JP2017526648A

JP2017526648A - 生物学的シグナル伝達を改変するためのイミダゾール及びチアゾール組成物

Info

Publication number: JP2017526648A
Application number: JP2017502858A
Authority: JP
Inventors: ゴーツ，ダグラス; シー．バーグメイアー，ステファン; シー．マックミルズ，マーク; エム．オラック，クリナ
Original assignee: オハイオユニバーシティー
Priority date: 2014-07-18
Filing date: 2015-05-06
Publication date: 2017-09-14
Anticipated expiration: 2035-05-06
Also published as: WO2016010611A1; CA2955582C; CN106659714A; WO2016010609A1; JP6648108B2; US20200017489A1; US10023567B2; CA2955582A1; US20170202818A1; US10633377B2; EP3169323A2; WO2016010610A2; US20170196845A1; US20170210737A1; WO2016010610A3; US10392381B2; US20180362521A1; US10407420B2; CN106659714B

Abstract

一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）を有する化合物であって、式中、Ｒ１は、任意選択的に１つ以上のアリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、またはそれらの組み合わせと置換される、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族基またはヘテロ脂肪族基から選択され、Ｒ２は、芳香族部分、置換芳香族部分、ヘテロ芳香族部分、置換ヘテロ芳香族部分、及びクマリンから選択され、Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族基またはヘテロ脂肪族基、フェニルまたは置換フェニルから選択され、この場合において、前記脂肪族基またはヘテロ脂肪族基は、任意選択的に１つ以上のフェニル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、またはそれらの組み合わせで置換されており、及び前記脂肪族基またはヘテロ脂肪族基は、任意選択的にＲ２に結合され環を形成し、ＸはＳまたはＯであり、及び、ＹはＳまたはＮＨである前記化合物は、生物学的シグナル伝達プロセスを改変する医薬組成物において使用され得、または生物学的アッセイの試薬として使用され得る。【化１】

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年７月１８日に出願された、「生物学的シグナル伝達を改変するためのイミダゾール及びチアゾール組成物：ＩｍｉｄａｚｏｌｅａｎｄＴｈｉａｚｏｌｅＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓｆｏｒＭｏｄｉｆｙｉｎｇＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｉｇｎａｌｉｎｇ」という名称の米国仮特許出願第６２／０２６，２３４号（ＤｏｃｋｅｔＯＨＵ２０３６ＭＡ／１４００１−Ｐｒｏｖ）、２０１４年７月１８日に出願された、「非アルコール性脂肪肝疾患の予防及び治療：ＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＮｏｎ−ＡｌｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ」という名称の米国仮特許出願第６２／０２６，１６４号（ＤｏｃｋｅｔＯＨＵ２０３４Ｍ２／１４０２５−Ｐｒｏｖ）、及び２０１４年７月１８日に出願された、「ＧＳＫ−３活性を改変するための方法及び組成物：ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓｔｏＭｏｄｉｆｙＧＳＫ−３Ａｃｔｉｖｉｔｙ」という名称の米国仮特許出願第６２／０２６，１９７号（ＤｏｃｋｅｔＯＨＵ２０３５ＭＡ／１４００６−Ｐｒｏｖ）の優先権の利益を主張するものであり、それらすべての内容は、その全体において参照により本明細書に援用される。

本明細書は、概して、イミダゾール及びチアゾール化合物に関連するものであり、より具体的には、様々な生物学的シグナル伝達プロセスを改変しうるイミダゾール２−チオン類、イミダゾール２−オン類、チアゾール２−チオン類、及びチアゾール２−オン類に関するものである。

