカヒドロフェナントレン−２−オール（３２ａ）、（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，８ａＳ，１０ａＲ）−４ａ，７−ジメチル−３，４，４ａ，４ｂ，５，８，８ａ，９，１０，１０ａ−デカヒドロフェナントレン−２−オール（３２ｂ）、および（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，８ａＳ，１０ａＲ）−４ａ，７−ジメチル−３，４，４ａ，４ｂ，５，６，８ａ，９，１０，１０ａ−デカヒドロフェナントレン−２−オール（３２ｃ）＞
テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）中に三つの化合物３１ａ、３１ｂおよび３１ｃを混合させた混合物を、−４０℃まで冷却し、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（２１０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。２時間後、混合物を室温まで温め、塩酸水溶液（５％、２０ｍｌ）でクエンチさせた。生成物をクロロホルムで抽出し、結合した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、三つのヒドロキシ誘導体３２ａ、３２ｂおよび３２ｃの混合物（１８０ｍｇ）を得た。
テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）中に三つの化合物３１ａ、３１ｂおよび３１ｃを混合させた混合物を、−４０℃まで冷却し、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（２１０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。２時間後、混合物を室温まで温め、塩酸水溶液（５％、２０ｍｌ）でクエンチさせた。生成物をクロロホルムで抽出し、結合した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、三つのヒドロキシ誘導体３２ａ、３２ｂおよび３２ｃの混合物（１８０ｍｇ）を得た。
＜実施例３０：（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ，１０ａＲ）−４ａ，７−ジメチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−オール（３３）＞
ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解させた、化合物３２ａ、３２ｂおよび３２ｃの残留物に、酢酸ナトリウム（６６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、水（０．６ｍｌ）、ペルオキシ酢酸（acetic peroxacetic acid）（９％、２．４ｍｌ）の混合物を添加し、反応混合物を２時間室温で攪拌した。反応を、飽和硫酸ナトリウム水溶液の添加によってクエンチさせ、生成物をクロロホルムで抽出し、結合した有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィー（石油エーテル中５％のアセトン）によって、９０ｍｇ（３６％、３段階）の所望の化合物３３を得た：[α]D 20 +24.0 (c 0.27, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79 (3H, s, H-19), 0.84 (3H, d, J = 7.3, H-18), 3.53 (1H, tt, J1 = 11.1 および J2= 4.7, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 72.11, 42.49, 41.02, 40.80, 36.58, 34.86, 34.81, 32.70, 30.95, 30.87, 29.48, 27.81, 27.37, 23.62, 19.35, 18.31. IRスペクトル (CHCl3): 3608 (OH); 2958, 2866 (メチル); 1038, 1029 (C-OH). MS (CI) m/z: 236.2 (8 %, M), 235.2 (15 %, M - H). HR-MS (CI) m/z: C16H27O (M-H)について、計算値: 235.2062; 実測値: 235.2070。
ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解させた、化合物３２ａ、３２ｂおよび３２ｃの残留物に、酢酸ナトリウム（６６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、水（０．６ｍｌ）、ペルオキシ酢酸（acetic peroxacetic acid）（９％、２．４ｍｌ）の混合物を添加し、反応混合物を２時間室温で攪拌した。反応を、飽和硫酸ナトリウム水溶液の添加によってクエンチさせ、生成物をクロロホルムで抽出し、結合した有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィー（石油エーテル中５％のアセトン）によって、９０ｍｇ（３６％、３段階）の所望の化合物３３を得た：[α]D 20 +24.0 (c 0.27, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79 (3H, s, H-19), 0.84 (3H, d, J = 7.3, H-18), 3.53 (1H, tt, J1 = 11.1 および J2= 4.7, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 72.11, 42.49, 41.02, 40.80, 36.58, 34.86, 34.81, 32.70, 30.95, 30.87, 29.48, 27.81, 27.37, 23.62, 19.35, 18.31. IRスペクトル (CHCl3): 3608 (OH); 2958, 2866 (メチル); 1038, 1029 (C-OH). MS (CI) m/z: 236.2 (8 %, M), 235.2 (15 %, M - H). HR-MS (CI) m/z: C16H27O (M-H)について、計算値: 235.2062; 実測値: 235.2070。
＜実施例３１：４−（（（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ，１０ａＲ）−４ａ，７−ジメチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（３４）＞
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミサクシネートの調製）に従って、化合物３３（６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から化合物３４を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のアセトン）によって、４０ｍｇ（４３％）の３４を得た：mp 119-121℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +43.9 (c 0.273, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.90 (3H, s, H-18), 0.94 (3H, d, J, 7.2, H-19), 2.74-2.54 (4H, m, H-2' および H-4'), 4.75 (1H, tt, J1 = 11.4 および J2 = 4.7, H-3). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 171.26, 171.83, 75.29, 42.32, 40.99, 40.78, 34.84, 34.53, 32.67, 32.33, 30.92, 29.45, 29.40, 29.06, 27.80, 27.20, 26.89, 23.58, 19.36, 18.31. IRスペクトル (CHCl3): 1727, 1716 (C=O); 1280 (C-O, ダイマー); 1232, 1176 (COC). MS (ESI) m/z: 335.4 (100 %, M-H). HR-MS (ESI) m/z: C20H31O4(M-H)について、計算値: 335.2228; 実測値: 335.2228。
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミサクシネートの調製）に従って、化合物３３（６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から化合物３４を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のアセトン）によって、４０ｍｇ（４３％）の３４を得た：mp 119-121℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +43.9 (c 0.273, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.90 (3H, s, H-18), 0.94 (3H, d, J, 7.2, H-19), 2.74-2.54 (4H, m, H-2' および H-4'), 4.75 (1H, tt, J1 = 11.4 および J2 = 4.7, H-3). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 171.26, 171.83, 75.29, 42.32, 40.99, 40.78, 34.84, 34.53, 32.67, 32.33, 30.92, 29.45, 29.40, 29.06, 27.80, 27.20, 26.89, 23.58, 19.36, 18.31. IRスペクトル (CHCl3): 1727, 1716 (C=O); 1280 (C-O, ダイマー); 1232, 1176 (COC). MS (ESI) m/z: 335.4 (100 %, M-H). HR-MS (ESI) m/z: C20H31O4(M-H)について、計算値: 335.2228; 実測値: 335.2228。
＜実施例３２：ピリジニウム（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ，１０ａＲ）−４ａ，７−ジメチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル ２−硫酸塩（３５）＞
基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の調製）に従って、化合物３３（１０８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から化合物３５を調製し、硫酸塩３５（６６ｍｇ、３６％）を得た：mp 147-149℃, [α]D 20+25.3 (c 0.25, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.88 (3H, s, H-18), 0.92 (3H, d, J = 7.2, H-19), 4.46 (1H, tt, J1= 11.3 および J2 = 4.8, H-3), 8.00 (2H, m, H-2' および H-4', ピリジニウム), 8.47 (1H, t, J = 8.6, H-3', ピリジニウム), 8.95-9.01 (2H, m, H-1' および H-5', ピリジニウム). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 145.78 (C-1', C-5'), 142.51 (C-3'), 127.26 (C-2', C-4'), 79.87, 42.52, 41.06, 40.74, 34.81, 34.70, 33.45, 32.72, 30.89, 29.40, 28.05, 27.81, 27.20, 23.54, 19.33, 18.30. IRスペクトル (CHCl3): 3140, 3099, 1490, 826 (pyH); 1380 (メチル); 1263, 1255, 1173, 1047, 953 (SO3). MS ESI m/z: 315.3 (100 %, Ｍ−Ｈ−ピリジン). HR-MS (ESI) m/z: C16H27O4S (Ｍ−Ｈ−ピリジン)について、計算値: 315.1636; 実測値: 315.1634。
基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の調製）に従って、化合物３３（１０８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から化合物３５を調製し、硫酸塩３５（６６ｍｇ、３６％）を得た：mp 147-149℃, [α]D 20+25.3 (c 0.25, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.88 (3H, s, H-18), 0.92 (3H, d, J = 7.2, H-19), 4.46 (1H, tt, J1= 11.3 および J2 = 4.8, H-3), 8.00 (2H, m, H-2' および H-4', ピリジニウム), 8.47 (1H, t, J = 8.6, H-3', ピリジニウム), 8.95-9.01 (2H, m, H-1' および H-5', ピリジニウム). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 145.78 (C-1', C-5'), 142.51 (C-3'), 127.26 (C-2', C-4'), 79.87, 42.52, 41.06, 40.74, 34.81, 34.70, 33.45, 32.72, 30.89, 29.40, 28.05, 27.81, 27.20, 23.54, 19.33, 18.30. IRスペクトル (CHCl3): 3140, 3099, 1490, 826 (pyH); 1380 (メチル); 1263, 1255, 1173, 1047, 953 (SO3). MS ESI m/z: 315.3 (100 %, Ｍ−Ｈ−ピリジン). HR-MS (ESI) m/z: C16H27O4S (Ｍ−Ｈ−ピリジン)について、計算値: 315.1636; 実測値: 315.1634。
＜実施例３３：メチル（２Ｓ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，４ｂ−ジメチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（３６）＞
水（１ｍｌ）中に水酸化カリウム（１．３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）およびメタノール（４０ｍｌ）を混合させた混合物を、メタノール（８５ｍｌ）中にアセテート２８（１．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液へと攪拌しながら添加した。７時間の室温での静置の後、反応混合物を、減圧下で体積の１／３へと濃縮し、生成物を酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍｌ）、結合した有機相を水（２×２０ｍｌ）、希塩酸（５％、２×２０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、１．２４ｇ（８３％）の非結晶性の化合物３６を得た：[α]D 20 +13.5 (c 0.47, CHCl3). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.94 (3H, s, H-19), 1.19 (3H, s, H-18), 3.66 (3H, s, H-OCH3), 4.07-4.15 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 179.45, 67.19, 51.87, 42.49, 39.26, 36.76, 35.22, 34.53, 33.54, 31.71, 29.50, 28.96, 28.06, 26.68, 23.97, 20.57, 20.51. IRスペクトル(CHCl3): 1719 (C=O); 1381 (メチル); 1245, 1033 (C-O). MS (ESI) m/z: 317.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C18H30O3Na (M+Na)について、計算値: 317.2087; 実測値: 317.2087。
水（１ｍｌ）中に水酸化カリウム（１．３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）およびメタノール（４０ｍｌ）を混合させた混合物を、メタノール（８５ｍｌ）中にアセテート２８（１．７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液へと攪拌しながら添加した。７時間の室温での静置の後、反応混合物を、減圧下で体積の１／３へと濃縮し、生成物を酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍｌ）、結合した有機相を水（２×２０ｍｌ）、希塩酸（５％、２×２０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、１．２４ｇ（８３％）の非結晶性の化合物３６を得た：[α]D 20 +13.5 (c 0.47, CHCl3). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.94 (3H, s, H-19), 1.19 (3H, s, H-18), 3.66 (3H, s, H-OCH3), 4.07-4.15 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 179.45, 67.19, 51.87, 42.49, 39.26, 36.76, 35.22, 34.53, 33.54, 31.71, 29.50, 28.96, 28.06, 26.68, 23.97, 20.57, 20.51. IRスペクトル(CHCl3): 1719 (C=O); 1381 (メチル); 1245, 1033 (C-O). MS (ESI) m/z: 317.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C18H30O3Na (M+Na)について、計算値: 317.2087; 実測値: 317.2087。
＜実施例３４：メチル（２Ｓ，４ａＳ，４ｂＳ，８ａＲ，１０ａＳ）−２，４ｂ−ジメチル−７−オキソテトラデカヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（３７）＞
ジョーンズ試薬を、アセトン（５ｍｌ）中にヒドロキシ誘導体３６（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を溶解させて冷却した（０℃）溶液へと滴下して添加した。反応の進行はＴＬＣで追跡し、メタノール（５ｍｌ）でクエンチさせた。混合物を水へと注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍｌ）、結合した有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、無水酢酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、２５０ｍｇ（８４％）のケトン３７を得た： [α]D 20+22.9 (c 0.38, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.00 (3H, s, H-19), 1.22 (3H, s, H-18), 3.66 (3H, s, OCH3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 213.04, 179.09, 51.93, 44.51, 42.38, 42.24, 40.24, 37.38, 36.61, 35.02, 34.38, 31.58, 29.83, 28.38, 26.66, 22.75, 20.60, 20.55. IRスペクトル (CHCl3): 2980, 2934, 1465, 1435, 1383 (メチル); 1720, 1711 (C=O); 1244, 1124 (C-O). MS (ESI) m/z: 315.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C18H28O3Na (M+Na)について、計算値: 315.1931; 実測値: 315.1929。
ジョーンズ試薬を、アセトン（５ｍｌ）中にヒドロキシ誘導体３６（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を溶解させて冷却した（０℃）溶液へと滴下して添加した。反応の進行はＴＬＣで追跡し、メタノール（５ｍｌ）でクエンチさせた。混合物を水へと注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍｌ）、結合した有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、無水酢酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、２５０ｍｇ（８４％）のケトン３７を得た： [α]D 20+22.9 (c 0.38, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.00 (3H, s, H-19), 1.22 (3H, s, H-18), 3.66 (3H, s, OCH3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 213.04, 179.09, 51.93, 44.51, 42.38, 42.24, 40.24, 37.38, 36.61, 35.02, 34.38, 31.58, 29.83, 28.38, 26.66, 22.75, 20.60, 20.55. IRスペクトル (CHCl3): 2980, 2934, 1465, 1435, 1383 (メチル); 1720, 1711 (C=O); 1244, 1124 (C-O). MS (ESI) m/z: 315.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C18H28O3Na (M+Na)について、計算値: 315.1931; 実測値: 315.1929。
＜実施例３５：メチル（２Ｓ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ，１０ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，４ｂ−ジメチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（３８）＞
化合物３２の調製と同様に、化合物３７（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から化合物３８を調製し、結晶性のヒドロキシ誘導体３８（７１ｍｇ、７１％）を得た：[α]D 20 +21.6 (c 0.19, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.90 (3H, s, H-18), 1.18 (3H, s, H-19), 3.66 (3H, s, H-OCH3), 3.58-3.65 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 179.37, 171.94, 51.88, 42.39, 42.33, 39.98, 36.52, 34.91, 34.66, 34.48, 31.91, 30.82, 29.10, 27.22, 23.46, 20.59, 20.33. IRスペクトル(CHCl3): 3608 (OH); 2976, 2936, 1435, 1389 (メチル); 2936, 2865 (CH2); 1720 (C=O); 1192, 1126, 1036, 1022 (C-O). MS (ESI) m/z: 317.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C18H30O3Na (M+Na)について、計算値: 317.2087; 実測値: 317.2088。
化合物３２の調製と同様に、化合物３７（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から化合物３８を調製し、結晶性のヒドロキシ誘導体３８（７１ｍｇ、７１％）を得た：[α]D 20 +21.6 (c 0.19, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.90 (3H, s, H-18), 1.18 (3H, s, H-19), 3.66 (3H, s, H-OCH3), 3.58-3.65 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 179.37, 171.94, 51.88, 42.39, 42.33, 39.98, 36.52, 34.91, 34.66, 34.48, 31.91, 30.82, 29.10, 27.22, 23.46, 20.59, 20.33. IRスペクトル(CHCl3): 3608 (OH); 2976, 2936, 1435, 1389 (メチル); 2936, 2865 (CH2); 1720 (C=O); 1192, 1126, 1036, 1022 (C-O). MS (ESI) m/z: 317.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C18H30O3Na (M+Na)について、計算値: 317.2087; 実測値: 317.2088。
＜実施例３６：４−（（（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ）−７−（メトキシカルボニル）−４ａ，７，８ａ−トリメチルテトラデカヒドロ−フェナントレン−２−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（３９）＞
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミサクシネートの調製）に従って、化合物３８（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から化合物３９を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％のアセトン）によって、４２ｍｇ（５２％）の誘導体３９を得た：mp 110-111℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +23.3 (c 0,29, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91 (3H, s, H-19), 1.19 (3H, s, H-18), 2.56-2.72 (4H, m, H-2' および H-4'), 3.66 (3H, s, H-OCH3), 4.75 (1H, tt, J1 = 11.3, J2 = 4.7, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 179.37, 176.38, 171.86, 75.02, 51.91, 42.42, 42.39, 42.15, 39.97, 34.70, 34.58, 34.48, 32.24, 31.89, 29.46, 29.02, 28.92, 27.06, 26.83, 23.42, 20.58, 20.36. IRスペクトル (CHCl3): 2937 (OCH3); 1718 (C=O); 1242, 1126, 1102 (C-O). MS (ESI) m/z: 393.3 (100 %, M - H), 394.3 (25 %, M). HR-MS (ESI) m/z: C22H33O6(M-1)について、計算値: 393.2283; 実測値: 393.2283。
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミサクシネートの調製）に従って、化合物３８（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から化合物３９を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％のアセトン）によって、４２ｍｇ（５２％）の誘導体３９を得た：mp 110-111℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +23.3 (c 0,29, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91 (3H, s, H-19), 1.19 (3H, s, H-18), 2.56-2.72 (4H, m, H-2' および H-4'), 3.66 (3H, s, H-OCH3), 4.75 (1H, tt, J1 = 11.3, J2 = 4.7, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 179.37, 176.38, 171.86, 75.02, 51.91, 42.42, 42.39, 42.15, 39.97, 34.70, 34.58, 34.48, 32.24, 31.89, 29.46, 29.02, 28.92, 27.06, 26.83, 23.42, 20.58, 20.36. IRスペクトル (CHCl3): 2937 (OCH3); 1718 (C=O); 1242, 1126, 1102 (C-O). MS (ESI) m/z: 393.3 (100 %, M - H), 394.3 (25 %, M). HR-MS (ESI) m/z: C22H33O6(M-1)について、計算値: 393.2283; 実測値: 393.2283。
＜実施例３７：メチル（２Ｓ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ，１０ａＳ）−２，４ｂ−ジメチル−７−（スルホオキシ）テトラデカヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（４０）＞
基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の調製）に従って、化合物３８（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から化合物４０を調製し、硫酸塩４０（７２ｍｇ、４７％）を得た： mp 115-118℃, [α]D 20+24.1 (c 0.23, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.89 (3H, s, H-19), 1.17 (3H, s, H-18), 3.65 (3H, s, OCH3), 4.45 (1H, tt, J1 = 11.0 および J2 = 5.0, H-3), 8.01 (2H, m, H-2' および H-4', ピリジニウム), 8.48 (1H, tt, J1 = 7.9, J2 = 1.5, H-3', ピリジニウム), 8.99 (2H, dd, J1 = 6.5, J2 = 1.4), H-1' および H-5', ピリジニウム). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 179.39, 145.90 (C-1', C-5'), 142.46 (C-3'), 127.33 (C-2', C-4'), 79.55, 64.51, 51.87, 42.40, 42.33, 39.91, 34.83, 34.55, 34.48, 33.38, 31.84, 29.02, 28.01, 27.05, 23.38, 20.57, 20.29. IRスペクトル (CHCl3): 3140, 3099, 1490 (pyH); 1720 (C=O); 1435, 1380 (メチル); 1254, 1049, 957 (SO3); 1245, 1192, 1013 (C-O). MS (ESI) m/z: 373.2 (100 %, Ｍ−Ｈ−ピリジン). HR-MS (ESI) m/z: C18H29O6S (Ｍ−Ｈ−ピリジン)について、計算値: 373.1690; 実測値: 373.1688。
基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の調製）に従って、化合物３８（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から化合物４０を調製し、硫酸塩４０（７２ｍｇ、４７％）を得た： mp 115-118℃, [α]D 20+24.1 (c 0.23, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.89 (3H, s, H-19), 1.17 (3H, s, H-18), 3.65 (3H, s, OCH3), 4.45 (1H, tt, J1 = 11.0 および J2 = 5.0, H-3), 8.01 (2H, m, H-2' および H-4', ピリジニウム), 8.48 (1H, tt, J1 = 7.9, J2 = 1.5, H-3', ピリジニウム), 8.99 (2H, dd, J1 = 6.5, J2 = 1.4), H-1' および H-5', ピリジニウム). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 179.39, 145.90 (C-1', C-5'), 142.46 (C-3'), 127.33 (C-2', C-4'), 79.55, 64.51, 51.87, 42.40, 42.33, 39.91, 34.83, 34.55, 34.48, 33.38, 31.84, 29.02, 28.01, 27.05, 23.38, 20.57, 20.29. IRスペクトル (CHCl3): 3140, 3099, 1490 (pyH); 1720 (C=O); 1435, 1380 (メチル); 1254, 1049, 957 (SO3); 1245, 1192, 1013 (C-O). MS (ESI) m/z: 373.2 (100 %, Ｍ−Ｈ−ピリジン). HR-MS (ESI) m/z: C18H29O6S (Ｍ−Ｈ−ピリジン)について、計算値: 373.1690; 実測値: 373.1688。
＜実施例３８：（４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ）−７−（ヒドロキシメチル）−４ａ，７−ジメチルドデカヒドロフェナントレン−２（１Ｈ）−オン（４１）＞
次亜塩素酸ナトリウム水溶液（４．５％、１．０５ｍｌ）を、酢酸（２．５ｍｌ）中にジオール２９（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、２−プロパノール（１．５ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。反応を水（５ｍＬ）の添加によってクエンチさせ、生成物をクロロホルムで抽出し（３×１０ｍｌ）、結合した有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中４〜１０％のアセトン）にかけることによって、４８ｍｇ（６０％）の油性ケトン４１を得た：[α]D 20 +26.1 (c 0.38, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (3H, s, H-18), 1.01 (3H, s, H-19), 3.24-3.34 (2H, m, CH2OH). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 213.36, 74.67, 44.65, 42.48, 42.47, 40.85, 37.42, 36.74, 35.86, 35.14, 34.24, 31.79, 28.77, 26.76, 22.85, 20.84, 20.28. IRスペクトル (CHCl3): 3630 (OH); 2931, 2867 (CH2); 1705 (C=O); 1034 (CCO). MS (ESI) m/z: 287.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C17H28O2Na (M+Na)について、計算値: 287.1982; 実測値: 287.1981。
次亜塩素酸ナトリウム水溶液（４．５％、１．０５ｍｌ）を、酢酸（２．５ｍｌ）中にジオール２９（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後、２−プロパノール（１．５ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。反応を水（５ｍＬ）の添加によってクエンチさせ、生成物をクロロホルムで抽出し（３×１０ｍｌ）、結合した有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中４〜１０％のアセトン）にかけることによって、４８ｍｇ（６０％）の油性ケトン４１を得た：[α]D 20 +26.1 (c 0.38, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (3H, s, H-18), 1.01 (3H, s, H-19), 3.24-3.34 (2H, m, CH2OH). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 213.36, 74.67, 44.65, 42.48, 42.47, 40.85, 37.42, 36.74, 35.86, 35.14, 34.24, 31.79, 28.77, 26.76, 22.85, 20.84, 20.28. IRスペクトル (CHCl3): 3630 (OH); 2931, 2867 (CH2); 1705 (C=O); 1034 (CCO). MS (ESI) m/z: 287.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C17H28O2Na (M+Na)について、計算値: 287.1982; 実測値: 287.1981。
＜実施例３９：（（４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ）−４ａ，７−ジメチルドデカヒドロ−１Ｈ−スピロ［フェナントレン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−７−イル）メタノール（４２）＞
化合物１５の調製と同様に、化合物４１（３５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）から化合物４２を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中、１％のトリエチルアミンおよび１０％の酢酸エチル）によって、３３６ｍｇ（８２％）の油性ケタール４２を得た：[α]D 20 +19.5 (c 0.11, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.89 (3H, s, H-18), 0.93 (3H, s, H-19), 3.26 (2H, s, CH2OH), 3.93 (4H, s, OCH2CH2O). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 110.20, 74.94, 64.39, 64.22, 42.70, 41.22, 39.96, 35.82, 35.75, 34.77, 34.39, 33.86, 31.90, 30.37, 29.23, 26.86, 23.30, 20.74, 20.27. IR スペクトル (CHCl3): 3630, 3475 (OH); 1382, 1364 (メチル); 1183, 1093, 1068, 947 (COCOC); 1034 (CCO). MS (ESI) m/z: 331.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C19H32O3Na (M+Na)について、計算値: 331.2244; 実測値: 331.2246。
化合物１５の調製と同様に、化合物４１（３５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）から化合物４２を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中、１％のトリエチルアミンおよび１０％の酢酸エチル）によって、３３６ｍｇ（８２％）の油性ケタール４２を得た：[α]D 20 +19.5 (c 0.11, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.89 (3H, s, H-18), 0.93 (3H, s, H-19), 3.26 (2H, s, CH2OH), 3.93 (4H, s, OCH2CH2O). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 110.20, 74.94, 64.39, 64.22, 42.70, 41.22, 39.96, 35.82, 35.75, 34.77, 34.39, 33.86, 31.90, 30.37, 29.23, 26.86, 23.30, 20.74, 20.27. IR スペクトル (CHCl3): 3630, 3475 (OH); 1382, 1364 (メチル); 1183, 1093, 1068, 947 (COCOC); 1034 (CCO). MS (ESI) m/z: 331.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C19H32O3Na (M+Na)について、計算値: 331.2244; 実測値: 331.2246。
＜実施例４０：（４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ）−７−（メトキシメチル）−４ａ，７−ジメチルドデカヒドロ−１Ｈ−スピロ−［フェナントレン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］（４３ａ）＞
水素化ナトリウム（石油中６０％の懸濁液、２００ｍｇ）を、乾燥されたテトラヒドロフラン（１７ｍｌ）中にケタール４２（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に添加し、反応混合物をアルゴンの不活性雰囲気下で、９０℃で１時間攪拌した。ヨウ化メチルを添加し（０．４ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）、混合物をアルゴンの不活性雰囲気下で、９０℃で５時間、加熱した。冷却後、生成物を酢酸エチルで抽出し、結合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の蒸発によって、２４０ｍｇ（９２％）の非結晶性のメトキシ誘導体４３ａを得た： [α]D 20 +15.9 (c 0.41, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.89 (3H, s, H-18), 0.92 (3H, s, H-19), 2.99 (2H, s, CH2), 3.33 (3H, s, OCH3), 3.93 (4H, m, OCH2CH2O). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 110.24, 85.24, 64.37, 64.21, 59.54, 43.20, 41.25, 39.85, 35.75, 35.23, 34.91, 34.76, 33.87, 31.87, 30.36, 29.19, 26.89, 23.30, 20.81, 20.73. IRスペクトル (CHCl3): 2928, 1449 (CH2); 2832, 1438, 1387, 1381, 1366 (メチル); 1186, 1094, 1068, 947 (COCOC); 1102 (COC). MS (ESI) m/z: 345.3 (55 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C20H35O3 (M+H)について、計算値: 323.2581; 実測値: 323.2580。
水素化ナトリウム（石油中６０％の懸濁液、２００ｍｇ）を、乾燥されたテトラヒドロフラン（１７ｍｌ）中にケタール４２（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に添加し、反応混合物をアルゴンの不活性雰囲気下で、９０℃で１時間攪拌した。ヨウ化メチルを添加し（０．４ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）、混合物をアルゴンの不活性雰囲気下で、９０℃で５時間、加熱した。冷却後、生成物を酢酸エチルで抽出し、結合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の蒸発によって、２４０ｍｇ（９２％）の非結晶性のメトキシ誘導体４３ａを得た： [α]D 20 +15.9 (c 0.41, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.89 (3H, s, H-18), 0.92 (3H, s, H-19), 2.99 (2H, s, CH2), 3.33 (3H, s, OCH3), 3.93 (4H, m, OCH2CH2O). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 110.24, 85.24, 64.37, 64.21, 59.54, 43.20, 41.25, 39.85, 35.75, 35.23, 34.91, 34.76, 33.87, 31.87, 30.36, 29.19, 26.89, 23.30, 20.81, 20.73. IRスペクトル (CHCl3): 2928, 1449 (CH2); 2832, 1438, 1387, 1381, 1366 (メチル); 1186, 1094, 1068, 947 (COCOC); 1102 (COC). MS (ESI) m/z: 345.3 (55 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C20H35O3 (M+H)について、計算値: 323.2581; 実測値: 323.2580。
＜実施例４１：（４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ）−７−（メトキシメチル）−４ａ，７−ジメチルドデカヒドロフェナントレン−２（１Ｈ）−オン（４３）＞
アセトン（２．５ｍｌ）中にケタール４３ａ（１４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に希塩酸（５％、５０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）の添加によってクエンチさせ、生成物を酢酸エチルで抽出し、結合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発によって、１２０ｍｇ（９６％）の非結晶性のケト誘導体４３を得た： [α]D 20 +24.8 (c 0.42, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91 (3H, s, H-18), 1.00 (3H, s, H-19), 3.02 (2H, s, CH2OH), 3.34 (3H, s, OCH3). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 213.45, 84.91, 59.55, 46.05, 42.93, 42.49, 40.71, 37.43, 36.77, 35.27, 35.13, 34.70, 31.77, 28.72, 26.79, 22.85, 20.85, 20.83. IRスペクトル (CHCl3): 2931, 2866 (CH2); 1706 (C=O); 1383 (メチル); 1102 (COC). MS (ESI) m/z: 301.3 (100 %, M + Na), 279.3 (20 %, M + H). HR-MS (ESI) m/z: C18H30O2Na (M+Na)について、計算値: 301.2138; 実測値: 301.2138。
アセトン（２．５ｍｌ）中にケタール４３ａ（１４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に希塩酸（５％、５０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）の添加によってクエンチさせ、生成物を酢酸エチルで抽出し、結合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発によって、１２０ｍｇ（９６％）の非結晶性のケト誘導体４３を得た： [α]D 20 +24.8 (c 0.42, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91 (3H, s, H-18), 1.00 (3H, s, H-19), 3.02 (2H, s, CH2OH), 3.34 (3H, s, OCH3). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 213.45, 84.91, 59.55, 46.05, 42.93, 42.49, 40.71, 37.43, 36.77, 35.27, 35.13, 34.70, 31.77, 28.72, 26.79, 22.85, 20.85, 20.83. IRスペクトル (CHCl3): 2931, 2866 (CH2); 1706 (C=O); 1383 (メチル); 1102 (COC). MS (ESI) m/z: 301.3 (100 %, M + Na), 279.3 (20 %, M + H). HR-MS (ESI) m/z: C18H30O2Na (M+Na)について、計算値: 301.2138; 実測値: 301.2138。
＜実施例４２：（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ）−７−（メトキシメチル）−４ａ，７−ジメチルテトラデカヒドロ−フェナントレン−２−オール（４４）＞
化合物１７の調製と同様に、メタノールを用いて、化合物４３（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から化合物４４を調製した。クロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のアセトン）によって、２８ｍｇ（７０％）の油性ヒドロキシ誘導体４４を得た： [α]D 20 +19.7 (c 0.44, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.88 (3H, s, H-18), 0.89 (3H, s, H-19), 3.00 (2H, s, CH2OH), 3.33 (3H, s, OCH3), 3.58-3.67 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 85.22, 72.05, 59.55, 43.15, 42.44, 40.48, 36.53, 35.21, 35.00, 34.88, 34.73, 32.06, 30.82, 29.40, 27.32, 23.54, 20.79, 20.52. IR スペクトル (CHCl3): 3609, 3451 (OH); 2956, 2865, 1388, 1380 (メチル); 1102 (COC); 1036 (C-OH). MS (ESI) m/z: 303.4 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C18H32O2Na (M+Na)について、計算値: 303.2295; 実測値: 303.2295。
化合物１７の調製と同様に、メタノールを用いて、化合物４３（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から化合物４４を調製した。クロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のアセトン）によって、２８ｍｇ（７０％）の油性ヒドロキシ誘導体４４を得た： [α]D 20 +19.7 (c 0.44, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.88 (3H, s, H-18), 0.89 (3H, s, H-19), 3.00 (2H, s, CH2OH), 3.33 (3H, s, OCH3), 3.58-3.67 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 85.22, 72.05, 59.55, 43.15, 42.44, 40.48, 36.53, 35.21, 35.00, 34.88, 34.73, 32.06, 30.82, 29.40, 27.32, 23.54, 20.79, 20.52. IR スペクトル (CHCl3): 3609, 3451 (OH); 2956, 2865, 1388, 1380 (メチル); 1102 (COC); 1036 (C-OH). MS (ESI) m/z: 303.4 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C18H32O2Na (M+Na)について、計算値: 303.2295; 実測値: 303.2295。
＜実施例４３：４−（（（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ）−７−（メトキシメチル）−４ａ，７−ジメチルテトラデカヒドロ−フェナントレン−２−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（４５）＞
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミサクシネートの調製）に従って、化合物４４（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から化合物４６を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のアセトン）によって、４１ｍｇ（５０％）の誘導体４５を得た：mp 107-109℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +38.8 (c 0.26, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.88 (3H, s, H-19), 0.90 (3H, s, H-18), 2.53-2.72 (4H, m, OCCH2CH2CO), 3.01 (2H, s, CH2OH), 3.34 (3H, s, OCH3), 4.69-4.81 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 177.12, 171.83, 85.10, 75.17, 59.55, 43.06, 42.26, 40.44, 35.24, 34.78 (2x), 34.68, 32.24, 32.04, 29.45, 29.33, 29.04, 27.17, 26.81, 23.50, 20.85, 20.55. IRスペクトル (CHCl3): 1726, 1717 (C=O); 1385 (メチル); 1169, 1101 (COC). MS (ESI) m/z: 403.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C22H36O5Na (M+Na)について、計算値: 403.2455; 実測値: 403.2455。
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミサクシネートの調製）に従って、化合物４４（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から化合物４６を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のアセトン）によって、４１ｍｇ（５０％）の誘導体４５を得た：mp 107-109℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +38.8 (c 0.26, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.88 (3H, s, H-19), 0.90 (3H, s, H-18), 2.53-2.72 (4H, m, OCCH2CH2CO), 3.01 (2H, s, CH2OH), 3.34 (3H, s, OCH3), 4.69-4.81 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 177.12, 171.83, 85.10, 75.17, 59.55, 43.06, 42.26, 40.44, 35.24, 34.78 (2x), 34.68, 32.24, 32.04, 29.45, 29.33, 29.04, 27.17, 26.81, 23.50, 20.85, 20.55. IRスペクトル (CHCl3): 1726, 1717 (C=O); 1385 (メチル); 1169, 1101 (COC). MS (ESI) m/z: 403.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C22H36O5Na (M+Na)について、計算値: 403.2455; 実測値: 403.2455。
＜実施例４４：ピリジニウム（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ）−７−（メトキシメチル）−４ａ，７−ジメチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル ２−硫酸塩（４６）＞
基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の調製）に従って、化合物４４（９８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から化合物４６を調製した。硫酸塩４６を得た（１０５ｍｇ、６８％）: mp 132-134℃, [α]D 20+22.0 (c 0.26, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.87 (3H, s, H-19), 0.88 (3H, s, H-18), 3.65 (3H, s, OCH3), 2.99 (2H, s, CH2O), 3.32 (3H, s, CH3O), 4.46 (1H, tt, J1= 11.1, J2 = 4.8, H-3), 8.00 (2H, m, H-2' および H-4', ピリジニウム), 8.47 (1H, tt, J1= 7.9, J2 = 1.7, H-3', ピリジニウム), 8.92-9.06 (2H, m, H-1' および H-5', ピリジニウム). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 145.78 (C-1', C-5'), 142.52 (C-3'), 127.27 (C-2', C-4'), 85.23, 79.75, 59.53, 43.20, 42.47, 40.43, 35.22, 34.94, 34.91, 34.63, 33.39, 32.01, 29.34, 28.01, 27.17, 23.47, 20.79, 20.51. IRスペクトル (CHCl3): 3140, 3099, 1490, 1024 (ピリジニウム); 1388, 1381 (メチル); 1262, 1254, 1173, 1047 (SO3); 1109, 1101 (COC). MS (ESI) m/z: 359.3 (100 %, Ｍ−Ｈ−ピリジン). HR-MS (ESI) m/z: C18H31O5S (100 %, Ｍ−Ｈ−ピリジン)について、計算値: 359.1898; 実測値: 359.1895。
基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の調製）に従って、化合物４４（９８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から化合物４６を調製した。硫酸塩４６を得た（１０５ｍｇ、６８％）: mp 132-134℃, [α]D 20+22.0 (c 0.26, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.87 (3H, s, H-19), 0.88 (3H, s, H-18), 3.65 (3H, s, OCH3), 2.99 (2H, s, CH2O), 3.32 (3H, s, CH3O), 4.46 (1H, tt, J1= 11.1, J2 = 4.8, H-3), 8.00 (2H, m, H-2' および H-4', ピリジニウム), 8.47 (1H, tt, J1= 7.9, J2 = 1.7, H-3', ピリジニウム), 8.92-9.06 (2H, m, H-1' および H-5', ピリジニウム). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 145.78 (C-1', C-5'), 142.52 (C-3'), 127.27 (C-2', C-4'), 85.23, 79.75, 59.53, 43.20, 42.47, 40.43, 35.22, 34.94, 34.91, 34.63, 33.39, 32.01, 29.34, 28.01, 27.17, 23.47, 20.79, 20.51. IRスペクトル (CHCl3): 3140, 3099, 1490, 1024 (ピリジニウム); 1388, 1381 (メチル); 1262, 1254, 1173, 1047 (SO3); 1109, 1101 (COC). MS (ESI) m/z: 359.3 (100 %, Ｍ−Ｈ−ピリジン). HR-MS (ESI) m/z: C18H31O5S (100 %, Ｍ−Ｈ−ピリジン)について、計算値: 359.1898; 実測値: 359.1895。
＜実施例４５：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（４８）＞
金属亜鉛（４２ｇ）を、メタノール（９０ｍｌ）およびジクロロメタン（９０ｍｌ）中に商業的に利用可能な３アルファ−ヒドロキシ−５ベータ−アンドロスタン−１７−オン４７（６ｇ、０．０２ｍｏｌ）を混合させた混合物へと、攪拌しながら徐々に添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、その後、塩化トリメチルシリル（８４ｍｌ）を滴下して添加し、混合物を１４時間室温で攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。混合物を、セルロースを通して濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。生成物をクロロホルムで抽出し（３×５０ｍｌ）、結合した有機相を塩酸水溶液（５％、３０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中４％のアセトン）で精製した。これにより４．５ｇ（７９％）の化合物４８が単離された： mp 143-144℃, [α]D 20+10.9 (c 0.27, CHCl3). IRスペクトル (CHCl3): 3608, 3446 (OH); 2972, 2887, 1377, (CH3); 2935, 2865, 1450; (CH2) 1081, 1065, 1034 (CO). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.68 (3H, s, H-18), 0.92 (3H, s, H-19), 3.58-3.67 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 72.05 (C-3), 54.73, 42.28, 41.09, 40.91, 40.64, 39.22, 36.65, 36.38, 35.63, 34.89, 30.73, 27.37, 26.99, 25.70, 23.56, 20.99, 20.74, 17.65. C19H32O (276.2)について、計算値: 82.55％ C, 11.67％H; 実測値: 82.31％ C, 11.82％ H。