正常な生理学的分子メカニズム及び病的分子メカニズムは多くの場合、一部においては絡み合ったシグナル伝達プロセスを介して相互作用する生物学的に活性な分子のネットワークを含んでいる。これら複雑なメカニズムを解明するために、シグナル伝達プロセスを改変する試薬が必要とされている。様々な用途の中でも、かかる化合物は、（ｉ）正常及び異常な細胞プロセスの分子メカニズムの探査における用途が見いだされ、（ｉｉ）正常な生理学的分子メカニズム及び病的分子メカニズムの探査における用途が見いだされ、（ｉｉｉ）動物宿主及び植物宿主の病的状態に対する、単独または他の剤と併用した治療剤となり得、（ｉｖ）正常な生理機能を生じさせる試薬となり得、（ｖ）抗菌剤または抗真菌剤として用いられ得、（ｖｉ）生物学的な源からの有益な産物の処理を補助するために用いられる試薬となり得、及び（ｖｉｉ）診断アッセイまたは予後診断アッセイの構成要素となり得る。

定義
本明細書において用いられる場合、「脂肪族」という用語は、直鎖（すなわち非分枝鎖）または分枝鎖の、飽和及び不飽和の両方の脂肪族炭化水素を含み、それらは任意選択的に１つ以上の官能基で置換される。当分野の当業者により認識されるように、「脂肪族」は、本明細書において、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル部分を含むことが意図される。従って、本明細書において用いられる場合、「アルキル」という用語は、直鎖状及び分枝状のアルキル基を含む。同様の定義が、たとえば「アルケニル」、「アルキニル」などの他の総称にも適用される。さらに、本明細書において用いられる場合、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などの用語は、置換基及び非置換基の両方を包含する。ある実施形態において、本明細書において用いられる場合、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換、非置換、分枝、または非分枝）を示すために用いられ得る。

ある実施形態において、本明細書に記載されるアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、本明細書に記載されるアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、本明細書に記載されるアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、本明細書に記載されるアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。ゆえに、事例的な脂肪族としては、限定されないがたとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル部分などが挙げられ、それらは任意選択的に１つ以上の置換基を担持していてもよい。アルケニル基としては、限定されないがたとえばエテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが挙げられる。代表的なアルキニル基としては、限定されないが、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどが挙げられる。

本明細書において用いられる場合、「脂環式」という用語は、脂肪族化合物と環式化合物の特性を合わせた化合物を指し、限定されないが、単環式または多環式の脂肪族炭化水素、及び架橋シクロアルキル化合物を含み、それらは任意選択的に１つ以上の官能基と置換される。当分野の当業者に認識されるように、「脂環式」は、本明細書において、限定されないが、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル部分を含むことが意図され、それらは任意選択的に１つ以上の官能基と置換される。ゆえに事例的な脂環式基としては、限定されないが、たとえばシクロプロピル、−ＣＨ_２−シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ_２−シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ_２−シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ_２−シクロヘキシル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサニルエチル、ノルボルニル部分などが挙げられ、それらは任意選択的に１つ以上の置換基を担持し得る。

本明細書において用いられる場合、「アルコキシ」または「アルキルオキシ」という用語は、酸素原子を介して元の分子部分に付着された飽和（すなわちＯ−アルキル）または不飽和（すなわちＯ−アルケニル及びＯ−アルキニル）の基を指す。ある実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどが挙げられる。

本明細書において用いられる場合、「チオアルキル」という用語は、硫黄原子を介して元の分子部分に付着された飽和（すなわち、Ｓ−アルキル）または不飽和（すなわち、Ｓ−アルケニル及びＳ−アルキニル）の基を指す。ある実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。チオアルキルの例としては、限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどが挙げられる。

「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＨＲ’という構造を有する基を指し、この場合において、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである。「アミノアルキル」という用語は、ＮＨ_２Ｒ’−という構造を有する基を指し、この場合において、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである。ある実施形態において、アルキル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルキルアミノの例としては、限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノなどが挙げられる。

本明細書に記載される化合物の、上記の脂肪族の（及び他の）部分の置換基の一部の例としては、限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨＣｌ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｘ、−ＣＯ_２（Ｒ^Ｘ）、−ＣＯＮ（Ｒ^Ｘ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｘ、−ＯＣＯ_２Ｒ^Ｘ、−ＯＣＯＮ（Ｒ^Ｘ）_２、−Ｎ（Ｒ^Ｘ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｘ、−ＮＲ^Ｘ（ＣＯ）Ｒ^Ｘが挙げられ、この場合において、Ｒ^Ｘの各存在は、独立して、限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、この場合において、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリールの置換基のいずれかは、本明細書において上記に記載されており、置換または非置換、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和であってもよく、この場合において、本明細書において上記に記載されるアリールまたはヘテロアリールの置換基のいずれかは、置換または非置換であってもよい。一般的に応用可能な置換基の追加の例は、以下に記載される実施例において示される特定の実施例により解説される。