金属亜鉛（４２ｇ）を、メタノール（９０ｍｌ）およびジクロロメタン（９０ｍｌ）中に商業的に利用可能な３アルファ−ヒドロキシ−５ベータ−アンドロスタン−１７−オン４７（６ｇ、０．０２ｍｏｌ）を混合させた混合物へと、攪拌しながら徐々に添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、その後、塩化トリメチルシリル（８４ｍｌ）を滴下して添加し、混合物を１４時間室温で攪拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。混合物を、セルロースを通して濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。生成物をクロロホルムで抽出し（３×５０ｍｌ）、結合した有機相を塩酸水溶液（５％、３０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中４％のアセトン）で精製した。これにより４．５ｇ（７９％）の化合物４８が単離された： mp 143-144℃, [α]D 20+10.9 (c 0.27, CHCl3). IRスペクトル (CHCl3): 3608, 3446 (OH); 2972, 2887, 1377, (CH3); 2935, 2865, 1450; (CH2) 1081, 1065, 1034 (CO). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.68 (3H, s, H-18), 0.92 (3H, s, H-19), 3.58-3.67 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 72.05 (C-3), 54.73, 42.28, 41.09, 40.91, 40.64, 39.22, 36.65, 36.38, 35.63, 34.89, 30.73, 27.37, 26.99, 25.70, 23.56, 20.99, 20.74, 17.65. C19H32O (276.2)について、計算値: 82.55％ C, 11.67％H; 実測値: 82.31％ C, 11.82％ H。
＜実施例４６：ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（４９）＞
基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の調製）に従って、化合物４８（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から化合物４９を調製した。硫酸塩４９（２１１ｍｇ、６７％）の白色結晶を単離した： mp 180-182℃ (クロロホルム), [α]D 20 +16.0 (c 0.28, CHCl3/MeOH, 2:0.1 ml). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.67 (3H, s, H-18), 0.92 (1H, s, CH-19 ), 4.48 (1H, tt, J1 =11.3, J2 = 4.9, H-3), 7.94-8.04 (2H, m, H-2 a H-4, ピリジニウム), 8.47 (1H, tt, J1= 7.9, J2 =1.6, H-3, ピリジニウム), 8.97 (2H, dt, J1 = 5.6, J2 = 1.5, H-1 a H-5, ピリジニウム). 13C NMR (101 MHz, CDCl3 /CD3OD): δ 145.57 (C-1' および C-5', ピリジウム), 142.33 (C-3', ピリジニウム), 127.07 (C-2' および C-4', ピリジニウム), 79.71 (C-3), 54.67, 42.23, 40.97, 40.75, 40.53, 39.13, 36.23, 35.48, 34.67, 33.39, 27.80, 27.10, 26.81, 25.58, 23.35, 20.85, 20.61, 17.53. IRスペクトル (CHCl3): 1260, 1178, 1050, 970 (OSO3). MS (EI) m/z: 355.2 (100 %, Ｍ−ピリジニウム). HR-MS (ESI) m/z: C19H31O4Sについて、計算値: 355.1949; 実測値: 355.1949。
基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の調製）に従って、化合物４８（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から化合物４９を調製した。硫酸塩４９（２１１ｍｇ、６７％）の白色結晶を単離した： mp 180-182℃ (クロロホルム), [α]D 20 +16.0 (c 0.28, CHCl3/MeOH, 2:0.1 ml). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.67 (3H, s, H-18), 0.92 (1H, s, CH-19 ), 4.48 (1H, tt, J1 =11.3, J2 = 4.9, H-3), 7.94-8.04 (2H, m, H-2 a H-4, ピリジニウム), 8.47 (1H, tt, J1= 7.9, J2 =1.6, H-3, ピリジニウム), 8.97 (2H, dt, J1 = 5.6, J2 = 1.5, H-1 a H-5, ピリジニウム). 13C NMR (101 MHz, CDCl3 /CD3OD): δ 145.57 (C-1' および C-5', ピリジウム), 142.33 (C-3', ピリジニウム), 127.07 (C-2' および C-4', ピリジニウム), 79.71 (C-3), 54.67, 42.23, 40.97, 40.75, 40.53, 39.13, 36.23, 35.48, 34.67, 33.39, 27.80, 27.10, 26.81, 25.58, 23.35, 20.85, 20.61, 17.53. IRスペクトル (CHCl3): 1260, 1178, 1050, 970 (OSO3). MS (EI) m/z: 355.2 (100 %, Ｍ−ピリジニウム). HR-MS (ESI) m/z: C19H31O4Sについて、計算値: 355.1949; 実測値: 355.1949。
＜実施例４７：２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−２−オキソエタン酸（５０）＞
５ベータ−アンドロスタン−３アルファ−オール４８（１００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を乾燥されたジクロロエタン（２ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．０５ｍｌ）、ジクロロエタン（２ｍｌ）中にＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアルデヒド（０．０３ｍｌ）を溶解させた溶液の一滴、塩化シュウ酸（０．０９ｍｌ、１．０８６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。混合物を１０℃まで温め、この温度で２時間攪拌した。過剰の試薬を水（１０ｍｌ）の添加によって分解させ、溶液を３０分間室温で攪拌した。その後水層を分離し、ジクロロメタンを蒸発させ、酢酸エチル（２０ｍｌ）および水溶性の炭酸カリウム（１０％、５０ｍｌ）で残留物をスラリー化させた。中性の不純物を含んでいる有機相を除去し、水層を希塩酸（１Ｎ、ｐＨ〜４まで）で注意深く酸性にして、酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍｌ）。結合した抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。アセトン／ｎ−ヘプタンからの結晶化によって、７０ｍｇ（５５％）のシュウ酸ヘミエステル５０を得た： [α]D 20 +27.9 (c 0.32, CHCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.68 (3H, s, H-18), 0.96 (3H, s, H-19), 4.95 (1H, tt, J1 = 11.4, J2 = 4.9, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 157.83, 157.48, 79.67, 54.69, 42.12, 41.08, 40.83, 40.60, 39.13, 36.30, 35.13, 34.88, 31.89, 27.11, 26.81, 26.32, 25.67, 23.37, 20.99, 20.72, 17.63. IRスペクトル (CHCl3): 1734, 1726 (C=O), 1268, 1246 (C-O). MS (ESI) m/z: 275.3 (100 %, M - COCOO), 347.3 (10 %, M - H). HR-MS (ESI) m/z: C21H31O4(M-H)について、計算値: 347.2228; 実測値: 347.2232。
５ベータ−アンドロスタン−３アルファ−オール４８（１００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を乾燥されたジクロロエタン（２ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、トリエチルアミン（０．０５ｍｌ）、ジクロロエタン（２ｍｌ）中にＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアルデヒド（０．０３ｍｌ）を溶解させた溶液の一滴、塩化シュウ酸（０．０９ｍｌ、１．０８６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。混合物を１０℃まで温め、この温度で２時間攪拌した。過剰の試薬を水（１０ｍｌ）の添加によって分解させ、溶液を３０分間室温で攪拌した。その後水層を分離し、ジクロロメタンを蒸発させ、酢酸エチル（２０ｍｌ）および水溶性の炭酸カリウム（１０％、５０ｍｌ）で残留物をスラリー化させた。中性の不純物を含んでいる有機相を除去し、水層を希塩酸（１Ｎ、ｐＨ〜４まで）で注意深く酸性にして、酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍｌ）。結合した抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。アセトン／ｎ−ヘプタンからの結晶化によって、７０ｍｇ（５５％）のシュウ酸ヘミエステル５０を得た： [α]D 20 +27.9 (c 0.32, CHCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.68 (3H, s, H-18), 0.96 (3H, s, H-19), 4.95 (1H, tt, J1 = 11.4, J2 = 4.9, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 157.83, 157.48, 79.67, 54.69, 42.12, 41.08, 40.83, 40.60, 39.13, 36.30, 35.13, 34.88, 31.89, 27.11, 26.81, 26.32, 25.67, 23.37, 20.99, 20.72, 17.63. IRスペクトル (CHCl3): 1734, 1726 (C=O), 1268, 1246 (C-O). MS (ESI) m/z: 275.3 (100 %, M - COCOO), 347.3 (10 %, M - H). HR-MS (ESI) m/z: C21H31O4(M-H)について、計算値: 347.2228; 実測値: 347.2232。
＜実施例４８：２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−２−オキソプロパン酸（５１）＞
基本手順ＩＩＩ（Ｃ−３ヘミマロネートの調製）に従って、化合物４８（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から化合物５１を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１〜１０％のアセトン）によって、６７ｍｇ（５１％）の非結晶性の誘導体５１を得た： [α]D 20 +27.8 (c 0.35, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.68 (3H, s, H-18), 0.94 (3H, s, H-19), 3.42 (2H, s, H-2'), 4.80-4.90 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 169.05, 168.01, 77.04, 54.72, 42.10, 41.10, 40.94, 40.64, 40.20, 39.17, 36.33, 35.20, 34.90, 32.16, 27.15, 26.87, 26.59, 25.68, 23.48, 21.02, 20.75, 17.66. IRスペクトル (CHCl3): 1755, 1736, 1717 (C=O); 1330 (OH). MS (ESI) m/z: 317.3 (100 %, M - HCOOH), 361.3 (20 %, M - H), 723.6 (10 %, 2M - H). HR-MS (ESI) m/z: C22H33O4 (M-H)について、計算値: 361.2385: 実測値: 361.2380。
基本手順ＩＩＩ（Ｃ−３ヘミマロネートの調製）に従って、化合物４８（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から化合物５１を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１〜１０％のアセトン）によって、６７ｍｇ（５１％）の非結晶性の誘導体５１を得た： [α]D 20 +27.8 (c 0.35, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.68 (3H, s, H-18), 0.94 (3H, s, H-19), 3.42 (2H, s, H-2'), 4.80-4.90 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 169.05, 168.01, 77.04, 54.72, 42.10, 41.10, 40.94, 40.64, 40.20, 39.17, 36.33, 35.20, 34.90, 32.16, 27.15, 26.87, 26.59, 25.68, 23.48, 21.02, 20.75, 17.66. IRスペクトル (CHCl3): 1755, 1736, 1717 (C=O); 1330 (OH). MS (ESI) m/z: 317.3 (100 %, M - HCOOH), 361.3 (20 %, M - H), 723.6 (10 %, 2M - H). HR-MS (ESI) m/z: C22H33O4 (M-H)について、計算値: 361.2385: 実測値: 361.2380。
＜実施例４９：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル Ｎ−２−（（ベンジルオキシ）−カルボニル）−Ｎ−オメガ−ニトロ−Ｌ−アルギニン（５２）＞
化合物４８（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、保護されたＺ、ＮＯ２アルギニン（２１１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ベンゼン（１Ｍ、０．８１３ｍｌ）中にジシクロヘキシルカルボジイミドを溶解させた溶液を添加した。反応混合物をアルゴン下で１７時間攪拌した。沈殿した誘導体Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を濾過によって除去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルへと抽出し（３×２５ｍｌ）、結合した有機相をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％のアセトン）による粗残留物（４８４ｍｇ）の精製によって、生成物５２（２２６ｍｇ、６８％）を得た： mp 132-133℃, [α]D 20-7.5 (c 0.25, CHCl3). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.69 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 3.22-3.31 (1H, m, 5'b-CH), 3.41-3.50 (1H, m, 5'a-CH), 4.28-4.36 (1H, m, 2'-CH), 4.73-4.83 (1H, m, H-3), 5.12 (2H, s, ＣＨ２−ベンジル), 5.75 (1H, d, J = 8.0, NHCBz), 7.23-7.40 (5H, m, フェニル). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.43, 159.42, 136.01, 128.70, 128.49, 127.88, 76.57, 67.51, 54.54, 42.04, 40.98, 40.83, 40.50, 40.41, 40.29, 39.01, 36.24, 35.07, 34.78, 33.91, 32.20, 31.17, 27.06, 26.74, 26.58, 25.64, 26.56, 24.95, 24.48, 23.34, 20.92, 20.63, 17.55. IRスペクトル: 1730 (C=O, エステル); 1705 (C=O,カルバメート); 1348, 1326, 1291(NO2); 1231 (フェニル). MS (ESI) m/z: 634 (100 %, M + Na), 612 (70 %, M + H)。
化合物４８（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、保護されたＺ、ＮＯ２アルギニン（２１１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ベンゼン（１Ｍ、０．８１３ｍｌ）中にジシクロヘキシルカルボジイミドを溶解させた溶液を添加した。反応混合物をアルゴン下で１７時間攪拌した。沈殿した誘導体Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を濾過によって除去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルへと抽出し（３×２５ｍｌ）、結合した有機相をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％のアセトン）による粗残留物（４８４ｍｇ）の精製によって、生成物５２（２２６ｍｇ、６８％）を得た： mp 132-133℃, [α]D 20-7.5 (c 0.25, CHCl3). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.69 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 3.22-3.31 (1H, m, 5'b-CH), 3.41-3.50 (1H, m, 5'a-CH), 4.28-4.36 (1H, m, 2'-CH), 4.73-4.83 (1H, m, H-3), 5.12 (2H, s, ＣＨ２−ベンジル), 5.75 (1H, d, J = 8.0, NHCBz), 7.23-7.40 (5H, m, フェニル). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.43, 159.42, 136.01, 128.70, 128.49, 127.88, 76.57, 67.51, 54.54, 42.04, 40.98, 40.83, 40.50, 40.41, 40.29, 39.01, 36.24, 35.07, 34.78, 33.91, 32.20, 31.17, 27.06, 26.74, 26.58, 25.64, 26.56, 24.95, 24.48, 23.34, 20.92, 20.63, 17.55. IRスペクトル: 1730 (C=O, エステル); 1705 (C=O,カルバメート); 1348, 1326, 1291(NO2); 1231 (フェニル). MS (ESI) m/z: 634 (100 %, M + Na), 612 (70 %, M + H)。
＜実施例５０：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル Ｌ−アルギニネート(argininate)ジヒドロクロリド（５３）＞
メタノール（９．５ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）中に、アンドロスタノール−Ｂｏｃ、ＮＯ２−アルギニネート−５２（２０３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、パラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ、１０％、２０．３ｍｇ）を添加した。混合物を水素のわずかな加圧下において室温で１８時間強く攪拌した。反応は、石油エーテル／アセトンが１：１の混合物において、ＴＬＣによって監視された。原料の消失の後、触媒をセライトの小さなカラムによって濾過した。濾液をクロロホルム（５ｍｌ）で希釈し、希塩酸（５％、５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。沈殿した塩酸塩５３（１４０ｍｇ、８４％）を乾燥させた。生成物５３をメタノール／水から再結晶させた： mp 238-240℃, [α]D 20 +20 (c 0.32, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.74 (3H, s, H-18), 1.00 (3H, s, H-19), 3.27 (2H, d, J = 7.8, H-5'), 4.06 (1H, d, J = 7.8, H-2'), 4.89 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 169.69, 78.49, 62.66, 55.92, 53.69, 43.29, 42.16, 42.03, 41.67, 41.54, 37.52, 35.83, 33.19, 28.75, 28.09, 27.92, 27.57, 26.52, 25.64, 25.54, 23.75, 21.94, 21.43, 22.13, 17.86. IRスペクトル (CHCl3): 3344, 3164, (NH); 1703, 1681, 1600 (グアニジニウム); 1727 (C=O, エステル). MS (ESI) m/z: 433.4 (100 %, M - 2HCl). HR-MS (ESI) m/z: C25H45N4O2 (M-2HCl)について、計算値: 433.3537; 実測値: 433.3537。
メタノール（９．５ｍｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）中に、アンドロスタノール−Ｂｏｃ、ＮＯ２−アルギニネート−５２（２０３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、パラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ、１０％、２０．３ｍｇ）を添加した。混合物を水素のわずかな加圧下において室温で１８時間強く攪拌した。反応は、石油エーテル／アセトンが１：１の混合物において、ＴＬＣによって監視された。原料の消失の後、触媒をセライトの小さなカラムによって濾過した。濾液をクロロホルム（５ｍｌ）で希釈し、希塩酸（５％、５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。沈殿した塩酸塩５３（１４０ｍｇ、８４％）を乾燥させた。生成物５３をメタノール／水から再結晶させた： mp 238-240℃, [α]D 20 +20 (c 0.32, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.74 (3H, s, H-18), 1.00 (3H, s, H-19), 3.27 (2H, d, J = 7.8, H-5'), 4.06 (1H, d, J = 7.8, H-2'), 4.89 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CD3OD): δ 169.69, 78.49, 62.66, 55.92, 53.69, 43.29, 42.16, 42.03, 41.67, 41.54, 37.52, 35.83, 33.19, 28.75, 28.09, 27.92, 27.57, 26.52, 25.64, 25.54, 23.75, 21.94, 21.43, 22.13, 17.86. IRスペクトル (CHCl3): 3344, 3164, (NH); 1703, 1681, 1600 (グアニジニウム); 1727 (C=O, エステル). MS (ESI) m/z: 433.4 (100 %, M - 2HCl). HR-MS (ESI) m/z: C25H45N4O2 (M-2HCl)について、計算値: 433.3537; 実測値: 433.3537。
＜実施例５１：（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（５５）＞
基本手順ＶＩＩＩ（トシル化）に従って、５ベータ−アンドロスタン−３ベータ−オール５４（化合物４８と同様の手順によって調製される、４ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）から化合物５５を調製し、化合物５５（５．８８ｇ、９４％）を得た： [α]D 20 +2.9 (c 0.61, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.66 (3H, s, H-18), 0.94 (3H, s, H-19), 2.44 (3H, s, CH3-トシレート), 4.81-4.85 (1H, m, H-3), 7.32 (2H, d, J = 8.2, トシレート), 7.79 (2H, d, J = 8.2, トシレート). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 144.38, 134. 95, 129.83 (2x), 127.75 (2x), 81.06, 54.80, 41.08, 40.62, 40.52, 39.19, 36.91, 36.10, 34.96, 31.49, 30.25, 26.64, 26.37, 25.96, 25.63, 23.78, 21.77, 21.21, 20.71, 17.65. IRスペクトル (CHCl3): 2960 (CH3); 1174 (SO2); 905 (C-O). MS (ESI) m/z: 883.4 (100 %, 2M + Na), 453.2 (80 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C26H38O3NaS (M+Na)について、計算値: 453.2434; 実測値: 453.2434。
基本手順ＶＩＩＩ（トシル化）に従って、５ベータ−アンドロスタン−３ベータ−オール５４（化合物４８と同様の手順によって調製される、４ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）から化合物５５を調製し、化合物５５（５．８８ｇ、９４％）を得た： [α]D 20 +2.9 (c 0.61, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.66 (3H, s, H-18), 0.94 (3H, s, H-19), 2.44 (3H, s, CH3-トシレート), 4.81-4.85 (1H, m, H-3), 7.32 (2H, d, J = 8.2, トシレート), 7.79 (2H, d, J = 8.2, トシレート). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 144.38, 134. 95, 129.83 (2x), 127.75 (2x), 81.06, 54.80, 41.08, 40.62, 40.52, 39.19, 36.91, 36.10, 34.96, 31.49, 30.25, 26.64, 26.37, 25.96, 25.63, 23.78, 21.77, 21.21, 20.71, 17.65. IRスペクトル (CHCl3): 2960 (CH3); 1174 (SO2); 905 (C-O). MS (ESI) m/z: 883.4 (100 %, 2M + Na), 453.2 (80 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C26H38O3NaS (M+Na)について、計算値: 453.2434; 実測値: 453.2434。
＜実施例５２：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−アジド−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン（５６）＞
基本手順ＩＸ（アルカリアジドを用いたトシレート保護基の置換）に従って、化合物５５（５．８８ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）から化合物５６を調製した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２％のエーテル）による精製によって、２．８ｇ（６８％）の３アルファ−アジド（５６）および０．８ｇ（１９％）の３ベータ−アイソマーとの混合物（１：１）を得た。化合物５６： [α]D 20 +22.4 (c 0.29, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.68 (3H, s, H-18), 0.94 (3H, s, H-19), 3.31 (1H, tt, J1 = 11.8, J2 = 4.5, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 61.43, 54.64, 42.57, 41.07, 40.92, 40.61, 39.12, 36.33, 35.85, 34.95, 32.63, 27.27, 26.90 (2x), 25.67, 23.63, 20.98, 20.72, 17.65. IRスペクトル (CHCl3): 2937, 2868 (CH3); 2094 (N3). MS (ESI) m/z: 274.25 (100 %, M - N2H), 259.24 (40 %, M - N3H). HR-MS (ESI) m/z: C19H31(M-N3)について、計算値: 259.2426; 実測値: 259.2423。
基本手順ＩＸ（アルカリアジドを用いたトシレート保護基の置換）に従って、化合物５５（５．８８ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）から化合物５６を調製した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２％のエーテル）による精製によって、２．８ｇ（６８％）の３アルファ−アジド（５６）および０．８ｇ（１９％）の３ベータ−アイソマーとの混合物（１：１）を得た。化合物５６： [α]D 20 +22.4 (c 0.29, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.68 (3H, s, H-18), 0.94 (3H, s, H-19), 3.31 (1H, tt, J1 = 11.8, J2 = 4.5, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 61.43, 54.64, 42.57, 41.07, 40.92, 40.61, 39.12, 36.33, 35.85, 34.95, 32.63, 27.27, 26.90 (2x), 25.67, 23.63, 20.98, 20.72, 17.65. IRスペクトル (CHCl3): 2937, 2868 (CH3); 2094 (N3). MS (ESI) m/z: 274.25 (100 %, M - N2H), 259.24 (40 %, M - N3H). HR-MS (ESI) m/z: C19H31(M-N3)について、計算値: 259.2426; 実測値: 259.2423。
＜実施例５３：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−アミン（５７）＞
基本手順Ｖ（触媒の水素付加）に従って、化合物５６（２．８０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）から化合物５７を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、２０％のメタノールおよび１％のトリエチルアミン）によって、１．７４ｇ（６８％）のアミン５７を得た： [α]D 20+14.0 (c 0.47, CHCl3/MeOH, 1.8:0.1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.67 (3H, s, H-18), 0.93 (3H, s, H-19), 2.80 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 54.64, 51.79, 42.69, 41.09, 40.89, 40.64, 39.18, 36.42, 36.22, 34.95, 30.45, 27.38, 27.01, 25.72, 25.66, 23.75, 21.00, 20.75, 17.67. IRスペクトル (塩酸塩) (KBr): 3104 (NH3 +); 2973, 1450, 1377 (CH3). MS (ESI) m/z: 276.3 (100 %, M + H). HR-MS (ESI) m/z: C19H34N (M+H)について、計算値: 276.2686; 実測値: 276.2686。
基本手順Ｖ（触媒の水素付加）に従って、化合物５６（２．８０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）から化合物５７を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、２０％のメタノールおよび１％のトリエチルアミン）によって、１．７４ｇ（６８％）のアミン５７を得た： [α]D 20+14.0 (c 0.47, CHCl3/MeOH, 1.8:0.1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.67 (3H, s, H-18), 0.93 (3H, s, H-19), 2.80 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 54.64, 51.79, 42.69, 41.09, 40.89, 40.64, 39.18, 36.42, 36.22, 34.95, 30.45, 27.38, 27.01, 25.72, 25.66, 23.75, 21.00, 20.75, 17.67. IRスペクトル (塩酸塩) (KBr): 3104 (NH3 +); 2973, 1450, 1377 (CH3). MS (ESI) m/z: 276.3 (100 %, M + H). HR-MS (ESI) m/z: C19H34N (M+H)について、計算値: 276.2686; 実測値: 276.2686。
＜実施例５４：エチル ２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセテート（５８）＞
基本手順ＸＩ（クロロオキソ酢酸エチルを用いたＣ−３アミノ基の反応）に従って、化合物５７（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から化合物５８を調製し、１２３ｍｇ（９０％）の５８を得た： mp 165-167℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +36.7 (c 0.38, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.68 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 1.38 (3H, t, J = 7.1, CH2CH3), 3.75-3.87 (1H, m, H-3), 4.34 (2H, q, J = 7.1, CH2CH3), 6.96 (1H, d, J = 8.6, NH). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 161.21, 155.77, 63.29, 54.82, 50.24, 42.44, 41.10, 41.04, 40.65, 39.22, 35.94, 34.86, 33.26, 29.85, 27.57, 27.12, 26.94, 25.68, 23.70, 20.99, 20.73, 17.65, 14.16. IRスペクトル (CHCl3): 1696 (C=O); 1377 (OEt). MS (ESI) m/z: 398.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C23H37O3NNa (M+Na)について、計算値: 398.2666; 実測値: 398.2668。
基本手順ＸＩ（クロロオキソ酢酸エチルを用いたＣ−３アミノ基の反応）に従って、化合物５７（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から化合物５８を調製し、１２３ｍｇ（９０％）の５８を得た： mp 165-167℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +36.7 (c 0.38, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.68 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 1.38 (3H, t, J = 7.1, CH2CH3), 3.75-3.87 (1H, m, H-3), 4.34 (2H, q, J = 7.1, CH2CH3), 6.96 (1H, d, J = 8.6, NH). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 161.21, 155.77, 63.29, 54.82, 50.24, 42.44, 41.10, 41.04, 40.65, 39.22, 35.94, 34.86, 33.26, 29.85, 27.57, 27.12, 26.94, 25.68, 23.70, 20.99, 20.73, 17.65, 14.16. IRスペクトル (CHCl3): 1696 (C=O); 1377 (OEt). MS (ESI) m/z: 398.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C23H37O3NNa (M+Na)について、計算値: 398.2666; 実測値: 398.2668。
＜実施例５５：２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−２−オキソ酢酸（５９）＞
０℃まで冷却された、メタノール（３ｍｌ）中に保護されたアミド５８（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、メタノール（２ｍｌ）中に水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を滴下して添加した。反応混合物を１０℃で２時間攪拌した。その後、これを水へと注ぎ、ｐＨ２まで希塩酸（５％）で酸性にし、生成物をエーテルへと抽出した（３×１０ｍｌ）。結合した有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、５９ｍｇ（６４％）のモノアミド５９を得た： mp 191-193℃, [α]D 20 +32.4 (c 0.21, CHCl3/MeOH, 1.8:0.4). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.69 (3H, s, H-18), 0.96 (3H, s, H-19), 3.70-3.85 (1H, m, H-3), 7.14 (1H, d, J = 8.2, NH). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 160.05, 156.62, 54.77, 51.29, 42.45, 41.10, 41.04, 40.62, 39.17, 36.32, 35.83, 34.85, 33.08, 27.40, 27.08, 26.90, 25.67, 23.67, 21.00, 20.72, 17.65. IRスペクトル (ナトリウム塩) (KBr): 1649 (C=O, アミド); 1532 (アミド); 1377 (CH3). MS (ESI) m/z: 346.2 (100 %, M - H). HR-MS (ESI) m/z: C19H32NO3 (M-H)について、計算値: 346.2388; 実測値 346.2386。
０℃まで冷却された、メタノール（３ｍｌ）中に保護されたアミド５８（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、メタノール（２ｍｌ）中に水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を滴下して添加した。反応混合物を１０℃で２時間攪拌した。その後、これを水へと注ぎ、ｐＨ２まで希塩酸（５％）で酸性にし、生成物をエーテルへと抽出した（３×１０ｍｌ）。結合した有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、５９ｍｇ（６４％）のモノアミド５９を得た： mp 191-193℃, [α]D 20 +32.4 (c 0.21, CHCl3/MeOH, 1.8:0.4). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.69 (3H, s, H-18), 0.96 (3H, s, H-19), 3.70-3.85 (1H, m, H-3), 7.14 (1H, d, J = 8.2, NH). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 160.05, 156.62, 54.77, 51.29, 42.45, 41.10, 41.04, 40.62, 39.17, 36.32, 35.83, 34.85, 33.08, 27.40, 27.08, 26.90, 25.67, 23.67, 21.00, 20.72, 17.65. IRスペクトル (ナトリウム塩) (KBr): 1649 (C=O, アミド); 1532 (アミド); 1377 (CH3). MS (ESI) m/z: 346.2 (100 %, M - H). HR-MS (ESI) m/z: C19H32NO3 (M-H)について、計算値: 346.2388; 実測値 346.2386。
＜実施例５６：（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミン）−３−オキソプロパン酸（６１）＞
基本手順Ｘ（３−クロロ−オキソプロピオン酸メチルを用いたＣ−３アミノ基の反応）に従って、化合物５７（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から化合物６０を調製し、メチルエステル６０（１３０ｍｇ、９６％）を得た。メチルエステル６０は、ケト型およびエノール型の混合物の平衡を形成した（ＩＲおよびＮＭＲスペクトルによる）。メチルエステル６０を質量スペクトルによって特徴づけた後に、次の反応のために使用した。MS (ESI) m/z: 398.4 (100 %, M + Na), 773.8 (40 %, 2M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C23H37NO3 Na (M+Na)について、計算値: 398.2666; 実測値: 398.2666。
基本手順Ｘ（３−クロロ−オキソプロピオン酸メチルを用いたＣ−３アミノ基の反応）に従って、化合物５７（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から化合物６０を調製し、メチルエステル６０（１３０ｍｇ、９６％）を得た。メチルエステル６０は、ケト型およびエノール型の混合物の平衡を形成した（ＩＲおよびＮＭＲスペクトルによる）。メチルエステル６０を質量スペクトルによって特徴づけた後に、次の反応のために使用した。MS (ESI) m/z: 398.4 (100 %, M + Na), 773.8 (40 %, 2M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C23H37NO3 Na (M+Na)について、計算値: 398.2666; 実測値: 398.2666。
テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）中に６０（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を室温で３時間、攪拌した。当該反応混合物を、水へと注ぎ、エーテルを用いた抽出によって、中性画分を取り除いた。水相を、希塩酸（５％）を用いて酸性にした。生成物を、酢酸エチルの中に抽出した（３×１５ｍｌ）。結合した有機抽出物を、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のアセトン）によって、４８ｍｇ（３７％）の６１を得た： mp 126-128℃, [α]D 20+25.4 (c 0.25, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.68 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 3.29 (2H, s, COCH2CO), 3.83 (1H, tdt, J1 = 12.4, J2 = 8.7, J3 = 4.6, H-3), 6.3 (1H, d, J = 8.4, NH). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 168.78, 167.91, 54.83, 50.59, 42.49, 41.09, 41.03, 40.65, 39.22, 38.58, 36.31, 35.94, 34.86, 33.33, 27.62, 27.11, 26.94, 25.67, 23.68, 20.98, 20.73, 17.64. IRスペクトル (KBr): 1731, 1719 (C=O, アミド); 1630, 1622, 1561 (アミド); 1377 (CH3). MS (ESI) m/z: 360.3 (100 %, M - H), 721.5 (25 %, 2M - H). HR-MS (ESI) m/z: C22H34NO3 (M-H)について、計算値: 360.2544; 実測値: 360.2536。
＜実施例５７：４−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−オキソブタン−１−アンモニウムクロリド（６２）＞
３−カルボキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アンモニウムクロリド（６９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にて、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中に懸濁した。氷浴中で冷却された反応混合物に対して、塩化シュウ酸（０．５ｍｌ，５．８２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、続いて、触媒量の無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。不均質な混合物を、環境温度で１６時間、攪拌した。この間に、透明な溶液を形成させた。混合物の液体部分を減圧下で蒸発させ、固形残留物を、アルゴン下にて、ニトロメタン（２ｍｌ）および無水ピリジン（０．１０ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）中に溶解した。この溶液に、化合物４８（９８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を４時間攪拌し、その後、当該反応を水（１０ｍｌ）でクエンチした。生じた混合物を、ｐＨ４までＨＣｌ水溶液（５％）で酸性にした。生成物をクロロホルムで抽出し（３×２０ｍｌ）、溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。未反応の原料ステロイド４８を、ベンゼンを用いて除去し、残留生成物を、クロロホルム／ｎ−ヘプタン（１：１）から再結晶化し、６２の結晶（１２２ｇ、７９％）を得た：mp 225-227℃ (ｎ−ヘプタン／CHCl3), [α]D 20 +24.9 (c 0.23, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.69 (3H, s, H-18), 0.94 (3H, s, H-19), 2.03-2.14 (2H, br m, H-3') 2.46-2.50 (2H, br m, H-2'), 3.46 (9H, br s, N(CH3)3), 3.63-3.71 (2H, br m, H-4'), 4.72 (1H, tt, J1 = 11.3, J2 = 4.6, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.55 (CO), 75.45, 65.73, 54.53, 53.60, 41.98, 40.92, 40.77, 40.46, 39.00, 36.18, 35.12, 34.74, 32.26, 30.28, 27.03, 26.71, 26.63, 25.51, 23.33, 20.86, 20.57, 18.50, 17.50. IRスペクトル (CHCl3): 2950 (CH3); 1722 (C=O, エステル); 1477 (NMe3 +) 1386 (CH3); 1230 (NMe3 +); 1185 (CO). MS (ESI) m/z: 404 (100 %, M - Cl). HR-MS (ESI) m/z: C26H45NO2 (M-Cl)について、計算値: 404.3523; 実測値: 404.3526。
３−カルボキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アンモニウムクロリド（６９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にて、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中に懸濁した。氷浴中で冷却された反応混合物に対して、塩化シュウ酸（０．５ｍｌ，５．８２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、続いて、触媒量の無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。不均質な混合物を、環境温度で１６時間、攪拌した。この間に、透明な溶液を形成させた。混合物の液体部分を減圧下で蒸発させ、固形残留物を、アルゴン下にて、ニトロメタン（２ｍｌ）および無水ピリジン（０．１０ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）中に溶解した。この溶液に、化合物４８（９８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を４時間攪拌し、その後、当該反応を水（１０ｍｌ）でクエンチした。生じた混合物を、ｐＨ４までＨＣｌ水溶液（５％）で酸性にした。生成物をクロロホルムで抽出し（３×２０ｍｌ）、溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。未反応の原料ステロイド４８を、ベンゼンを用いて除去し、残留生成物を、クロロホルム／ｎ−ヘプタン（１：１）から再結晶化し、６２の結晶（１２２ｇ、７９％）を得た：mp 225-227℃ (ｎ−ヘプタン／CHCl3), [α]D 20 +24.9 (c 0.23, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.69 (3H, s, H-18), 0.94 (3H, s, H-19), 2.03-2.14 (2H, br m, H-3') 2.46-2.50 (2H, br m, H-2'), 3.46 (9H, br s, N(CH3)3), 3.63-3.71 (2H, br m, H-4'), 4.72 (1H, tt, J1 = 11.3, J2 = 4.6, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 171.55 (CO), 75.45, 65.73, 54.53, 53.60, 41.98, 40.92, 40.77, 40.46, 39.00, 36.18, 35.12, 34.74, 32.26, 30.28, 27.03, 26.71, 26.63, 25.51, 23.33, 20.86, 20.57, 18.50, 17.50. IRスペクトル (CHCl3): 2950 (CH3); 1722 (C=O, エステル); 1477 (NMe3 +) 1386 (CH3); 1230 (NMe3 +); 1185 (CO). MS (ESI) m/z: 404 (100 %, M - Cl). HR-MS (ESI) m/z: C26H45NO2 (M-Cl)について、計算値: 404.3523; 実測値: 404.3526。
＜実施例５８：４−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−テトラ−デカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（６４）＞
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミサクシネートの調製）に従って、化合物６３（１０３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から化合物６４を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中２５％の酢酸エチル）によって、８５ｍｇ（６０％）の誘導体６４を得た： mp 127.7-128.3℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +30.8 (c 0.27, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.74 (3H, s, H-18), 0.97 (3H, s, H-19), 2.58-2.71 (4H, m, OCCH2CH2CO), 4.75 (1H, tt, J1 = 11.3, J2 = 4.8, H-3), 5.69 (1H, ddd, J1 = 5.6, J2= 2.9, J3 = 1.4, H-17), 5.83 (1H, m, H-16). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 177.03, 171.66, 143.89, 129.29, 74.95, 56.16, 45.64, 42.00, 41.30, 36.09, 35.00, 34.92, 34.49, 32.25, 32.01, 29.28, 28.87, 27.00, 26.54, 23.31, 20.72, 17.03. IRスペクトル (CHCl3): 1717, 1726 (C=O, COOH); 1578 (C=C). MS (ESI) m/z: 397.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C23H34O4Na (M+Na)について、計算値: 397.23493; 実測値: 397.23484。
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミサクシネートの調製）に従って、化合物６３（１０３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から化合物６４を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中２５％の酢酸エチル）によって、８５ｍｇ（６０％）の誘導体６４を得た： mp 127.7-128.3℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +30.8 (c 0.27, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.74 (3H, s, H-18), 0.97 (3H, s, H-19), 2.58-2.71 (4H, m, OCCH2CH2CO), 4.75 (1H, tt, J1 = 11.3, J2 = 4.8, H-3), 5.69 (1H, ddd, J1 = 5.6, J2= 2.9, J3 = 1.4, H-17), 5.83 (1H, m, H-16). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 177.03, 171.66, 143.89, 129.29, 74.95, 56.16, 45.64, 42.00, 41.30, 36.09, 35.00, 34.92, 34.49, 32.25, 32.01, 29.28, 28.87, 27.00, 26.54, 23.31, 20.72, 17.03. IRスペクトル (CHCl3): 1717, 1726 (C=O, COOH); 1578 (C=C). MS (ESI) m/z: 397.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C23H34O4Na (M+Na)について、計算値: 397.23493; 実測値: 397.23484。
＜実施例５９：３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−３−オキソプロパン酸（６５）＞
基本手順ＩＩＩ（Ｃ−３ヘミマロネートの調製）に従って、化合物６３（１０２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から化合物６５を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中２５％の酢酸エチル）によって、（１０２ｍｇ、７６％）の誘導体６５を得た： mp 156.7-157.8℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +30.4 (c 0.31, CHCl3). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.74 (3H, s, H-18), 0.98 (3H, s, H-19), 3.42 (2H, s, H-2'), 4.84 (1H, tt, J1 = 11.3, J2 = 4.8, H-3), 5.69 (1H, ddd, J1 = 5.6, J2 = 2.9, J3 = 1.4, H-17), 5.83 (1H, m, H-16). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 169.06, 167.78, 143.84, 129.29, 76.90, 56.13, 45.64, 42.00, 41.32, 40.08, 36.06, 34.90 (2 x C), 34.48, 32.05, 31.99, 26.95, 26.51, 26.38, 23.27, 20.73, 17.03. IRスペクトル (CHCl3): 1760, 1735, 1719 (C=O); 1587 (C=C). MS (ESI) m/z: 383.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C22H32O4Na (M+Na)について、計算値: 383.2193; 実測値: 383.2192。
基本手順ＩＩＩ（Ｃ−３ヘミマロネートの調製）に従って、化合物６３（１０２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から化合物６５を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中２５％の酢酸エチル）によって、（１０２ｍｇ、７６％）の誘導体６５を得た： mp 156.7-157.8℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +30.4 (c 0.31, CHCl3). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.74 (3H, s, H-18), 0.98 (3H, s, H-19), 3.42 (2H, s, H-2'), 4.84 (1H, tt, J1 = 11.3, J2 = 4.8, H-3), 5.69 (1H, ddd, J1 = 5.6, J2 = 2.9, J3 = 1.4, H-17), 5.83 (1H, m, H-16). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 169.06, 167.78, 143.84, 129.29, 76.90, 56.13, 45.64, 42.00, 41.32, 40.08, 36.06, 34.90 (2 x C), 34.48, 32.05, 31.99, 26.95, 26.51, 26.38, 23.27, 20.73, 17.03. IRスペクトル (CHCl3): 1760, 1735, 1719 (C=O); 1587 (C=C). MS (ESI) m/z: 383.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C22H32O4Na (M+Na)について、計算値: 383.2193; 実測値: 383.2192。
＜実施例６０：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（６６）＞
水素化ナトリウム（パラフィンオイル中６０％、８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、窒素の不活性雰囲気下で、乾燥ジメチルスルホキシド（４ｍｌ）中に臭化メチルトリフェニルホスホニウム（６１９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間、攪拌した。その後、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中に１７−オキソ−５ベータ−アンドロスタン−３アルファ−オール ４７（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を添加し、７０℃で１．５時間、攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液を添加した。生成物をクロロホルム中に抽出し（２×２０ｍｌ）、結合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製（石油エーテル中４０％のエーテルで溶出した）し、化合物６６（９０ｍｇ、９０％）を得た：mp 147-149℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +30.5 (c 0.22, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.75 (3H, s, H-18), 0.93 (3H, s, H-19), 2.22 (1H, dtt, J1 = 17.7, J2 = 8.8, J3 = 2, Ha-16), 2.47 (1H, dddd, J1 = 16.9, J2 = 10, J3 = 4.4, J4 = 2.2, Hb-16), 3.62 (1H, m, H-3), 4.50-4.62 (2H, m, =CH2). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 162.07 (C-17), 100.79 (C-20), 71.97 (C-3), 54.63, 44.34, 42.32, 40.89, 36.59, 36.04, 35.97, 35.57, 34.88, 30.69, 29.60, 27.28, 26.51, 24.32, 23.53, 20.86, 18.66. IRスペクトル (CHCl3): 3609, 3451, 1031 (OH); 1653 (C=C). MS (ESI) m/z: 311.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C20H32ONa (M+Na)について、計算値: 311.2345; 実測値: 311.2344。
水素化ナトリウム（パラフィンオイル中６０％、８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、窒素の不活性雰囲気下で、乾燥ジメチルスルホキシド（４ｍｌ）中に臭化メチルトリフェニルホスホニウム（６１９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間、攪拌した。その後、乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中に１７−オキソ−５ベータ−アンドロスタン−３アルファ−オール ４７（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を添加し、７０℃で１．５時間、攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液を添加した。生成物をクロロホルム中に抽出し（２×２０ｍｌ）、結合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製（石油エーテル中４０％のエーテルで溶出した）し、化合物６６（９０ｍｇ、９０％）を得た：mp 147-149℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +30.5 (c 0.22, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.75 (3H, s, H-18), 0.93 (3H, s, H-19), 2.22 (1H, dtt, J1 = 17.7, J2 = 8.8, J3 = 2, Ha-16), 2.47 (1H, dddd, J1 = 16.9, J2 = 10, J3 = 4.4, J4 = 2.2, Hb-16), 3.62 (1H, m, H-3), 4.50-4.62 (2H, m, =CH2). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 162.07 (C-17), 100.79 (C-20), 71.97 (C-3), 54.63, 44.34, 42.32, 40.89, 36.59, 36.04, 35.97, 35.57, 34.88, 30.69, 29.60, 27.28, 26.51, 24.32, 23.53, 20.86, 18.66. IRスペクトル (CHCl3): 3609, 3451, 1031 (OH); 1653 (C=C). MS (ESI) m/z: 311.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C20H32ONa (M+Na)について、計算値: 311.2345; 実測値: 311.2344。
＜実施例６１：３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロ−ペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−３−オキソプロパン酸（６７）＞
基本手順ＩＩＩ（Ｃ−３ヘミマロネートの調製）に従って、化合物６６（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から化合物６７を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１〜１０％のアセトン）によって、化合物６７（２３９ｍｇ、９２％）を得た： mp 109-111℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +49.5 (c 0.31, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.76 (3H, s, H-18), 0.96 (3H, s, H-19), 2.23 (1H, m, H-16a), 2.48 (1H, m, H-16b), 3.40 (2H, s, COCH2CO), 4.62 (2H, m, =CH2), 4.83 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 169.29 (COOH), 167.84 (COO), 161.96 (C-17), 100.87 (C-20), 76.87 (C-3), 54.63, 44.34, 42.14, 40.93, 40.30, 36.01, 35.92, 35.15, 34.90, 32.13, 29.61, 27.06, 26.56, 26.38, 24.31, 23.44, 20.91, 18.67. IRスペクトル (CHCl3): 3510 (OH, COOH, モノマー); 3120 (OH, COOH, ダイマー); 3069, 1654, 885 (=CH2); 1778 (C=O, COOH, モノマー); 1716 (C=O, COOH, モノマー). MS (ESI) m/z: 397.3 (100 %, M + Na), 771.6 (10 %, 2M + Na). C23H34O4(374.5)について、計算値: 73.76％ C, 9.15％ H; 実測値: 72.74％ C, 9.37％ H。
基本手順ＩＩＩ（Ｃ−３ヘミマロネートの調製）に従って、化合物６６（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から化合物６７を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１〜１０％のアセトン）によって、化合物６７（２３９ｍｇ、９２％）を得た： mp 109-111℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +49.5 (c 0.31, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.76 (3H, s, H-18), 0.96 (3H, s, H-19), 2.23 (1H, m, H-16a), 2.48 (1H, m, H-16b), 3.40 (2H, s, COCH2CO), 4.62 (2H, m, =CH2), 4.83 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 169.29 (COOH), 167.84 (COO), 161.96 (C-17), 100.87 (C-20), 76.87 (C-3), 54.63, 44.34, 42.14, 40.93, 40.30, 36.01, 35.92, 35.15, 34.90, 32.13, 29.61, 27.06, 26.56, 26.38, 24.31, 23.44, 20.91, 18.67. IRスペクトル (CHCl3): 3510 (OH, COOH, モノマー); 3120 (OH, COOH, ダイマー); 3069, 1654, 885 (=CH2); 1778 (C=O, COOH, モノマー); 1716 (C=O, COOH, モノマー). MS (ESI) m/z: 397.3 (100 %, M + Na), 771.6 (10 %, 2M + Na). C23H34O4(374.5)について、計算値: 73.76％ C, 9.15％ H; 実測値: 72.74％ C, 9.37％ H。
＜実施例６２：４−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（６８）＞
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミサクシネートの調製）に従って、化合物６６（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から化合物６８を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のアセトン）によって、固形化した発泡体として化合物６８（２６５ｍｇ、９９％）を得た： [α]D 20 +54.5 (c 0.30, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.76 (3H, s, H-18), 0.94 (3H, s, H-19), 2.23 (1H, m, H-16a), 2.47 (1H, m, H-16b), 2.56-2.68 (4H, m, OCCH2CH2CO), 4.61 (2H, m, =CH2), 4.74 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 177.61 (COOH), 171.81 (COO), 162.03 (C-17), 100.82 (C-20), 75.09 (C-3), 54.66, 44.35, 42.15, 40.91, 36.04, 35.94, 35.25, 34.91, 32.32, 29.62, 29.44, 29.11, 27.11, 26.71, 26.41, 24.32, 23.48, 20.90, 18.67. IRスペクトル (CHCl3): 3516 (COOH, モノマー), 3100 (COOH, ダイマー), 1754 (C=O, COOH, モノマー), 1717 (C=O, COOH, ダイマー). MS (ESI) m/z: 411.2 (100 %, M + Na). C24H36O4 (388.5)について、計算値: 74.19％ C, 9.34％ H; 実測値: 73.97％ C, 9.38％ H。
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミサクシネートの調製）に従って、化合物６６（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から化合物６８を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のアセトン）によって、固形化した発泡体として化合物６８（２６５ｍｇ、９９％）を得た： [α]D 20 +54.5 (c 0.30, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.76 (3H, s, H-18), 0.94 (3H, s, H-19), 2.23 (1H, m, H-16a), 2.47 (1H, m, H-16b), 2.56-2.68 (4H, m, OCCH2CH2CO), 4.61 (2H, m, =CH2), 4.74 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 177.61 (COOH), 171.81 (COO), 162.03 (C-17), 100.82 (C-20), 75.09 (C-3), 54.66, 44.35, 42.15, 40.91, 36.04, 35.94, 35.25, 34.91, 32.32, 29.62, 29.44, 29.11, 27.11, 26.71, 26.41, 24.32, 23.48, 20.90, 18.67. IRスペクトル (CHCl3): 3516 (COOH, モノマー), 3100 (COOH, ダイマー), 1754 (C=O, COOH, モノマー), 1717 (C=O, COOH, ダイマー). MS (ESI) m/z: 411.2 (100 %, M + Na). C24H36O4 (388.5)について、計算値: 74.19％ C, 9.34％ H; 実測値: 73.97％ C, 9.38％ H。
＜実施例６３：５−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−５−オキソペンタン酸（６９）＞
基本手順ＩＶ（Ｃ−３ヘミグルタレートの調製）に従って、化合物６６（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から化合物６９を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のエーテル）によって、アセトン／水から結晶化された、白色固形物を得、所望のヘミエステル６９（１３４ｍｇ、５３％）を得た： mp 84-86℃, [α]D 20+52.3 (c 0.17, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.76 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 2.16-2.28 (2H, m, H-16a, H-16b), 2.35-2.43 (4H, m, グルタル酸), 4.58-4.65 (2H, m, =CH2), 4.74 (1H, tt, J1 = 11.3, J2 = 4.7, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 178.33 (COOH), 172.38 (COO), 161.87 (C-17), 100.66 (C-20), 74.48 (C-3), 54.49, 44.19, 42.00, 40.75, 35.87, 35.78, 35.11, 34.76, 33.59, 32.90, 32.26, 29.46, 26.95, 26.64, 26.25, 24.16, 23.33, 20.74, 19.94, 18.51. IRスペクトル (CHCl3): 3517 (OH, COOH, モノマー); 3069, 1654 (=CH2); 2675 (OH, COOH, ダイマー); 1756 (C=O, COOH, モノマー); 1713 (C=O, COOH, ダイマー); 1722 (C=O, エステル). MS (ESI) m/z: 425.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C25H38O4Na (M+Na)について、計算値: 425.2662; 実測値: 425.2662. C25H38O4 (402.6)について、計算値: 74.59％ C, 9.51％ H; 実測値: 74.31％ C, 9.82％ H。
基本手順ＩＶ（Ｃ−３ヘミグルタレートの調製）に従って、化合物６６（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から化合物６９を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のエーテル）によって、アセトン／水から結晶化された、白色固形物を得、所望のヘミエステル６９（１３４ｍｇ、５３％）を得た： mp 84-86℃, [α]D 20+52.3 (c 0.17, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.76 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 2.16-2.28 (2H, m, H-16a, H-16b), 2.35-2.43 (4H, m, グルタル酸), 4.58-4.65 (2H, m, =CH2), 4.74 (1H, tt, J1 = 11.3, J2 = 4.7, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 178.33 (COOH), 172.38 (COO), 161.87 (C-17), 100.66 (C-20), 74.48 (C-3), 54.49, 44.19, 42.00, 40.75, 35.87, 35.78, 35.11, 34.76, 33.59, 32.90, 32.26, 29.46, 26.95, 26.64, 26.25, 24.16, 23.33, 20.74, 19.94, 18.51. IRスペクトル (CHCl3): 3517 (OH, COOH, モノマー); 3069, 1654 (=CH2); 2675 (OH, COOH, ダイマー); 1756 (C=O, COOH, モノマー); 1713 (C=O, COOH, ダイマー); 1722 (C=O, エステル). MS (ESI) m/z: 425.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C25H38O4Na (M+Na)について、計算値: 425.2662; 実測値: 425.2662. C25H38O4 (402.6)について、計算値: 74.59％ C, 9.51％ H; 実測値: 74.31％ C, 9.82％ H。
＜実施例６４：６−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−６−オキソヘキサン酸（７０）＞
乾燥ベンゼン（６ｍｌ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（１５４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中にアジピン酸（１２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に添加し、混合物を室温で１．５時間、攪拌した。その後、乾燥ベンゼン（７ｍｌ）中にヒドロキシ誘導体６６（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を１５分間以上かけて滴下して添加した。反応混合物を室温で一晩、攪拌した。固形物を濾過して取り除き、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル（石油エーテル中１０％のアセトン）で精製して、ヘミエステル７０（８０ｍｇ、４６％）を得た：mp 100-102℃ (アセトン／水), [α]D 20 +42.5 (c 0.22, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.76 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 2.18-2.51 (6H, m, Ha-16, Hb-16, アジピン酸), 4.61 (2H, m, =CH2), 4.73 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 178.35 (COOH), 172.98 (COO), 162.06 (C-17), 100.81 (C-20), 74.46 (C-3), 54.65, 44.35, 42.15, 40.90, 36.04, 35.94, 35.28, 34.92, 34.45, 33.60, 32.43, 29.62, 27.12, 26.81, 26.42, 24.56, 24.32, 24.25, 23.50, 20.90, 18.67. IRスペクトル (CHCl3): 3517 (OH, COOH, モノマー); 3069, 1654 (=CH2); 2675 (OH, COOH, ダイマー); 1755 (C=O, COOH, モノマー); 1712 (C=O, COOH, ダイマー); 1724 (C=O, エステル). MS (ESI) m/z: 439.2 (100 %, M + Na), 855.5 (5 %, 2M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C26H40ONa (M+Na)について、計算値: 439.2818; 実測値: 439.2817。
乾燥ベンゼン（６ｍｌ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（１５４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中にアジピン酸（１２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に添加し、混合物を室温で１．５時間、攪拌した。その後、乾燥ベンゼン（７ｍｌ）中にヒドロキシ誘導体６６（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を１５分間以上かけて滴下して添加した。反応混合物を室温で一晩、攪拌した。固形物を濾過して取り除き、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル（石油エーテル中１０％のアセトン）で精製して、ヘミエステル７０（８０ｍｇ、４６％）を得た：mp 100-102℃ (アセトン／水), [α]D 20 +42.5 (c 0.22, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.76 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 2.18-2.51 (6H, m, Ha-16, Hb-16, アジピン酸), 4.61 (2H, m, =CH2), 4.73 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 178.35 (COOH), 172.98 (COO), 162.06 (C-17), 100.81 (C-20), 74.46 (C-3), 54.65, 44.35, 42.15, 40.90, 36.04, 35.94, 35.28, 34.92, 34.45, 33.60, 32.43, 29.62, 27.12, 26.81, 26.42, 24.56, 24.32, 24.25, 23.50, 20.90, 18.67. IRスペクトル (CHCl3): 3517 (OH, COOH, モノマー); 3069, 1654 (=CH2); 2675 (OH, COOH, ダイマー); 1755 (C=O, COOH, モノマー); 1712 (C=O, COOH, ダイマー); 1724 (C=O, エステル). MS (ESI) m/z: 439.2 (100 %, M + Na), 855.5 (5 %, 2M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C26H40ONa (M+Na)について、計算値: 439.2818; 実測値: 439.2817。
＜実施例６５：エチル（Ｅ）−２−（（５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−オキソヘキサデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イリデン）−アセテートおよびエチル（Ｚ）−２−（（５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−オキソヘキサデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イリデン）−アセテート（アイソマーの混合物、７２）＞
２−ホスホノ酢酸トリエチル（２０．４ｍｌ、１０３ｍｍｏｌ）を、０℃で、不活性雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に水素化ナトリウム（パラフィンオイル中６０％の分散、３．９ｇ、９８ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液へと滴下して添加した。水素ガスを開放することにより反応混合物を透明にし、当該反応混合物を３０分間攪拌した。その後、無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の５ベータ−アンドロスタン−３，１７−ジオン７１（１４．９ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を２時間０℃で、不活性雰囲気下で、攪拌した。その後、当該反応混合物を飽和塩化ナトリウム（２００ｍｌ）へと注ぎ、酢酸エチル中に生成物を抽出した（３×１５０ｍｌ）。結合した有機抽出物を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で、蒸発させた。シリカゲルによる残留物のクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％の酢酸エチル）によって、７２のＥ−およびＺ−アイソマーの油性混合物（ＮＭＲによる１：１の比率、１８．５ｇ、９９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (6H, s, H-18), 0.95 (6H, s, H-19), 1.23-1.27 (6H, m, OCH2CH3), 2.30 (1H, t, J = 13.7, H-4α, Z-アイソマー), 2.40-2.47 (2H, m, H-16), 2.64 (1H, t, J = 13.4, H-4α, E-アイソマー), 3.47 (1H, ddd, J1 = 14.5, J2 = 3.9, J3 = 1.6, H-4β, Z-アイソマー), 3.55-3.61 (1H, m, H-2β), 4.08-4.15 (4H, m, OCH2CH3), 5.58 (1H, m, =CH, E-アイソマー), 5.60 (1H, m, =CH, Z-アイソマー). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 221.25, 221.16, 167.05, 166.85, 164.25, 164.05, 113.08, 113.05, 59.59, 51.66, 47.99, 45.70, 44.89, 41.15, 41.07, 38.67, 38.29, 38.18, 36.04, 35.63, 35.48, 32.80, 31.90, 30.35, 26.99, 26,84, 25.28, 24.80, 23.37, 23.25, 21.94, 20.52, 20.45, 14.46, 13.95。
２−ホスホノ酢酸トリエチル（２０．４ｍｌ、１０３ｍｍｏｌ）を、０℃で、不活性雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に水素化ナトリウム（パラフィンオイル中６０％の分散、３．９ｇ、９８ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液へと滴下して添加した。水素ガスを開放することにより反応混合物を透明にし、当該反応混合物を３０分間攪拌した。その後、無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の５ベータ−アンドロスタン−３，１７−ジオン７１（１４．９ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を２時間０℃で、不活性雰囲気下で、攪拌した。その後、当該反応混合物を飽和塩化ナトリウム（２００ｍｌ）へと注ぎ、酢酸エチル中に生成物を抽出した（３×１５０ｍｌ）。結合した有機抽出物を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で、蒸発させた。シリカゲルによる残留物のクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％の酢酸エチル）によって、７２のＥ−およびＺ−アイソマーの油性混合物（ＮＭＲによる１：１の比率、１８．５ｇ、９９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (6H, s, H-18), 0.95 (6H, s, H-19), 1.23-1.27 (6H, m, OCH2CH3), 2.30 (1H, t, J = 13.7, H-4α, Z-アイソマー), 2.40-2.47 (2H, m, H-16), 2.64 (1H, t, J = 13.4, H-4α, E-アイソマー), 3.47 (1H, ddd, J1 = 14.5, J2 = 3.9, J3 = 1.6, H-4β, Z-アイソマー), 3.55-3.61 (1H, m, H-2β), 4.08-4.15 (4H, m, OCH2CH3), 5.58 (1H, m, =CH, E-アイソマー), 5.60 (1H, m, =CH, Z-アイソマー). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 221.25, 221.16, 167.05, 166.85, 164.25, 164.05, 113.08, 113.05, 59.59, 51.66, 47.99, 45.70, 44.89, 41.15, 41.07, 38.67, 38.29, 38.18, 36.04, 35.63, 35.48, 32.80, 31.90, 30.35, 26.99, 26,84, 25.28, 24.80, 23.37, 23.25, 21.94, 20.52, 20.45, 14.46, 13.95。
＜実施例６６：２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）酢酸（７４）＞
基本手順Ｖ（触媒の水素付加）に従って、化合物７２（１８．５ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）から物質７３を調製した。３アルファ／３ベータ−アイソマー７３（１８．５ｇ、９９％）の粗油性混合物は、結晶化されていないことがあり得、かつ、部分的に分離されていないことがあり得るため、当該粗混合物を次の反応工程のために使用した。水（５ｍｌ）およびエタノール（４０ｍｌ）中に水酸化カリウム（１．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、７３（２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）へ添加した。反応混合物を、８５℃で１時間、加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーで監視した。原料の消失の後、反応混合物を、砕いた氷および水へと注ぎ、ｐＨ１まで希塩酸（ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ、１：２）で酸性にした。生成物をクロロホルムで抽出した（３×５０ｍｌ）；結合した有機抽出物を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、エタノールから繰り返し結晶化することによって、純粋な３α−アイソマー７４（１３３ｍｇ、７％）を得た：mp 130-133℃ (エタノール), [α]D 20 +96.5 (c 0.25, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 2.25 (2H, dd, J1 = 7.1, J2 = 3.0, CH2COOH), 2.44 (1H, m, H-16). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 221.59 (C-17), 177.85 (COOH), 51.69, 48.04, 43.33, 41.74, 41.05, 37.12, 36.10, 35.61 (2 x C), 35.22, 33.62, 31.92, 27.71, 27.14, 25.55, 23.95, 21.98, 20.26, 13.96. IRスペクトル (CHCl3): 3518 (COOH, モノマー); 3091 (COOH, ダイマー); 1731 (C=O, COOH, モノマー); 1706 (C=O, COOH, ダイマー); 1706 (C=O). MS (ESI) m/z: 355.3 (100 %, M + Na), 687.6 (20 %, 2M + Na). C21H32O3(332.3)について、計算値: 75.86％ C, 9.70％ H; 実測値: 75.89％ C, 9.57％ H。
基本手順Ｖ（触媒の水素付加）に従って、化合物７２（１８．５ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）から物質７３を調製した。３アルファ／３ベータ−アイソマー７３（１８．５ｇ、９９％）の粗油性混合物は、結晶化されていないことがあり得、かつ、部分的に分離されていないことがあり得るため、当該粗混合物を次の反応工程のために使用した。水（５ｍｌ）およびエタノール（４０ｍｌ）中に水酸化カリウム（１．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、７３（２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）へ添加した。反応混合物を、８５℃で１時間、加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーで監視した。原料の消失の後、反応混合物を、砕いた氷および水へと注ぎ、ｐＨ１まで希塩酸（ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ、１：２）で酸性にした。生成物をクロロホルムで抽出した（３×５０ｍｌ）；結合した有機抽出物を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、エタノールから繰り返し結晶化することによって、純粋な３α−アイソマー７４（１３３ｍｇ、７％）を得た：mp 130-133℃ (エタノール), [α]D 20 +96.5 (c 0.25, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 2.25 (2H, dd, J1 = 7.1, J2 = 3.0, CH2COOH), 2.44 (1H, m, H-16). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 221.59 (C-17), 177.85 (COOH), 51.69, 48.04, 43.33, 41.74, 41.05, 37.12, 36.10, 35.61 (2 x C), 35.22, 33.62, 31.92, 27.71, 27.14, 25.55, 23.95, 21.98, 20.26, 13.96. IRスペクトル (CHCl3): 3518 (COOH, モノマー); 3091 (COOH, ダイマー); 1731 (C=O, COOH, モノマー); 1706 (C=O, COOH, ダイマー); 1706 (C=O). MS (ESI) m/z: 355.3 (100 %, M + Na), 687.6 (20 %, 2M + Na). C21H32O3(332.3)について、計算値: 75.86％ C, 9.70％ H; 実測値: 75.89％ C, 9.57％ H。
＜実施例６７：７−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−７−オキソヘプタン酸（７５）＞
基本手順ＶＩＩ（ｎ−ブチルリチウムを用いたウィッティヒ反応）に従って、化合物７４（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から化合物７５を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％の酢酸エチル）によって、原料７４（５５ｍｇ）および所望のメチレン誘導体７５（５０ｍｇ、３８％）を回収した： mp 155-159℃ (アセトン), [α]D 20 +30.4 (c 0.15, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.76 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 2.17-2.25 (3H, m, H-16a, CH2COOH), 2.47 (1H, m, H-16b), 4.61 (2H, d, J = 6.8, =CH2). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 178.11 (COOH), 162.22 (C-17), 100.74 (C-20), 54.72, 44.37, 43.46, 41.83, 41.03, 37.20, 36.09, 35.99, 35.68, 35.19, 33.70, 29.64, 27.76, 27.37, 26.53, 24.33, 24.05, 20.89, 18.69. IRスペクトル (CHCl3): 3518 (COOH, モノマー); 3090 (COOH, ダイマー); 1733 (C=O, COOH, モノマー); 1706 (C=O, COOH, ダイマー); 3069, 1653 (=CH2). MS (ESI) m/z: 329.2 (100 %, M - H), 659.5 (20 %, 2M - H). C22H34O2 (330.5)について、計算値: 79.95％ C, 10.37％H; 実測値: 79.66％ C, 10.41％ H。
基本手順ＶＩＩ（ｎ−ブチルリチウムを用いたウィッティヒ反応）に従って、化合物７４（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から化合物７５を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％の酢酸エチル）によって、原料７４（５５ｍｇ）および所望のメチレン誘導体７５（５０ｍｇ、３８％）を回収した： mp 155-159℃ (アセトン), [α]D 20 +30.4 (c 0.15, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.76 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 2.17-2.25 (3H, m, H-16a, CH2COOH), 2.47 (1H, m, H-16b), 4.61 (2H, d, J = 6.8, =CH2). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 178.11 (COOH), 162.22 (C-17), 100.74 (C-20), 54.72, 44.37, 43.46, 41.83, 41.03, 37.20, 36.09, 35.99, 35.68, 35.19, 33.70, 29.64, 27.76, 27.37, 26.53, 24.33, 24.05, 20.89, 18.69. IRスペクトル (CHCl3): 3518 (COOH, モノマー); 3090 (COOH, ダイマー); 1733 (C=O, COOH, モノマー); 1706 (C=O, COOH, ダイマー); 3069, 1653 (=CH2). MS (ESI) m/z: 329.2 (100 %, M - H), 659.5 (20 %, 2M - H). C22H34O2 (330.5)について、計算値: 79.95％ C, 10.37％H; 実測値: 79.66％ C, 10.41％ H。
＜実施例６８：２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソエタン−１−アンモニウムクロリド（７６）＞
乾燥ジクロロメタン中にベタイン（トリメチルグリシン，５０℃で一晩乾燥させた、２５５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に対して、塩化シュウ酸（２．０６ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４滴）を添加した。反応混合物を室温で一晩、攪拌した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、乾燥ニトロメタン（６ｍｌ）、乾燥ピリジン（０．３ｍｌ）およびヒドロキシ誘導体６６（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩、攪拌した。その後、反応混合物を水へと注ぎ、ｐＨ４まで希塩酸（５％）で酸性にした。生成物をベンゼン中に抽出した。ベンゼン抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で、蒸発させた。２回結晶化（クロロホルム／ｎ−ヘプタン）によって、４級アンモニウム塩（１３６ｍｇ、５７％）を得た：mp 175-177℃, [α]D 20+43.3 (c 0.24, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.76 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 3.65 (9H, br s, N(CH3)3), 4.62 (2H, d, J1 = 7.3, =CH2), 4.80 (1H, tt, J1= 11.1, J2 = 4.6, H-3), 4.88 (1H, s, H-2'). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 164.39, 161.84, 102.93, 100.91, 78.00, 63.48, 54.41, 44.31, 42.18, 40.86, 35.90, 35.10, 34.87, 32.16, 29.60, 27.03, 26.57, 26.30, 24.30, 23.39, 20.90, 18.68. IRスペクトル (CHCl3): 3070, 1654, 1416 (C=CH2); 2960 (N(CH3)3); 1743 (C=O); 1258 (C-O). MS (ESI) m/z: 388.3 (100%, M - Cl), 389.3 (30%, M - Cl + 1). HR-MS (ESI) m/z: C25H42NO2 (M-Cl)について、計算値: 388.3210; 実測値: 388.3209。
乾燥ジクロロメタン中にベタイン（トリメチルグリシン，５０℃で一晩乾燥させた、２５５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に対して、塩化シュウ酸（２．０６ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４滴）を添加した。反応混合物を室温で一晩、攪拌した。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、乾燥ニトロメタン（６ｍｌ）、乾燥ピリジン（０．３ｍｌ）およびヒドロキシ誘導体６６（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩、攪拌した。その後、反応混合物を水へと注ぎ、ｐＨ４まで希塩酸（５％）で酸性にした。生成物をベンゼン中に抽出した。ベンゼン抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で、蒸発させた。２回結晶化（クロロホルム／ｎ−ヘプタン）によって、４級アンモニウム塩（１３６ｍｇ、５７％）を得た：mp 175-177℃, [α]D 20+43.3 (c 0.24, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.76 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 3.65 (9H, br s, N(CH3)3), 4.62 (2H, d, J1 = 7.3, =CH2), 4.80 (1H, tt, J1= 11.1, J2 = 4.6, H-3), 4.88 (1H, s, H-2'). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 164.39, 161.84, 102.93, 100.91, 78.00, 63.48, 54.41, 44.31, 42.18, 40.86, 35.90, 35.10, 34.87, 32.16, 29.60, 27.03, 26.57, 26.30, 24.30, 23.39, 20.90, 18.68. IRスペクトル (CHCl3): 3070, 1654, 1416 (C=CH2); 2960 (N(CH3)3); 1743 (C=O); 1258 (C-O). MS (ESI) m/z: 388.3 (100%, M - Cl), 389.3 (30%, M - Cl + 1). HR-MS (ESI) m/z: C25H42NO2 (M-Cl)について、計算値: 388.3210; 実測値: 388.3209。
＜実施例６９：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３，１７−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（７７）＞
基本手順Ｖ（触媒の水素付加）従って、化合物６６（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から化合物７７を調製した。アセトン／ｎ−ヘプタンからの結晶化によって、メチル誘導体７７（７５ｍｇ、７５％）を得た：mp 151-153℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +18.1 (c 0.21, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.52 (3H, s, H-18), 0.82 (3H, d, J = 6.8, 17-Me), 0.92 (3H, s, H-19), 3.62 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 72.06 (C-3), 56.04, 45.31, 42.41, 42.34, 41.05, 37.91, 36.70, 36.28, 35.66, 34.90, 30.75, 30.43, 27.40, 26.81, 24.92, 23.58, 20.76, 13.97, 12.17. IRスペクトル (CHCl3): 3610, 1034 (OH); 1379 (メチル). MS (ESI) m/z: 313.2 (100%, M + Na). C20H34O (290.5)について、計算値: 82.69％ C, 11.80％ H; 実測値: 82.62％ C, 11.37％ H。
基本手順Ｖ（触媒の水素付加）従って、化合物６６（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から化合物７７を調製した。アセトン／ｎ−ヘプタンからの結晶化によって、メチル誘導体７７（７５ｍｇ、７５％）を得た：mp 151-153℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +18.1 (c 0.21, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.52 (3H, s, H-18), 0.82 (3H, d, J = 6.8, 17-Me), 0.92 (3H, s, H-19), 3.62 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 72.06 (C-3), 56.04, 45.31, 42.41, 42.34, 41.05, 37.91, 36.70, 36.28, 35.66, 34.90, 30.75, 30.43, 27.40, 26.81, 24.92, 23.58, 20.76, 13.97, 12.17. IRスペクトル (CHCl3): 3610, 1034 (OH); 1379 (メチル). MS (ESI) m/z: 313.2 (100%, M + Na). C20H34O (290.5)について、計算値: 82.69％ C, 11.80％ H; 実測値: 82.62％ C, 11.37％ H。
＜実施例７０：３−オキソ−３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３，１７−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）プロパン酸（７８）＞
基本手順ＩＩＩ（Ｃ−３ヘミマロネートの調製）に従って、化合物７７（１５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から化合物７８を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜２０％の酢酸エチル）によって、化合物７８（１６２ｍｇ、８２％）を得た：mp 158-161.2℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +36.9 (c 0.31, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.53 (3H, s, H-18), 0.82 (3H, d, J = 6.8, 17-メチル), 0.95 (3H, s, H-19), 3.36-3.47 (2H, m, OCCH2CO), 4.79-4.89 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 168.80 (COOH), 168.08 (COO), 77.05 (C-3), 55.96, 45.32, 42.34, 42.19, 41.04, 40.15, 37.84, 36.20, 35.19, 34.18, 32.18, 30.40, 27.16, 26.67, 26.59, 24.88, 23.49, 20.77, 13.98, 12.18. IRスペクトル (CHCl3): 3511 (OH, COOH, モノマー); 1760 (C=O, COOH, モノマー); 1720 (C=O, COOH, ダイマー); 1386 (メチル). MS (ESI) m/z: 399.4(100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C23H36O4Na (M+Na)について、計算値: 399.2506; 実測値: 399.2506。
基本手順ＩＩＩ（Ｃ−３ヘミマロネートの調製）に従って、化合物７７（１５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から化合物７８を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜２０％の酢酸エチル）によって、化合物７８（１６２ｍｇ、８２％）を得た：mp 158-161.2℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +36.9 (c 0.31, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.53 (3H, s, H-18), 0.82 (3H, d, J = 6.8, 17-メチル), 0.95 (3H, s, H-19), 3.36-3.47 (2H, m, OCCH2CO), 4.79-4.89 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 168.80 (COOH), 168.08 (COO), 77.05 (C-3), 55.96, 45.32, 42.34, 42.19, 41.04, 40.15, 37.84, 36.20, 35.19, 34.18, 32.18, 30.40, 27.16, 26.67, 26.59, 24.88, 23.49, 20.77, 13.98, 12.18. IRスペクトル (CHCl3): 3511 (OH, COOH, モノマー); 1760 (C=O, COOH, モノマー); 1720 (C=O, COOH, ダイマー); 1386 (メチル). MS (ESI) m/z: 399.4(100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C23H36O4Na (M+Na)について、計算値: 399.2506; 実測値: 399.2506。
＜実施例７１：４−オキソ−４−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３，１７−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）ブタン酸（７９）＞
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミサクシネートの調製）に従って、化合物７７（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から化合物７９を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜２０％の酢酸エチル）によって、ヘミエステル７９（１２３ｍｇ、８９％）を得た：mp 141-142℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +34.4 (c 0.27, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.51 (3H, s, H-18), 0.81 (3H, d, J = 6.8, 17-メチル), 0.92 (3H, s, H-19), 2.55-2.66 (4H, m, OCCH2CH2CO), 4.73 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 175.34 (COOH), 172.03 (COO), 74.98 (C-3), 55.94, 45.29, 42.31, 42.17, 40.97, 37.83, 36.18, 35.29, 34.89, 32.36, 30.38, 29.65, 29.13, 27.19, 26.73, 26.68, 24.87, 23.51, 20.73, 13.97, 12.15. IRスペクトル (CHCl3): 3515 (OH, COOH, モノマー), 3086 (OH, COOH, ダイマー), 1755 (C=O, COOH, モノマー), 1725 (C=O), 1717 (C=O, COOH, ダイマー), 1381 (メチル). MS (ESI) m/z: 389.3 (100 %, M - H). C24H38O4(390.5)について、計算値: 73.81％ C, 9.81％ H; 実測値: 73.76％ C, 9.68％ H。
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミサクシネートの調製）に従って、化合物７７（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から化合物７９を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜２０％の酢酸エチル）によって、ヘミエステル７９（１２３ｍｇ、８９％）を得た：mp 141-142℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +34.4 (c 0.27, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.51 (3H, s, H-18), 0.81 (3H, d, J = 6.8, 17-メチル), 0.92 (3H, s, H-19), 2.55-2.66 (4H, m, OCCH2CH2CO), 4.73 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 175.34 (COOH), 172.03 (COO), 74.98 (C-3), 55.94, 45.29, 42.31, 42.17, 40.97, 37.83, 36.18, 35.29, 34.89, 32.36, 30.38, 29.65, 29.13, 27.19, 26.73, 26.68, 24.87, 23.51, 20.73, 13.97, 12.15. IRスペクトル (CHCl3): 3515 (OH, COOH, モノマー), 3086 (OH, COOH, ダイマー), 1755 (C=O, COOH, モノマー), 1725 (C=O), 1717 (C=O, COOH, ダイマー), 1381 (メチル). MS (ESI) m/z: 389.3 (100 %, M - H). C24H38O4(390.5)について、計算値: 73.81％ C, 9.81％ H; 実測値: 73.76％ C, 9.68％ H。
＜実施例７２：５−オキソ−５−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３，１７−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）ペンタン酸（８０）＞
基本手順ＩＶ（Ｃ−３ヘミグルタレートの調製）に従って、化合物７７（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から化合物８０を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中２０〜３０％の酢酸エチル）によって、化合物８０（１３５ｍｇ、９６％）を得た：mp 151-152℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +31.9 (c 0.27, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.52 (3H, s, H-18), 0.82 (3H, d, J = 6.8, 17-メチル), 0.93 (3H, s, H-19), 1.96 (2H, p, J = 7.3, H-3'), 2.37 (2H, t, J = 7.3, H-2'), 2.43 (2H, t, J = 7.3, H-4'), 4.74 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 177.67 (COOH), 172.52 (COO), 74.74 (C-3), 55.98, 45.32, 42.34, 42.20, 41.01, 37.86, 36.21, 35.32, 34.92, 33.77, 32.92, 32.47, 30.41, 27.21, 26.83, 26.70, 24.90, 23.54, 20.76, 20.12, 13.99, 12.18. IRスペクトル (CHCl3): 3516 (OH, COOH, モノマー); 3089 (OH, COOH, ダイマー); 1755 (C=O, COOH, モノマー); 1723 (C=O); 1713 (C=O, COOH, ダイマー); 1380 (メチル). MS (ESI) m/z: 403.3 (100 %, M - H). C25H40O4(404.5)について、計算値: 74.22％ C, 9.97％ H; 実測値: 74.08％ C, 9.81％ H。
基本手順ＩＶ（Ｃ−３ヘミグルタレートの調製）に従って、化合物７７（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から化合物８０を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中２０〜３０％の酢酸エチル）によって、化合物８０（１３５ｍｇ、９６％）を得た：mp 151-152℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +31.9 (c 0.27, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.52 (3H, s, H-18), 0.82 (3H, d, J = 6.8, 17-メチル), 0.93 (3H, s, H-19), 1.96 (2H, p, J = 7.3, H-3'), 2.37 (2H, t, J = 7.3, H-2'), 2.43 (2H, t, J = 7.3, H-4'), 4.74 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 177.67 (COOH), 172.52 (COO), 74.74 (C-3), 55.98, 45.32, 42.34, 42.20, 41.01, 37.86, 36.21, 35.32, 34.92, 33.77, 32.92, 32.47, 30.41, 27.21, 26.83, 26.70, 24.90, 23.54, 20.76, 20.12, 13.99, 12.18. IRスペクトル (CHCl3): 3516 (OH, COOH, モノマー); 3089 (OH, COOH, ダイマー); 1755 (C=O, COOH, モノマー); 1723 (C=O); 1713 (C=O, COOH, ダイマー); 1380 (メチル). MS (ESI) m/z: 403.3 (100 %, M - H). C25H40O4(404.5)について、計算値: 74.22％ C, 9.97％ H; 実測値: 74.08％ C, 9.81％ H。
＜実施例７３：（４Ｓ）−４−アミノ−５−オキソ−５−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３，１７−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）ペンタン酸（８１）＞
新たに乾燥させたベンゼン（３５ｍｌ）中にアルコール７７（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ（６４０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を混合させて攪拌した混合物に対して、不活性雰囲気下、室温で、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（２１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ベンゼン中１Ｍの溶液、２．５ｍｌ）を、添加した。１８時間後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）へと注ぎ、生成物を酢酸エチル中に抽出し（３×２０ｍｌ）、結合した有機相を水で洗浄した（２×１０ｍｌ）。沈殿したＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を濾過して取り除き、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。さらに、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素の部分をエーテルから結晶化して、濾過して取り除いた。所望の生成物を含んでいる濾液を、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％の酢酸エチル）によって、保護されたグルタミン酸塩（９６０ｍｇ、９１％）の白色の固形の発泡体を得た。生成物をＮＭＲによって特徴づけ、次の工程のために精製しないで使用した。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.53 (3H, s, H-18), 0.83 (3H, d, J = 6.8, H-20), 0.94 (3H, s, H-19), 1.43 (9H, s, t-Bu), 2.26-2.43 (2H, m, H-4'), 4.32-4.41 (1H, m, CH-2'), 4.72 (1H, tt, J1 = 11.3, J2 = 4.7, H-3), 5.17 (2H, d, J = 5.1, CH2-ベンジル), 7.34-7.38 (5H, m, フェニル). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 172.41 (C-1'), 172.37 (C-5'), 155.50 (OCONH), 135.48 (C-1', フェニル), 128.74 (C-3', C-5', フェニル), 128.54 (C-4', フェニル), 128.35 (C-2', C-6', フェニル), 80.15 (t-Bu), 74.93 (C-3), 67.32, 55.99, 53.30, 45.32, 42.34, 42.19, 41.01, 37.86, 36.21, 35.30, 34.90, 32.38, 30.91, 30.41, 28.46 (3 x C, t-Bu), 27.87, 27.20, 26.78, 26.69, 24.88, 23.53, 20.76, 13.98, 12.17。
新たに乾燥させたベンゼン（３５ｍｌ）中にアルコール７７（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ（６４０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を混合させて攪拌した混合物に対して、不活性雰囲気下、室温で、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（２１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（ベンゼン中１Ｍの溶液、２．５ｍｌ）を、添加した。１８時間後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）へと注ぎ、生成物を酢酸エチル中に抽出し（３×２０ｍｌ）、結合した有機相を水で洗浄した（２×１０ｍｌ）。沈殿したＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を濾過して取り除き、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。さらに、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素の部分をエーテルから結晶化して、濾過して取り除いた。所望の生成物を含んでいる濾液を、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％の酢酸エチル）によって、保護されたグルタミン酸塩（９６０ｍｇ、９１％）の白色の固形の発泡体を得た。生成物をＮＭＲによって特徴づけ、次の工程のために精製しないで使用した。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.53 (3H, s, H-18), 0.83 (3H, d, J = 6.8, H-20), 0.94 (3H, s, H-19), 1.43 (9H, s, t-Bu), 2.26-2.43 (2H, m, H-4'), 4.32-4.41 (1H, m, CH-2'), 4.72 (1H, tt, J1 = 11.3, J2 = 4.7, H-3), 5.17 (2H, d, J = 5.1, CH2-ベンジル), 7.34-7.38 (5H, m, フェニル). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 172.41 (C-1'), 172.37 (C-5'), 155.50 (OCONH), 135.48 (C-1', フェニル), 128.74 (C-3', C-5', フェニル), 128.54 (C-4', フェニル), 128.35 (C-2', C-6', フェニル), 80.15 (t-Bu), 74.93 (C-3), 67.32, 55.99, 53.30, 45.32, 42.34, 42.19, 41.01, 37.86, 36.21, 35.30, 34.90, 32.38, 30.91, 30.41, 28.46 (3 x C, t-Bu), 27.87, 27.20, 26.78, 26.69, 24.88, 23.53, 20.76, 13.98, 12.17。