概して、本明細書において用いられる場合、「芳香族部分」という用語は、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有し、それら各々は置換または非置換であってもよい、安定的な単環または多環の不飽和部分を指す。ある実施形態において、「芳香族部分」という用語は、各環原子で環平面に対し垂直なｐ軌道を有し、環中のパイ電子の数が（４ｎ＋２）であり、ｎが整数である、ヒュッケル則を満たす平面環を指す。芳香族性に対するこれら基準のうちの１つ、またはすべてを満たさない、単環または多環の不飽和部分は、本明細書において、「非芳香族」と定義され、「脂環式」という用語に包含される。

概して、「ヘテロ芳香族部分」という用語は、本明細書において用いられる場合、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有し、それら各々は置換されていても、または置換されていなくてもよく、ならびに、環内に（すなわち、環炭素原子の代わりに）、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する、安定的な単環または多環の不飽和部分を指す。ある実施形態において、「ヘテロ芳香族部分」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、各環原子で環平面に対し垂直なｐ軌道を有し、環中のパイ電子の数が（４ｎ＋２）であり、ｎが整数である、ヒュッケル則を満たす平面環を指す。

本明細書に定義されるように、芳香族部分及びヘテロ芳香族部分は、アルキル部分またはヘテロアルキル部分を介して付着され得、それゆえに、非限定的な例として、−（アルキル）−芳香族、−（ヘテロアルキル）−芳香族、−（ヘテロアルキル）−ヘテロ芳香族、及び−（ヘテロアルキル）−ヘテロ芳香族の部分も含みうることを認識されたい。したがって、本明細書において使用される場合、「芳香族またはヘテロ芳香族の部分」及び「芳香族、ヘテロ芳香族、−（アルキル）−芳香族、−（ヘテロアルキル）−芳香族、−（ヘテロアルキル）−ヘテロ芳香族、及び−（ヘテロアルキル）−ヘテロ芳香族」という文言は、相互交換可能である。置換基としては、限定されないが、前述の置換基、すなわち、安定的な化合物の形成をもたらす、脂肪族部分に対して列記された置換基、または本明細書に開示される他の部分に対して列記された置換基のいずれかが挙げられる。

本明細書において用いられる場合、「アリール」という用語は、当分野における当該用語の普遍的な意味から大きくは違わず、少なくとも１つの芳香族環を含有する不飽和の環部分を指す。ある実施形態において、「アリール」とは、限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどをはじめとする、１つまたは２つの芳香族環を有する単環または二環の炭素環系を指す。

本明細書において用いられる場合、「ヘテロアリール」という用語は、当分野における当該用語の普遍的な意味から大きくは違わず、５〜１０個の環原子を有する環状芳香族基を指し、そのうち１つの環原子は、Ｓ、Ｏ及びＮから選択され、０、１、または２つの環原子は、Ｓ、Ｏ及びＮから独立して選択される追加のヘテロ原子であり、及び残りの環原子は炭素であり、当該基は、たとえばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなど、環原子のいずれかを介して当該分子の残りの部分に連結されている。