無水メタノール（５５ｍｌ）中にグルタミン酸（９５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の保護されたエステルを溶解させた溶液に対して、活性炭上のパラジウム触媒（１０％、５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、室温で激しい攪拌にて、水素のわずかな加圧下で２時間、攪拌した。触媒を濾過して取り除き、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（８ｍｌ）中に溶解し、攪拌し、当該攪拌物を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）に滴下して添加した。反応混合物を室温で３０分間、攪拌し、その後減圧下で、乾燥まで蒸発させた。残留物に対して、メタノール（１０ｍｌ）およびピリジン（１ｍｌ）の混合物を添加し、溶液を、砕いた氷を有する水（６０ｍｌ）の中へと滴下して添加した。混合物全体を一晩５℃にて保持した。固形物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、モノエステル８１（５４１ｍｇ、６７％、２段階）を得た：mp 169-171℃ (メタノール), [α]D 20 +52.5 (c 0.099, CHCl3/MeOH, 1.7:0.8). 1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD, 6:1): δ 0.48 (3H, s, H-18), 0.78 (3H, d, J = 6.7, H-20), 0.90 (3H, s, H-19), 2.42-2.55 (2H, m, H-4'), 3.52-3.61 (1H, m, CH-2'), 4.60-4.72 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3/CD3OD, 6:1): δ 173.36 (COOH, COO), 75.22 (C-3), 55.86, 55.83, 45.23, 42.25, 42.17, 40.95, 37.76, 36.14, 35.25, 34.83, 32.31, 31.16, 30.32, 29.76, 27.19, 26.65, 26.57, 24.81, 23.47, 20.70, 13.86, 12.05. IRスペクトル (KBr): 2717, 1540, 1491 (NH3 +); 1745, 1718 (C=O, グルタミルエステル); 1732 (CO); 1635 (COO-); 1022 (COC). MS (ESI) m/z: 442.3 (100 %, M + Na), 420.4 (45 %, M + H). HR-MS (ESI) m/z: C25H42O4N (M+H)について、計算値: 420.3108; 実測値: 420.3108。
＜実施例７４：３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（８２）＞
文献（Chem. Pharm. Bull., 31, 3819-3828, (1983)）に従って、ヒドロキシ誘導体８２を調製した。
文献（Chem. Pharm. Bull., 31, 3819-3828, (1983)）に従って、ヒドロキシ誘導体８２を調製した。
＜実施例７５：３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−３−オキソプロパン酸（８３）＞
基本手順ＩＩＩ（Ｃ−３ヘミマロネートの調製）に従って、化合物８２（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から化合物８３を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１〜１０％のアセトン）によって、化合物８３（２３９ｍｇ、９２％）を得た：mp 126-128℃ (アセトン／石油エーテル), [α]D 20 +24.0 (c 0.55, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 1.64 (3H, dt, J1 = 7.1, J2 = 2.0, H-21), 3.41 (1H, s, H-2'), 4.84 (1H, m, H-3), 5.12 (1H, qt, J1 = 7.2, J2 = 2.1, H-20). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 179.31 (COOH), 171.59 (COO), 150.42 (C-17), 113.45 (C-20), 76.94 (C-3), 56.42, 44.59, 41.87, 40.60, 37.50, 35.49, 35.05, 34.80, 32.13, 31.64, 29.03, 27.09, 26.58, 26.33, 24.54, 23.39, 21.19, 17.03, 13.25. IRスペクトル (CHCl3): 3516 (COOH, モノマー), 3114 (COOH, ダイマー), 1751 (C=O, COOH, モノマー), 1726 (C=O), 1717 (C=O, COOH, ダイマー). MS (ESI) m/z: 425.3 (100 %, M + Na). C25H38O4 (402.5)について、計算値: 74.59％ C, 9.51％ H; 実測値: 74.68％ C, 9.42％ H。
基本手順ＩＩＩ（Ｃ−３ヘミマロネートの調製）に従って、化合物８２（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から化合物８３を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１〜１０％のアセトン）によって、化合物８３（２３９ｍｇ、９２％）を得た：mp 126-128℃ (アセトン／石油エーテル), [α]D 20 +24.0 (c 0.55, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 1.64 (3H, dt, J1 = 7.1, J2 = 2.0, H-21), 3.41 (1H, s, H-2'), 4.84 (1H, m, H-3), 5.12 (1H, qt, J1 = 7.2, J2 = 2.1, H-20). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 179.31 (COOH), 171.59 (COO), 150.42 (C-17), 113.45 (C-20), 76.94 (C-3), 56.42, 44.59, 41.87, 40.60, 37.50, 35.49, 35.05, 34.80, 32.13, 31.64, 29.03, 27.09, 26.58, 26.33, 24.54, 23.39, 21.19, 17.03, 13.25. IRスペクトル (CHCl3): 3516 (COOH, モノマー), 3114 (COOH, ダイマー), 1751 (C=O, COOH, モノマー), 1726 (C=O), 1717 (C=O, COOH, ダイマー). MS (ESI) m/z: 425.3 (100 %, M + Na). C25H38O4 (402.5)について、計算値: 74.59％ C, 9.51％ H; 実測値: 74.68％ C, 9.42％ H。
＜実施例７６：４−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（８４）＞
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミサクシネートの調製）に従って、化合物８２（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から化合物８４を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中３〜２０％のアセトン）によって、ヘミエステル８４（２５０ｍｇ、９４％）を得た：mp 152-154℃ (アセトン／石油エーテル), [α]D 20 +58.1 (c 0.21, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, s, H-18), 0.93 (3H, s, H-19), 1.65 (3H, dt, J1 = 7.1, J2 = 1.9, H-21), 2.57-2.69 (4H, m, OCCH2CH2CO), 4.75 (1H, m, H-3), 5.11 (1H, qt, J1= 7.1, J2 = 2.0, H-20). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 177.07 (COOH), 171.83 (COO), 150.50 (C-17), 113.40 (C-20), 75.13 (C-3), 56.45, 44.59, 42.07, 40.70, 37.54, 35.52, 35.16, 34.82, 32.32, 31.66, 29.46, 29.03, 27.14, 26.74, 26.36, 24.56, 23.44, 21.19, 17.03, 13.25. IRスペクトル (CHCl3): 3516 (COOH, モノマー), 3114 (COOH, ダイマー), 1751 (C=O, COOH, モノマー), 1726 (C=O), 1717 (C=O, COOH, ダイマー). MS (ESI) m/z: 425.3 (100 %, M + Na). C25H38O4(402.5)について、計算値: 74.59％ C, 9.51％ H; 実測値: 74.68％ C, 9.42％ H。
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミサクシネートの調製）に従って、化合物８２（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から化合物８４を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中３〜２０％のアセトン）によって、ヘミエステル８４（２５０ｍｇ、９４％）を得た：mp 152-154℃ (アセトン／石油エーテル), [α]D 20 +58.1 (c 0.21, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, s, H-18), 0.93 (3H, s, H-19), 1.65 (3H, dt, J1 = 7.1, J2 = 1.9, H-21), 2.57-2.69 (4H, m, OCCH2CH2CO), 4.75 (1H, m, H-3), 5.11 (1H, qt, J1= 7.1, J2 = 2.0, H-20). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 177.07 (COOH), 171.83 (COO), 150.50 (C-17), 113.40 (C-20), 75.13 (C-3), 56.45, 44.59, 42.07, 40.70, 37.54, 35.52, 35.16, 34.82, 32.32, 31.66, 29.46, 29.03, 27.14, 26.74, 26.36, 24.56, 23.44, 21.19, 17.03, 13.25. IRスペクトル (CHCl3): 3516 (COOH, モノマー), 3114 (COOH, ダイマー), 1751 (C=O, COOH, モノマー), 1726 (C=O), 1717 (C=O, COOH, ダイマー). MS (ESI) m/z: 425.3 (100 %, M + Na). C25H38O4(402.5)について、計算値: 74.59％ C, 9.51％ H; 実測値: 74.68％ C, 9.42％ H。
＜実施例７７：５−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−５−オキソペンタン酸（８５）＞
基本手順ＩＶ（Ｃ−３ヘミグルタレートの調製）に従って、化合物８２（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から化合物８５を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中５〜２０％のアセトン）によって、化合物８５（１７８ｍｇ、８６％）を得た：mp 100-103℃ (アセトン), [α]D 20 +57.3 (c 0.39, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, s, H-18), 0.93 (3H, s, H-19), 1.64 (3H, dt, J1 = 7.1, J2 = 1.9, H-21), 2.34-2.44 (4H, m, ヘミグルタレート), 4.74 (1H, m, H-3), 5.11 (1H, qt, J1 = 7.0, J2= 1.9, H-20). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 178.19 (COOH), 172.55 (COO), 150.50 (C-17), 113.39 (C-20), 74.67 (C-3), 56.44, 44.59, 42.08, 40.69, 37.53, 35.51, 35.17, 34.82, 33.77, 33.04, 32.41, 31.66, 27.14, 26.82, 26.36, 24.55, 23.44, 21.19, 20.12, 17.03, 13.25. IRスペクトル (CHCl3): 3517 (OH, COOH, モノマー), 3116 (COOH, ダイマー), 1747 (C=O, COOH, モノマー), 1722 (C=O), 1713 (C=O, COOH, ダイマー). MS (ESI) m/z: 439.2 (100 %, M + Na), 855.5 (5 %, 2M + Na). C26H40O4(416.6)について、計算値: 74.96％ C, 9.68％ H; 実測値: 74.77％ C, 9.72％ H。
基本手順ＩＶ（Ｃ−３ヘミグルタレートの調製）に従って、化合物８２（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から化合物８５を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中５〜２０％のアセトン）によって、化合物８５（１７８ｍｇ、８６％）を得た：mp 100-103℃ (アセトン), [α]D 20 +57.3 (c 0.39, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, s, H-18), 0.93 (3H, s, H-19), 1.64 (3H, dt, J1 = 7.1, J2 = 1.9, H-21), 2.34-2.44 (4H, m, ヘミグルタレート), 4.74 (1H, m, H-3), 5.11 (1H, qt, J1 = 7.0, J2= 1.9, H-20). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 178.19 (COOH), 172.55 (COO), 150.50 (C-17), 113.39 (C-20), 74.67 (C-3), 56.44, 44.59, 42.08, 40.69, 37.53, 35.51, 35.17, 34.82, 33.77, 33.04, 32.41, 31.66, 27.14, 26.82, 26.36, 24.55, 23.44, 21.19, 20.12, 17.03, 13.25. IRスペクトル (CHCl3): 3517 (OH, COOH, モノマー), 3116 (COOH, ダイマー), 1747 (C=O, COOH, モノマー), 1722 (C=O), 1713 (C=O, COOH, ダイマー). MS (ESI) m/z: 439.2 (100 %, M + Na), 855.5 (5 %, 2M + Na). C26H40O4(416.6)について、計算値: 74.96％ C, 9.68％ H; 実測値: 74.77％ C, 9.72％ H。
＜実施例７８：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（プロパ−１−エン−２−イル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（８７）＞
基本手順ＩＶ（ｎ−ブチルリチウムを用いたウィッティヒ反応）に従って、３アルファ，５ベータ−プレグナン−２−オン８６（１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）から化合物８７を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％の酢酸エチル）によって、化合物８７（７６０ｍｇ、７６％）を得た：mp 149-151℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +16.6 (c 0.39, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.54 (3H, s, H-18), 0.91 (3H, s, H-19), 1.75 (3H, s, H-21), 2.02 (1H, t, J = 9.1, H-17), 3.62 (1H, m, H-3), 4.69 (1H, s, H-22a), 4.83 (1H, s, H-22b). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 145.86 (C-20), 110.78 (=CH2), 71.99 (C-3), 57.57 (C-17), 56.49 (C-14), 43.58, 42.31, 40.83, 39.25, 36.65, 36.39, 35.56, 34.80, 30.72, 27.34, 26.57, 25.67, 24.78, 24.36, 23.54, 21.04, 13.00. IRスペクトル (CHCl3): 3609, 3447, 1033 (OH); 3085, 1639 (=CH2); 1376 (メチル). MS (ESI) m/z: 339.2 (100 %, M + Na). C22H36O (316.5)について、計算値: 83.48％ C, 11.46％ H; 実測値: 83.49％ C, 11.55％ H。
基本手順ＩＶ（ｎ−ブチルリチウムを用いたウィッティヒ反応）に従って、３アルファ，５ベータ−プレグナン−２−オン８６（１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）から化合物８７を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％の酢酸エチル）によって、化合物８７（７６０ｍｇ、７６％）を得た：mp 149-151℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +16.6 (c 0.39, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.54 (3H, s, H-18), 0.91 (3H, s, H-19), 1.75 (3H, s, H-21), 2.02 (1H, t, J = 9.1, H-17), 3.62 (1H, m, H-3), 4.69 (1H, s, H-22a), 4.83 (1H, s, H-22b). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 145.86 (C-20), 110.78 (=CH2), 71.99 (C-3), 57.57 (C-17), 56.49 (C-14), 43.58, 42.31, 40.83, 39.25, 36.65, 36.39, 35.56, 34.80, 30.72, 27.34, 26.57, 25.67, 24.78, 24.36, 23.54, 21.04, 13.00. IRスペクトル (CHCl3): 3609, 3447, 1033 (OH); 3085, 1639 (=CH2); 1376 (メチル). MS (ESI) m/z: 339.2 (100 %, M + Na). C22H36O (316.5)について、計算値: 83.48％ C, 11.46％ H; 実測値: 83.49％ C, 11.55％ H。
＜実施例７９：３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（プロパ−１−エン−２−イル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−３−オキソプロパン酸（８８）＞
基本手順ＶＩＩＩ（Ｃ−３ヘミマロネートの調製）に従って、化合物８７（１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）から化合物８８を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％の酢酸エチル）によって、化合物８８（７６０ｍｇ、７６％）を得た：mp 147.7-148.3℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +37.9 (c 0.23, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.55 (3H, s, H-18), 0.94 (3H, s, H-19), 1.75 (3H, s, H-21), 2.03 (1H, t, J = 9.2, H-17), 3.36-3.47 (2H, m, OCCH2CO), 4.70 (1H, s, =CH2), 4.79-4.91 (2H, m, H-3, =CH2). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 168.86 (COOH), 168.03 (COO), 145.84 (C-20), 110.88 (=CH2), 76.98 (C-3), 57.57 (C-17), 56.44 (C-14), 43.59, 42.11, 40.83, 40.20, 39.18, 36.32, 35.11, 34.81, 32.15, 27.11, 26.58, 26.44, 25.65, 24.80, 24.33, 23.46, 21.06, 13.02. IRスペクトル (CHCl3): 3599 (OH, COOH, モノマー), 3128 (OH, COOH, ダイマー), 1761 (C=O, COOH, モノマー), 1718 (C=O, COOH, ダイマー), 1638 (=CH2). MS (ESI) m/z: 425.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C25H38O4Na (M+Na)について、計算値: 425.2662; 実測値: 420.2700. C25H38O4(402.3)について、計算値: 74.59％ C, 9.51％ H; 実測値: 74.32％ C, 9.43％ H。
基本手順ＶＩＩＩ（Ｃ−３ヘミマロネートの調製）に従って、化合物８７（１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）から化合物８８を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％の酢酸エチル）によって、化合物８８（７６０ｍｇ、７６％）を得た：mp 147.7-148.3℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +37.9 (c 0.23, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.55 (3H, s, H-18), 0.94 (3H, s, H-19), 1.75 (3H, s, H-21), 2.03 (1H, t, J = 9.2, H-17), 3.36-3.47 (2H, m, OCCH2CO), 4.70 (1H, s, =CH2), 4.79-4.91 (2H, m, H-3, =CH2). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 168.86 (COOH), 168.03 (COO), 145.84 (C-20), 110.88 (=CH2), 76.98 (C-3), 57.57 (C-17), 56.44 (C-14), 43.59, 42.11, 40.83, 40.20, 39.18, 36.32, 35.11, 34.81, 32.15, 27.11, 26.58, 26.44, 25.65, 24.80, 24.33, 23.46, 21.06, 13.02. IRスペクトル (CHCl3): 3599 (OH, COOH, モノマー), 3128 (OH, COOH, ダイマー), 1761 (C=O, COOH, モノマー), 1718 (C=O, COOH, ダイマー), 1638 (=CH2). MS (ESI) m/z: 425.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C25H38O4Na (M+Na)について、計算値: 425.2662; 実測値: 420.2700. C25H38O4(402.3)について、計算値: 74.59％ C, 9.51％ H; 実測値: 74.32％ C, 9.43％ H。
＜実施例８０：４−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（プロパ−１−エン−２−イル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（８９）＞
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミサクシネートの調製）に従って、化合物８７（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から化合物８９を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中２０〜３０％の酢酸エチル）によって、化合物８９（３２３ｍｇ、９６％）を得た：mp 148-149.5℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +42.5 (c 0.30, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.54 (3H, s, H-18), 0.93 (3H, s, H-19), 1.75 (3H, s, H-21), 2.03 (1H, t, J = 9.2, H-17), 2.54-2.73 (4H, m, OCCH2CH2CO), 4.67-4.79 (2H, m, H-3, =CH2), 4.84 (1H, s, =CH2). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 177.32 (COOH), 171.80 (COO), 145.84 (C-20), 110.83 (=CH2), 75.15 (C-3), 57.58 (C-17), 56.46 (C-14), 43.60, 42.11, 40.81, 39.20, 36.33, 35.21, 34.82, 32.34, 29.44, 29.06, 27.15, 26.73, 26.47, 25.66, 24.81, 24.35, 23.50, 21.05, 13.01. IR スペクトル (CHCl3): 3518 (OH, COOH, モノマー), 3100 (OH, COOH, ダイマー), 1755 (C=O, COOH, モノマー), 1718 (C=O, COOH, ダイマー), 1640 (=CH2). MS (ESI) m/z: 415.2 (100 %, M - H). C26H40O4(416.6)について、計算値: 74.96％ C, 9.68％ H; 実測値: 74.94％ C, 9.65％ H。
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミサクシネートの調製）に従って、化合物８７（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から化合物８９を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中２０〜３０％の酢酸エチル）によって、化合物８９（３２３ｍｇ、９６％）を得た：mp 148-149.5℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +42.5 (c 0.30, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.54 (3H, s, H-18), 0.93 (3H, s, H-19), 1.75 (3H, s, H-21), 2.03 (1H, t, J = 9.2, H-17), 2.54-2.73 (4H, m, OCCH2CH2CO), 4.67-4.79 (2H, m, H-3, =CH2), 4.84 (1H, s, =CH2). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 177.32 (COOH), 171.80 (COO), 145.84 (C-20), 110.83 (=CH2), 75.15 (C-3), 57.58 (C-17), 56.46 (C-14), 43.60, 42.11, 40.81, 39.20, 36.33, 35.21, 34.82, 32.34, 29.44, 29.06, 27.15, 26.73, 26.47, 25.66, 24.81, 24.35, 23.50, 21.05, 13.01. IR スペクトル (CHCl3): 3518 (OH, COOH, モノマー), 3100 (OH, COOH, ダイマー), 1755 (C=O, COOH, モノマー), 1718 (C=O, COOH, ダイマー), 1640 (=CH2). MS (ESI) m/z: 415.2 (100 %, M - H). C26H40O4(416.6)について、計算値: 74.96％ C, 9.68％ H; 実測値: 74.94％ C, 9.65％ H。
＜実施例８１：２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（プロパ−１−エン−２−イル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）酢酸（９１）＞
基本手順ＶＩＩ（ｎ−ブチルリチウムを用いるウィッティヒ反応）に従って、化合物９０（５ベータ−プレグナン−２０−オン ３−酢酸、２０２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から化合物９１を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％のエーテル）によって、化合物９１（８０ｍｇ、４０％）を得た：mp 198-200℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]20 D +27.3 (c 0.17, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.55 (3H, s, H-18), 0.93 (3H, s, H-19), 2.26 (2H, d, J = 7.9, H-2, 酢酸), 4.70 (1H, s, Htrans, =CH2), 4.84 (1H, s, Hcis, =CH2). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 178.08 (COOH), 145.80 (C-20), 110.60 (C-21), 57.44, 56.37, 43.46, 43.25, 41.71, 40.78, 39.11, 36.00, 36.24, 35.54, 34.95, 33.55, 27.62, 27.26, 26.44, 25.52, 24.66, 24.21, 23.92, 20.89, 12.87. IRスペクトル (CHCl3): 3516 (OH, COOH, モノマー); 3085 (=CH2); 2684 (OH, COOH, ダイマー); 1753 (C=O, COOH, モノマー); 1706 (COOH, ダイマー). MS (ESI) m/z: 481.2 (100 %, M + Na). C24H38O2(358.6)について、計算値: 80.39％ C, 10.68％ H; 実測値: 80.44％ C, 10.79％ H。
基本手順ＶＩＩ（ｎ−ブチルリチウムを用いるウィッティヒ反応）に従って、化合物９０（５ベータ−プレグナン−２０−オン ３−酢酸、２０２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から化合物９１を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％のエーテル）によって、化合物９１（８０ｍｇ、４０％）を得た：mp 198-200℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]20 D +27.3 (c 0.17, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.55 (3H, s, H-18), 0.93 (3H, s, H-19), 2.26 (2H, d, J = 7.9, H-2, 酢酸), 4.70 (1H, s, Htrans, =CH2), 4.84 (1H, s, Hcis, =CH2). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 178.08 (COOH), 145.80 (C-20), 110.60 (C-21), 57.44, 56.37, 43.46, 43.25, 41.71, 40.78, 39.11, 36.00, 36.24, 35.54, 34.95, 33.55, 27.62, 27.26, 26.44, 25.52, 24.66, 24.21, 23.92, 20.89, 12.87. IRスペクトル (CHCl3): 3516 (OH, COOH, モノマー); 3085 (=CH2); 2684 (OH, COOH, ダイマー); 1753 (C=O, COOH, モノマー); 1706 (COOH, ダイマー). MS (ESI) m/z: 481.2 (100 %, M + Na). C24H38O2(358.6)について、計算値: 80.39％ C, 10.68％ H; 実測値: 80.44％ C, 10.79％ H。
＜実施例８２：ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヨード−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（９３）＞
基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の調製）に従って、化合物９２（３アルファ−ヒドロキシ−５ベータ−１７ベータ−ヨードアンドロスタン、２５５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から化合物９３を調製し、硫酸塩９３（２９８ｍｇ、７２％）を得た：mp 118-120℃, [α]D 20+58.5 (c 0.39, CHCl3/MeOH, (1.94:0.20). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79 (3H, s, H-18), 0.92 (3H, s, H-19), 3.76 (1H, t, J, 9.4, H-17α), 4.39 (1H, tt, J1 = 11,0, J2 = 5.0, H-3), 7.32 (2H, ddd, J1 = 7.6, J2 = 4.3, J3 = 1.5, H-2' および H-4', ピリジニウム), 7.72 (1H, tt, J1 = 7.7, J2 = 1.8, H-3', ピリジニウム), 8.64 (2H, dt, J1 = 4.6, J2 = 1.7, H-1' および H-5', ピリジニウム). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 149.64 (C-1' および C-5', ピリジニウム), 136.45 (C-3', ピリジニウム), 128.63 (C-2' および C-4', ピリジニウム), 78.88, 50.15, 46.46, 44.29, 42.33, 42.12, 40.61, 37.22, 35.55, 34.73, 34.43, 33.45, 27.92, 27.04, 26.47, 25.56, 23.19, 20.58, 17.03. IRスペクトル (CHCl3): 3434, 3608 (OH); 1385 (CH3); 1027, 1034 (C-O). MS (ESI) m/z: 381.2 (100%, M - H - ピリジン). HR-MS (ESI) m/z: C19H30O4ISについて、計算値: 481.0904; 実測値: 481.0908。
基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の調製）に従って、化合物９２（３アルファ−ヒドロキシ−５ベータ−１７ベータ−ヨードアンドロスタン、２５５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から化合物９３を調製し、硫酸塩９３（２９８ｍｇ、７２％）を得た：mp 118-120℃, [α]D 20+58.5 (c 0.39, CHCl3/MeOH, (1.94:0.20). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79 (3H, s, H-18), 0.92 (3H, s, H-19), 3.76 (1H, t, J, 9.4, H-17α), 4.39 (1H, tt, J1 = 11,0, J2 = 5.0, H-3), 7.32 (2H, ddd, J1 = 7.6, J2 = 4.3, J3 = 1.5, H-2' および H-4', ピリジニウム), 7.72 (1H, tt, J1 = 7.7, J2 = 1.8, H-3', ピリジニウム), 8.64 (2H, dt, J1 = 4.6, J2 = 1.7, H-1' および H-5', ピリジニウム). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 149.64 (C-1' および C-5', ピリジニウム), 136.45 (C-3', ピリジニウム), 128.63 (C-2' および C-4', ピリジニウム), 78.88, 50.15, 46.46, 44.29, 42.33, 42.12, 40.61, 37.22, 35.55, 34.73, 34.43, 33.45, 27.92, 27.04, 26.47, 25.56, 23.19, 20.58, 17.03. IRスペクトル (CHCl3): 3434, 3608 (OH); 1385 (CH3); 1027, 1034 (C-O). MS (ESI) m/z: 381.2 (100%, M - H - ピリジン). HR-MS (ESI) m/z: C19H30O4ISについて、計算値: 481.0904; 実測値: 481.0908。
＜実施例８３：ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７，１７−ジフルオロ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（９５）＞
基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の調製）に従って、化合物９４（８６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から化合物９５を調製し、化合物９５（９６ｍｇ、７３％）を得た：mp 185-187℃, [α]D 20+12.5 (c 0.28, CHCl3/MeOH, 1.97:0.04). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, s, H-19), 0.92 (3H, s, H-19), ), 4.46 (1H, tt, J1 = 10.8, J2 = 5.1, H-3), 8.09-7.99 (2H, m, H-2' および H-4', ピリジニウム), 8.44-8.51 (1H, m, H-3', ピリジニウム), 7.96-8.02 (2H, m, H-1' および H-5', ピリジニウム). 13C NMR (101 MHz, CDCl3 および MeOH): δ 145.84 (C-1' および C-5', ピリジニウム), 142.42 (C-3', ピリジニウム), 127.27 (C-2' および C-4', ピリジニウム), 79.51, 58.64, 49.62, 42.23, 40.48, 35.72, 35.45, 34.70, 33.44, 33.09, 29.23, 27.87, 26.89, 25.69, 23.34, 22.44, 20.06, 18.56, 13.46. IRスペクトル (CHCl3): 1350, 1121 (CF2); 1247, 1168, 973, 947 (OSO3). MS (ESI) m/z: 391.2 (100 %, M - 1 - ピリジン). HR-MS (ESI) m/z: C19H29F2Sについて、計算値: 391.1760; 実測値: 391.1757。
基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の調製）に従って、化合物９４（８６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から化合物９５を調製し、化合物９５（９６ｍｇ、７３％）を得た：mp 185-187℃, [α]D 20+12.5 (c 0.28, CHCl3/MeOH, 1.97:0.04). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.84 (3H, s, H-19), 0.92 (3H, s, H-19), ), 4.46 (1H, tt, J1 = 10.8, J2 = 5.1, H-3), 8.09-7.99 (2H, m, H-2' および H-4', ピリジニウム), 8.44-8.51 (1H, m, H-3', ピリジニウム), 7.96-8.02 (2H, m, H-1' および H-5', ピリジニウム). 13C NMR (101 MHz, CDCl3 および MeOH): δ 145.84 (C-1' および C-5', ピリジニウム), 142.42 (C-3', ピリジニウム), 127.27 (C-2' および C-4', ピリジニウム), 79.51, 58.64, 49.62, 42.23, 40.48, 35.72, 35.45, 34.70, 33.44, 33.09, 29.23, 27.87, 26.89, 25.69, 23.34, 22.44, 20.06, 18.56, 13.46. IRスペクトル (CHCl3): 1350, 1121 (CF2); 1247, 1168, 973, 947 (OSO3). MS (ESI) m/z: 391.2 (100 %, M - 1 - ピリジン). HR-MS (ESI) m/z: C19H29F2Sについて、計算値: 391.1760; 実測値: 391.1757。
＜実施例８４：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２’−オキシラン］−３−オール（９６）＞
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルスルフォニウム（４８６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中に５ベータ−アンドロスタン−３アルファ−オール（４７、３４６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、不活性雰囲気下で、同時に添加した。反応混合物を、室温にて一晩攪拌した。その後、飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し、生成物をクロロホルムで抽出した（３×３０ｍｌ）。結合した有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１５％の酢酸エチル）によって精製し、化合物９６（２８４ｍｇ、７８％）を得た：mp 149-150℃ (エーテル／石油エーテル). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, s, H-18), 0.92 (3H, s, H-19), 2.60 (1H, d, J = 5.1, H-20a), 2.89 (1H, d, J = 5.1, H-20b), 3.63 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 71.84 (C-3), 70.71 (C-17), 53.72 (C-20), 53.05 (C-14), 42.23, 40.79, 40.38, 36.55, 36.15, 35.53, 34.84, 34.32, 30.66, 29.28, 27.18, 26.08, 23.70, 23.45, 20.34, 14.48. HR-MS (ESI) m/z: C20H32O2Na (M+Na)について、計算値: 327.2294; 実測値: 327.2293。
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルスルフォニウム（４８６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中に５ベータ−アンドロスタン−３アルファ−オール（４７、３４６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、不活性雰囲気下で、同時に添加した。反応混合物を、室温にて一晩攪拌した。その後、飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し、生成物をクロロホルムで抽出した（３×３０ｍｌ）。結合した有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１５％の酢酸エチル）によって精製し、化合物９６（２８４ｍｇ、７８％）を得た：mp 149-150℃ (エーテル／石油エーテル). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, s, H-18), 0.92 (3H, s, H-19), 2.60 (1H, d, J = 5.1, H-20a), 2.89 (1H, d, J = 5.1, H-20b), 3.63 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 71.84 (C-3), 70.71 (C-17), 53.72 (C-20), 53.05 (C-14), 42.23, 40.79, 40.38, 36.55, 36.15, 35.53, 34.84, 34.32, 30.66, 29.28, 27.18, 26.08, 23.70, 23.45, 20.34, 14.48. HR-MS (ESI) m/z: C20H32O2Na (M+Na)について、計算値: 327.2294; 実測値: 327.2293。
＜実施例８５：ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ−［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２’−オキシラン］−３−イル ３−硫酸塩（９７）＞
基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の調製）に従って、化合物９６（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から化合物９７を調製し、発泡体として化合物９７（３６ｍｇ、４７％）を得た：[α]D 20 +8.5 (c 0.14, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83 (3H, s, H-18), 0.91 (3H, s, H-19), 2.64 (1H, d, J = 9.3, H-20a), 3.40 (1H, d, J = 10.5, H-20b), 4.43 (1H, m, H-3), 7.57 (2H, ddd, J1 = 7.6, J2 = 6.1, J3 = 1.4, H-2', H-4', ピリジニウム), 7.99 (1H, tt, J1 = 7.7, J2= 1.8, H-3', ピリジニウム), 8.75 (2H, d, J = 4.6, H-1', H-5', ピリジニウム). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 83.60 (C-17), 71.83 (C-3), 58.54 (CH2N3), 51.52, 46.19, 42.12, 40.64, 36.69, 36.50, 35.49, 34.99, 34.80, 32.35, 30.62, 27.15, 26.34, 23.72, 23.43, 20.50, 14.30. IRスペクトル (CHCl3): 3140, 3093; 1638 (ピリジニウム); 1252, 1147 (SO3). MS (ESI) m/z: 383.3 (40 %, M - H - ピリジン). HR-MS (ESI) m/z: C20H31O5S (M-H-ピリジン)について、計算値: 383.1897; 実測値: 383.1895。
基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の調製）に従って、化合物９６（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から化合物９７を調製し、発泡体として化合物９７（３６ｍｇ、４７％）を得た：[α]D 20 +8.5 (c 0.14, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.83 (3H, s, H-18), 0.91 (3H, s, H-19), 2.64 (1H, d, J = 9.3, H-20a), 3.40 (1H, d, J = 10.5, H-20b), 4.43 (1H, m, H-3), 7.57 (2H, ddd, J1 = 7.6, J2 = 6.1, J3 = 1.4, H-2', H-4', ピリジニウム), 7.99 (1H, tt, J1 = 7.7, J2= 1.8, H-3', ピリジニウム), 8.75 (2H, d, J = 4.6, H-1', H-5', ピリジニウム). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 83.60 (C-17), 71.83 (C-3), 58.54 (CH2N3), 51.52, 46.19, 42.12, 40.64, 36.69, 36.50, 35.49, 34.99, 34.80, 32.35, 30.62, 27.15, 26.34, 23.72, 23.43, 20.50, 14.30. IRスペクトル (CHCl3): 3140, 3093; 1638 (ピリジニウム); 1252, 1147 (SO3). MS (ESI) m/z: 383.3 (40 %, M - H - ピリジン). HR-MS (ESI) m/z: C20H31O5S (M-H-ピリジン)について、計算値: 383.1897; 実測値: 383.1895。
＜実施例８６：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（アジドメチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，１７−ジオール（９８）＞
エタノール（２８ｍｌ）および水（５．６ｍｌ）中に、化合物９６（５６０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３４１ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３４１ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、９０℃で一晩、加熱した。その後、水を添加し、エタノールを蒸発させ、生成物をクロロホルムで抽出した（２×５０ｍｌ）。結合した有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。油性残留物のシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％のエーテル）によって、５００ｍｇ（７８％）の白色固形物の発泡体９８を得た：[α]D 20 0.0 (c 0.11, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (3H, s, H-18), 0.93 (3H, s, H-19), 3.26 (1H, d, J = 12, Ha-CH2N3), 3.54 (1H, d, J = 12, Hb-CH2N3), 3.63 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 83.60 (C-17), 71.83 (C-3), 58.54 (CH2N3), 51.52, 46.19, 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 71.84 (C-3), 70.71 (C-17), 53.72 (C-20), 53.05 (C-14), 42.23, 40.79, 40.38, 36.55, 36.15, 35.53, 34.84, 34.32, 30.66, 29.28, 27.18, 26.08, 23.70, 23.45, 20.34, 14.48. IRスペクトル (CHCl3): 3613, 1037 (3α-OH); 3562, 1116 (17β-OH); 2106 (アジド). MS ESI m/z: 370.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C20H33O2N3Na (M+Na)について、計算値: 370.2465; 実測値: 370.2464。
エタノール（２８ｍｌ）および水（５．６ｍｌ）中に、化合物９６（５６０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３４１ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３４１ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、９０℃で一晩、加熱した。その後、水を添加し、エタノールを蒸発させ、生成物をクロロホルムで抽出した（２×５０ｍｌ）。結合した有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。油性残留物のシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％のエーテル）によって、５００ｍｇ（７８％）の白色固形物の発泡体９８を得た：[α]D 20 0.0 (c 0.11, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (3H, s, H-18), 0.93 (3H, s, H-19), 3.26 (1H, d, J = 12, Ha-CH2N3), 3.54 (1H, d, J = 12, Hb-CH2N3), 3.63 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 83.60 (C-17), 71.83 (C-3), 58.54 (CH2N3), 51.52, 46.19, 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 71.84 (C-3), 70.71 (C-17), 53.72 (C-20), 53.05 (C-14), 42.23, 40.79, 40.38, 36.55, 36.15, 35.53, 34.84, 34.32, 30.66, 29.28, 27.18, 26.08, 23.70, 23.45, 20.34, 14.48. IRスペクトル (CHCl3): 3613, 1037 (3α-OH); 3562, 1116 (17β-OH); 2106 (アジド). MS ESI m/z: 370.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C20H33O2N3Na (M+Na)について、計算値: 370.2465; 実測値: 370.2464。
＜実施例８７：（４ｂＲ，６ａＲ，８Ｒ，１０ａＳ，１０ｂＳ，１２ａＳ）−８−ヒドロキシ−１０ａ，１２ａ−ジメチルヘキサデカヒドロクリセン−１（２Ｈ）−オン（９９）＞
ヨウ化ナトリウム（９４８ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中の化合物９８（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に添加した。その後、塩化トリメチルシリル（０．８ｍｌ、２６．６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で、滴下して添加した。反応混合物を室温にて攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。完全転換後、希塩酸（５％、１０ｍｌ）を添加した。生成物を、クロロホルムで抽出した（２×４０ｍｌ）。結合した有機抽出物を、亜硫酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。黄色残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中、３０％のエーテル）にかけ、１４０ｍｇ（７３％）の９９を得た：mp 201-201℃ (エーテル／石油エーテル), [α]D 20 -23.6 (c 0.12, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91 (3H, s, H-18), 1.06 (3H, s, H-19), 2.04 (1H, m, H-16a), 2.19 (1H, m, H-17a), 2.61 (1H, td, J1 = 14.0 J2= 6.8, H-17b), 3.61 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 216.70 (C-17a), 71.86 (C-3), 51.73, 48.53, 41.71, 39.88, 37.34, 36.36, 35.68, 35.09, 35.00, 32.79, 30.74, 27.27, 26.11, 25.93, 23.49, 23.16, 19.87, 17.06. IRスペクトル (CHCl3): 3609, 1037 (OH); 1698 (C=O). MS ESI m/z: 327.2 (100 %, M + Na), 631.5 (15 %, 2M + Na). C20H32O2(304.4)について、計算値: 78.90％ C, 10.59％ H; 実測値: 78.55％ C, 10.49％ H。
ヨウ化ナトリウム（９４８ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中の化合物９８（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に添加した。その後、塩化トリメチルシリル（０．８ｍｌ、２６．６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で、滴下して添加した。反応混合物を室温にて攪拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。完全転換後、希塩酸（５％、１０ｍｌ）を添加した。生成物を、クロロホルムで抽出した（２×４０ｍｌ）。結合した有機抽出物を、亜硫酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。黄色残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中、３０％のエーテル）にかけ、１４０ｍｇ（７３％）の９９を得た：mp 201-201℃ (エーテル／石油エーテル), [α]D 20 -23.6 (c 0.12, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91 (3H, s, H-18), 1.06 (3H, s, H-19), 2.04 (1H, m, H-16a), 2.19 (1H, m, H-17a), 2.61 (1H, td, J1 = 14.0 J2= 6.8, H-17b), 3.61 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 216.70 (C-17a), 71.86 (C-3), 51.73, 48.53, 41.71, 39.88, 37.34, 36.36, 35.68, 35.09, 35.00, 32.79, 30.74, 27.27, 26.11, 25.93, 23.49, 23.16, 19.87, 17.06. IRスペクトル (CHCl3): 3609, 1037 (OH); 1698 (C=O). MS ESI m/z: 327.2 (100 %, M + Na), 631.5 (15 %, 2M + Na). C20H32O2(304.4)について、計算値: 78.90％ C, 10.59％ H; 実測値: 78.55％ C, 10.49％ H。
＜実施例８８：（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，６ａＳ，１０ｂＳ，６ａＳ，１２ａＲ）−４ａ，６ａ−ジメチルオクタデカヒドロクリセン−２−オール（１００）＞
化合物４８の調製と同様に、化合物９９（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から化合物１００を調製した。シリカゲルによる残留物のクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％のエーテル）によって、１００（６８ｍｇ、６５％）を得た：mp 187-189℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +17.1 (c 0.20, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.78 (3H, s, H-18), 0.89 (3H, s, H-19), 3.62 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 72.07 (C-3), 51.26, 42.54, 42.45, 42.00, 40.77, 36.52, 36.03, 35.20, 35.09, 33.77, 30.77, 27.45, 27.39, 25.53, 24.23, 23.62, 21.66, 20.38, 17.09. IRスペクトル (CHCl3): 3609, 3447, 1031 (OH). MS ESI m/z: 313.3 (100 %, M + Na). C20H34O (290.4)について、計算値: 82.69％ C, 11.80％H; 実測値: 82.42％ C, 11.71％ H。
化合物４８の調製と同様に、化合物９９（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から化合物１００を調製した。シリカゲルによる残留物のクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％のエーテル）によって、１００（６８ｍｇ、６５％）を得た：mp 187-189℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +17.1 (c 0.20, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.78 (3H, s, H-18), 0.89 (3H, s, H-19), 3.62 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 72.07 (C-3), 51.26, 42.54, 42.45, 42.00, 40.77, 36.52, 36.03, 35.20, 35.09, 33.77, 30.77, 27.45, 27.39, 25.53, 24.23, 23.62, 21.66, 20.38, 17.09. IRスペクトル (CHCl3): 3609, 3447, 1031 (OH). MS ESI m/z: 313.3 (100 %, M + Na). C20H34O (290.4)について、計算値: 82.69％ C, 11.80％H; 実測値: 82.42％ C, 11.71％ H。
＜実施例８９：ピリジニウム（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，６ａＳ，１０ｂＳ，６ａＳ，１２ａＲ）−４ａ，６ａ−ジメチルオクタデカヒドロクリセン−２−イル ２−硫酸塩（１０１）＞
基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の調製）に従って、化合物１００（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から化合物１０１を調製し、硫酸塩１０１（４３ｍｇ、９３％）を得た：mp 173-174℃, [α]D 20+20.4 (c 0.27, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.76 (3H, s, H-18), 0.87 (3H, s, H-19), 4.45 (1H, m, H-3), 8.00 (2H, m, H-2', H-4', ピリジニウム), 8.48 (1H, t, J = 7.8, H-3', ピリジニウム), 8.98 (2H, d, J = 5.5, H-1', H-5', ピリジニウム). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 145.87 (C-1', C-5'), 142.38 (C-3'), 127.32 (C-2', C-4'), 79.82 (C-3), 51.28, 42.52, 42.45, 42.02, 40.67, 35.95, 35.13, 34.97, 33.75, 33.34, 27.92, 27.3, 27.22, 25.45, 24.20, 23.53, 21.63, 20.34, 17.07. IR (CHCl3): 3139, 3100, 1637, 1490 (ピリジニウム); 1263, 1238, 1235, 1043 (SO3). MS ESI m/z: 369.3 (100 %, M - H - ピリジン). HR-MS (ESI) m/z: C20H33O4S (100 %, M-H-ピリジン)について、計算値: 369.2105; 実測値: 369.2103。
基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の調製）に従って、化合物１００（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から化合物１０１を調製し、硫酸塩１０１（４３ｍｇ、９３％）を得た：mp 173-174℃, [α]D 20+20.4 (c 0.27, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.76 (3H, s, H-18), 0.87 (3H, s, H-19), 4.45 (1H, m, H-3), 8.00 (2H, m, H-2', H-4', ピリジニウム), 8.48 (1H, t, J = 7.8, H-3', ピリジニウム), 8.98 (2H, d, J = 5.5, H-1', H-5', ピリジニウム). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 145.87 (C-1', C-5'), 142.38 (C-3'), 127.32 (C-2', C-4'), 79.82 (C-3), 51.28, 42.52, 42.45, 42.02, 40.67, 35.95, 35.13, 34.97, 33.75, 33.34, 27.92, 27.3, 27.22, 25.45, 24.20, 23.53, 21.63, 20.34, 17.07. IR (CHCl3): 3139, 3100, 1637, 1490 (ピリジニウム); 1263, 1238, 1235, 1043 (SO3). MS ESI m/z: 369.3 (100 %, M - H - ピリジン). HR-MS (ESI) m/z: C20H33O4S (100 %, M-H-ピリジン)について、計算値: 369.2105; 実測値: 369.2103。
＜実施例９０：３−（（（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，６ａＳ，１０ｂＳ，１２ａＲ）−４ａ，６ａ−ジメチルオクタデカヒドロクリセン−２−イル）オキシ）−３−オキソプロパン酸（１０２）＞
基本手順ＩＩＩ（Ｃ−３ヘミマロネートの調製）に従って、化合物１００（１３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から化合物１０２を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％の酢酸エチル）によって、化合物１０２（１５７ｍｇ、９２％）を得た：mp 145.3-147.2℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]20 D +25.3 (c 0.29, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79 (3H, s, H-18), 0.91 (3H, s, H-19), 3.36-3.47 (2H, m, OCCH2CO), 4.80-4.90 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 168.89 (COOH), 168.08 (COO), 77.05 (C-3), 51.19, 42.51, 42.35, 41.79, 40.75, 40.17, 35.95, 35.05, 34.73, 33.77, 31.99, 27.43, 27.15, 26.58, 25.39, 24.20, 23.53, 21.62, 20.39, 17.08. IRスペクトル (CHCl3): 3510 (OH, COOH, モノマー); 3131 (OH, COOH, ダイマー); 1759 (C=O, COOH, モノマー); 1734 (C=O); 1717 (C=O, COOH, ダイマー); 1410, 1291 (C-O, COOH, ダイマー); 1345, 1178 (C-O, COOH, モノマー). MS (ESI) m/z: 399.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C23H36O4Na (M+Na)について、計算値: 399.2506; 実測値: 399.2506。
基本手順ＩＩＩ（Ｃ−３ヘミマロネートの調製）に従って、化合物１００（１３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から化合物１０２を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％の酢酸エチル）によって、化合物１０２（１５７ｍｇ、９２％）を得た：mp 145.3-147.2℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]20 D +25.3 (c 0.29, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79 (3H, s, H-18), 0.91 (3H, s, H-19), 3.36-3.47 (2H, m, OCCH2CO), 4.80-4.90 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 168.89 (COOH), 168.08 (COO), 77.05 (C-3), 51.19, 42.51, 42.35, 41.79, 40.75, 40.17, 35.95, 35.05, 34.73, 33.77, 31.99, 27.43, 27.15, 26.58, 25.39, 24.20, 23.53, 21.62, 20.39, 17.08. IRスペクトル (CHCl3): 3510 (OH, COOH, モノマー); 3131 (OH, COOH, ダイマー); 1759 (C=O, COOH, モノマー); 1734 (C=O); 1717 (C=O, COOH, ダイマー); 1410, 1291 (C-O, COOH, ダイマー); 1345, 1178 (C-O, COOH, モノマー). MS (ESI) m/z: 399.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C23H36O4Na (M+Na)について、計算値: 399.2506; 実測値: 399.2506。
＜実施例９１：４−（（（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，６ａＳ，１０ｂＳ，１２ａＲ）−４ａ，６ａ−ジメチルオクタデカヒドロクリセン−２−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（１０３）＞
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミサクシネートの調製）に従って、化合物１００（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から化合物１０３を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のエーテル）によって、化合物１０３（８１ｍｇ、６０％）を得た：mp 136-138℃ (アセトン／水), [α]D 20 +34.8 (c 0.21, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79 (3H, s, H-18), 0.91 (3H, s, H-19), 2.59 (2H, ddd, J1 = 7.6, J2 = 6.1, J3 = 1.4, コハク酸) 2.68 (2H, ddd, J1 = 7.3, J2 = 6.1, J3 = 1.3, コハク酸), 4,75 (1H, tt, J1 = 11.3, J2 = 4.7, H-3). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 177.29 (COOH), 171.66 (COO), 75.05 (C-3), 51.05, 42.37, 42.23, 41.64, 40.58, 35.81, 34.93, 34.68, 33.62, 32.03, 29.28, 28.92, 27.29, 27.04, 26.58, 25.26, 24.05, 23.41, 21.48, 20.23, 16.93. IRスペクトル (CHCl3): 3517 (OH, COOH, モノマー); 2674 (OH, COOH, ダイマー); 1753 (C=O, COOH, モノマー); 1717 (C=O, COOH, ダイマー); 1727 (C=O, エステル). MS (ESI) m/z: 413.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C24H39O4(M+H)について、計算値: 391.2843; 実測値: 391.2839. C24H38O4 (402.6)について、計算値: 73.81％ C, 9.81％ H; 実測値: 73.54％ C, 9.88％ H。
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミサクシネートの調製）に従って、化合物１００（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から化合物１０３を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のエーテル）によって、化合物１０３（８１ｍｇ、６０％）を得た：mp 136-138℃ (アセトン／水), [α]D 20 +34.8 (c 0.21, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.79 (3H, s, H-18), 0.91 (3H, s, H-19), 2.59 (2H, ddd, J1 = 7.6, J2 = 6.1, J3 = 1.4, コハク酸) 2.68 (2H, ddd, J1 = 7.3, J2 = 6.1, J3 = 1.3, コハク酸), 4,75 (1H, tt, J1 = 11.3, J2 = 4.7, H-3). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 177.29 (COOH), 171.66 (COO), 75.05 (C-3), 51.05, 42.37, 42.23, 41.64, 40.58, 35.81, 34.93, 34.68, 33.62, 32.03, 29.28, 28.92, 27.29, 27.04, 26.58, 25.26, 24.05, 23.41, 21.48, 20.23, 16.93. IRスペクトル (CHCl3): 3517 (OH, COOH, モノマー); 2674 (OH, COOH, ダイマー); 1753 (C=O, COOH, モノマー); 1717 (C=O, COOH, ダイマー); 1727 (C=O, エステル). MS (ESI) m/z: 413.2 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C24H39O4(M+H)について、計算値: 391.2843; 実測値: 391.2839. C24H38O4 (402.6)について、計算値: 73.81％ C, 9.81％ H; 実測値: 73.54％ C, 9.88％ H。
＜実施例９２：５−（（（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，６ａＳ，１０ｂＳ，１２ａＲ）−４ａ，６ａ−ジメチルオクタデカヒドロクリセン−２−イル）オキシ）−５−オキソペンタン酸（１０４）＞
基本手順ＩＶ（Ｃ−３ヘミグルタレートの調製）に従って、化合物１００（１０６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から化合物１０４を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１〜１０％のアセトン）によって、化合物１０４（１３７ｍｇ、９３％）を得た：mp 148.7-151.0℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +31.7 (c 0.33, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.78 (3H, s, H-18), 0.90 (3H, s, H-19), 1.96 (2H, p, J = 7.3, H-3'), 2.36 (2H, t, J = 7.3, H-2'), 2.43 (2H, t, J = 7.3, H-4'), 4.74 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 177.85 (COOH), 172.54 (COO), 74.74 (C-3), 51.22, 42.54, 42.39, 41.81, 40.74, 35.98, 35.11, 34.87, 33.78 (2 x C), 32.99, 32.29, 27.45, 27.21, 26.84, 25.43, 24.21, 23.58, 21.65, 20.39, 20.14, 17.09. IRスペクトル (CHCl3): 3517 (OH, COOH, モノマー); 3087 (OH, COOH, ダイマー); 1750 (C=O, COOH, モノマー); 1720 (C=O), 1714 (C=O, COOH, ダイマー); 1381 (CH3). MS (ESI) m/z: 427.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C25H40O4Na (M+Na)について、計算値: 427.2819; 実測値: 427.2819。
基本手順ＩＶ（Ｃ−３ヘミグルタレートの調製）に従って、化合物１００（１０６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から化合物１０４を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１〜１０％のアセトン）によって、化合物１０４（１３７ｍｇ、９３％）を得た：mp 148.7-151.0℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +31.7 (c 0.33, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.78 (3H, s, H-18), 0.90 (3H, s, H-19), 1.96 (2H, p, J = 7.3, H-3'), 2.36 (2H, t, J = 7.3, H-2'), 2.43 (2H, t, J = 7.3, H-4'), 4.74 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 177.85 (COOH), 172.54 (COO), 74.74 (C-3), 51.22, 42.54, 42.39, 41.81, 40.74, 35.98, 35.11, 34.87, 33.78 (2 x C), 32.99, 32.29, 27.45, 27.21, 26.84, 25.43, 24.21, 23.58, 21.65, 20.39, 20.14, 17.09. IRスペクトル (CHCl3): 3517 (OH, COOH, モノマー); 3087 (OH, COOH, ダイマー); 1750 (C=O, COOH, モノマー); 1720 (C=O), 1714 (C=O, COOH, ダイマー); 1381 (CH3). MS (ESI) m/z: 427.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C25H40O4Na (M+Na)について、計算値: 427.2819; 実測値: 427.2819。
＜実施例９３：５−ベンジル−１−（（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，６ａＳ，１０ｂＳ，１２ａＲ）−４ａ，６ａ−ジメチルオクタデカヒドロクリセン−２−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート（１０５）＞
ジシクロヘキシルカルボジイミド（１Ｍ、ベンゼン、１ｍｌ）の溶液を、乾燥ベンゼン（１５ｍｌ）中の化合物１００（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（８．５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および５−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸（Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ、２５５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に添加した。反応混合物を室温にて、不活性雰囲気下で５時間、攪拌した。その後、固形物を濾過して取り除き、乾燥ベンゼンで洗浄した。反応混合物を濃縮し（約２／３の容量）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、生成物をクロロホルム中に抽出した（２×５０ｍｌ）。結合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中３％のアセトン）によって、油性化合物１０５（３７５ｍｇ、８９％）を得た：[α]D 20 +17.5 (c 0.19, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.78 (3H, s, H-18), 0.90 (3H, s, H-19), 1.43 (9H, s, t-ブチル), 2.15-2.25 (1H, m, H-3'), 2.37-2.52 (2H, m, H-4'), 4.28 (1H, m, H-2'), 4.76 (1H, m, H-3), 5.10 (3H, m, NH, OCH2Ph), 7.35 (5H, m, OCH2Ph). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 172.77 (C-1', C-5'), 156.15 (NHCO), 135.97 (C-1', ベンジル), 128.72 (C-2'', C-6'', ベンジル), 128.42 (C-4'', ベンジル), 128.35 (C-3'', C-5'', ベンジル), 80.06 (OCMe3), 76.04 (C-3), 66.62 (OCH2Ph), 53.23, 51.15, 42.51, 42.34, 41.81, 40.72, 35.97, 35.08, 34.77, 33.78, 32.15, 30.49, 28.48 (3 x C, OCMe3), 28.16, 27.44, 27.17, 26.72, 25.39, 24.21, 23.54, 21.65, 20.40, 17.09. IRスペクトル (CHCl3): 3436, 1713 (NH-Boc); 3092, 3068, 1454 (ベンジル); 1730 (C=O); 1467, 1368, 1381, 1392 (Boc). MS (ESI) m/z: 632.4 (100 %, M + Na), 1242.6 (5 %, 2M + 1). C37H55NO6 (609.8)について、計算値: 72.87％ C, 9.09％ H, 2.30％ N; 実測値: 73.15％ C, 9.22％ H, 2.15％ N。
ジシクロヘキシルカルボジイミド（１Ｍ、ベンゼン、１ｍｌ）の溶液を、乾燥ベンゼン（１５ｍｌ）中の化合物１００（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（８．５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および５−ベンジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸（Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−ＯＨ、２５５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に添加した。反応混合物を室温にて、不活性雰囲気下で５時間、攪拌した。その後、固形物を濾過して取り除き、乾燥ベンゼンで洗浄した。反応混合物を濃縮し（約２／３の容量）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、生成物をクロロホルム中に抽出した（２×５０ｍｌ）。結合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中３％のアセトン）によって、油性化合物１０５（３７５ｍｇ、８９％）を得た：[α]D 20 +17.5 (c 0.19, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.78 (3H, s, H-18), 0.90 (3H, s, H-19), 1.43 (9H, s, t-ブチル), 2.15-2.25 (1H, m, H-3'), 2.37-2.52 (2H, m, H-4'), 4.28 (1H, m, H-2'), 4.76 (1H, m, H-3), 5.10 (3H, m, NH, OCH2Ph), 7.35 (5H, m, OCH2Ph). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 172.77 (C-1', C-5'), 156.15 (NHCO), 135.97 (C-1', ベンジル), 128.72 (C-2'', C-6'', ベンジル), 128.42 (C-4'', ベンジル), 128.35 (C-3'', C-5'', ベンジル), 80.06 (OCMe3), 76.04 (C-3), 66.62 (OCH2Ph), 53.23, 51.15, 42.51, 42.34, 41.81, 40.72, 35.97, 35.08, 34.77, 33.78, 32.15, 30.49, 28.48 (3 x C, OCMe3), 28.16, 27.44, 27.17, 26.72, 25.39, 24.21, 23.54, 21.65, 20.40, 17.09. IRスペクトル (CHCl3): 3436, 1713 (NH-Boc); 3092, 3068, 1454 (ベンジル); 1730 (C=O); 1467, 1368, 1381, 1392 (Boc). MS (ESI) m/z: 632.4 (100 %, M + Na), 1242.6 (5 %, 2M + 1). C37H55NO6 (609.8)について、計算値: 72.87％ C, 9.09％ H, 2.30％ N; 実測値: 73.15％ C, 9.22％ H, 2.15％ N。
＜実施例９４：（４Ｓ）−４−アミノ−５−（（（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，６ａＳ，１０ｂＳ，１２ａＲ）−４ａ，６ａ−ジメチルオクタデカヒドロクリセン−２−イル）オキシ）−５−オキソペンタン酸（１０６）＞
メタノール（５ｍｌ）中に保護されたステロイド誘導体１０５（１１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、活性炭上のパラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ、１０％、５ｍｇ）の存在下において、水素のわずかな加圧下で室温にて、攪拌した。反応に続いて、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン、１：１）を行った。１．５時間後、触媒をシリカゲルの短いカラムによって濾過して取り除き、クロロホルムで洗浄した。結合した有機画分を濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のアセトン）によって、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルで保護された生成物（６２ｍｇ、６２％）を得た。油性残留物を高濃度のトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中に溶解し、溶液を室温で１５分間、静置した。その後、窒素流の送風によって、塩酸を除去した。残留物に対して、ピリジン／メタノール（０．５：４．５ｍＬ）の混合物を添加し、生じた混合物を、氷および水（５ｍｌ）の混合物へと滴下して添加した。５時間後、白色沈殿物を濾過して取り除き、５０℃で一晩乾燥させ、化合物１０６（３４ｍｇ、６８％）を得た：mp 162-165℃ (メタノール), [α]D 20 +20.7 (c 0.26, CHCl3/MeOH, 1.80:0.04). 1H NMR (400 MHz, CDCl3/MeOH): δ 0.72 (3H, s, H-18), 0.85 (3H, s, H-19), 2.41 (2H, m, H-3', H-4'), 3.68 (1H, m, H-2'), 4.75 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3/MeOH): δ 177.55 (COOH), 171.27 (COO), 76.71 (C-3), 53.42, 50.95, 42.22, 42.06, 41.59, 40.54, 35.72, 34.82, 34.43, 33.49, 33.27, 31.83, 27.47, 27.14, 26.92, 26.42, 25.15, 23.94, 23.18, 21.33, 20.12, 16.73. IRスペクトル (CHCl3): 2650, 2170, 1610 (NH3 +); 1743 (C=O); 1571 (COO-). MS (ESI) m/z: 418.3 (100%, M - H), 837.5 (40%, 2M - H). HR-MS (ESI) m/z: C25H40NO4(M-H)について、計算値: 418.2962; 実測値: 418.2959。
メタノール（５ｍｌ）中に保護されたステロイド誘導体１０５（１１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、活性炭上のパラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ、１０％、５ｍｇ）の存在下において、水素のわずかな加圧下で室温にて、攪拌した。反応に続いて、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン、１：１）を行った。１．５時間後、触媒をシリカゲルの短いカラムによって濾過して取り除き、クロロホルムで洗浄した。結合した有機画分を濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のアセトン）によって、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルで保護された生成物（６２ｍｇ、６２％）を得た。油性残留物を高濃度のトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中に溶解し、溶液を室温で１５分間、静置した。その後、窒素流の送風によって、塩酸を除去した。残留物に対して、ピリジン／メタノール（０．５：４．５ｍＬ）の混合物を添加し、生じた混合物を、氷および水（５ｍｌ）の混合物へと滴下して添加した。５時間後、白色沈殿物を濾過して取り除き、５０℃で一晩乾燥させ、化合物１０６（３４ｍｇ、６８％）を得た：mp 162-165℃ (メタノール), [α]D 20 +20.7 (c 0.26, CHCl3/MeOH, 1.80:0.04). 1H NMR (400 MHz, CDCl3/MeOH): δ 0.72 (3H, s, H-18), 0.85 (3H, s, H-19), 2.41 (2H, m, H-3', H-4'), 3.68 (1H, m, H-2'), 4.75 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3/MeOH): δ 177.55 (COOH), 171.27 (COO), 76.71 (C-3), 53.42, 50.95, 42.22, 42.06, 41.59, 40.54, 35.72, 34.82, 34.43, 33.49, 33.27, 31.83, 27.47, 27.14, 26.92, 26.42, 25.15, 23.94, 23.18, 21.33, 20.12, 16.73. IRスペクトル (CHCl3): 2650, 2170, 1610 (NH3 +); 1743 (C=O); 1571 (COO-). MS (ESI) m/z: 418.3 (100%, M - H), 837.5 (40%, 2M - H). HR-MS (ESI) m/z: C25H40NO4(M-H)について、計算値: 418.2962; 実測値: 418.2959。
＜実施例９５：１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−３−（メトキシメトキシ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７（２Ｈ，１０Ｈ，１４Ｈ）イリデン）−２−（トシルオキシ）ヒドラジン（１０８）＞
乾燥メタノール（７０ｍｌ）中の、３アルファ−メトキシ−５ベータ−アンドスタン−１７−オン １０７（１．００ｇ、３ｍｍｏｌ）およびトシルヒドラジド（１．６３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）に対して、粉末にしたモレキュラーシーブ（４０ｍｓｈ、２ｇ）を添加した。混合物を、不活性雰囲気下で７２時間、攪拌しながら還流した。反応の進行を、石油エーテル／アセトン、４：１を用いて、ＴＬＣで監視した。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過して取り除いた。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（１００ｍｌ）中に溶解し、沈殿物を濾過して取り除き、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％の酢酸エチル）によって精製し、１．０５ｇのヒドラゾン１０８（６７．４％）を得た：mp 97.4-99.5℃, [α]D 20+44.2 (c 0.33, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.82 (3H, s, H-18), 0.92 (3H, s, H-19), 2.43 (3H, s, Tos), 3.36 (3H, s, H-2', MOM), 3.52 (1H, m, H-3), 4.67 (2H, s, H-1', MOM) 7.29 (2H, m, H-2'' および H-4'', Tos), 7.81 (2H, d, J = 8.3, H-1'' および H-5'', Tos). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 129.49, 128.64, 128.02, 125.96, 94.62, 55.16, 53.29, 41.95, 40.58, 35.32, 35.23, 34.85, 33.53, 31.76, 27.69, 26.91, 25.83, 25.34, 23.25, 21.82, 21.64, 20.15, 20.09, 19.79, 16.65, 13.69. IRスペクトル (CHCl3): 2938 (CH2); 1659 (C=N); 1167 (SO3); 1045, 1036 (COCOC). MS (ESI) m/z: 503.2 (10 %, M - CH3). C28 H42N2O5S(518.7)について、計算値: 64.84％C, 8.16％ H, 5.40％ N; 実測値: 65.17％ C, 8.50％ H, 5.08％ N。
乾燥メタノール（７０ｍｌ）中の、３アルファ−メトキシ−５ベータ−アンドスタン−１７−オン １０７（１．００ｇ、３ｍｍｏｌ）およびトシルヒドラジド（１．６３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）に対して、粉末にしたモレキュラーシーブ（４０ｍｓｈ、２ｇ）を添加した。混合物を、不活性雰囲気下で７２時間、攪拌しながら還流した。反応の進行を、石油エーテル／アセトン、４：１を用いて、ＴＬＣで監視した。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過して取り除いた。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（１００ｍｌ）中に溶解し、沈殿物を濾過して取り除き、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２５ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％の酢酸エチル）によって精製し、１．０５ｇのヒドラゾン１０８（６７．４％）を得た：mp 97.4-99.5℃, [α]D 20+44.2 (c 0.33, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.82 (3H, s, H-18), 0.92 (3H, s, H-19), 2.43 (3H, s, Tos), 3.36 (3H, s, H-2', MOM), 3.52 (1H, m, H-3), 4.67 (2H, s, H-1', MOM) 7.29 (2H, m, H-2'' および H-4'', Tos), 7.81 (2H, d, J = 8.3, H-1'' および H-5'', Tos). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 129.49, 128.64, 128.02, 125.96, 94.62, 55.16, 53.29, 41.95, 40.58, 35.32, 35.23, 34.85, 33.53, 31.76, 27.69, 26.91, 25.83, 25.34, 23.25, 21.82, 21.64, 20.15, 20.09, 19.79, 16.65, 13.69. IRスペクトル (CHCl3): 2938 (CH2); 1659 (C=N); 1167 (SO3); 1045, 1036 (COCOC). MS (ESI) m/z: 503.2 (10 %, M - CH3). C28 H42N2O5S(518.7)について、計算値: 64.84％C, 8.16％ H, 5.40％ N; 実測値: 65.17％ C, 8.50％ H, 5.08％ N。
＜実施例９６：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−３−（メトキシメトキシ）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン（１０９）＞
乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のトシルヒドラゾン１０８（１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を、０℃まで、攪拌しながら冷却し、メチルリチウム（１４ｍｌ、１．６Ｍ エーテル）を、不活性雰囲気下で添加した。２時間０℃で攪拌して反応させ、一晩室温で攪拌した。その後、混合物を０℃まで再冷却し、水（５０ｍｌ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル中に抽出し（３×２５ｍｌ）、結合した有機抽出物を、クエン酸水溶液（５％、３０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で蒸発させた。残留物（８８０ｍｇ）を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１％のアセトン）によって精製し、６０６．４ｍｇ（９８％）の非晶性のオレフィン１０９を得た：[α]D 20 +20.2 (c 0.35, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.74 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 3.37 (3H, s, H-2', MOM), 3.53 (1H, tt, J1 = 11.2, J2 = 4.7, H-3), 4.69 (2H, s, H-1', MOM), 5.67 (1H, ddd, J1= 5.8, J2 = 3.0, J3 = 1.5, H-16), 5.83 (1H, ddd, J1= 5.8, J2 = 2.5, J3 = 1.1, H-16). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 144.08 (C-17), 129.45 (C-16), 94.75 (O-C-O), 77.01 (C-3), 56.33, 55.31, 45.81, 42.44, 41.44, 36.27, 35.52, 35.21, 34.68, 33.82, 32.19, 27.84, 27.39, 26.76, 23.56, 20.86, 17.19. IRスペクトル (CHCl3): 3049 (C=C); 2935 (CH2); 1047, 1036 (COCOC). MS (ESI) m/z: 341.4 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C21H34O2Na (M+Na)について、計算値: 341.2451; 実測値: 341.2452. C21H34O2 (318.5) について、計算値: 79.19％ C, 10.76％H; 実測値: 79.29％ C, 10.85％ H。
乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のトシルヒドラゾン１０８（１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を、０℃まで、攪拌しながら冷却し、メチルリチウム（１４ｍｌ、１．６Ｍ エーテル）を、不活性雰囲気下で添加した。２時間０℃で攪拌して反応させ、一晩室温で攪拌した。その後、混合物を０℃まで再冷却し、水（５０ｍｌ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル中に抽出し（３×２５ｍｌ）、結合した有機抽出物を、クエン酸水溶液（５％、３０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で蒸発させた。残留物（８８０ｍｇ）を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１％のアセトン）によって精製し、６０６．４ｍｇ（９８％）の非晶性のオレフィン１０９を得た：[α]D 20 +20.2 (c 0.35, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.74 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 3.37 (3H, s, H-2', MOM), 3.53 (1H, tt, J1 = 11.2, J2 = 4.7, H-3), 4.69 (2H, s, H-1', MOM), 5.67 (1H, ddd, J1= 5.8, J2 = 3.0, J3 = 1.5, H-16), 5.83 (1H, ddd, J1= 5.8, J2 = 2.5, J3 = 1.1, H-16). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 144.08 (C-17), 129.45 (C-16), 94.75 (O-C-O), 77.01 (C-3), 56.33, 55.31, 45.81, 42.44, 41.44, 36.27, 35.52, 35.21, 34.68, 33.82, 32.19, 27.84, 27.39, 26.76, 23.56, 20.86, 17.19. IRスペクトル (CHCl3): 3049 (C=C); 2935 (CH2); 1047, 1036 (COCOC). MS (ESI) m/z: 341.4 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C21H34O2Na (M+Na)について、計算値: 341.2451; 実測値: 341.2452. C21H34O2 (318.5) について、計算値: 79.19％ C, 10.76％H; 実測値: 79.29％ C, 10.85％ H。
＜実施例９７：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１６Ｒ）−３−（メトキシメトキシ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１６−オール（１１０）＞
不活性雰囲気下で０℃まで冷却した９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのダイマーの飽和溶液（１０２ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）に対して、テトラヒドロフラン（４２ｍｌ）中にオレフィン１０９（２ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を添加した。反応混合物を０℃にてアルゴン下で４時間、攪拌した。水を添加し（３２．６ｍｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（１０％、３２．６ｍｌ）、過酸化水素（３０％、４８．６ｍｌ）および混合物を室温で一晩、攪拌した。その後、硫酸ナトリウム（３．３６ｇ）、酢酸（９８％、１６．４ｍｌ）、水（８０．８ｍｌ）およびクエン酸水溶液（５％、８１．８ｍｌ）を添加した。生成物を、酢酸エチル中に抽出した（３×８０ｍｌ）。結合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム水溶液（５％、２×５０ｍｌ）で洗浄し、再度、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を減圧下で蒸発させ、シリカゲルによる残留物のクロマトグラフィー（石油エーテル中１〜５％のアセトン）によって、１．２６ｍｇ（６０％）のヒドロキシ誘導体１１０を得た：mp 98.7-100℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +16.6 (c 0.33, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.69 (3H, s, H-18), 0.91 (3H, s, H-19), 3.37 (3H, s, H-2', MOM), 3.53 (1H, tt, J1 = 11.2, J2 = 4.7, H-3), 4.45 (1H, tdd, J1= 7.6, J2 = 6.0, J3 = 1.6, H-16), 4.69 (2H, s, H-1', MOM). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 94.72 (C-3), 77.03 (C-16), 72.07, 55.30, 52.31, 52.29, 42.28, 42.11, 40.80, 39.06, 37.44, 35.86, 35.54, 35.05, 33.74, 27.88, 27.33, 26.85, 23.56, 20.59, 18.81. IRスペクトル (CHCl3): 3612 (OH); 2941 (CH2); 1040 (COCOC). MS (ESI) m/z: 359.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C21H35O3(M+Na)について、計算値: 359.2558; 実測値: 359.2558. C21H36O3 (336.5)について、計算値: 74.95％ C, 10.78％H; 実測値: 74.68％ C, 11.02％ H。
不活性雰囲気下で０℃まで冷却した９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのダイマーの飽和溶液（１０２ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）に対して、テトラヒドロフラン（４２ｍｌ）中にオレフィン１０９（２ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を添加した。反応混合物を０℃にてアルゴン下で４時間、攪拌した。水を添加し（３２．６ｍｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（１０％、３２．６ｍｌ）、過酸化水素（３０％、４８．６ｍｌ）および混合物を室温で一晩、攪拌した。その後、硫酸ナトリウム（３．３６ｇ）、酢酸（９８％、１６．４ｍｌ）、水（８０．８ｍｌ）およびクエン酸水溶液（５％、８１．８ｍｌ）を添加した。生成物を、酢酸エチル中に抽出した（３×８０ｍｌ）。結合した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム水溶液（５％、２×５０ｍｌ）で洗浄し、再度、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を減圧下で蒸発させ、シリカゲルによる残留物のクロマトグラフィー（石油エーテル中１〜５％のアセトン）によって、１．２６ｍｇ（６０％）のヒドロキシ誘導体１１０を得た：mp 98.7-100℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +16.6 (c 0.33, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.69 (3H, s, H-18), 0.91 (3H, s, H-19), 3.37 (3H, s, H-2', MOM), 3.53 (1H, tt, J1 = 11.2, J2 = 4.7, H-3), 4.45 (1H, tdd, J1= 7.6, J2 = 6.0, J3 = 1.6, H-16), 4.69 (2H, s, H-1', MOM). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 94.72 (C-3), 77.03 (C-16), 72.07, 55.30, 52.31, 52.29, 42.28, 42.11, 40.80, 39.06, 37.44, 35.86, 35.54, 35.05, 33.74, 27.88, 27.33, 26.85, 23.56, 20.59, 18.81. IRスペクトル (CHCl3): 3612 (OH); 2941 (CH2); 1040 (COCOC). MS (ESI) m/z: 359.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C21H35O3(M+Na)について、計算値: 359.2558; 実測値: 359.2558. C21H36O3 (336.5)について、計算値: 74.95％ C, 10.78％H; 実測値: 74.68％ C, 11.02％ H。
＜実施例９８：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−３−（メトキシメトキシ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１６Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１６−オン（１１１）＞
化合物１１０（３．１７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、新たに乾燥させたジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に、溶解した。その後、乾燥ピリジン（１０ｍｌ）中のクロロクロム酸ピリジウム（１６．７ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を不活性雰囲気下で室温にて２時間、攪拌した。反応混合物を、小さなシリカゲルカラム（１５ｇ）に通して濾過し、その間に酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させた；残留物を酢酸エチル中に再溶解し、クエン酸水溶液（５％、２×４０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍｌ）で洗浄し、再度、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させることによって、２．５９ｇ（９５％）の１１１を得た：mp 107.9-108℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 -134.7 (c 0.35, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 3.37 (3H, s, H-2', MOM), 3.54 (1H, ddd, J1 = 15.8, J2 = 11.1, J3 = 4.7, H-3), 4.69 (2H, s, H-1', MOM). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 218.91 (C=O), 94.78 (C-3), 56.12, 55.34, 51.91, 42.05, 40.68, 39.49, 39.40, 38.56, 35.47, 35.25, 35.10, 33.71, 27.87, 27.13, 26.89, 23.49, 20.50, 18.23. IRスペクトル (CHCl3): 2937 (-CH2-); 1737 (C=O); 1045, 1037 (COCOC). MS (ESI) m/z: 335.3 (32 %, M + H) 273.2 (100 %). HR-MS (ESI) m/z: C21H35O3(M+H)について、計算値: 335.2586; 実測値: 335.2579. C21H34O3 (334.5)について、計算値: 75.41％ C, 10.25％H; 実測値: 75.66％ C, 10.33％ H。
化合物１１０（３．１７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、新たに乾燥させたジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に、溶解した。その後、乾燥ピリジン（１０ｍｌ）中のクロロクロム酸ピリジウム（１６．７ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を不活性雰囲気下で室温にて２時間、攪拌した。反応混合物を、小さなシリカゲルカラム（１５ｇ）に通して濾過し、その間に酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させた；残留物を酢酸エチル中に再溶解し、クエン酸水溶液（５％、２×４０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍｌ）で洗浄し、再度、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させることによって、２．５９ｇ（９５％）の１１１を得た：mp 107.9-108℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 -134.7 (c 0.35, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 3.37 (3H, s, H-2', MOM), 3.54 (1H, ddd, J1 = 15.8, J2 = 11.1, J3 = 4.7, H-3), 4.69 (2H, s, H-1', MOM). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 218.91 (C=O), 94.78 (C-3), 56.12, 55.34, 51.91, 42.05, 40.68, 39.49, 39.40, 38.56, 35.47, 35.25, 35.10, 33.71, 27.87, 27.13, 26.89, 23.49, 20.50, 18.23. IRスペクトル (CHCl3): 2937 (-CH2-); 1737 (C=O); 1045, 1037 (COCOC). MS (ESI) m/z: 335.3 (32 %, M + H) 273.2 (100 %). HR-MS (ESI) m/z: C21H35O3(M+H)について、計算値: 335.2586; 実測値: 335.2579. C21H34O3 (334.5)について、計算値: 75.41％ C, 10.25％H; 実測値: 75.66％ C, 10.33％ H。
＜実施例９９：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−３−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１６Ｈ−シクロペンタ−［ａ］フェナントレン−１６−オン（１１２）＞
メタノール（９５ｍｌ）中の保護された誘導体１１１（３．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、メタノール（３０ｍｌ）中の塩酸（１．８ｍｌ、３７％）を添加した。反応混合物を、アルゴン下で室温にて一晩、攪拌した。水を添加し（１００ｍｌ）、混合物を減圧下で濃縮した。生成物を酢酸エチル中に抽出し（３×７０ｍｌ）、結合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。ヒドロキシケトン１１２を得た（３．１７ｇ、９３％）：mp 135.8-136.7℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 -167.4 (c 0.33, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (3H, s, H-18), 0.96 (3H, s, H-19), 3.65 (1H, tt, J1 = 10.8, J2 = 4.7, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 218.88 (C=O), 71.81, 56.12, 51.91, 42.01, 40.74, 39.48, 39.40, 38.56, 36.55, 35.49, 35.22, 34.96, 30.64, 27.09, 26.93, 23.45, 20.51, 18.23. IRスペクトル (CHCl3): 2936 (CH2); 1736 (C=O); 3609, 1032 (OH). MS (ESI) m/z: 290.2 (100 %, M). HR-MS (ESI) m/z: C19H30O2(M+Na)について、計算値: 313.2138; 実測値: 313.2137. C19H30O2 (290.4)について、計算値: 78.57％ C, 10.41％H; 実測値: 78.27％ C, 10.36％ H。
メタノール（９５ｍｌ）中の保護された誘導体１１１（３．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、メタノール（３０ｍｌ）中の塩酸（１．８ｍｌ、３７％）を添加した。反応混合物を、アルゴン下で室温にて一晩、攪拌した。水を添加し（１００ｍｌ）、混合物を減圧下で濃縮した。生成物を酢酸エチル中に抽出し（３×７０ｍｌ）、結合した有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。ヒドロキシケトン１１２を得た（３．１７ｇ、９３％）：mp 135.8-136.7℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 -167.4 (c 0.33, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (3H, s, H-18), 0.96 (3H, s, H-19), 3.65 (1H, tt, J1 = 10.8, J2 = 4.7, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 218.88 (C=O), 71.81, 56.12, 51.91, 42.01, 40.74, 39.48, 39.40, 38.56, 36.55, 35.49, 35.22, 34.96, 30.64, 27.09, 26.93, 23.45, 20.51, 18.23. IRスペクトル (CHCl3): 2936 (CH2); 1736 (C=O); 3609, 1032 (OH). MS (ESI) m/z: 290.2 (100 %, M). HR-MS (ESI) m/z: C19H30O2(M+Na)について、計算値: 313.2138; 実測値: 313.2137. C19H30O2 (290.4)について、計算値: 78.57％ C, 10.41％H; 実測値: 78.27％ C, 10.36％ H。
＜実施例１００：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１６−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロ−ペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１１３）＞
化合物６６の調製と同様に、化合物１１２（８００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）から化合物１１３を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１〜５％のアセトン）によって、７５６ｍｇ（９５％）の化合物１１３を得た：mp 165.3-165.6℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 -69.8 (c 0.35, CHCl3). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (3H, s, H-18), 0.96 (3H, s, H-19), 4.88 (ddh, J1 = 4.4, J2 = 3.0, J2= 1.6, 1H), 3.63 (tt, J1 = 11.1, J2 = 4.7, 1H), 2.33 (ddt, J1 = 16.1, J2= 7.5, J2 = 1.6, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 151.39 (=CH2), 107.09 (C-16), 71.99 (C-3), 54.39, 49.61, 42.23, 40.89, 40.78, 38.79, 36.63, 35.96, 35.50, 34.91, 33.54, 30.71, 27.29, 26.85, 23.53, 20.92, 17.76. IRスペクトル (CHCl3): 3609 (OH); 3015, 1658 (=CH2); 2934 (CH2). MS (ESI) m/z: 311.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C25H38O4Na (M+Na)について、計算値: 311.2345; 実測値: 311.2344. C20H32O (288.5)について、計算値: 83.27％ C, 11.18％ H; 実測値: 83.02％ C, 11.07％ H。
化合物６６の調製と同様に、化合物１１２（８００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）から化合物１１３を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１〜５％のアセトン）によって、７５６ｍｇ（９５％）の化合物１１３を得た：mp 165.3-165.6℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 -69.8 (c 0.35, CHCl3). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (3H, s, H-18), 0.96 (3H, s, H-19), 4.88 (ddh, J1 = 4.4, J2 = 3.0, J2= 1.6, 1H), 3.63 (tt, J1 = 11.1, J2 = 4.7, 1H), 2.33 (ddt, J1 = 16.1, J2= 7.5, J2 = 1.6, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 151.39 (=CH2), 107.09 (C-16), 71.99 (C-3), 54.39, 49.61, 42.23, 40.89, 40.78, 38.79, 36.63, 35.96, 35.50, 34.91, 33.54, 30.71, 27.29, 26.85, 23.53, 20.92, 17.76. IRスペクトル (CHCl3): 3609 (OH); 3015, 1658 (=CH2); 2934 (CH2). MS (ESI) m/z: 311.3 (100 %, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C25H38O4Na (M+Na)について、計算値: 311.2345; 実測値: 311.2344. C20H32O (288.5)について、計算値: 83.27％ C, 11.18％ H; 実測値: 83.02％ C, 11.07％ H。
＜実施例１０１：ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１６−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１１４）＞
基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の調製）に従って、化合物１１３（８３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から化合物１１４を調製し、硫酸塩１１４（６６ｍｇ、５６％）を得た：mp 180-182℃ (クロロホルム), [α]D 20 -41.9 (c 0.35, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.70 (3H, s, H-18), 0.91 (3H, s, H-19), 2.30 (1H , dd, J1 = 16.0, J2 = 7.7), 4.45 (1H, tt, J1= 11.2, J2 = 4.9 H-3), 4.87 (2H, m, =CH2), 8.02 (2H, m, H-2' および H-4', ピリジニウム), 8.48 (1H, t, J = 8.6, H-3', ピリジニウム), 8.99 (2H, d, J = 5.2, H-1' および H-5', ピリジニウム). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 218.89 (C-16), 178.74, 145.89 (C-1' および C-5', ピリジニウム), 142.39 (C-3', ピリジニウム), 127.31 (C-2' および C-4', ピリジニウム), 79.51 (C-3), 56.11, 51.94, 42.05, 40.68, 39.48, 39.38, 38.57, 35.42, 35.21, 34.85, 33.42, 27.85, 26.85, 26.82, 23.68, 20.40, 18.02. IRスペクトル (CHCl3): 1736 (C=O); 1656 (C=C); 1460 (=CH, ピリジン); 1263, 1171, 969, 947 (OSO3). MS (ESI) m/z: 467.2 (100 %, M + H - ピリジン). HR-MS (ESI) m/z: C20H31O4Sについて、計算値: 367. 1946; 実測値: 367.1945。