アリール及びヘテロアリール基（二環アリール基を含む）は、置換または非置換であってもよく、この場合において、置換は、その上の水素原子の１つ以上と、独立して、限定されないが、以下を含む部分のうちのいずれか１つ以上との置換を含むことを認識されたい：脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨＣｌ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｘ、−ＣＯ_２（Ｒ^Ｘ）、−ＣＯＮ（Ｒ^Ｘ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｘ、−ＯＣＯ_２Ｒ^Ｘ、−ＯＣＯＮ（Ｒ^Ｘ）_２、−Ｎ（Ｒ^Ｘ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^Ｘ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｘ、−ＮＲ^Ｘ（ＣＯ）Ｒ^Ｘであって、Ｒ^Ｘの各存在は、独立して、限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、上記及び本明細書に記載される当該脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは置換または非置換、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和であってもよく、ならびに上記及び本明細書に記載される当該芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、または−（アルキル）ヘテロアリール置換基のいずれかは、置換されていても、置換されていなくてもよい。さらに、共に結合される任意の２つの隣接する基は、４員、５員、６員、もしくは７員の置換または非置換の脂環式または複素環式の部分を表し得ることを認識されたい。一般的に応用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載される実施例に示される特定の実施形態により解説される。

本明細書において用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、特に、３〜７個、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する基を指す。適切なシクロアルキルとしては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられ、それらは、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、または複素環式部分の場合のように、任意選択的に、限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨＣｌ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｘ、−ＣＯ_２（Ｒ^Ｘ）、−ＣＯＮ（Ｒ^Ｘ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｘ、−ＯＣＯ_２Ｒ^Ｘ、−ＯＣＯＮ（Ｒ^Ｘ）_２、−Ｎ（Ｒ^Ｘ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^Ｘ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｘ、−ＮＲ^Ｘ（ＣＯ）Ｒ^Ｘをはじめとする置換基と置換されていてもよく、この場合において、Ｒ^Ｘの各存在は、独立して、限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、上記及び本明細書に記載される当該脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは置換または非置換、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和であってもよく、ならびに上記及び本明細書に記載される当該芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、またはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換されていても、置換されていなくてもよい。一般的に応用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載される実施例において示される特定の実施形態により解説される。

本明細書において用いられる場合、「ヘテロ脂肪族」という用語は、その主鎖中の１つ以上の炭素原子がヘテロ原子と置換されている脂肪族部分を指す。従って、ヘテロ脂肪族基とは、１つ以上の酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン原子、またはケイ素原子などを、たとえば炭素原子の代わりに含有する脂肪族鎖を指す。ヘテロ脂肪族部分は、直鎖状または分枝状であってもよく、及び飽和または不飽和であってもよい。ある実施形態において、ヘテロ脂肪族部分は、その上の水素原子のうちの１つ以上と、限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨＣｌ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｘ、−ＣＯ_２（Ｒ^Ｘ）、−ＣＯＮ（Ｒ^Ｘ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｘ、−ＯＣＯ_２Ｒ^Ｘ、−ＯＣＯＮ（Ｒ^Ｘ）_２、−Ｎ（Ｒ^Ｘ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^Ｘ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｘ、−ＮＲ^Ｘ（ＣＯ）Ｒ^Ｘをはじめとする１つ以上の部分との独立した置換により置換され、この場合において、Ｒ^Ｘの各存在は、独立して、限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、上記及び本明細書に記載される当該脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは置換または非置換、分枝状または非分枝状、飽和または不飽和であってもよく、ならびに上記及び本明細書に記載される当該芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、またはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換されていても、置換されていなくてもよい。一般的に応用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載される実施例において示される特定の実施形態により解説される。

本明細書において用いられる場合、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」、または「複素環式」という用語は、ヘテロ脂肪族化合物と環状化合物の特性を合わせた化合物を指し、限定されないが、５〜１６個の原子を有する飽和及び不飽和の単環系または多環系を含み、この場合において、少なくとも１つの環原子は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子であり（この場合において、窒素及び硫黄のヘテロ原子は任意選択的に酸化され得る）、この場合において、当該環系は、任意選択的に、本明細書に定義される官能基の１つ以上と置換される。ある実施形態において、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」、または「複素環式」という用語は、限定されないが、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する縮合６員環を含有する、二環基または三環基をはじめとする、少なくとも１つの環原子がＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子（この場合において、窒素及び硫黄のヘテロ原子は任意選択的に酸化され得る）である、非芳香族の５員、６員、もしくは７員の環、または多環の基を指し、この場合において、（ｉ）各５員環は、０〜２個の二重結合を有し、各６員環は０〜２個の二重結合を有し、及び各７員環は０〜３個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子は任意選択的に置換されていてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化されていてもよく、及び（ｉｖ）上述の複素環のいずれかは、アリールまたはヘテロアリール環に縮合されていてもよい。代表的な複素環としては、限定されないが、たとえばフラニル、チオフラニル、ピラニル、ピロリル、チエニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、ジオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、ジチアゾリル、ジチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、及びそれらのベンゾ縮合誘導体などの複素環が挙げられる。