基本手順Ｉ（Ｃ−３硫酸塩の調製）に従って、化合物１１３（８３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から化合物１１４を調製し、硫酸塩１１４（６６ｍｇ、５６％）を得た：mp 180-182℃ (クロロホルム), [α]D 20 -41.9 (c 0.35, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.70 (3H, s, H-18), 0.91 (3H, s, H-19), 2.30 (1H , dd, J1 = 16.0, J2 = 7.7), 4.45 (1H, tt, J1= 11.2, J2 = 4.9 H-3), 4.87 (2H, m, =CH2), 8.02 (2H, m, H-2' および H-4', ピリジニウム), 8.48 (1H, t, J = 8.6, H-3', ピリジニウム), 8.99 (2H, d, J = 5.2, H-1' および H-5', ピリジニウム). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 218.89 (C-16), 178.74, 145.89 (C-1' および C-5', ピリジニウム), 142.39 (C-3', ピリジニウム), 127.31 (C-2' および C-4', ピリジニウム), 79.51 (C-3), 56.11, 51.94, 42.05, 40.68, 39.48, 39.38, 38.57, 35.42, 35.21, 34.85, 33.42, 27.85, 26.85, 26.82, 23.68, 20.40, 18.02. IRスペクトル (CHCl3): 1736 (C=O); 1656 (C=C); 1460 (=CH, ピリジン); 1263, 1171, 969, 947 (OSO3). MS (ESI) m/z: 467.2 (100 %, M + H - ピリジン). HR-MS (ESI) m/z: C20H31O4Sについて、計算値: 367. 1946; 実測値: 367.1945。
＜実施例１０２：４−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１６−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（１１５）＞
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミグルタレートの調製）に従って、化合物１１３（９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から化合物１１５を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜２０％のアセトン）によって、化合物１１５（１２０．４ｍｇ、８４．３％）を得た：mp 165-165.7℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 -36.8 (c 0.29, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.73 (3H, s, H-18), 0.94 (3H, s, H-19), 2.38-2.27 (2H, m, H-16a, H-16b), 2.72-2.55 (4H, m, コハク酸), 4.76 (1H, tt, J1 = 11.4, J2 = 4.7, H-3), 4.89 (2H, ddq, J1= 4.2, J2 = 2.9, J3 = 1.5, =CH2), 4.58-4.65 (2H, m,), 4.74 (1H, tt, J1= 11.3, J2 = 4.7).13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 177.07 (COOH), 171.82 (COO), 151.29 (=CH2), 107.14 (C-16), 75.11 (C-3), 54.37, 49.61, 42.04, 40.89, 40.77, 38.75, 35.90, 35.16, 34.93, 33.51, 32.34, 29.43, 29.00, 27.11, 26.72, 23.49, 20.94, 17.75. IRスペクトル (CHCl3): 3518 (OH, COOH, モノマー); 3070, 1657 (=CH2); 2674 (OH, COOH, ダイマー); 1752 (C=O, COOH, モノマー); 1717 (C=O, COOH, ダイマー); 1727 (C=O, エステル). MS (ESI) m/z: 387.3 (100 %, M - 1). HR-MS (ESI) m/z: C24H35O4(M-H)について、計算値: 387.2541; 実測値: 387.2527. C24H35O4 (388.5)について、計算値: 74.19％ C, 9.34％ H; 実測値: 74.19％ C, 9.34％ H。
基本手順ＩＩ（Ｃ−３ヘミグルタレートの調製）に従って、化合物１１３（９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から化合物１１５を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜２０％のアセトン）によって、化合物１１５（１２０．４ｍｇ、８４．３％）を得た：mp 165-165.7℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 -36.8 (c 0.29, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.73 (3H, s, H-18), 0.94 (3H, s, H-19), 2.38-2.27 (2H, m, H-16a, H-16b), 2.72-2.55 (4H, m, コハク酸), 4.76 (1H, tt, J1 = 11.4, J2 = 4.7, H-3), 4.89 (2H, ddq, J1= 4.2, J2 = 2.9, J3 = 1.5, =CH2), 4.58-4.65 (2H, m,), 4.74 (1H, tt, J1= 11.3, J2 = 4.7).13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 177.07 (COOH), 171.82 (COO), 151.29 (=CH2), 107.14 (C-16), 75.11 (C-3), 54.37, 49.61, 42.04, 40.89, 40.77, 38.75, 35.90, 35.16, 34.93, 33.51, 32.34, 29.43, 29.00, 27.11, 26.72, 23.49, 20.94, 17.75. IRスペクトル (CHCl3): 3518 (OH, COOH, モノマー); 3070, 1657 (=CH2); 2674 (OH, COOH, ダイマー); 1752 (C=O, COOH, モノマー); 1717 (C=O, COOH, ダイマー); 1727 (C=O, エステル). MS (ESI) m/z: 387.3 (100 %, M - 1). HR-MS (ESI) m/z: C24H35O4(M-H)について、計算値: 387.2541; 実測値: 387.2527. C24H35O4 (388.5)について、計算値: 74.19％ C, 9.34％ H; 実測値: 74.19％ C, 9.34％ H。
化合物１１６〜１２８の調製を表１に要約する。
＜実施例１０３：（Ｒ）−５−ベンジル １−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（１２９）＞
化合物１０５の調製と同様に、化合物４８（３０９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）から化合物１２９を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中３％のアセトン）によって、わずかに混ざり物のある２１４ｍｇ（３６％）の所望の生成物、および、純粋な３６１ｍｇ（５４％）の油性化合物１２９、を得た：[α]D 20 +17.8 (c 0.27, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.68 (3H, s, H-18), 0.93 (3H, s, H-19), 1.43 (9H, s, OtBu), 2.20 (1H, m, H-3a'), 2.44 (2H, m, H-4'), 4.28 (1H, m, H-2'), 4.84 (1H, m, H-3), 4.76 (1H, m, H-3), 5.11 (3H, m, OCH2Ph a NH). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 172.59 (C-1'), 171.63 (C-5'), 155.34 (NHCO), 135.80 (C-1, ベンジル), 128.55 (2 x C-3, ベンジル), 128.24 (C-4, ベンジル), 128.18 (2 x C-2, ベンジル), 79.88 (OtBu), 75.85 (C-3), 66.45 (OCH2Ph), 54.50, 53.05, 41.95, 40.93, 40.73, 40.48, 38.98, 36.18, 35.06, 34.73, 32.15, 30.32, 28.32, 28.0, 27.0, 26.70, 26.55, 25.51, 23.32 (3 x C, OtBu), 20.86, 20.59, 17.50. IC (CHCl3): 3092, 3068 (CH, ベンジル); 1730 (C=O, エステル); 1713 (C=O, アミド); 1499 (NH, アミド); 1260, 1235 (OCN, エステル); 1165 (OtBu). MS (ESI) m/z: 618.2 (100%, M + Na), 619.2 (40%, M + Na + 1). HR-MS (ESI) m/z: C36H53NO6Na [M+Na]について、計算値: 618.3765; 実測値: 618.3763. C36H53NO6 (595.2)について、計算値: 72.57％ C, 8.97％ H, 2.35％ N; 実測値: 72.52％ C, 9.12％ H, 2.11％ N。
化合物１０５の調製と同様に、化合物４８（３０９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）から化合物１２９を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中３％のアセトン）によって、わずかに混ざり物のある２１４ｍｇ（３６％）の所望の生成物、および、純粋な３６１ｍｇ（５４％）の油性化合物１２９、を得た：[α]D 20 +17.8 (c 0.27, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.68 (3H, s, H-18), 0.93 (3H, s, H-19), 1.43 (9H, s, OtBu), 2.20 (1H, m, H-3a'), 2.44 (2H, m, H-4'), 4.28 (1H, m, H-2'), 4.84 (1H, m, H-3), 4.76 (1H, m, H-3), 5.11 (3H, m, OCH2Ph a NH). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 172.59 (C-1'), 171.63 (C-5'), 155.34 (NHCO), 135.80 (C-1, ベンジル), 128.55 (2 x C-3, ベンジル), 128.24 (C-4, ベンジル), 128.18 (2 x C-2, ベンジル), 79.88 (OtBu), 75.85 (C-3), 66.45 (OCH2Ph), 54.50, 53.05, 41.95, 40.93, 40.73, 40.48, 38.98, 36.18, 35.06, 34.73, 32.15, 30.32, 28.32, 28.0, 27.0, 26.70, 26.55, 25.51, 23.32 (3 x C, OtBu), 20.86, 20.59, 17.50. IC (CHCl3): 3092, 3068 (CH, ベンジル); 1730 (C=O, エステル); 1713 (C=O, アミド); 1499 (NH, アミド); 1260, 1235 (OCN, エステル); 1165 (OtBu). MS (ESI) m/z: 618.2 (100%, M + Na), 619.2 (40%, M + Na + 1). HR-MS (ESI) m/z: C36H53NO6Na [M+Na]について、計算値: 618.3765; 実測値: 618.3763. C36H53NO6 (595.2)について、計算値: 72.57％ C, 8.97％ H, 2.35％ N; 実測値: 72.52％ C, 9.12％ H, 2.11％ N。
＜実施例１０４：（４Ｓ）−４−アミノ−５−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−５−オキソペンタン酸（１３０）＞
化合物１０６の調製と同様に、化合物１２９（３６１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）から化合物１３０を調製し、１８６ｍｇ（８０％）の化合物１３０を得た：mp 167-168℃, [α]D 20+24.4 (c 0.16, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3+ 3 drops of MeOD): δ 0.61 (3H, s, H-18), 0.88 (3H, s, H-19), 2.40 (2H, t, J = 6.3, H-3'), 3.69 (1H, dd, J1 = 8.1, J2 = 3.4, H-2'), 4.75 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 177.51 (COOH), 171.32 (COO), 76.61 (C-3), 54.40, 53.24, 41.83, 40.79, 40.65, 40.31, 38.83, 36.04, 34.85, 34.59, 33.10, 31.94, 27.37, 26.87, 26.57, 26.38, 25.36, 23.14, 20.72, 20.42, 17.32. IRスペクトル (CHCl3): 2646, 2179, 1609 (NH3 +); 1748 (C=O, エステル); 1570 (COOH). MS (ESI) m/z: 406.3 (100%, M + 1), 428.3 (99%, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C24H40NO4 [M+1]について、計算値: 406.2951, 実測値: 406.2951。
化合物１０６の調製と同様に、化合物１２９（３６１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）から化合物１３０を調製し、１８６ｍｇ（８０％）の化合物１３０を得た：mp 167-168℃, [α]D 20+24.4 (c 0.16, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3+ 3 drops of MeOD): δ 0.61 (3H, s, H-18), 0.88 (3H, s, H-19), 2.40 (2H, t, J = 6.3, H-3'), 3.69 (1H, dd, J1 = 8.1, J2 = 3.4, H-2'), 4.75 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 177.51 (COOH), 171.32 (COO), 76.61 (C-3), 54.40, 53.24, 41.83, 40.79, 40.65, 40.31, 38.83, 36.04, 34.85, 34.59, 33.10, 31.94, 27.37, 26.87, 26.57, 26.38, 25.36, 23.14, 20.72, 20.42, 17.32. IRスペクトル (CHCl3): 2646, 2179, 1609 (NH3 +); 1748 (C=O, エステル); 1570 (COOH). MS (ESI) m/z: 406.3 (100%, M + 1), 428.3 (99%, M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C24H40NO4 [M+1]について、計算値: 406.2951, 実測値: 406.2951。
＜実施例１０５：１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１３１），アイソマーの混合物＞
ジイソプロピルエチルアミン（３３６μｌ、１．９３ｍｍｏｌ）を、ニトロエタン（１０ｍｌ）中のアミン５７（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて添加した。その後、反応混合物を１０５℃で２２時間加熱し、続いて、１２５℃でさらに２０時間加熱した。粗反応混合物を濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（４：１：０．１ 石油エーテル／アセトン／酢酸）によって直接精製し、カルボン酸の混合物（ＮＭＲに基づき１：１）として、化合物１３１（４５ｍｇ、１８％）を得た：mp 85-86.6℃, [α]D 20+20.1 (c 0.15, CHCl3). 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 0.69 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 0.99 (1H, m, H-14), 1.09-1.465 (2H, m, H-7), 1.16-1.735 (2H, m, H-12), 1.16-1.43 (2H, m, H-17), 1.16-1.65 (2H, m, H-15), 1.27-1.42 (2H, m, H-11), 1.24-1.87 (2H, m, H-6), 1.26-1.91 (2H, m, H-4), 1.34 (1H, m, H-8), 1.34 (1H, m, H-9), 1.50 (1H, m, H-5), 1.61 (2H, m, H-16), 2.75 (2H, m, NC(=O)CH2CH(COOH)CH2), 3.25 (1H, m, NC(=O)CH2CH(COOH)CH2), 3.66 (2H, m, NC(=O)CH2CH(COOH)CH2), 4.01 (1H, br, H-3). 13C NMR (150.9 MHz, CDCl3): δ 176.48 (COOH), 172.09 (NC(=O)CH2CH(COOH)CH2), 54.58 (C-14), 51.71 (C-3), 45.17 (NC(=O)CH2CH(COOH)CH2), 42.51 (C-5), 40.94 (C-13), 41.01 (C-9), 40.50 (C-17), 39.04 (C-12), 36.17 (C-8), 36.05 (NC(=O)CH2CH(COOH)CH2), 35.95 (C-1), 34.73 (C-10), 34.56 (NC(=O)CH2CH(COOH)CH2), 30.15 (C-4), 27.09 (C-6), 26.86 (C-7), 25.51 (C-15), 24.70 (C-2), 23.63 (C-19), 20.84 (C-11), 20.58 (C-16), 17.52 (C-18). IRスペクトル (CHCl3): 3513 (OH), 2935 (CH2). 1754 (COOH), 1714 (C=O), 1674 (アミド). MS (ESI) m/z: 1184.8 (40%, 3M + Na), 797.5 (65%, 2M + Na), 410.3 (100%, M + Na), 388.3 (15%, M + H). HR-MS (ESI) m/z: C24H37O3NNa (M+Na)について、計算値: 410.2666; 実測値: 410.2671. C24H38O3N [M + H]について、計算値: 388.2846; 実測値: 388.2852。
ジイソプロピルエチルアミン（３３６μｌ、１．９３ｍｍｏｌ）を、ニトロエタン（１０ｍｌ）中のアミン５７（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて添加した。その後、反応混合物を１０５℃で２２時間加熱し、続いて、１２５℃でさらに２０時間加熱した。粗反応混合物を濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（４：１：０．１ 石油エーテル／アセトン／酢酸）によって直接精製し、カルボン酸の混合物（ＮＭＲに基づき１：１）として、化合物１３１（４５ｍｇ、１８％）を得た：mp 85-86.6℃, [α]D 20+20.1 (c 0.15, CHCl3). 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 0.69 (3H, s, H-18), 0.95 (3H, s, H-19), 0.99 (1H, m, H-14), 1.09-1.465 (2H, m, H-7), 1.16-1.735 (2H, m, H-12), 1.16-1.43 (2H, m, H-17), 1.16-1.65 (2H, m, H-15), 1.27-1.42 (2H, m, H-11), 1.24-1.87 (2H, m, H-6), 1.26-1.91 (2H, m, H-4), 1.34 (1H, m, H-8), 1.34 (1H, m, H-9), 1.50 (1H, m, H-5), 1.61 (2H, m, H-16), 2.75 (2H, m, NC(=O)CH2CH(COOH)CH2), 3.25 (1H, m, NC(=O)CH2CH(COOH)CH2), 3.66 (2H, m, NC(=O)CH2CH(COOH)CH2), 4.01 (1H, br, H-3). 13C NMR (150.9 MHz, CDCl3): δ 176.48 (COOH), 172.09 (NC(=O)CH2CH(COOH)CH2), 54.58 (C-14), 51.71 (C-3), 45.17 (NC(=O)CH2CH(COOH)CH2), 42.51 (C-5), 40.94 (C-13), 41.01 (C-9), 40.50 (C-17), 39.04 (C-12), 36.17 (C-8), 36.05 (NC(=O)CH2CH(COOH)CH2), 35.95 (C-1), 34.73 (C-10), 34.56 (NC(=O)CH2CH(COOH)CH2), 30.15 (C-4), 27.09 (C-6), 26.86 (C-7), 25.51 (C-15), 24.70 (C-2), 23.63 (C-19), 20.84 (C-11), 20.58 (C-16), 17.52 (C-18). IRスペクトル (CHCl3): 3513 (OH), 2935 (CH2). 1754 (COOH), 1714 (C=O), 1674 (アミド). MS (ESI) m/z: 1184.8 (40%, 3M + Na), 797.5 (65%, 2M + Na), 410.3 (100%, M + Na), 388.3 (15%, M + H). HR-MS (ESI) m/z: C24H37O3NNa (M+Na)について、計算値: 410.2666; 実測値: 410.2671. C24H38O3N [M + H]について、計算値: 388.2846; 実測値: 388.2852。
＜実施例１０６：（３Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１３２）＞
ジメチルスルホキシド（８０ｍｌ）中にヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（１４．２７ｇ、３５．２０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、室温にて２０分間、不活性雰囲気下で攪拌した。その後、水素化ナトリウム（パラフィンオイル中５０％、１．４４ｇ、３５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌後、ジメチルスルホキシド（８０ｍｌ）中の３ベータ−５ベータ−アンドロスタン−１７−オン（２．０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃にて不活性雰囲気下で２．５時間攪拌後、反応混合物をブラインへと注いだ。沈殿した白色固形物を、濾過によって回収し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空にて蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中５〜１０％の酢酸エチル）にかけ、１．８５ｇ（９３％）の１３２を得た：mp 140.5-141.3℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +20.9 (c 0.29, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.77 (3H, s, H-18), 0.98 (3H, s, H-19), 4.11 (1H, m, H-3), 4.60-4.64 (2H, m, =CH2). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 162.23 (CH=), 100.73 (=CH2), 67.29 (C-3), 54.80, 44.40, 40.20, 36.83, 36.12, 35.78, 35.46, 33.68, 30.17, 29.62, 28.01, 26.73, 26.35, 24.31, 24.07, 21.15, 18.69. IRスペクトル (CHCl3): 3616, 1028 (OH); 1653 (C=C). MS: ESI m/z: 311.3 (100 %, M +Na). HR-MS (CI) m/z: C20H32O (M)について、計算値: 288.2453; 実測値: 288.2455. C20H32O (288.5)について、計算値: 83.27％ C, 11.18％H; 実測値: 83.22％ C, 11.34％ H。
ジメチルスルホキシド（８０ｍｌ）中にヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（１４．２７ｇ、３５．２０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、室温にて２０分間、不活性雰囲気下で攪拌した。その後、水素化ナトリウム（パラフィンオイル中５０％、１．４４ｇ、３５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌後、ジメチルスルホキシド（８０ｍｌ）中の３ベータ−５ベータ−アンドロスタン−１７−オン（２．０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃にて不活性雰囲気下で２．５時間攪拌後、反応混合物をブラインへと注いだ。沈殿した白色固形物を、濾過によって回収し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空にて蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中５〜１０％の酢酸エチル）にかけ、１．８５ｇ（９３％）の１３２を得た：mp 140.5-141.3℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +20.9 (c 0.29, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.77 (3H, s, H-18), 0.98 (3H, s, H-19), 4.11 (1H, m, H-3), 4.60-4.64 (2H, m, =CH2). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 162.23 (CH=), 100.73 (=CH2), 67.29 (C-3), 54.80, 44.40, 40.20, 36.83, 36.12, 35.78, 35.46, 33.68, 30.17, 29.62, 28.01, 26.73, 26.35, 24.31, 24.07, 21.15, 18.69. IRスペクトル (CHCl3): 3616, 1028 (OH); 1653 (C=C). MS: ESI m/z: 311.3 (100 %, M +Na). HR-MS (CI) m/z: C20H32O (M)について、計算値: 288.2453; 実測値: 288.2455. C20H32O (288.5)について、計算値: 83.27％ C, 11.18％H; 実測値: 83.22％ C, 11.34％ H。
＜実施例１０７：（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３，１７−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１３３）＞
基本手順Ｖ（触媒の水素付加）に従って、化合物１３２（７１８ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）から化合物１３３を調製した。化合物１３３（７２３ｍｇ、９９％）：mp 145.6-146.2℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +8.0 (c 0.27, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.53 (3H, s, H-18), 0.82 (3H, d, J = 6.8, H-20), 0.97 (3H, s, H-19), 4.11 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 67.36, 56.13, 45.34, 42.36, 40.30, 37.94, 36.86, 36.03, 35.45, 33.72, 30.40, 30.21, 28.01, 26.83, 26.64, 24.89, 24.11, 21.01, 13.99, 12.20. IRスペクトル (CHCl3): 3616, 1030 (OH); 1379 (CH3). MS: ESI m/z: 313.3 (100 %, M +Na). HR-MS (ESI) m/z: C20H34ONa (M+Na)について、計算値: 313.25019; 実測値: 313.25046. C20H34O (290.5)について、計算値: 82.69％ C, 11.80％H; 実測値: 82.53％ C, 11.41％ H。
基本手順Ｖ（触媒の水素付加）に従って、化合物１３２（７１８ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）から化合物１３３を調製した。化合物１３３（７２３ｍｇ、９９％）：mp 145.6-146.2℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +8.0 (c 0.27, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.53 (3H, s, H-18), 0.82 (3H, d, J = 6.8, H-20), 0.97 (3H, s, H-19), 4.11 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 67.36, 56.13, 45.34, 42.36, 40.30, 37.94, 36.86, 36.03, 35.45, 33.72, 30.40, 30.21, 28.01, 26.83, 26.64, 24.89, 24.11, 21.01, 13.99, 12.20. IRスペクトル (CHCl3): 3616, 1030 (OH); 1379 (CH3). MS: ESI m/z: 313.3 (100 %, M +Na). HR-MS (ESI) m/z: C20H34ONa (M+Na)について、計算値: 313.25019; 実測値: 313.25046. C20H34O (290.5)について、計算値: 82.69％ C, 11.80％H; 実測値: 82.53％ C, 11.41％ H。
＜実施例１０８：（３Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３，１７−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（１３４）＞
基本手順ＶＩＩＩ（トシル化）に従って、化合物１３３（０．８４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）から化合物１３４を調製した。化合物１３４（１．１２ｇ、８７％）：mp 112.6-113.8℃ (ジエチルエーテル／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +10.1 (c 0.30, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.51 (3H, s, H-18), 0.81 (3H, d, J = 6.8, H-20), 0.95 (3H, s, H-19), 2.44 (3H, s, CH3-トシレート), 4.83 (1H, m, H-3), 7.32 (2H, d, J = 8.2, トシレート), 7.78 (2H, d, J = 8.2, トシレート). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 144.39 (C-1', トシレート), 134.92 (C-4', トシレート), 129.83 (C-1', C-5', トシレート), 127.75 (C-2', C-6', トシレート), 81.08 (C-3), 56.05, 45.30, 42.32, 40.61, 37.85, 36.98, 35.95, 34.95, 31.49, 30.35, 30.24, 26.43, 26.37, 25.95, 24.83, 23.79, 21.77, 20.95, 13.96, 12.17. IRスペクトル (CHCl3): 1175 (SO2); 903 (C-OTs). MS: ESI m/z: 467.3 (60 %, M + Na), 911.7 (100 %, 2M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C27H40O3NaS (M+Na)について、計算値: 467.25904; 実測値: 467.25907. C27H40O3S (444.67)について、計算値: 72.53％ C, 9.07％ H; 実測値: 73.08％ C, 9.33％ H。
基本手順ＶＩＩＩ（トシル化）に従って、化合物１３３（０．８４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）から化合物１３４を調製した。化合物１３４（１．１２ｇ、８７％）：mp 112.6-113.8℃ (ジエチルエーテル／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +10.1 (c 0.30, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.51 (3H, s, H-18), 0.81 (3H, d, J = 6.8, H-20), 0.95 (3H, s, H-19), 2.44 (3H, s, CH3-トシレート), 4.83 (1H, m, H-3), 7.32 (2H, d, J = 8.2, トシレート), 7.78 (2H, d, J = 8.2, トシレート). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 144.39 (C-1', トシレート), 134.92 (C-4', トシレート), 129.83 (C-1', C-5', トシレート), 127.75 (C-2', C-6', トシレート), 81.08 (C-3), 56.05, 45.30, 42.32, 40.61, 37.85, 36.98, 35.95, 34.95, 31.49, 30.35, 30.24, 26.43, 26.37, 25.95, 24.83, 23.79, 21.77, 20.95, 13.96, 12.17. IRスペクトル (CHCl3): 1175 (SO2); 903 (C-OTs). MS: ESI m/z: 467.3 (60 %, M + Na), 911.7 (100 %, 2M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C27H40O3NaS (M+Na)について、計算値: 467.25904; 実測値: 467.25907. C27H40O3S (444.67)について、計算値: 72.53％ C, 9.07％ H; 実測値: 73.08％ C, 9.33％ H。
＜実施例１０９：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−３−アジド−１０，１３，１７−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン（１３５）＞
基本手順ＩＸ（アルカリアジドを用いたトシレート保護基の置換）に従って、化合物１３４（２．０５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）から化合物１３５を調製した。化合物１３５（１．３２ｇ、９１％）：mp 59-59.5℃ (クロロホルム／メタノール), [α]D 20 +33.5 (c 0.31, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.52 (3H, s, H-18), 0.82 (3H, d, J = 6.8, H-20), 0.94 (3H, s, H-19), 3.31 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 61.45 (C-3), 55.88, 45.26, 42.65, 42.32, 41.02, 37.78, 36.19, 35.84, 34.95, 32.65, 30.38, 27.27, 26.90, 26.70, 24.88, 23.65, 20.73, 13.99, 12.18. IRスペクトル (CHCl3): 2942, 2869 (CH3); 2094 (N3). MS: CI m/z: 316.3(15 %, M + 1), 273.3 (100 %, M - N3), 287.3 (80 %, M - N2). HR-MS (CI) m/z: C20H33 (M-N3)について、計算値: 273.2584; 実測値: 273.2582. C20H33N3(315.3)について、計算値: 76.14％ C, 10.54％ H, 13.32％ N; 実測値: 76.48％ C, 10.72％ H, 13.05％ N。
基本手順ＩＸ（アルカリアジドを用いたトシレート保護基の置換）に従って、化合物１３４（２．０５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）から化合物１３５を調製した。化合物１３５（１．３２ｇ、９１％）：mp 59-59.5℃ (クロロホルム／メタノール), [α]D 20 +33.5 (c 0.31, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.52 (3H, s, H-18), 0.82 (3H, d, J = 6.8, H-20), 0.94 (3H, s, H-19), 3.31 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 61.45 (C-3), 55.88, 45.26, 42.65, 42.32, 41.02, 37.78, 36.19, 35.84, 34.95, 32.65, 30.38, 27.27, 26.90, 26.70, 24.88, 23.65, 20.73, 13.99, 12.18. IRスペクトル (CHCl3): 2942, 2869 (CH3); 2094 (N3). MS: CI m/z: 316.3(15 %, M + 1), 273.3 (100 %, M - N3), 287.3 (80 %, M - N2). HR-MS (CI) m/z: C20H33 (M-N3)について、計算値: 273.2584; 実測値: 273.2582. C20H33N3(315.3)について、計算値: 76.14％ C, 10.54％ H, 13.32％ N; 実測値: 76.48％ C, 10.72％ H, 13.05％ N。
＜実施例１０９：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３，１７−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−アミン 塩酸塩（１３６）＞
アジド１３５（６９３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１２ｍｌ）中に溶解し、ＣａＣＯ３（８０ｍｇ）上の５％パラジウムを反応混合物へ添加した。混合物を、水素のわずかな加圧下において、１８時間、水素化した。その後、触媒を濾過して除去し、溶媒を真空にて蒸発させ、残留物を最少量のエタノール中に溶解し、５％のＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）へと注いだ。生成物をクロロホルムで抽出し（３×２０ｍｌ）、結合した有機抽出物を乾燥させ、溶媒を真空にて蒸発させ、４３２ｍｇ（６０％）の化合物１３６を生じた: mp 284-287℃ (クロロホルム/ジエチルエーテル),[α]D 20+24.3 (c 0.30, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.51 (3H, s, H-18), 0.82 (3H, d, J = 6.8, H-20), 0.95 (3H, s, H-19), 3.04 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 55.45, 52.12, 45.09, 42.52, 42.27, 40.86, 37.55, 36.24, 35.42, 34.88, 31.86, 30.37, 27.00, 26.65, 26.37, 24.89, 23.61, 20.78, 13.97, 12.15. IRスペクトル (CHCl3): 2978 (CH3); 2940 (N+H3および CH2). MS: ESI m/z: 290.3 (100 %, M - Cl). HR-MS (ESI) m/z: C20H36N (M-Cl)について、計算値: 290.28423; 実測値: 290.28425. C20H36NCl (325.3)について、計算値: 73.69％ C, 11.13％ H, 4.30％ N; 実測値: 72.42％ C, 11.13％ H, 4.03％N。
アジド１３５（６９３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１２ｍｌ）中に溶解し、ＣａＣＯ３（８０ｍｇ）上の５％パラジウムを反応混合物へ添加した。混合物を、水素のわずかな加圧下において、１８時間、水素化した。その後、触媒を濾過して除去し、溶媒を真空にて蒸発させ、残留物を最少量のエタノール中に溶解し、５％のＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）へと注いだ。生成物をクロロホルムで抽出し（３×２０ｍｌ）、結合した有機抽出物を乾燥させ、溶媒を真空にて蒸発させ、４３２ｍｇ（６０％）の化合物１３６を生じた: mp 284-287℃ (クロロホルム/ジエチルエーテル),[α]D 20+24.3 (c 0.30, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.51 (3H, s, H-18), 0.82 (3H, d, J = 6.8, H-20), 0.95 (3H, s, H-19), 3.04 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 55.45, 52.12, 45.09, 42.52, 42.27, 40.86, 37.55, 36.24, 35.42, 34.88, 31.86, 30.37, 27.00, 26.65, 26.37, 24.89, 23.61, 20.78, 13.97, 12.15. IRスペクトル (CHCl3): 2978 (CH3); 2940 (N+H3および CH2). MS: ESI m/z: 290.3 (100 %, M - Cl). HR-MS (ESI) m/z: C20H36N (M-Cl)について、計算値: 290.28423; 実測値: 290.28425. C20H36NCl (325.3)について、計算値: 73.69％ C, 11.13％ H, 4.30％ N; 実測値: 72.42％ C, 11.13％ H, 4.03％N。
＜実施例１１０：エチル ２−オキソ−２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３，１７−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）アセテート（１３７）＞
基本手順ＸＩ（クロロオキソ酢酸エチルとＣ−３アミノ基との反応）に従って、化合物１３６（２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から化合物１３７を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中５％の酢酸エチル）によって、９３ｍｇ（３７％）の油性化合物１３７を得た：[α]D 20 +41.7 (c 0.31, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.53 (3H, s, H-18), 0.82 (3H, d, J = 6.8, H-20), 0.95 (3H, s, H-19), 1.38 (3H, t, J = 7.1, CH3-エチル), 3.75-3.87 (1H, m, H-3), 4.34 (2H, q, J = 7.1, CH2-エチル), 6.96 (1H, d, J = 8.5, N-H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 161.22, 155.77, 63.30, 56.06, 50.22, 45.33, 42.51, 42.34, 41.12, 37.87, 36.18, 35.93, 34.85, 33.27, 30.38, 27.56, 27.12, 26.73, 24.88, 23.71, 20.73, 14.16, 13.99, 12.18. IR スペクトル (CHCl3): 2868 (CH3); 1696 (C=O). MS: ESI m/z: 412.4 (55 %, M + Na), 801.9 (100 %, 2M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C24H39O3NNa (M+Na)について、計算値: 412.28222; 実測値: 48.28233. C24H39O3N (389.3)について、計算値: 73.99％ C, 10.09％ H, 3.60％ N; 実測値: 74.41％ C, 10.13％ H, 3.21％N。
基本手順ＸＩ（クロロオキソ酢酸エチルとＣ−３アミノ基との反応）に従って、化合物１３６（２１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から化合物１３７を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中５％の酢酸エチル）によって、９３ｍｇ（３７％）の油性化合物１３７を得た：[α]D 20 +41.7 (c 0.31, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.53 (3H, s, H-18), 0.82 (3H, d, J = 6.8, H-20), 0.95 (3H, s, H-19), 1.38 (3H, t, J = 7.1, CH3-エチル), 3.75-3.87 (1H, m, H-3), 4.34 (2H, q, J = 7.1, CH2-エチル), 6.96 (1H, d, J = 8.5, N-H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 161.22, 155.77, 63.30, 56.06, 50.22, 45.33, 42.51, 42.34, 41.12, 37.87, 36.18, 35.93, 34.85, 33.27, 30.38, 27.56, 27.12, 26.73, 24.88, 23.71, 20.73, 14.16, 13.99, 12.18. IR スペクトル (CHCl3): 2868 (CH3); 1696 (C=O). MS: ESI m/z: 412.4 (55 %, M + Na), 801.9 (100 %, 2M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C24H39O3NNa (M+Na)について、計算値: 412.28222; 実測値: 48.28233. C24H39O3N (389.3)について、計算値: 73.99％ C, 10.09％ H, 3.60％ N; 実測値: 74.41％ C, 10.13％ H, 3.21％N。
＜実施例１１１：ナトリウム ２−オキソ−２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３，１７−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）酢酸塩（１３８）＞
メタノール（２ｍｌ）中にＮａＯＨ（１３０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、０℃で、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中に保護されたアミン１３７（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を溶解させて攪拌した溶液へと、滴下して添加した。引き続き１０℃で２時間、攪拌した。その後反応混合物を水へと注ぎ、沈殿した白色固形物を、濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、７２ｍｇ（７９％）のアミド１３８を得た：mp 330-334.6℃ (水), [α]D 20クロロホルム中で不溶性。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.50 (3H, s, H-18), 0.80 (3H, d, J = 6.8, H-20), 0.90 (3H, s, H-19), Ｃ−３のシグナルはＤＭＳＯのシグナルと部分的に一致する。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 165.10, 163.23, 55.25, 48.57, 44.70, 42.19, 41.85, 37.23, 36.02, 35.66, 34.42, 32.78, 29.90, 27.00, 26.84, 26.26, 24.46, 23.37, 20.22, 13.93, 11.95. IRスペクトル (KBr): 1668 (C=O); 1522 (アミド). MS: ESI m/z: 360.3 (100 %, M - Na). HR-MS (ESI) m/z: C22H34O3N (M - Na)について、計算値: 360.25442; 実測値: 360.25392. C22H34O3NNa (383.2)について、計算値: 68.90％ C, 8.94％ H, 3.65％ N; 実測値: 67.85％ C, 9.17％ H, 3.24％ N。
メタノール（２ｍｌ）中にＮａＯＨ（１３０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、０℃で、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中に保護されたアミン１３７（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を溶解させて攪拌した溶液へと、滴下して添加した。引き続き１０℃で２時間、攪拌した。その後反応混合物を水へと注ぎ、沈殿した白色固形物を、濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、７２ｍｇ（７９％）のアミド１３８を得た：mp 330-334.6℃ (水), [α]D 20クロロホルム中で不溶性。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.50 (3H, s, H-18), 0.80 (3H, d, J = 6.8, H-20), 0.90 (3H, s, H-19), Ｃ−３のシグナルはＤＭＳＯのシグナルと部分的に一致する。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 165.10, 163.23, 55.25, 48.57, 44.70, 42.19, 41.85, 37.23, 36.02, 35.66, 34.42, 32.78, 29.90, 27.00, 26.84, 26.26, 24.46, 23.37, 20.22, 13.93, 11.95. IRスペクトル (KBr): 1668 (C=O); 1522 (アミド). MS: ESI m/z: 360.3 (100 %, M - Na). HR-MS (ESI) m/z: C22H34O3N (M - Na)について、計算値: 360.25442; 実測値: 360.25392. C22H34O3NNa (383.2)について、計算値: 68.90％ C, 8.94％ H, 3.65％ N; 実測値: 67.85％ C, 9.17％ H, 3.24％ N。
＜実施例１１２：ナトリウム ２−オキソ−２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３，１７−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）酢酸塩（１３９）＞
基本手順Ｘ（３−クロロ−オキソプロピオン酸メチルを用いたＣ−３アミノ基の反応）に従って、化合物１３６（２０２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から化合物１３９を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中８％のアセトン）によって、２５８ｍｇ（９５％）の油性化合物１３９を得た：mp >240℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +33.7 (c 0.35, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CHCl3): δ 0.52(3H, s, H-18), 0.81 (3H, d, J = 6.8, H-20), 0.94 (3H, s, H-19), 3.30 (2H, s, COCH2CO), 3.75 (3H, s, OCH3), 3.80 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 170.33 (COOMe), 163.72 (NHCO), 55.87, 52.36, 49.58, 45.17, 42.47, 42.18, 40.96, 40.92, 37.70, 36.04, 35.93, 34.72, 33.48, 30.24, 27.73, 27.01, 26.58, 24.72, 23.57, 20.57, 13.83, 12.00. IRスペクトル (CHCl3): 2939 (CH2); 1723 (C=O); 1538, 1282 (アミドおよびエステル); 1344 (CH3). MS: ESI m/z: 388.3 (100 %, M - 1). HR-MS (ESI) m/z: C24H38O3N (M-H)について、計算値: 388.28572; 実測値: 388.28503. C24H39O3N (389.3)について、計算値: 73.99％ C, 10.09％H, 3.60％ N; 実測値: 73.58％ C, 10.13％ H, 3.28％N。
基本手順Ｘ（３−クロロ−オキソプロピオン酸メチルを用いたＣ−３アミノ基の反応）に従って、化合物１３６（２０２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から化合物１３９を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中８％のアセトン）によって、２５８ｍｇ（９５％）の油性化合物１３９を得た：mp >240℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +33.7 (c 0.35, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CHCl3): δ 0.52(3H, s, H-18), 0.81 (3H, d, J = 6.8, H-20), 0.94 (3H, s, H-19), 3.30 (2H, s, COCH2CO), 3.75 (3H, s, OCH3), 3.80 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 170.33 (COOMe), 163.72 (NHCO), 55.87, 52.36, 49.58, 45.17, 42.47, 42.18, 40.96, 40.92, 37.70, 36.04, 35.93, 34.72, 33.48, 30.24, 27.73, 27.01, 26.58, 24.72, 23.57, 20.57, 13.83, 12.00. IRスペクトル (CHCl3): 2939 (CH2); 1723 (C=O); 1538, 1282 (アミドおよびエステル); 1344 (CH3). MS: ESI m/z: 388.3 (100 %, M - 1). HR-MS (ESI) m/z: C24H38O3N (M-H)について、計算値: 388.28572; 実測値: 388.28503. C24H39O3N (389.3)について、計算値: 73.99％ C, 10.09％H, 3.60％ N; 実測値: 73.58％ C, 10.13％ H, 3.28％N。
＜実施例１１３：３−オキソ−３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３，１７−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）プロパン酸（１４０）＞
Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）中にＮａＯＨ（３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、０℃で、エタノール（１５ｍｌ）中にアミド１３９（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を溶解させて攪拌した溶液へと、添加した。引き続き室温で２時間、攪拌した。その後、反応混合物を水へと注ぎ、ｐＨ２まで５％のＨＣｌ水溶液で酸性にした。沈殿したアミド１４０を濾過して除去し、水で洗浄し、乾燥させた。化合物１４０（３２ｍｇ、９２％）：mp 147.8-149.4℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +41.4 (c 0.30, CHCl3:メタノール, 1.795:0.043). 1H NMR (400 MHz, CHCl3): δ 0.51(3H, s, H-18), 0.81 (3H, d, J = 6.8, H-20), 0.93 (3H, s, H-19), 3.23 (2H, s, COCH2CO), 3.77 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 170.32 (COOH, CONH), 56.04, 50.07, 50.00, 45.30, 42.54, 42.29, 41.08, 37.85, 36.14, 35.96, 34.82, 33.31, 30.33, 27.56, 27.11, 26.71, 24.83, 23.67, 20.68, 13.93, 12.12. IRスペクトル (KBr): 3500, 3436 (OH + NH); 2936 (CH2); 1736, 1727 (COOH). MS: ESI m/z: 374.2 (85 %, M - 1), (100 %, M - COOH). HR-MS (ESI) m/z: C23H36O3N (M-H)について、計算値: 374.27007; 実測値: 374.26954. C23H37O3N (375.2)について、計算値: 73.56％ C, 9.93％ H, 3.73％ N; 実測値: 73.41％ C, 10.17％ H, 3.23％N。
Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）中にＮａＯＨ（３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、０℃で、エタノール（１５ｍｌ）中にアミド１３９（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を溶解させて攪拌した溶液へと、添加した。引き続き室温で２時間、攪拌した。その後、反応混合物を水へと注ぎ、ｐＨ２まで５％のＨＣｌ水溶液で酸性にした。沈殿したアミド１４０を濾過して除去し、水で洗浄し、乾燥させた。化合物１４０（３２ｍｇ、９２％）：mp 147.8-149.4℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +41.4 (c 0.30, CHCl3:メタノール, 1.795:0.043). 1H NMR (400 MHz, CHCl3): δ 0.51(3H, s, H-18), 0.81 (3H, d, J = 6.8, H-20), 0.93 (3H, s, H-19), 3.23 (2H, s, COCH2CO), 3.77 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 170.32 (COOH, CONH), 56.04, 50.07, 50.00, 45.30, 42.54, 42.29, 41.08, 37.85, 36.14, 35.96, 34.82, 33.31, 30.33, 27.56, 27.11, 26.71, 24.83, 23.67, 20.68, 13.93, 12.12. IRスペクトル (KBr): 3500, 3436 (OH + NH); 2936 (CH2); 1736, 1727 (COOH). MS: ESI m/z: 374.2 (85 %, M - 1), (100 %, M - COOH). HR-MS (ESI) m/z: C23H36O3N (M-H)について、計算値: 374.27007; 実測値: 374.26954. C23H37O3N (375.2)について、計算値: 73.56％ C, 9.93％ H, 3.73％ N; 実測値: 73.41％ C, 10.17％ H, 3.23％N。
＜実施例１１４：（３Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１７−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール（１４３）＞
Ｌ−セレクトリド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．１６ｍｌ）を、不活性雰囲気下で、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中にＲ−ｓｅｃ−ブチル−５ベータ−アンドロスタン−３−オン １４２（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を溶解させた冷却された溶液（−７８℃）へと滴下して添加した。−７８℃にて１時間攪拌後、水（５ｍｌ）を添加し、混合物を、室温に到達させた。その後、水酸化ナトリウム水溶液（６Ｍ、５ｍｌ）およびＨ２Ｏ２水溶液（５ｍｌ、３０％）を添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。混合物を冷水へと注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍｌ）、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で再度抽出した。結合した抽出物を塩酸水溶液（５％）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃ）によって、化合物１４３（５２０ｍｇ、８７％）を得た：mp 151-153℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +17 (c 0.20, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.65 (3H, s, H-18), 0.81 (3H, t, J = 7.4, H-23), 0.89 (3H, d, J = 6.6, H-21), 0.97 (3H, s, H-19), 4.10 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 67.36 (C-3), 56.82, 56.01, 42.84, 40.42, 39.92, 37.15, 36.76, 35.82, 35.33, 33.63, 30.03, 28.44, 28.34, 27.96, 26.83, 26.46, 24.43, 24.08, 21.27, 18.21, 12.23, 10.48. IRスペクトル (CHCl3): 3616, 1029 (OH); 1381 (CH3). MS: ESI m/z: 332.3 (100 %, M), 315.3 (78 %, M - 17), 313.3 (71 %, M - 19), 299.3 (24 %, M - 33). HR-MS (ESI) m/z: C23H40O (M)について、計算値: 332.3079; 実測値: 332.3082.