ある実施形態において、「置換された複素環、またはヘテロシクロアルキルまたは複素環式の」基が使用され、及び本明細書において用いられる場合、「置換された複素環、またはヘテロシクロアルキルまたは複素環式の」とは、その上の水素原子のうちの１個、２個、または３個と、限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、ヘテロアルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨＣｌ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｘ、−ＣＯ_２（Ｒ^Ｘ）、−ＣＯＮ（Ｒ^Ｘ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｘ、−ＯＣＯ_２Ｒ^Ｘ、−ＯＣＯＮ（Ｒ^Ｘ）_２、−Ｎ（Ｒ^Ｘ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^Ｘ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｘ、−ＮＲ^Ｘ（ＣＯ）Ｒ^Ｘをはじめとする基との独立した置換により置換されている、上記に定義される複素環、またはヘテロシクロアルキル、または複素環式の基を指し、この場合において、Ｒ^Ｘの各存在は、独立して、限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、上記及び本明細書に記載される当該脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは置換されていても、置換されていなくてもよく、分枝状であっても、非分枝状であってもよく、飽和であっても、不飽和であってもよく、ならびに上記及び本明細書に記載される当該芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、またはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換されていても、置換されていなくてもよい。一般的に応用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載される実施例において示される特定の実施形態により解説される。

さらに、上記及び本明細書に記載される脂環式部分または複素環式部分のいずれかは、それらに縮合されたアリール部分またはヘテロアリール部分を含有しうることを認識されたい。一般的に応用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載される実施例において示される特定の実施形態により解説される。

本明細書において用いられる場合、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択される原子を指す。

本明細書において用いられる場合、「ハロアルキル」という用語は、それらに付着された１個、２個、または３個のハロゲン原子を有する上記に定義されるアルキル基を示し、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルといった基が例示される。

本明細書において用いられる場合、「アミノ」という用語は、一級アミン（−ＮＨ_２）、二級アミン（−ＮＨＲ^Ｘ）、三級アミン（−ＮＲ^ＸＲ^Ｙ）、または四級アミン（−Ｎ^＋Ｒ^ＸＲ^ＹＲ^Ｚ）を指し、式中、Ｒ^Ｘ、Ｒ^Ｙ及びＲ^Ｚは、独立して、本明細書に定義される脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環式部分、芳香族部分、またはヘテロ芳香族部分である。アミノ基の例としては、限定されないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノ、及びプロピルアミノが挙げられる。

本明細書において用いられる場合、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキリデン」という用語は、基の両端で自由原子価の「−」を有する、１〜６個の炭素原子を有する、炭素原子と水素原子のみからなる、置換または非置換、直鎖状または分枝状の飽和二価基を指す。

本明細書において用いられる場合、「Ｃ_２−Ｃ_６アルキリデン」という用語は、基の両端で自由原子価の「−」を有する、２〜６個の炭素原子を有し、炭素原子と水素原子のみからなる、置換または非置換、直鎖状または分枝状の不飽和二価基を指し、当該不飽和は二重結合としてのみ存在しており、二重結合は当該鎖の第一の炭素と、当該分子の残りの部分との間に存在しうる。

本明細書において用いられる場合、「脂肪族」、「ヘテロ脂肪族」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」などの用語は、置換及び非置換、飽和及び不飽和、ならびに直鎖状及び分枝状の基を包含する。同様に、「脂環式」、「複素環式」、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」などは、置換及び非置換、ならびに飽和及び不飽和の基を包含する。さらに、テトラ「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキニル」、「芳香族」、「ヘテロ芳香族」、「アリール」、「ヘテロアリール」などは、置換及び非置換の基の両方を包含する。

「改善する」または「改善」という用語は、治療を受ける対象における疾患の有害な影響または重篤度を減少させることを意味し、反応の重篤度は、当分野に公知の手段により測定される。

本明細書に定義される薬学的に活性な化合物及び医薬組成物の「投与」という用語は、それらの注射（特に非経口的な注射）、静脈点滴、座薬及び経口投与のような全身の使用、ならびに当該化合物及び組成物の局所投与を含む。本明細書の実施形態においては、経口投与が特に好ましい。

本明細書において用いられる場合、「含有する」という用語は、所定の薬学的に活性な化合物及び担体が、開示される様式で使用される限り、様々な他の混合可能な医薬品及び薬剤、ならびに不活性成分が、本明細書に記載される医薬組成物及び方法において一緒に用いられ得ることを意味する。従って、「含有すること」という用語は、より限定的な用語の「〜からなる」及び「本質的に、〜からなる」を包含し、含むものである。

本明細書において用いられる場合、組成物の成分に関し、「混合可能」という用語は、当該組成物の成分が、通常の使用条件下で薬学的に活性な化合物の有効性を実質的に低下させる方法で相互作用することなく混合されることができることを意味する。

本明細書において用いられる場合、「患者」という用語は、本明細書に記載される化合物、組成物、及び方法を用いた治療から利益を受け得る任意の哺乳類、動物、またはヒトの対象を包含することが意図され、子供及び成人を含む。

「薬学的に受容可能」とは、本明細書に定義される医薬組成物及び方法において用いられる薬学的に活性な化合物及び他の成分が、合理的な利益／リスク比に見合っており、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを与えることがなく、ヒト及び下級動物の組織と接触する使用に適していることを意味するものとする。

本明細書において用いられる場合、「薬学的な担体」という用語は、固体または液体の充てん剤、希釈剤、または封入材料を示す。これら物質は、薬学分野の当業者に公知である。薬学的担体としての役割を果たし得る物質の一部の例としては、たとえばラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類、たとえばコーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン、セルロースならびにたとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのその誘導体、粉末化トラガカント、モルト、ゼラチン、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、たとえばピーナッツ油、綿実油、ごま油、オリーブオイル、トウモロコシ油、及びカカオ脂などの植物油、たとえばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール、寒天、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張生理食塩水、ならびにリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性の混合可能な製剤処方で用いられる物質が挙げられる。湿潤剤、及びたとえばラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびに着色剤、香味剤、錠剤化剤及び保存剤が存在してもよい。構成要素の医薬組成物への処方は、標準的な技術を用いて行われる。

「薬学的に受容可能な塩」という用語は、無機塩基または有機塩基、及び無機酸または有機酸をはじめとする、薬学的に受容可能な非毒性の塩基または酸から調製された塩を指す。無機塩基から得られる塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。特に好ましい塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。薬学的に受容可能な非毒性の有機塩基から得られる塩としては、一級アミン、二級アミン、及び三級アミンの塩、天然型置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミンの塩、ならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられ、たとえばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸をはじめとする、薬学的に受容可能な非毒性の酸から調製されてもよい。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましい酸は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。従って、代表的な薬学的に受容可能な塩としては、限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルリゾルシネート、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、マレイン酸一カリウム塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル化物、トリエチルヨウ化物、トリメチルアンモニウム塩、及び吉草酸塩が挙げられる。本明細書において用いられる場合、本明細書に言及される化合物は、薬学的に受容可能な塩もまた含有することが意味されることを理解されたい。