＜実施例１１５：（３Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１７−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（１４４）＞
基本手順ＶＩＩＩ（トシル化）に従って、化合物１４３（８２７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）から化合物１４４を調製した。化合物１４４（１．１ｇ、８７％）：mp 103-105℃ (ベンゼン、分解), [α]D 20 +19.3 (c 0.32, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.62 (3H, s, H-18), 0.80 (3H, t, J = 7.4, H-23), 0.87 (3H, d, J = 6.5, H-21), 0.93 (3H, s, H-19), 2.44 (3H, s, CH3-トシレート), 4.82 (1H, m, H-3), 7.32 (2H, m, トシレート), 7.78 (2H, d, J = 8.3, トシレート). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 144.40 (C-1', トシレート), 134.81 (C-4', トシレート), 129.83 (C-1', C-5', トシレート), 127.74 (C-2', C-6', トシレート), 81.10 (C-3), 56.69, 55.91, 42.79, 40.47, 40.19, 37.09, 36.84, 35.68, 34.77, 31.41, 30.08, 28.39, 28.28, 26.34, 26.22, 25.91, 24.32, 23.75, 21.79, 21.18, 18.17, 12.18, 10.46. IRスペクトル (CHCl3): 2940 (CH3); 1175 (SO2); 905 (C-OTs). MS: ESI m/z: 314.3 (100 %, M - p-TsOH). HR-MS (ESI) m/z: C30H46O3NaS (M+Na)について、計算値: 509.2590; 実測値: 509.2591。
Ｌ−セレクトリド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．１６ｍｌ）を、不活性雰囲気下で、無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中にＲ−ｓｅｃ−ブチル−５ベータ−アンドロスタン−３−オン １４２（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を溶解させた冷却された溶液（−７８℃）へと滴下して添加した。−７８℃にて１時間攪拌後、水（５ｍｌ）を添加し、混合物を、室温に到達させた。その後、水酸化ナトリウム水溶液（６Ｍ、５ｍｌ）およびＨ２Ｏ２水溶液（５ｍｌ、３０％）を添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。混合物を冷水へと注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍｌ）、水相を酢酸エチル（３０ｍｌ）で再度抽出した。結合した抽出物を塩酸水溶液（５％）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄した。溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃ）によって、化合物１４３（５２０ｍｇ、８７％）を得た：mp 151-153℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +17 (c 0.20, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.65 (3H, s, H-18), 0.81 (3H, t, J = 7.4, H-23), 0.89 (3H, d, J = 6.6, H-21), 0.97 (3H, s, H-19), 4.10 (1H, m, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 67.36 (C-3), 56.82, 56.01, 42.84, 40.42, 39.92, 37.15, 36.76, 35.82, 35.33, 33.63, 30.03, 28.44, 28.34, 27.96, 26.83, 26.46, 24.43, 24.08, 21.27, 18.21, 12.23, 10.48. IRスペクトル (CHCl3): 3616, 1029 (OH); 1381 (CH3). MS: ESI m/z: 332.3 (100 %, M), 315.3 (78 %, M - 17), 313.3 (71 %, M - 19), 299.3 (24 %, M - 33). HR-MS (ESI) m/z: C23H40O (M)について、計算値: 332.3079; 実測値: 332.3082.
＜実施例１１５：（３Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１７−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（１４４）＞
基本手順ＶＩＩＩ（トシル化）に従って、化合物１４３（８２７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）から化合物１４４を調製した。化合物１４４（１．１ｇ、８７％）：mp 103-105℃ (ベンゼン、分解), [α]D 20 +19.3 (c 0.32, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.62 (3H, s, H-18), 0.80 (3H, t, J = 7.4, H-23), 0.87 (3H, d, J = 6.5, H-21), 0.93 (3H, s, H-19), 2.44 (3H, s, CH3-トシレート), 4.82 (1H, m, H-3), 7.32 (2H, m, トシレート), 7.78 (2H, d, J = 8.3, トシレート). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 144.40 (C-1', トシレート), 134.81 (C-4', トシレート), 129.83 (C-1', C-5', トシレート), 127.74 (C-2', C-6', トシレート), 81.10 (C-3), 56.69, 55.91, 42.79, 40.47, 40.19, 37.09, 36.84, 35.68, 34.77, 31.41, 30.08, 28.39, 28.28, 26.34, 26.22, 25.91, 24.32, 23.75, 21.79, 21.18, 18.17, 12.18, 10.46. IRスペクトル (CHCl3): 2940 (CH3); 1175 (SO2); 905 (C-OTs). MS: ESI m/z: 314.3 (100 %, M - p-TsOH). HR-MS (ESI) m/z: C30H46O3NaS (M+Na)について、計算値: 509.2590; 実測値: 509.2591。
＜実施例１１６：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−３−アジド−１７−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン（１４５）＞
基本手順ＩＸ（アルカリアジドを用いたトシレート保護基の置換）に従って、化合物１４４（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から化合物１４５を調製した。化合物１４５（７７０ｍｇ、９５％）：mp 99-101℃ (ベンゼン), [α]D 20 +45.2 (c 0.10, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.64 (3H, s, H-18), 0.82 (3H, t, J = 7.4, H-23), 0.89 (3H, d, J = 6.5, H-21), 0.93 (3H, s, H-19), 3.31 (1H, tt, J = 11.8, J = 4.5, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 61.44, 56.56, 55.91, 42.78, 42.55, 40.66, 40.24, 37.15, 35.96, 35.71, 34.80, 32.61, 28.42, 28.31, 27.26, 26.89, 26.51, 24.37, 23.61, 20.99, 18.19, 12.19, 10.48. IRスペクトル (CHCl3): 2942, 2868 (CH3); 2094 (N3). MS: CI m/z: 330.3(100 %, M - N2). HR-MS (CI) m/z: C23H40N (M-N2)について、計算値: 330.3155; 実測値: 330.3156。
基本手順ＩＸ（アルカリアジドを用いたトシレート保護基の置換）に従って、化合物１４４（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から化合物１４５を調製した。化合物１４５（７７０ｍｇ、９５％）：mp 99-101℃ (ベンゼン), [α]D 20 +45.2 (c 0.10, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.64 (3H, s, H-18), 0.82 (3H, t, J = 7.4, H-23), 0.89 (3H, d, J = 6.5, H-21), 0.93 (3H, s, H-19), 3.31 (1H, tt, J = 11.8, J = 4.5, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 61.44, 56.56, 55.91, 42.78, 42.55, 40.66, 40.24, 37.15, 35.96, 35.71, 34.80, 32.61, 28.42, 28.31, 27.26, 26.89, 26.51, 24.37, 23.61, 20.99, 18.19, 12.19, 10.48. IRスペクトル (CHCl3): 2942, 2868 (CH3); 2094 (N3). MS: CI m/z: 330.3(100 %, M - N2). HR-MS (CI) m/z: C23H40N (M-N2)について、計算値: 330.3155; 実測値: 330.3156。
＜実施例１１７：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１７−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−アミン 塩酸塩（１４６）＞
化合物１３６の調製と同様に、化合物１４５（７７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）から化合物１４６を調製し、７９０ｍｇ（９８％）の１４６を得た：mp 301-302℃ (エタノール、分解), [α]D 20 +30.8c (c 0.10, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.61 (3H, s, H-18), 0.78 (3H, t, J = 7.4, H-23), 0.86 (3H, d, J = 6.5, H-21), 0.91 (3H, s, H-19), 3.00 (1H, ddt, J = 11.8, J = 8.5, J = 4.3, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 56.48, 55.84, 51.50, 42.70, 42.25, 40.46, 40.16, 37.10, 35.89, 35.37, 34.62, 32.47, 28.35, 28.24, 26.98, 26.83, 26.42, 24.32, 23.47, 20.93, 18.10, 12.10, 10.41. IRスペクトル (CHCl3): 3437 (NH2); 3192, 3011, 2786 (NH3 +). MS: ESI m/z: 330.3 (100 %, M - HCl - H). HR-MS (ESI) m/z: C23H42N (M-Cl)について、計算値: 332.3317; 実測値: 332.3318. C23H42NCl (368.0)について、計算値: 75.06％ C, 11.50％ H, 3.81％ N; 実測値: 74.77％ C, 11.56％ H, 3.67％N。
化合物１３６の調製と同様に、化合物１４５（７７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）から化合物１４６を調製し、７９０ｍｇ（９８％）の１４６を得た：mp 301-302℃ (エタノール、分解), [α]D 20 +30.8c (c 0.10, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.61 (3H, s, H-18), 0.78 (3H, t, J = 7.4, H-23), 0.86 (3H, d, J = 6.5, H-21), 0.91 (3H, s, H-19), 3.00 (1H, ddt, J = 11.8, J = 8.5, J = 4.3, H-3). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 56.48, 55.84, 51.50, 42.70, 42.25, 40.46, 40.16, 37.10, 35.89, 35.37, 34.62, 32.47, 28.35, 28.24, 26.98, 26.83, 26.42, 24.32, 23.47, 20.93, 18.10, 12.10, 10.41. IRスペクトル (CHCl3): 3437 (NH2); 3192, 3011, 2786 (NH3 +). MS: ESI m/z: 330.3 (100 %, M - HCl - H). HR-MS (ESI) m/z: C23H42N (M-Cl)について、計算値: 332.3317; 実測値: 332.3318. C23H42NCl (368.0)について、計算値: 75.06％ C, 11.50％ H, 3.81％ N; 実測値: 74.77％ C, 11.56％ H, 3.67％N。
＜実施例１１８：エチル ２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１７−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセテート（１４７）＞
基本手順ＸＩ（クロロオキソ酢酸エチルを用いたＣ−３アミノ基の反応）に従って、化合物１４６（１７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から、化合物１４７を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１〜５％の酢酸エチル）によって、１０７ｍｇ（５１％）の油性化合物１４７を得た：[α]D 20 +49.5 (c 0.34, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.64 (3H, s, H-18), 0.82 (3H, t, J = 7.1, H-23), 0.89 (3H, d, J = 6.5, H-21), 0.94 (3H, s, H-19), 1.38 (3H, t, J = 7.1, CH3- エチル), 3.70-3.91 (1H, m, H-3), 4.34 (2H, q, J = 7.1, CH2- エチル), 6.96 (1H, d, J = 8.3, N-H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 161.21 (COOMe), 155.77 (CONH), 63.30 (C-3), 56.74, 56.01, 50.23, 42.81, 42.42, 40.74, 40.34, 37.15, 35.96, 35.80, 34.70, 33.25, 28.43, 28.32, 27.57, 27.12, 26.54, 24.37, 23.68, 21.00, 18.20, 14.16, 12.20, 10.49. IR (CHCl3): 3539 (OH); 3405 (NH); 2935 (CH); 2867 (CH3); 1696 (C=O). MS: ESI m/z: 432.4 (11 %, M + 1), 454.4 (100 %, M + Na), 885.8 (85 %, 2M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C27H46O3N (M+H)について、計算値: 432.34722; 実測値: 432.34730。
基本手順ＸＩ（クロロオキソ酢酸エチルを用いたＣ−３アミノ基の反応）に従って、化合物１４６（１７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から、化合物１４７を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中１〜５％の酢酸エチル）によって、１０７ｍｇ（５１％）の油性化合物１４７を得た：[α]D 20 +49.5 (c 0.34, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.64 (3H, s, H-18), 0.82 (3H, t, J = 7.1, H-23), 0.89 (3H, d, J = 6.5, H-21), 0.94 (3H, s, H-19), 1.38 (3H, t, J = 7.1, CH3- エチル), 3.70-3.91 (1H, m, H-3), 4.34 (2H, q, J = 7.1, CH2- エチル), 6.96 (1H, d, J = 8.3, N-H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 161.21 (COOMe), 155.77 (CONH), 63.30 (C-3), 56.74, 56.01, 50.23, 42.81, 42.42, 40.74, 40.34, 37.15, 35.96, 35.80, 34.70, 33.25, 28.43, 28.32, 27.57, 27.12, 26.54, 24.37, 23.68, 21.00, 18.20, 14.16, 12.20, 10.49. IR (CHCl3): 3539 (OH); 3405 (NH); 2935 (CH); 2867 (CH3); 1696 (C=O). MS: ESI m/z: 432.4 (11 %, M + 1), 454.4 (100 %, M + Na), 885.8 (85 %, 2M + Na). HR-MS (ESI) m/z: C27H46O3N (M+H)について、計算値: 432.34722; 実測値: 432.34730。
＜実施例１１８：ナトリウム ２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１７−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−２−オキソ酢酸塩（１４８）＞
化合物１３８の調製と同様に、化合物１４７（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から化合物１４８を調製し、４２ｍｇ（４５％）の１４８を得た：mp 182-184℃ (水、分解), [α]D 20 +47.5 (c 0.14, DMSO). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.61 (3H, s, H-18), 0.79 (3H, t, J = 7.3, H-23), 0.87 (3H, d, J = 6.9, H-21), 0.88 (3H, s, H-19), Ｈ−３のシグナルは、ＤＭＳＯのピークと部分的に一致する。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 167.01 (COONa), 162.38 (CONH), 56.23, 55.49, 49.12, 42.29, 41.85, 39.85, 36.52, 35.63, 35.27, 34.18, 31.97, 27.89, 27.80, 26.66, 26.27, 26.05, 25.54, 23.89, 23.16, 20.47, 18.01, 11.94, 10.25. IRスペクトル(KBr): 3425, 3415 (NH); 1760 (C=O); 1640 (CO2). MS: ESI m/z: 402.3 (100 %, M - Na). HR-MS (ESI) m/z: C25H40O3N (M-Na)について、計算値: 402.30137; 実測値: 402.30106。
化合物１３８の調製と同様に、化合物１４７（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から化合物１４８を調製し、４２ｍｇ（４５％）の１４８を得た：mp 182-184℃ (水、分解), [α]D 20 +47.5 (c 0.14, DMSO). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.61 (3H, s, H-18), 0.79 (3H, t, J = 7.3, H-23), 0.87 (3H, d, J = 6.9, H-21), 0.88 (3H, s, H-19), Ｈ−３のシグナルは、ＤＭＳＯのピークと部分的に一致する。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ 167.01 (COONa), 162.38 (CONH), 56.23, 55.49, 49.12, 42.29, 41.85, 39.85, 36.52, 35.63, 35.27, 34.18, 31.97, 27.89, 27.80, 26.66, 26.27, 26.05, 25.54, 23.89, 23.16, 20.47, 18.01, 11.94, 10.25. IRスペクトル(KBr): 3425, 3415 (NH); 1760 (C=O); 1640 (CO2). MS: ESI m/z: 402.3 (100 %, M - Na). HR-MS (ESI) m/z: C25H40O3N (M-Na)について、計算値: 402.30137; 実測値: 402.30106。
＜実施例１１９：３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１７−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（１４９）＞
基本手順Ｘ（３−クロロ−オキソプロピオン酸メチルを用いたＣ−３アミノ基の反応（ケト型およびエノール型の分離できない混合物である、アミドの混合物を得る反応））、続いて、化合物１４０の手順と同様の脱保護反応により、化合物１４６（１９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から化合物１４９を調製した。化合物１４９（６５ｍｇ、２段階後３０％）：mp 163-165℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +53.3 (c 0.30, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CHCl3): δ 0.64 (3H, s, H-18), 0.82 (3H, t, J = 7.4, H-23), 0.89 (3H, d, J = 6.5, H-21), 0.94 (3H, s, H-19), 3.28 (2H, s, H-2'), 3.83 (H, tdt, J = 12.1, J = 8.5, J = 4.4, H-3), 6.13 (d, H, J = 7.8, NH). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 168.32 (COO), 168.08 (CONH), 56.76, 56.03, 50.61, 42.80, 42.45, 40.75, 40.34, 38.43, 37.14, 35.93, 35.79, 34.70, 33.33, 28.43, 28.32, 27.64, 27.10, 26.55, 24.3, 23.65, 20.98, 18.20, 12.20, 10.50. IRスペクトル (KBr): 3435,1631 (NH); 1730, (C=O). MS: ESI m/z: 833.6 (77 %, 2M - 1), 416.3 (100 %, M - 1), 372.3 (11 %, M - COOH). HR-MS (ESI) m/z: C26H42O3N (M-H)について、計算値: 416.31702; 実測値: 416.31619。
基本手順Ｘ（３−クロロ−オキソプロピオン酸メチルを用いたＣ−３アミノ基の反応（ケト型およびエノール型の分離できない混合物である、アミドの混合物を得る反応））、続いて、化合物１４０の手順と同様の脱保護反応により、化合物１４６（１９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から化合物１４９を調製した。化合物１４９（６５ｍｇ、２段階後３０％）：mp 163-165℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +53.3 (c 0.30, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CHCl3): δ 0.64 (3H, s, H-18), 0.82 (3H, t, J = 7.4, H-23), 0.89 (3H, d, J = 6.5, H-21), 0.94 (3H, s, H-19), 3.28 (2H, s, H-2'), 3.83 (H, tdt, J = 12.1, J = 8.5, J = 4.4, H-3), 6.13 (d, H, J = 7.8, NH). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 168.32 (COO), 168.08 (CONH), 56.76, 56.03, 50.61, 42.80, 42.45, 40.75, 40.34, 38.43, 37.14, 35.93, 35.79, 34.70, 33.33, 28.43, 28.32, 27.64, 27.10, 26.55, 24.3, 23.65, 20.98, 18.20, 12.20, 10.50. IRスペクトル (KBr): 3435,1631 (NH); 1730, (C=O). MS: ESI m/z: 833.6 (77 %, 2M - 1), 416.3 (100 %, M - 1), 372.3 (11 %, M - COOH). HR-MS (ESI) m/z: C26H42O3N (M-H)について、計算値: 416.31702; 実測値: 416.31619。
＜実施例１２０：（３Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール、および（３Ｓ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｅ）−１７−エチリデン−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オール，Ｅ／Ｚアイソマーの混合物（１５０）＞
ジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）中にＰｈ３ＰＥｔＢｒ（６．３８６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、室温で２０分間、不活性雰囲気下で攪拌し、その後、ＮａＨ（パラフィンオイル中５０％、６８８ｍｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き１時間攪拌し、その後、ジメチルスルホキシド（１８ｍｌ）中に３ベータ−ヒドロキシ−５ベータ−アンドロスタン−１７−オン（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を添加した。６０℃で１５時間の攪拌後、塩化アンモニウムの水溶液を添加した。生成物をクロロホルムで抽出した。結合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中５〜１０％の酢酸エチル）によって精製し、ＥおよびＺアイソマー（１．５：８．５）の混合物として、８１０ｍｇ（７８％）の化合物１５０を得た。Ｚアイソマー：mp 157-158℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +30.6 (c 0.32, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (3H, s, H-18), 0.97 (3H, s, H-19), 1.65 (3H, dt, J1 = 7.2, J2 = 2.0, H-21), 4.11 (1H, m, H-3), 5.11 (1H, qt, J1 = 7.1, J2 = 2.0, H-20). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 150.64 (CH=CH-CH3), 113.33 (CH=CH-CH3), 67.31, 56.59, 44.63, 39.98, 37.61, 36.73, 35.34, 33.68, 31.66, 30.06, 28.01, 26.76, 26.30, 24.55, 24.02, 21.43, 17.04, 13.25. IR スペクトル (CHCl3): 3036 (=CH); 1673 (C=C); 995 (C-OH). MS: CI m/z: 302.3 (50%, M). HR-MS (CI) m/z: C21H34O (M)について、計算値: 302.2610; 実測値: 302.2608。
ジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）中にＰｈ３ＰＥｔＢｒ（６．３８６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、室温で２０分間、不活性雰囲気下で攪拌し、その後、ＮａＨ（パラフィンオイル中５０％、６８８ｍｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き１時間攪拌し、その後、ジメチルスルホキシド（１８ｍｌ）中に３ベータ−ヒドロキシ−５ベータ−アンドロスタン−１７−オン（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を添加した。６０℃で１５時間の攪拌後、塩化アンモニウムの水溶液を添加した。生成物をクロロホルムで抽出した。結合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中５〜１０％の酢酸エチル）によって精製し、ＥおよびＺアイソマー（１．５：８．５）の混合物として、８１０ｍｇ（７８％）の化合物１５０を得た。Ｚアイソマー：mp 157-158℃ (アセトン／ｎ−ヘプタン), [α]D 20 +30.6 (c 0.32, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (3H, s, H-18), 0.97 (3H, s, H-19), 1.65 (3H, dt, J1 = 7.2, J2 = 2.0, H-21), 4.11 (1H, m, H-3), 5.11 (1H, qt, J1 = 7.1, J2 = 2.0, H-20). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 150.64 (CH=CH-CH3), 113.33 (CH=CH-CH3), 67.31, 56.59, 44.63, 39.98, 37.61, 36.73, 35.34, 33.68, 31.66, 30.06, 28.01, 26.76, 26.30, 24.55, 24.02, 21.43, 17.04, 13.25. IR スペクトル (CHCl3): 3036 (=CH); 1673 (C=C); 995 (C-OH). MS: CI m/z: 302.3 (50%, M). HR-MS (CI) m/z: C21H34O (M)について、計算値: 302.2610; 実測値: 302.2608。
＜実施例１２１：２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１５１）＞
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にトリフェニルホスフィン（４０９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、および化合物１５０（３６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を混合させた混合物を、不活性雰囲気下にて、氷浴中で１時間、攪拌した。その後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、０．３１ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き１８時間、室温で攪拌した。反応をクエンチさせるために蒸留水を添加し、ＴＨＦを蒸発させた。反応混合物を、クロロホルムで抽出し、水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中３〜５％の酢酸エチル）によって精製し、３２０ｍｇ（６３％）のフタルイミド１５１を得た。mp 196-198℃ (メタノール／ジクロロメタン), [α]D 20 +80.7 (c 0.24, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.88 (3H, s, H-18), 0.97 (3H, s, H-19), 1.66(3H, dt, J1 = 7.2, J2 = 2.0, H-21), 4.19 (1H, m, H-3), 5.12 (1H, qt, J1 = 7.2, J2 = 2.0, H-20), 7.68-7.70 (2H, m), 7.79-7.82 (2H, m). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 168.55 (2xC), 150.43 (CH=CH-CH3), 133.78 (2xC), 132.12 (2xC), 122.95 (2xC), 113.16 (CH=CH-CH3), 56.09, 51.28, 44.47, 43.09, 40.56, 37.31, 36.62, 35.36, 34.68, 31.50, 29.78, 27.07, 26.23, 24.41, 24.26, 23.40, 21.09, 16.95, 13.14. IR (CHCl3): 3030 (=CH); 1678 (C=C). MS: CI m/z: 431.3 (90%, M), 432.3 (100%, M+1). HR-MS (CI) m/z: C29H38O2N (M+H)について、計算値: 432.2903; 実測値: 432.2904。
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にトリフェニルホスフィン（４０９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、および化合物１５０（３６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を混合させた混合物を、不活性雰囲気下にて、氷浴中で１時間、攪拌した。その後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ、０．３１ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き１８時間、室温で攪拌した。反応をクエンチさせるために蒸留水を添加し、ＴＨＦを蒸発させた。反応混合物を、クロロホルムで抽出し、水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中３〜５％の酢酸エチル）によって精製し、３２０ｍｇ（６３％）のフタルイミド１５１を得た。mp 196-198℃ (メタノール／ジクロロメタン), [α]D 20 +80.7 (c 0.24, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.88 (3H, s, H-18), 0.97 (3H, s, H-19), 1.66(3H, dt, J1 = 7.2, J2 = 2.0, H-21), 4.19 (1H, m, H-3), 5.12 (1H, qt, J1 = 7.2, J2 = 2.0, H-20), 7.68-7.70 (2H, m), 7.79-7.82 (2H, m). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 168.55 (2xC), 150.43 (CH=CH-CH3), 133.78 (2xC), 132.12 (2xC), 122.95 (2xC), 113.16 (CH=CH-CH3), 56.09, 51.28, 44.47, 43.09, 40.56, 37.31, 36.62, 35.36, 34.68, 31.50, 29.78, 27.07, 26.23, 24.41, 24.26, 23.40, 21.09, 16.95, 13.14. IR (CHCl3): 3030 (=CH); 1678 (C=C). MS: CI m/z: 431.3 (90%, M), 432.3 (100%, M+1). HR-MS (CI) m/z: C29H38O2N (M+H)について、計算値: 432.2903; 実測値: 432.2904。
＜実施例１２１：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−アミン 塩酸塩（１５２）＞
メタノール（２０ｍｌ）中にフタルイミド１５１（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を溶解させて攪拌している溶液にヒドラジン水和物を添加し、反応混合物を２時間還流した。その後、ＮａＯＨの水溶液（６Ｎ、２０ｍｌ）を添加し、０．５時間攪拌し、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、乾燥させた。残留物を最少量のエタノール中に溶解し、５％のＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）へと注いだ。塩酸塩アミンをクロロホルムで抽出し、結合した有機抽出物を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、油性アミン１５２（８５ｍｇ、９４％）を得た：[α]D 20 +47.8 (c 0.33, MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.89 (3H, s, H-18), 1.01 (3H, s, H-19), 1.65 (3H, dt, J1 = 7.2, J2 = 2.0, H-21), 3.11 (1H, m, H-3), 5.11 (1H, qt, J1 = 7.2, J2 = 2.1, H-20). 13C NMR (101 MHz, MeOD): δ 151.25 (CH=CH-CH3), 114.45 (CH=CH-CH3), 57.74, 52.32, 45.58, 43.24, 41.86, 38.69, 36.63, 36.01, 35.64, 32.44, 32.37, 27.88, 27.32, 26.73, 25.38, 23.68, 22.07, 17.25, 13.40. IRスペクトル (CHCl3): 3436, 1617 (アミン); 3013 (=CH); 1673 (C=C); 995 (C-OH). MS: ESI m/z: 302.3 (80%, M-Cl). HR-MS (ESI) m/z: C21H36N (M-Cl)について、計算値: 302.28423; 実測値: 302.28433。
メタノール（２０ｍｌ）中にフタルイミド１５１（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を溶解させて攪拌している溶液にヒドラジン水和物を添加し、反応混合物を２時間還流した。その後、ＮａＯＨの水溶液（６Ｎ、２０ｍｌ）を添加し、０．５時間攪拌し、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、乾燥させた。残留物を最少量のエタノール中に溶解し、５％のＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）へと注いだ。塩酸塩アミンをクロロホルムで抽出し、結合した有機抽出物を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、油性アミン１５２（８５ｍｇ、９４％）を得た：[α]D 20 +47.8 (c 0.33, MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.89 (3H, s, H-18), 1.01 (3H, s, H-19), 1.65 (3H, dt, J1 = 7.2, J2 = 2.0, H-21), 3.11 (1H, m, H-3), 5.11 (1H, qt, J1 = 7.2, J2 = 2.1, H-20). 13C NMR (101 MHz, MeOD): δ 151.25 (CH=CH-CH3), 114.45 (CH=CH-CH3), 57.74, 52.32, 45.58, 43.24, 41.86, 38.69, 36.63, 36.01, 35.64, 32.44, 32.37, 27.88, 27.32, 26.73, 25.38, 23.68, 22.07, 17.25, 13.40. IRスペクトル (CHCl3): 3436, 1617 (アミン); 3013 (=CH); 1673 (C=C); 995 (C-OH). MS: ESI m/z: 302.3 (80%, M-Cl). HR-MS (ESI) m/z: C21H36N (M-Cl)について、計算値: 302.28423; 実測値: 302.28433。
＜実施例１２１：エチル ２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−２−オキソアセテート（１５３）＞
基本手順ＸＩ（クロロオキソ酢酸エチルを用いたＣ−３アミノ基の反応）に従って、化合物１５２（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から化合物１５３を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中３〜５％の酢酸エチル）によって、ケト型およびエノール型の分離できない混合物として、保護されたアミン１５３（１０５ｍｇ、８８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (3H, s, H-18), 0.96 (3H, s, H-19), 1.38 (3H, t, J = 7.1, H-エチル), 1.65 (3H, dt, J1 = 7.2, J2 = 2.0, H-21), 3.81 (1H, m, H-3), 4.34 (2H, q, J = 7.1, H-エチル), 5.12 (1H, qt, J1 = 7.2, J2 = 2.1, H-20), 6.96 (1H, d, J = 6.9, H-NH)。
基本手順ＸＩ（クロロオキソ酢酸エチルを用いたＣ−３アミノ基の反応）に従って、化合物１５２（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から化合物１５３を調製した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル中３〜５％の酢酸エチル）によって、ケト型およびエノール型の分離できない混合物として、保護されたアミン１５３（１０５ｍｇ、８８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (3H, s, H-18), 0.96 (3H, s, H-19), 1.38 (3H, t, J = 7.1, H-エチル), 1.65 (3H, dt, J1 = 7.2, J2 = 2.0, H-21), 3.81 (1H, m, H-3), 4.34 (2H, q, J = 7.1, H-エチル), 5.12 (1H, qt, J1 = 7.2, J2 = 2.1, H-20), 6.96 (1H, d, J = 6.9, H-NH)。
＜実施例１２２：２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−２−オキソ酢酸（１５４）＞
メタノール（２ｍｌ）中にＮａＯＨ（１１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、０℃で、メタノール（３ｍｌ）中に保護されたアミン１５３（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を溶解させて攪拌した溶液へと、滴下して添加した。引き続き１０℃で２時間、攪拌した。その後、反応混合物を水へと注ぎ、ｐＨ２まで５％のＨＣｌ水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。結合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空にて蒸発させ、９０ｍｇ（８８％）のアミド（Ｅ／Ｚ，２：８）１５４を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (3H, s, H-18), 0.97 (3H, s, H-19), 1.65 (3H, dt, J1 = 7.1, J2= 2.0, H-21), 3.76 (1H, m, H-3), 5.12 (1H, qt, J1 = 7.2, J2= 2.1, H-20), 7.14 (1H, d, J = 6.9, H-NH). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 160.05 (COOH), 156.65 (CONH), 150.35 (CH=CH-CH3), 113.50 (CH=CH-CH3), 56.44, 51.27, 44.56, 42.43, 40.81, 37.48, 35.68, 35.48, 34.77, 33.06, 31.63, 27.40, 27.03, 26.37, 24.55, 23.61, 21.16, 17.02, 13.26. IRスペクトル (CHCl3): 3422, 1690 (アミド); 3013 (=CH); 1669 (C=C); 1763 (C=O). MS: ESI m/z: 396.4 (100%, M+Na). HR-MS (ESI) m/z: C23H36NO3(M+H)について、計算値: 374.26897; 実測値: 374.26910。
メタノール（２ｍｌ）中にＮａＯＨ（１１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、０℃で、メタノール（３ｍｌ）中に保護されたアミン１５３（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を溶解させて攪拌した溶液へと、滴下して添加した。引き続き１０℃で２時間、攪拌した。その後、反応混合物を水へと注ぎ、ｐＨ２まで５％のＨＣｌ水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。結合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空にて蒸発させ、９０ｍｇ（８８％）のアミド（Ｅ／Ｚ，２：８）１５４を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.86 (3H, s, H-18), 0.97 (3H, s, H-19), 1.65 (3H, dt, J1 = 7.1, J2= 2.0, H-21), 3.76 (1H, m, H-3), 5.12 (1H, qt, J1 = 7.2, J2= 2.1, H-20), 7.14 (1H, d, J = 6.9, H-NH). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 160.05 (COOH), 156.65 (CONH), 150.35 (CH=CH-CH3), 113.50 (CH=CH-CH3), 56.44, 51.27, 44.56, 42.43, 40.81, 37.48, 35.68, 35.48, 34.77, 33.06, 31.63, 27.40, 27.03, 26.37, 24.55, 23.61, 21.16, 17.02, 13.26. IRスペクトル (CHCl3): 3422, 1690 (アミド); 3013 (=CH); 1669 (C=C); 1763 (C=O). MS: ESI m/z: 396.4 (100%, M+Na). HR-MS (ESI) m/z: C23H36NO3(M+H)について、計算値: 374.26897; 実測値: 374.26910。
＜実施例１２２：３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（１５５）＞
基本手順Ｘ（３−クロロ−オキソプロピオン酸メチルを用いたＣ−３アミノ基の反応）に従って、化合物１５２（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から化合物１５５を調製した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、３〜５％の酢酸エチル）による精製によって、ケト型およびエノール型の分離できない混合物（１３０ｍｇ、７３％）である、アミドの混合物を得た。Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）中にＮａＯＨ（２８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、０℃で、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中に保護されたアミド（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を溶解させて攪拌した溶液へと、添加した。引き続き室温で２時間、攪拌した。その後、反応混合物を水へと注ぎ、ｐＨ２まで５％のＨＣｌ水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。結合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空にて蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（１％のＴＥＡを含む石油エーテル中、３０％のアセトン）にかけ、６９ｍｇ（４６％）のアミド（Ｅ／Ｚ，２：８）１５５を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, s, H-18), 0.94 (3H, s, H-19), 1.64 (3H, dt, J1 = 7.3, J2= 2.0, H-21), 3.23 (2H, s, COCH2CO), 3.78 (1H, m, H-3), 5.11(1H, qt, J1 = 7.2, J2 = 2.1, H-20), 7.14 (1H, d, J = 6.9, H-NH). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 167.91, 167.86, 150.48, 113.42, 56.47, 49.99, 45.32, 44.55, 42.46, 40.72, 37.51, 35.90, 35.46, 34.78, 33.39, 31.64, 27.67, 27.12, 26.42, 24.55, 23.65, 21.14, 16.99, 13.27. IRスペクトル (CHCl3): 1743 (C=O); 1662 (C=C); 1646, 1636, 1540 (アミド). MS: ESI m/z: 386.4 (20%, M-1), 342.4 (100%, M-COOH). HR-MS (ESI) m/z: C24H36NO3 (M-H)について、計算値: 386.27007; 実測値: 386.26989。