本明細書のある実施形態は、薬学的に受容可能な塩、薬学的に受容可能な溶媒和物、または薬学的に受容可能な溶媒で溶媒和された薬学的に受容可能な塩の使用を包含することを理解されたい。本明細書において用いられる場合、「溶媒和物」または「溶媒和された塩」という用語は、溶質（たとえば以下に記載される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物（またはそれらの塩）など）と溶媒により形成された様々な化学量論的な複合体を指す。一部の実施形態において、かかる溶媒は、溶質の生物学的活性を阻害しない。適切な溶媒の例としては、限定されないが、水、メタノール、エタノール及び酢酸が挙げられる。事例的実施例において、溶媒は、薬学的に受容可能な溶媒である。適切な薬学的に受容可能な溶媒の例としては、限定されないが、水、エタノール及び酢酸が挙げられる。ある特定の実施形態において、溶媒は、「水和物」をもたらす水である。

「プロドラッグ」という用語は、内在性酵素、または他の化学物質及び／もしくは状態の作用により、身体内またはその細胞内で、活性型（すなわち薬剤）へと転換される、不活性型で調製される治療剤を示す。

「安全かつ有効な量」という文言は、任意の医学的処置と付随し、合理的な利益／リスク比で、自己免疫性疾患の治療に望ましい影響を与える、または移植された組織の拒絶を抑制するのに十分な薬学的に活性な化合物の量を意味する。１つの実施形態において、「安全かつ有効な量」とは、ＩＬ−６、ＩＮＦ−β、及び／またはｉＮＯＳのリポ多糖体（ＬＰＳ）の誘導を阻害するのに十分な薬学的に活性な化合物の量を意味する。妥当な医学的判断の範囲内で、薬学的に活性な剤の必要とされる用量、または活性剤を含有する医薬組成物の必要とされる用量は、治療される疾患の重篤度、治療期間、補助治療の性質、患者の年齢及び生理的状態、用いられる特定の活性化合物、及び以下で詳細に議論される同様の検討事項で変化する。この点に関し、本明細書のある化合物を高容量で使用することは、ある患者において、たとえば再生不良性貧血、顆粒球減少症、肝機能異常、及び皮膚炎などの副作用を誘導しうることを注意されたい。特定の化合物に対する「安全かつ有効な量」への到達は、これらの危険性を考慮にいれなければならず、ならびに本明細書に記載される化合物は、従来的なメチマゾール化合物よりも低用量で薬学的な活性をもたらす可能性があるという事実を考慮にいれなければならない。

本明細書において用いられる場合、「治療剤」とは、疾患もしくは病的な生理状態の予防または治療に有効な治療剤を指す。治療剤は、プロドラッグ及びその薬学的誘導体を含み、限定されないが、対応するニトロソ化誘導体及び／またはニトロシル化誘導体が挙げられる。