基本手順Ｘ（３−クロロ−オキソプロピオン酸メチルを用いたＣ−３アミノ基の反応）に従って、化合物１５２（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から化合物１５５を調製した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中、３〜５％の酢酸エチル）による精製によって、ケト型およびエノール型の分離できない混合物（１３０ｍｇ、７３％）である、アミドの混合物を得た。Ｈ２Ｏ（１．５ｍｌ）中にＮａＯＨ（２８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、０℃で、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中に保護されたアミド（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を溶解させて攪拌した溶液へと、添加した。引き続き室温で２時間、攪拌した。その後、反応混合物を水へと注ぎ、ｐＨ２まで５％のＨＣｌ水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。結合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空にて蒸発させた。残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー（１％のＴＥＡを含む石油エーテル中、３０％のアセトン）にかけ、６９ｍｇ（４６％）のアミド（Ｅ／Ｚ，２：８）１５５を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, s, H-18), 0.94 (3H, s, H-19), 1.64 (3H, dt, J1 = 7.3, J2= 2.0, H-21), 3.23 (2H, s, COCH2CO), 3.78 (1H, m, H-3), 5.11(1H, qt, J1 = 7.2, J2 = 2.1, H-20), 7.14 (1H, d, J = 6.9, H-NH). 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 167.91, 167.86, 150.48, 113.42, 56.47, 49.99, 45.32, 44.55, 42.46, 40.72, 37.51, 35.90, 35.46, 34.78, 33.39, 31.64, 27.67, 27.12, 26.42, 24.55, 23.65, 21.14, 16.99, 13.27. IRスペクトル (CHCl3): 1743 (C=O); 1662 (C=C); 1646, 1636, 1540 (アミド). MS: ESI m/z: 386.4 (20%, M-1), 342.4 (100%, M-COOH). HR-MS (ESI) m/z: C24H36NO3 (M-H)について、計算値: 386.27007; 実測値: 386.26989。
化合物８の調製のために使用された方法は、表１において記載された追加の化合物を調製するために用いられた。
＜生物活性−細胞培養＞
両親媒性化合物による活性化されたＮＭＤＡ受容体の阻害の程度を、インビトロにおいて、電気生理学的に、培養したＨＥＫ２９３細胞（ヒト胎児腎臓２９３細胞）上で、ＮＭＤＡ受容体のＮＲ１−１ａサブユニットおよびＮＲ２ＢサブユニットをコードしているＤＮＡプラスミドを用いたトランスフェクションの、２４〜４８時間後に、測定した。トランスフェクションされた細胞を、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）の蛍光発光の手段によって同定した。その種類は、受容体サブユニット遺伝子の両方が一緒にトランスフェクションされていた。
両親媒性化合物による活性化されたＮＭＤＡ受容体の阻害の程度を、インビトロにおいて、電気生理学的に、培養したＨＥＫ２９３細胞（ヒト胎児腎臓２９３細胞）上で、ＮＭＤＡ受容体のＮＲ１−１ａサブユニットおよびＮＲ２ＢサブユニットをコードしているＤＮＡプラスミドを用いたトランスフェクションの、２４〜４８時間後に、測定した。トランスフェクションされた細胞を、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）の蛍光発光の手段によって同定した。その種類は、受容体サブユニット遺伝子の両方が一緒にトランスフェクションされていた。
ステロイド含有溶液を、新鮮な溶液（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に、２０ｍｍｏｌ／ｌのステロイドが溶解されている）から調製し、１ｍｍｏｌ／ｌのグルタミン酸および１０μｍｏｌ／ｌのグリシンを含んでいる細胞外溶液へ、添加した。他の全ての細胞外溶液へ、等しい濃度のＤＭＳＯを添加した。
グルタミン酸溶液（１ｍｍｏｌ／ｌ）を細胞外へ適用することによって生じた電流応答を、細胞全体からパッチ−クランプ技術によって測定し、これを、モデル生体膜を介した、および、また天然の生体膜を介した、荷電粒子の輸送の実験のために使用した。−６０ｍＶおよび＋６０ｍＶで維持された膜電位において、電流を測定した。実験されたステロイド化合物は、グルタミン酸によって誘発された応答の振れ幅を、低くした。１０μｍｏｌ／ｌのステロイド溶液の適用では、平均阻害効果は、６５〜７０％に到達した。これは、ＮＭＤＡ受容体によって誘発された応答を６７％にまで阻害した、内在性の神経ステロイド５ベータ−プレグナノロン−３アルファ−イル ３−硫酸塩の１００μｍｏｌ／ｌに匹敵し得る。
＜組み換え体ＮＭＤＡ受容体に対する、両親媒性化合物の効果＞
科学論文（Neuroscience 151, 428-438, 2008）中に記載したように、ＨＥＫ２９３細胞（アメリカ培養細胞系統保存機関、ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ１５７３、ロックヴィル、メリーランド州）を、５％のウシ胎児血清を添加したＯｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ培養液（Invitrogen）中において、３７℃で培養し、ＮＲ１−１ａ／ＮＲ２Ｂ／ＧＦＰプラスミドをトランスフェクションした。ＮＲ１、ＮＲ２およびＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）（ｐＱＢＩ２５、タカラ、日本）をコードしているｃＤＮＡの等量（０．３μｇ）と、０．９μｌのＭａｔｒａ−Ａ試薬（ＩＢＡ、ゲッティンゲン、ドイツ）とを混合し、当該混合物を、ｖ２４−ｐｉｔ培養プレート中で培養されたコンフルエントなＨＥＫ２９３細胞に添加した。トリプシン処理後に、細胞を、１％ウシ胎児血清を含んでいるＯｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ中に再懸濁した。続いて、２０ｍｍｏｌ／ｌのＭｇＣｌ２、１ｍｍｏｌ／ｌのＤ，Ｌ−２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸、３ｍｍｏｌ／ｌのキヌレン酸を、当該混合物へ添加し、直径２５ｍｍである、ポリリジンで覆われたガラスプレート上に、細胞を播種した。ＮＭＤＡ受容体サブユニットをコードしている下記の遺伝子を、トランスフェクションのために使用した：ＮＲ１−１ａ（ジェンバンク受入れ番号 Ｕ０８２６１）およびＮＲ２Ｂ（ジェンバンク受入れ番号 Ｍ９１５６２）。
科学論文（Neuroscience 151, 428-438, 2008）中に記載したように、ＨＥＫ２９３細胞（アメリカ培養細胞系統保存機関、ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ１５７３、ロックヴィル、メリーランド州）を、５％のウシ胎児血清を添加したＯｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ培養液（Invitrogen）中において、３７℃で培養し、ＮＲ１−１ａ／ＮＲ２Ｂ／ＧＦＰプラスミドをトランスフェクションした。ＮＲ１、ＮＲ２およびＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）（ｐＱＢＩ２５、タカラ、日本）をコードしているｃＤＮＡの等量（０．３μｇ）と、０．９μｌのＭａｔｒａ−Ａ試薬（ＩＢＡ、ゲッティンゲン、ドイツ）とを混合し、当該混合物を、ｖ２４−ｐｉｔ培養プレート中で培養されたコンフルエントなＨＥＫ２９３細胞に添加した。トリプシン処理後に、細胞を、１％ウシ胎児血清を含んでいるＯｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ中に再懸濁した。続いて、２０ｍｍｏｌ／ｌのＭｇＣｌ２、１ｍｍｏｌ／ｌのＤ，Ｌ−２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸、３ｍｍｏｌ／ｌのキヌレン酸を、当該混合物へ添加し、直径２５ｍｍである、ポリリジンで覆われたガラスプレート上に、細胞を播種した。ＮＭＤＡ受容体サブユニットをコードしている下記の遺伝子を、トランスフェクションのために使用した：ＮＲ１−１ａ（ジェンバンク受入れ番号 Ｕ０８２６１）およびＮＲ２Ｂ（ジェンバンク受入れ番号 Ｍ９１５６２）。
トランスフェクション後、１６〜４０時間の潜伏期間を有する、ＨＥＫ２９３培養細胞を、電気生理学的実験のために使用した。細胞全体の電流を、電気容量および直列抵抗（＜１０ＭΩ）を８０〜９０％に補正した後に、パッチ−クランプ増幅器（Ａｘｏｐａｔｃｈ １Ｄ；Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ株式会社、フォスターシティ、ＵＳＡ）によって、測定した。アゴニスト誘導性の応答を、１ｋＨｚ（８−ポールＢｅｓｓｅｌフィルター；Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ヘーバリル、ＵＳＡ）までフィルター処理し、５ｋＨｚの周波数を抽出することでデジタル化し、ｐＣｌａｍｐヴァージョン９ソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳＡ）によって解析した。ホウケイ酸塩ガラスから作製したマイクロピペットを、細胞内溶液（１２５ｍｍｏｌ／ｌのＤ−グルコン酸、１５ｍｍｏｌ／ｌの塩化セシウム、５ｍｍｏｌ／ｌのＥＧＴＡ、１０ｍｍｏｌ／ｌのＨＥＰＥＳ緩衝液、３ｍｍｏｌ／ｌの塩化マグネシウム、０．５ｍｍｏｌ／ｌの塩化カルシウム、および２ｍｍｏｌ／ｌのＡＴＰのマグネシウム塩を含み、水酸化セシウム溶液によってｐＨを７．２に調節した）で満たした。細胞外溶液（ＥＣＳ）は、１６０ｍｍｏｌ／ｌの塩化ナトリウム、２．５ｍｍｏｌ／ｌの塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／ｌのＨＥＰＥＳ、１０ｍｍｏｌ／ｌのグルコース、０．２ｍｍｏｌ／ｌのＥＤＴＡ、および０．７ｍｍｏｌ／ｌの塩化カルシウムを含み、水酸化ナトリウム溶液によってｐＨを７．３に調節した。グリシンを試験容器およびコントロール溶液の両方に添加した。さらに、ビククリン（１０μｍｏｌ／ｌ）およびテトロドトキシン（０．５μｍｏｌ／ｌ）を、海馬培養物に添加した。ステロイド含有溶液を、新鮮な溶液（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に、２０ｍｍｏｌ／ｌのステロイドが溶解されている）から調製した。同濃度のＤＭＳＯを、全ての細胞外溶液中において使用した。コントロールおよび実験溶液を、マイクロプロセッサ制御の潅流システムを介して、〜１０ｍｓで到達している細胞に近接した領域における溶液交換の概算速度で、適用した。
１００μｍｏｌ／ｌのＮＭＤＡ（海馬神経細胞の場合）によって、または、１ｍｍｏｌ／ｌのグルタミン酸塩（組み換えＮＭＤＡ受容体に対して）によって、生じた電流応答を、−６０ｍＶで維持された膜電位において、測定した。上述した記載と同様に、プレグナノロン硫酸塩は、ＮＭＤＡによって誘発された電流の振れ幅を減少させた。１００μｍｏｌ／ｌのプレグナノロン硫酸塩の適用の後、平均阻害効果は、海馬神経細胞に対して７１．３±５．０％（ｎ＝５）に達し、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に対して６７．２±８．２％（ｎ＝５）に達した（J. Neurosci., 25, 8439-50, 2005）。我々のプレグナノロン硫酸塩の合成類似物は、阻害効果を示した（故に、阻害の度合いは、最大阻害３０〜７０％の範囲である）。ステロイド誘導性の阻害の相対的な効果を、ＩＣ５０を算出するために使用した。ＩＣ５０の値を、式（ＲＩ＝１−（１／１＋（［ステロイド］／ＩＣ５０）ｈ））を用いて算出した：ここで、ＲＩは、ステロイド誘導性の阻害の相対的な効果を意味しており、ｈはヒル係数（１．２）である。ＩＣ５０の値を、下記表に記載する。
新規に合成した類似体（８，１８，１９，２１，２２，３４，３５，４０，４９，５０，５１，５９，６１，６２，６４，６５，６７，６８，６９，７４，７６，８３，８５，８８，９３，９５，９７，１０１，１０６，１１４，１１６〜１２４，１２６，１２７，１２８，１３０）は、ＮＭＤＡ受容体において、プレグナノロン硫酸塩と同じ活性の機構を有するが、それらのＮＭＤＡ受容体に対する相対的な親和性は異なる（表２を参照）。
＜インビボでの実験＞
実験パート１において、Ｖｅｌａｚ ｆａｃｉｌｉｔｙ、チェコ共和国から得たＣＤ−１系統である、雄の実験用マウスの成体（３０〜３５ｇ）を用いた。マウスを１２時間の明期サイクル（７：００ｐｍに点灯）でプラスチック製の箱にて飼育した。マウスは自由に食物および水にアクセスできた。
実験パート１において、Ｖｅｌａｚ ｆａｃｉｌｉｔｙ、チェコ共和国から得たＣＤ−１系統である、雄の実験用マウスの成体（３０〜３５ｇ）を用いた。マウスを１２時間の明期サイクル（７：００ｐｍに点灯）でプラスチック製の箱にて飼育した。マウスは自由に食物および水にアクセスできた。
実験パート２において、Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ系統である、雄のラットの成体（３か月齢、３００〜４００ｇ）を用いた。この動物は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ＡＳＣＲの群れから得た。当該ラットを、マウスと同様の明期サイクルでプラスチック製の透明の箱にて飼育した。動物は自由に食物および水にアクセスできた。全ての実験は、日中に行われた。全ての実験は、虐待からの動物の保護に関する法律に従って行われた。
＜使用された化学物質＞
蒸留水３０ｍｌ中に３ｇの（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＣＤＸ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および１５７ｍｇのクエン酸（３−ヒドロキシ−ペンタ−１，３，５−トリカルボン酸、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を溶解させた溶液に、両親媒性ステロイド化合物を溶解させた。水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、ｐＨを７．４に調整した。これにより、使用量が０．１、１、１０および１００ｍｇ／ｋｇとなる四つのステロイド溶液を調製した。
蒸留水３０ｍｌ中に３ｇの（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（ＣＤＸ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および１５７ｍｇのクエン酸（３−ヒドロキシ−ペンタ−１，３，５−トリカルボン酸、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を溶解させた溶液に、両親媒性ステロイド化合物を溶解させた。水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、ｐＨを７．４に調整した。これにより、使用量が０．１、１、１０および１００ｍｇ／ｋｇとなる四つのステロイド溶液を調製した。
実験した化合物の有効性を、既知のＮＭＤＡアンタゴニスト（ラットに対して５ｍｇ／ｋｇの用量のメマンチン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、マウスに対して１０ｍｇ／ｋｇの用量のケタミン（Ｖｅｔｏｑｕｉｎｏｌ）および０．３ｍｇ／ｋｇの用量のジゾシルピン（ＭＫ−８０１）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））と比較した。これらの三つの化合物を生理食塩水（Ｂ Ｂｒａｕｎ）に溶解させた。
麻酔したラットを手術に用いた（イソフルラン（３．５％、Ｂａｘｔｅｒ））。背側海馬の興奮毒性損傷を誘発(recall)するために、０．４ｍｏｌ／ｌのリン酸緩衝液に０．０５ｍｏｌ／ｌのＮＭＤＡ溶液を加えた。上記リン酸緩衝液は、４．２ｌの蒸留水に３５６ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ（Ｍｗ ３５８．１４）を溶解させたものと０．８ｌの蒸留水に６２．４ｇのＮａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ（Ｍｗ １５６．０１）を溶解させた溶液とを混合して調製された。得られたＮＭＤＡ溶液のｐＨを、ＮａＯＨを用いて７．４に調整した。
＜デバイス＞
手術において、２アーム式定位固定装置（Ｋｏｐｆ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）およびマイクロインフュージョンポンプ（ＴＳＥ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いた。麻酔には、イソフルラン用の吸入器（ＡＥ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ ＆ Ｓｕｐｐｌｉｅｓ）およびラット用の吸入マスクを用いた。
手術において、２アーム式定位固定装置（Ｋｏｐｆ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）およびマイクロインフュージョンポンプ（ＴＳＥ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いた。麻酔には、イソフルラン用の吸入器（ＡＥ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ ＆ Ｓｕｐｐｌｉｅｓ）およびラット用の吸入マスクを用いた。
行動課題に用いられた特別な装置は、実験手順とともに以下に示される。
＜実験パート１＞
この実験のためのモデル生物として、実験用マウスが選択された。以下の実験は、Front Behav. Neurosci. 8, 130 (2014)に記載されているように行われた。
この実験のためのモデル生物として、実験用マウスが選択された。以下の実験は、Front Behav. Neurosci. 8, 130 (2014)に記載されているように行われた。
＜一次行動試験(Primary Behavioral Testing)＞
一次行動試験の目的は、ＣＮＳ依存性の機能および毒性の任意の徴候に対する化合物の効果を速やかに決定することである。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの行動プロファイルに対して、簡便に修正されたアーウィン試験を選択した。マウスは個別に試験された。治験薬は、１ｍｇ／ｋｇの用量にて腹腔内に投与された（表３）。コントロール群は、ＣＤＸ溶液または生理食塩水を受けた個体からなる。
一次行動試験の目的は、ＣＮＳ依存性の機能および毒性の任意の徴候に対する化合物の効果を速やかに決定することである。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの行動プロファイルに対して、簡便に修正されたアーウィン試験を選択した。マウスは個別に試験された。治験薬は、１ｍｇ／ｋｇの用量にて腹腔内に投与された（表３）。コントロール群は、ＣＤＸ溶液または生理食塩水を受けた個体からなる。
＜高架式十字迷路＞
１ｍｇ／ｋｇの用量にて動物の不安への化合物の影響を決定するために、高架式十字迷路（ＥＰＭ）試験を用いた。動物の二つのコントロール群を用い、これらにはそれぞれ生理食塩水およびＣＤＸ溶液を適用した。非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）を比較群に与えた。上記化合物は、ＥＰＭにおける試験の３０分間前に、マウスの腹腔内に投与された。
１ｍｇ／ｋｇの用量にて動物の不安への化合物の影響を決定するために、高架式十字迷路（ＥＰＭ）試験を用いた。動物の二つのコントロール群を用い、これらにはそれぞれ生理食塩水およびＣＤＸ溶液を適用した。非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）を比較群に与えた。上記化合物は、ＥＰＭにおける試験の３０分間前に、マウスの腹腔内に投与された。
＜オープンフィールド＞
試験前に、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量にて上記物質を、マウスの腹腔内に投与した。コントロールとして、無処置のマウスおよびＣＤＸ溶液を受けたマウスを用いた。また、ＮＭＤＡ受容体の非競合的アンタゴニストの効果の比較のために、ＭＫ−８０１（０．３ｍｇ／ｋｇ）を用いた。当該実験から、自発運動の指標として、アリーナ内のあらゆる場所の全体の通った跡を評価した。加えて、各実験の間の、１０分間の区画の通った跡を審査した。これらの値に基づき、活動開始の待ち時間および自発運動の経時的変化を決定することができた。
試験前に、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量にて上記物質を、マウスの腹腔内に投与した。コントロールとして、無処置のマウスおよびＣＤＸ溶液を受けたマウスを用いた。また、ＮＭＤＡ受容体の非競合的アンタゴニストの効果の比較のために、ＭＫ−８０１（０．３ｍｇ／ｋｇ）を用いた。当該実験から、自発運動の指標として、アリーナ内のあらゆる場所の全体の通った跡を評価した。加えて、各実験の間の、１０分間の区画の通った跡を審査した。これらの値に基づき、活動開始の待ち時間および自発運動の経時的変化を決定することができた。
この処理において、実験した化合物の最も多い用量における鎮静作用を評価した。実験した化合物の最も多い用量における鎮静作用、または逆に、予期せぬ毒性作用を決定するために、マウスには１００ｍｇ／ｋｇの該当する物質を投与した。自発運動、および、震え、運動失調、情動不安、または鎮静もしくは全身麻酔状態(general anesthesia)（刺激に対する応答の欠如、筋緊張の減少）によって特徴付けられる潜在的な変化を経時的にモニタリングした。
＜強制水泳＞
このアッセイは、抗抑うつ作用をモニタリングするために用いた。動物を、アクリルシリンダーにて２４℃の水中に６分間浮かべた。不動の期間を評価した。その期間の減少は、薬剤の抗抑うつ性の徴候である。
このアッセイは、抗抑うつ作用をモニタリングするために用いた。動物を、アクリルシリンダーにて２４℃の水中に６分間浮かべた。不動の期間を評価した。その期間の減少は、薬剤の抗抑うつ性の徴候である。
＜受動回避試験＞
送達デバイスと関連した、好ましいが不快な感覚への潜時の入力(latency input)に基づいて、嫌悪記憶試験を評価した。
送達デバイスと関連した、好ましいが不快な感覚への潜時の入力(latency input)に基づいて、嫌悪記憶試験を評価した。
＜実験パート２＞
この実験において、両親媒性ステロイド化合物の神経保護作用を評価した。この処理は、Neuropharmacology 61, 61-68 (2011)に従って行われた。
この実験において、両親媒性ステロイド化合物の神経保護作用を評価した。この処理は、Neuropharmacology 61, 61-68 (2011)に従って行われた。
＜背側海馬の両側性の興奮毒性損傷＞
ラットをランダムに１１グループに分けた。コントロール群は手術された動物を含み、当該動物は海馬へｐＨ４．７のリン酸緩衝液を注入された。第２のグループにおいて、動物は海馬にＮＭＤＡ損傷を有する。第３のグループの動物は、ＮＭＤＡ損傷後、臨床的に使用されるＮＭＤＡアンタゴニストであるメマンチンを５ｍｇ／ｋｇの用量にて適用された。他のグループは、１ｍｇ／ｋｇの用量にて上記化合物を投与された。
ラットをランダムに１１グループに分けた。コントロール群は手術された動物を含み、当該動物は海馬へｐＨ４．７のリン酸緩衝液を注入された。第２のグループにおいて、動物は海馬にＮＭＤＡ損傷を有する。第３のグループの動物は、ＮＭＤＡ損傷後、臨床的に使用されるＮＭＤＡアンタゴニストであるメマンチンを５ｍｇ／ｋｇの用量にて適用された。他のグループは、１ｍｇ／ｋｇの用量にて上記化合物を投与された。
＜アロセティック(Aloteticke)能動的場所回避（ＡＡＰＡ）＞
扇形（６０°）の形態をした禁止領域を備えた回転アリーナにおいて、試験を行った。ラットが上記領域に進入した場合、四肢に弱い電気的刺激が与えられた。動物が上記領域に進入しなかった場合、上記刺激が１２００ｍｓ毎に繰り返された。
扇形（６０°）の形態をした禁止領域を備えた回転アリーナにおいて、試験を行った。ラットが上記領域に進入した場合、四肢に弱い電気的刺激が与えられた。動物が上記領域に進入しなかった場合、上記刺激が１２００ｍｓ毎に繰り返された。
ＡＡＰＡを用いたラットにおける試験の記憶および空間の認知を、４回のセッションにわたって評価した。これは健康なラットにおいて漸近的なレベルを達成するために十分であった（Behav. Brain. Res. 189, 139-144 (2008)）。記憶および空間の認知を評価するために、４回目のセッションからのデータ（禁止領域および最大回避領域への進入回数）を用いた。これらのデータは、オフラインで（ＴｒａｃｋＡｎａｌｙｓｉｓ、Ｂｉｏｓｉｇｎａｌｓ Ｇｒｏｕｐを用いて）分析し、その後、統計的に評価した。実験後、損傷の位置を組織学的に検証した。
＜統計的評価＞
ＧｒａｐｈＰａｄを用いたマン−ホイットニー基準のノンパラメトリック検定を用いてデータを評価した。ｐ＜０．０５である場合に差が有意であると考え、０．０５＜ｐ＜０．０７５である場合に有意でない傾向があると考えた。グラフは平均値を示し、エラーバーは標準誤差（ＳＥＭ）を表している。
ＧｒａｐｈＰａｄを用いたマン−ホイットニー基準のノンパラメトリック検定を用いてデータを評価した。ｐ＜０．０５である場合に差が有意であると考え、０．０５＜ｐ＜０．０７５である場合に有意でない傾向があると考えた。グラフは平均値を示し、エラーバーは標準誤差（ＳＥＭ）を表している。
＜インビボ実験の結果＞
＜実験パート１＞
一次行動スクリーニングにおいて、実験した化合物（１ｍｇ／ｋｇ）の投与後、いずれの異常行動も見られなかった（表３参照）。マウスの反射神経、並びにそのバランスおよび運動神経は正常であった。グループ間において統計的に有意な差は観察されなかった。
＜実験パート１＞
一次行動スクリーニングにおいて、実験した化合物（１ｍｇ／ｋｇ）の投与後、いずれの異常行動も見られなかった（表３参照）。マウスの反射神経、並びにそのバランスおよび運動神経は正常であった。グループ間において統計的に有意な差は観察されなかった。
オープンアームへの進入回数と迷路のオープンアーム中で費やした合計時間に基づいて、不安の割合を評価した。１ｍｇ／ｋｇのアンドロスタングルタメートの投与後、両方のコントロール群（それぞれ生理食塩水およびＣＤＸ溶液）と比較して、両方のパラメータが増加していた。このことは、アンドロスタングルタメートの抗不安作用を証明している。全ての試験化合物にてモニタリングされた両方のパラメータの最も高い値は、１ｍｇ／ｋｇのアンドロスタングルタメートの投与後に達成された。
１０ｍｇ／ｋｇのアンドロスタングルタメートの適用により、両方のＥＰＭコントロール群の動物に比べて、オープンアームにて費やされた合計時間の有意な増加が誘発された。オープンアームへの進入回数は、コントロール群（生理食塩水、ＣＤＸ溶液）と比較して有意には変化しなかった。二つのコントロール群の間では、いずれの実験したパラメータにおいても有意な差はなかった。
強制水泳試験においては、同様に抗抑うつ作用を調べた。実験した化合物の投与後、マウスの浮上の減少として、有効性を評価した。該当する物質としては、ケタミンを用いた。文献の通り、抗抑うつ作用が示された。前回のスクリーニングと同様に、１ｍｇ／ｋｇの投与後、アンドロスタングルタメートによって、浮上が有意に減少し、最初の浮上の潜時が長くなることが証明された。
５０分間にわたるオープンフィールド試験における経路の合計によって、動物の自然な自発運動に対する、実験した化合物の効果を評価した。両方のコントロール群のマウス（無処置の動物およびＣＤＸ）の全体的な経路の間で、有意な差はなかった。無処置の動物に比べて増加の傾向が観察された（ｐ＝０．０６５３）。
物質６７、６８、６９、８１、８４、１０６、１２４および１３０を１０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇにて適用した結果、無処置のマウスに比べて経路の有意な減少がもたらされた。より少ない用量では（ジゾシルピンを用いたグループとは異なり）自発運動の亢進は観察されなかった。これらの結果は、上述の制御された(controlled)物質の投与の際、ＮＭＤＡアンタゴニストにおいて典型的な副作用を誘発する危険性が低いことを示唆している。１０分間のセクションの実験の経路の値は、自発運動の経時的変化と直接的に関係している。これらの変化の統計的な比較のために、我々は濃度曲線下面積の計算を用いた。これは過去の通り道の経時的変化を直接的に表現している。濃度曲線下面積の計算は、各観察において常に行われ、その後、結果として得られたデータはグループ間で統計的に比較された。
その結果は、無処置の動物の運動が徐々に減少したことを示している。この傾向は、ＣＤＸを投与した後のマウスのグループにおいても同様であった。無処置の動物と、ＣＤＸ溶液を注入した動物との間で自発運動に有意な差はなかった。一方、ジゾシルピン（０．３ｍｇ／ｋｇ）の場合、自発運動が徐々に増加した。運動のレベル（最高かつ比較的安定したレベル）は投与から２０分間経過後と５０分間経過後との間において維持された。ジゾシルピンの投与後の自発運動の合計はまた、二つのコントロール群に比べて有意に高かった。
１０それぞれ(resp.)１００ｍｇ／ｋｇのより多い用量での化合物６７、６８、６９、８１、８４、１０６、１２４および１３０の適用は、自発運動の有意な減少を誘発した。運動のわずかな減少が、投与から１０分間経過後に既に観察された。２０分間経過後と４０分間経過後との間で、自発運動は最少となり、動物は、眠気および全体的な鎮静の顕著な徴候を示し、その効果はアンドロスタングルタメートにおいて最も顕著であった。
受動回避試験における軽度の記憶障害は、１ｍｇ／ｋｇの用量にて用いられた物質８４においてのみ観察された。他の物質に関しては、記憶痕跡の形成における副作用は観察されず、このことは多数のＮＭＤＡアンタゴニストに関する文献において記載されている。
＜実験パート２＞
実験において使用される実験用動物の数を減らすことに関して、倫理的な義務のため、次の段階においては、効果の大きい物質のみを選択した。
実験において使用される実験用動物の数を減らすことに関して、倫理的な義務のため、次の段階においては、効果の大きい物質のみを選択した。
＜能動的アロセティック場所回避＞
ラットにおける背側海馬のＮＭＤＡ損傷は認知障害を誘発した。これは、コントロール群に比べて、ＡＡＰＡの４回目のセッションにおける、禁止領域への進入回数の有意な増加および領域を回避する最大時間の有意な減少を示した。手術後に１ｍｇ／ｋｇの用量にて化合物６７および１３０を投与されたラットにおいて、ＮＭＤＡと比較してＡＡＰＡグループの４回目のセッションの間、禁止領域への入力数が有意に減少した。両方の薬剤はまた、ＮＭＤＡに起因して、４回目のセッションの間、当該領域を避ける最大時間を有意に減少させた。これらの発見は、認知障害が緩和されることを暗示しており、それゆえ、化合物６７および１３０の神経保護活性を暗示している。さらに、我々は、化合物６８、８１および８４、並びに臨床的に使用されているメマンチンを適用したラットにおいて、最大時間回避が増加する傾向、および、禁止領域への進入回数の減少を観察した。認知障害は、ＮＭＤＡのグループにて最も顕著であった。反対に、認知試験の最も良い結果は制御された動物において示された。
ラットにおける背側海馬のＮＭＤＡ損傷は認知障害を誘発した。これは、コントロール群に比べて、ＡＡＰＡの４回目のセッションにおける、禁止領域への進入回数の有意な増加および領域を回避する最大時間の有意な減少を示した。手術後に１ｍｇ／ｋｇの用量にて化合物６７および１３０を投与されたラットにおいて、ＮＭＤＡと比較してＡＡＰＡグループの４回目のセッションの間、禁止領域への入力数が有意に減少した。両方の薬剤はまた、ＮＭＤＡに起因して、４回目のセッションの間、当該領域を避ける最大時間を有意に減少させた。これらの発見は、認知障害が緩和されることを暗示しており、それゆえ、化合物６７および１３０の神経保護活性を暗示している。さらに、我々は、化合物６８、８１および８４、並びに臨床的に使用されているメマンチンを適用したラットにおいて、最大時間回避が増加する傾向、および、禁止領域への進入回数の減少を観察した。認知障害は、ＮＭＤＡのグループにて最も顕著であった。反対に、認知試験の最も良い結果は制御された動物において示された。
〔産業上の利用可能性〕
本発明の化合物は、産業的に製造可能であり、中枢神経系の多くの疾患（例えば、ＣＮＳの低酸素障害および虚血性障害、脳梗塞および過度の興奮を原因とする他の病理変化；神経変性の変化および障害；情動障害、うつ病、外傷後ストレス障害、および、ストレスに関する疾患；統合失調症、および、精神異常に関連している疾患；痛み、痛覚過敏、痛覚の障害；中毒；多発性硬化症および他の自己免疫疾患；癲癇、および、ハイパープラジック(hyperplazic)な発作を示す他の疾患、並びに中枢神経系の変化、神経膠腫を含む中枢神経系の腫瘍）の処置に利用可能である。
本発明の化合物は、産業的に製造可能であり、中枢神経系の多くの疾患（例えば、ＣＮＳの低酸素障害および虚血性障害、脳梗塞および過度の興奮を原因とする他の病理変化；神経変性の変化および障害；情動障害、うつ病、外傷後ストレス障害、および、ストレスに関する疾患；統合失調症、および、精神異常に関連している疾患；痛み、痛覚過敏、痛覚の障害；中毒；多発性硬化症および他の自己免疫疾患；癲癇、および、ハイパープラジック(hyperplazic)な発作を示す他の疾患、並びに中枢神経系の変化、神経膠腫を含む中枢神経系の腫瘍）の処置に利用可能である。
Claims (9)
- 一般式Ｉのテトラデカヒドロフェナントレン骨格を有する、両親媒性化合物、
Ｒ１は、（−ＯＳＯ３ｐｙＨ）、（−ＯＳＯ３Ｎａ）、（−ＯＳＯ３Ｈ）、ＮａＯＯＣ−Ｒ６−Ｃ（Ｒ７）−Ｒ８−、ＨＯＯＣ−Ｒ６−Ｃ（Ｒ７）−Ｒ８−、ＨＯＯＣ−Ｃ（Ｒ７）−Ｒ８−、またはＲ９−Ｒ１０−Ｃ（Ｒ１１）−Ｒ１２−からなる群から選択され、ここで、
Ｒ６は、非置換、または一つもしくは複数の、ハロゲン原子もしくはアミノ基、もしくは保護基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）によって保護されているアミノ基により置換されている、直鎖または分鎖の、Ｃ１からＣ６のアルキレン鎖またはＣ２からＣ６のアルケニレン鎖を表すか、
あるいは、Ｒ６は、Ｒ７を有する炭素、および窒素であるＲ８と共に、五員環を形成する三価の−ＣＨ（ＣＨ２−）２アルキレンを意味し；
Ｒ７は、二重結合で結合されている、酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子、または二つの水素原子を表し、
Ｒ８は、少なくとも二価の原子（好ましくは、窒素、酸素、または炭素）を表し、
Ｒ９は、式（ａ）のグアニジニル誘導体
から選択されるカチオン基を表し、
Ｒ１０は、直鎖または分鎖の、Ｃ１からＣ６のアルキレンまたはＣ２からＣ６のアルケニレンを表し、ここで、アルキレンおよびアルケニレンは、非置換、または１から１０個のハロゲン原子もしくは１級のアミノ基で置換されるか、または直鎖もしくは分鎖のＣ１からＣ４のアルキルで置換され、；
Ｒ１１は、二重結合で結合されている、酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子、または二つの水素原子を表し、かつ、
Ｒ１２は、酸素原子、窒素原子、および炭素原子からなる群より選択され、Ｒ１２が炭素または窒素の場合は、Ｒ１２のさらなる原子価が、一つの水素または複数の水素で占有され、その上、いずれかの水素は、Ｃ１からＣ４のアルキルまたはＣ２からＣ４のアルケニルで置換されてもよく；
Ｒ２は、水素原子またはメチルを表し；
Ｒ３は、
ａ）水素原子を表し、それから、
ｉ）Ｒ４およびＲ５は、水素原子であるか、または、
ｉｉ）Ｒ４およびＲ５の一方は、水素原子を表し、もう一方は、直鎖または分鎖の、Ｃ１からＣ６のアルキル鎖またはＣ２からＣ６のアルケニル鎖を表し、アルキルの場合は、１から１３個のハロゲン原子によって任意に置換され、およびアルケニルの場合は、１から９個のハロゲン原子によって任意に置換されるか、二重結合で結合されている、酸素原子または硫黄原子によって、任意に置換され、その上、上記鎖におけるメチレン基の一つが任意に、酸素原子または硫黄原子で置換され；または、
ｂ）直鎖または分鎖の、Ｃ１からＣ６のアルキルまたはＣ２からＣ６のアルケニルを表し、アルキルの場合は、１から１３個のハロゲン原子によって任意に置換され、もしくはアルケニルの場合は、１から９個のハロゲン原子によって任意に置換され、または二重結合で結合されている、酸素原子もしくは硫黄原子によって、任意に置換され、その上、上記鎖におけるメチレン基の一つが任意に、酸素原子または硫黄原子で置換され、それからＲ４およびＲ５は水素原子であるか、または、
ｃ）Ｃ５またはＣ６の、脂環式置換基または芳香族置換基を表し、その上、炭素原子は、五員の脂環式環の場合は、１から８個のハロゲン原子、または六員の脂環式環の場合は、１から１０個のハロゲン原子、または五員の芳香族環の場合は、１から４個のハロゲン原子、または六員の芳香族環の場合は、１から５個のハロゲン原子によって機能化されてもよく；それから、
ｉ）Ｒ５は、水素原子、直鎖または分鎖のＣ１からＣ６のアルキル、直鎖または分鎖のＣ２からＣ６のアルケニルからなる群より選択され、ここで、アルキルまたはアルケニルは、アルキルの場合は、１から１３個のハロゲン原子、アルケニルの場合は、１から９個のハロゲン原子、または、酸素原子または硫黄原子を結合している二重結合によって任意に置換され、その上、上記鎖におけるメチレン基の一つが任意に、酸素原子または硫黄原子で置換されるか、または、
ｉｉ）Ｒ４およびＲ５は、アルキレンまたはアルケニレン置換基−（ＣＨｍ）ｎ−を表し、ｎ＝３〜４、ｍ＝１〜２の場合は、７位または８位において、上記骨格の親炭素原子と共に、飽和または不飽和の、五員環または六員環を形成し、ここで、アルケニレン置換基の水素原子は少なくとも、一つのハロゲン原子、または直鎖または分鎖の、Ｃ１からＣ４のアルキル鎖またはＣ２からＣ４のアルケニル鎖によって、任意に置換され、ここで、上記環を形成しているアルキレン置換基の任意の一つのメチレン基は、カルボニル基によって置換され、隣接している位置における炭素原子は、他のメチレン基によって任意に置換され、または、上記環を形成しているアルキレン置換基の一つのメチレン基は、酸素原子または硫黄原子によって任意に置換され、その上、硫黄原子が酸素原子によって任意に機能化されるか；または、アルキレン置換基の一つのメチレン基の水素は、−Ｏ−ＣＨ２−によって任意に置換され、従って、オキシラン環を形成し、
ｄ）置換基−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−を表し、それからＲ４およびＲ５によって形成されている、アルキレン基の第１の炭素を有し、ここで、Ｒ４およびＲ５はアルキレン置換基−（ＣＨ２）３−を表し、飽和またはメチル化のヘテロ環を形成する）
および、一般式Ｉの化合物のエナンチオマー。
（ただし、Ｒ１がＨＯ２Ｃ−Ｒ６ＣＲ７−Ｒ８−を表し、Ｒ６が−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ７が二重結合で結合されている酸素原子であり、Ｒ８が酸素原子であり、さらにＲ２およびＲ３は、メチル基であり、Ｒ４およびＲ５は共に、７位および８位において、テトラデカヒドロフェナントレン骨格の親炭素原子と共に、飽和五員環を形成している−（ＣＨ２）３−基を形成し；絶対配置３Ｒ、５Ｓ、８Ｓ、９Ｓ、１０Ｓ、１３Ｓ、１４Ｓを有する化合物は、式Ｉから除外される。） - ピリジニウム（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，８ａＲ，１０ａＲ）−４ａ−メチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル ２−硫酸塩（８）、
ピリジニウム（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ）−７−（メトキシメチル）−４ａ，７，８−トリメチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル ２−硫酸塩（１８）、
４−（（（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｓ，８ａＳ，１０ａＲ）−７−（メトキシメチル）−４ａ，７，８−トリメチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（１９）、
ピリジニウム（２Ｒ，４ａＳ，７Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）−７−（メトキシカルボニル）−４ａ，７，８−トリメチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル ２−硫酸塩（２２）、
４−（（（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ，１０ａＲ）−４ａ，７−ジメチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（３４）、
ピリジニウム（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ，１０ａＲ）−４ａ，７−ジメチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル ２−硫酸塩（３５）、
メチル（２Ｓ，４ａＳ，４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ，１０ａＳ）−２，４ｂ−ジメチル−７−（スルホオキシ）テトラデカヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（４０）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（４９）、
２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−２−オキソエタン酸（５０）、
２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−２−オキソプロパン酸（５１）、
２−（（（３Ｒ，５Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−２−オキソ酢酸（５９）、
（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（６１）、
４−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−オキソブタン−１−アンモニウムクロリド（６２）、
４−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（６４）、
３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−３−オキソプロパン酸（６５）、
３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−３−オキソプロパン酸（６７）、
４−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−４−オキソブタン酸（６８）、
４−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−４−オキソペンタン酸（６９）、
２−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−オキソヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）酢酸（７４）、
２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソエタン−１−アンモニウムクロリド（７６）、
３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−３−オキソプロパン酸（８３）、
５−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−５−オキソペンタン酸（８５）、
３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（プロパ−１−エン−２−イル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−３−オキソプロパン酸（８８）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヨード−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（９３）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７，１７−ジフルオロ−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（９５）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロスピロ［シクロペンタ−［ａ］フェナントレン−１７，２’−オキシラン］−３−イル ３−硫酸塩（９７）、
ピリジニウム（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，６ａＳ，１０ｂＳ，６ａＳ，１２ａＲ）−４ａ，６ａ−ジメチルオクタデカヒドロクリセン−２−イル ２−硫酸塩（１０１）、（４Ｓ）−４−アミノ−５−（（（２Ｒ，４ａＳ，４ｂＳ，６ａＳ，１０ｂＳ，１２ａＲ）−４ａ，６ａ−ジメチルオクタデカヒドロクリセン−２−イル）オキシ）−５−オキソペンタン酸（１０６）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１６−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１１４）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチル−１７−メチレンヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１１６）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３，１７−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１１７）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１７Ｒ）−１０，１７−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１１８）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１０，１７−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１１９）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−エチル−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１２０）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３−ジメチル−１７−（プロパ−１−エン−２−イル）ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１２１）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−イソプロピル−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１２２）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１２３）、
ピリジニウム（３Ｓ，３ａＳ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ，１１ｂＳ，１３ａＲ）−３，１１ａ−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，７ａ−ｃ］フラン−９−イル ９−硫酸塩（１２４）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１３−メチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１２６）、
ピリジニウム（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル ３−硫酸塩（１２７）、
ピリジニウム（２Ｓ，４ａＲ，４ｂＲ，８ａＳ，１０ａＳ）−４ａ−メチルテトラデカヒドロフェナントレン−２−イル ２−硫酸塩（１２８）、
（４Ｓ）−４−アミノ−５−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）オキシ）−５−オキソペンタン酸（１３０）、
１−（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１３１）、アイソマーの混合物、
ナトリウム ２−オキソ−２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３，１７−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）酢酸塩（１３８）、
３−オキソ−３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３，１７−トリメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）プロパン酸（１４０）、
ナトリウム ２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１７−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−２−オキソ酢酸塩（１４８）、
３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ）−１７−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（１４９）、
２−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−２−オキソ酢酸（１５４）、
３−（（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，Ｚ）−１７−エチリデン−１０，１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（１５５）、から選択される、請求項１に記載の一般式Ｉの両親媒性化合物。 - 医薬としての使用のための、請求項１または２に記載の一般式Ｉのテトラデカヒドロフェナントレン骨格を有する両親媒性化合物。
- ＣＮＳの虚血性障害、ＣＮＳの神経変性の、変化および障害、感情障害、うつ病、外傷後ストレス障害、並びにストレス、不安、統合失調症、および精神異常に関連している疾患、痛み、中毒、多発性硬化症、癲癇、神経膠腫等の、グルタミン酸作動性神経伝達物質系の不均衡に関連している神経精神医学的障害の処置の方法における使用のための、請求項１または２に記載の一般式Ｉのテトラデカヒドロフェナントレン骨格を有する両親媒性化合物。
- 有効成分として、少なくとも一つの、請求項１または２に記載の一般式Ｉのテトラデカヒドロフェナントレン骨格を有する両親媒性化合物を含むことを特徴とする、ヒトまたは動物への使用のための医薬組成物。
- ＣＮＳの虚血性障害、ＣＮＳの神経変性の、変化および障害、情動障害、うつ病、外傷後ストレス障害、並びにストレス、不安、統合失調症、および精神異常に関連している疾患、痛み、中毒、多発性硬化症、癲癇、神経膠腫等の、グルタミン酸作動性神経伝達物質系の不均衡に関連している神経精神医学的障害の処置の方法における使用のための、請求項５に記載の医薬組成物。
- 中枢神経系に対する虚血性障害、中枢神経系の神経変性の、変化および障害、情動障害、うつ病、外傷後ストレス障害、並びにストレス、不安、統合失調症、および精神異常に関連している疾患、痛み、中毒、多発性硬化症、癲癇、神経膠腫等の、グルタミン酸作動性神経伝達物質系の不均衡に関連している神経精神医学的障害を処置するための、動物およびヒトの、医薬組成物の製造のための、請求項１または２に記載の一般式Ｉのテトラデカヒドロフェナントレン骨格を有する両親媒性化合物の使用。
- 神経保護剤、抗うつ薬、抗不安薬、精神安定剤、睡眠薬、鎮静剤、鎮痛剤、麻酔薬、抗精神病薬、神経安定薬、および保護剤、の基準、または実験的研究および解析化学において使用される解析基準を製造するための、請求項１または２に記載の一般式Ｉのテトラデカヒドロフェナントレン骨格を有する両親媒性化合物の使用。
- 増大されるストレス、特に、増大される、酸化ストレス、栄養のストレスおよびフリーラジカルによって引き起こされるストレスに対する、または老化に対する生物の個々の部位の応答を改善するために意図される、食品添加物または化粧品の有効成分としての、請求項１または２に記載の一般式Ｉのテトラデカヒドロフェナントレン骨格を有する両親媒性化合物の使用。
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