「治療有効量」とは、その意図される目的を達成するために有効な化合物及び／または組成物の量を指す。

「Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ受容体」または「ＴＬＲ」は、その細胞外ドメインに反復ロイシンリッチモチーフを含有し、及びＴｏｌｌ／ＩＬ１受容体（ＴＩＲ）ドメインと呼ばれる保存領域を含有する細胞質尾部を含有するＩ型膜貫通型タンパク質である。Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ受容体１〜１０の少なくとも１０種類の哺乳類ＴＬＲタンパク質が特定されている。ＴＬＲは、微生物または有害な環境要因を感知することにより、侵入してくる病原体に対する初期型自然免疫において重要な役割を果たしている。これら進化的に保存された受容体である、ショウジョウバエＴｏｌｌ遺伝子のホモログは、微生物病原体により発現される高度に保存された構造モチーフである、病原体関連微生物パターン（ＰＡＭＰ：ｐａｔｈｏｇｅｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｉｃｒｏｂｉａｌｐａｔｔｅｒｎｓ）を認識し、有害な要因または組織障害によるたとえばｄｓＲＮＡなどの組織損傷産物を感知する。ＰＡＭＰには、たとえばリポ多糖体（ＬＰＳ）、ペプチドグリカン（ＰＧＮ）、及びリポペプチドなどの様々な細菌の細胞壁成分、ならびにフラジェリン、細菌ＤＮＡ及びウイルス二本鎖ＲＮＡなどが含まれる。ゆえにＴＬＲは病原生物体の産物に対する「自然免疫」反応を生じさせることにより、たとえばウイルス、細菌、寄生虫、または真菌などの病原生物体から、及び組織損傷から哺乳類を保護する。さらにＴＬＲは、細胞を破壊し、ＴＬＲと相互作用可能なｄｓＲＮＡまたは他のＰＡＭＰを放出させる、有害な環境要因から動物を保護し得る。自然免疫応答は、数種の炎症性サイトカイン、ケモカイン、ならびに共刺激分子をコードする遺伝子を増加させ、抗原特異的な獲得免疫の発現に重要である。ＰＡＭＰによるＴＬＲの刺激は、ＭｙＤ８８及びＩＲＡＫ１などの多くのタンパク質が関与するシグナル伝達カスケードを開始させる。このシグナル伝達カスケードは、炎症促進性サイトカイン（たとえばＴＮＦα及びＩＬ−１β）、及び獲得免疫応答を作動させるエフェクターサイトカインの分泌を誘導する転写因子ＮＦ−κＢの活性化をもたらす。このシグナル伝達カスケードはさらに、１型ＩＦＮ産生を増加させ、Ｓｔａｔを活性化させ、ＩＲＦ−１遺伝子発現を増加させ、及びインターフェロン応答因子（ＩＲＦ：ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｒｅｓｐｏｎｓｅｆａｃｔｏｒ）配列であるＩＳＲＥを活性化させるＩＲＦ−３経路のシグナルを伝達させ得るＴＲＩＦ／ＴＩＣＡＭ−１などのアダプターを含む。ウイルスの場合、ｄｓＲＮＡの注入または一本鎖ＲＮＡとその複製は、ウイルスキナーゼを活性化させ、ＴＬＲを回避し、ＰＫＲ及びＩＲＦ−３を活性化させ、ＮＦ−κＢ及び１型ＩＦＮカスケードを開始させることができ、それにより１型ＩＦＮのオートクライン／パラクラインの作用によって、サイトカイン及びケモカインは自然免疫−獲得免疫応答シーケンスを開始させることができる。

本明細書において用いられる場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」及び「療法」とは、対象に対する任意の治癒的治療、予防的治療、改善的治療、及び予防的療法を指す。

組成物
本明細書の実施形態は、組成物及び医薬組成物を目的としている。当該組成物及び医薬組成物は、以下の一般式（Ｉ）もしくは一般式（ＩＩ）：

を有する１つ以上の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有し、式中、Ｒ^１は、任意選択的に１つ以上のアリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、またはそれらの組み合わせと置換される、Ｃ_１〜Ｃ_１０脂肪族基またはヘテロ脂肪族基から選択され、Ｒ^２は、アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、及びクマリンから選択され、Ｒ^３は、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０脂肪族基またはヘテロ脂肪族基、フェニルまたは置換フェニルから選択され、この場合において、当該脂肪族基またはヘテロ脂肪族基は、任意選択的に１つ以上のフェニル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、またはそれらの組み合わせで置換されており、ＸはＳまたはＯであり、ＹはＳまたはＮＨであり、Ｒ^２がフェニルの場合、以下のうちの少なくとも１つが当てはまる：（ａ）Ｒ^１は、少なくとも１つの置換アリール基、少なくとも１つのヘテロアリール基、少なくとも１つの置換ヘテロアリール基、またはそれらの組み合わせで置換されたＣ_１〜Ｃ_１０脂肪族基またはヘテロ脂肪族基である；（ｂ）Ｒ^１は、ヘキシルである；または（ｃ）Ｒ^１は、Ｐｈ（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎは２または３である；または（ｄ）Ｒ^１は、任意選択的に１つ以上のアリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、またはそれらの組み合わせで置換されたＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロ脂肪族基である。一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）の化合物を１つ以上含有する組成物及び医薬組成物は、たとえば生物学的シグナル伝達ネットワークにおいてＩＬ−６またはＮＯＳの転写物のＬＰＳ誘導を阻害するための医薬品として、抗菌剤として、抗真菌剤として、または診断的生物アッセイもしくは予後診断的生物アッセイで用いられてもよい。

一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ^１基は、任意選択的に１つ以上のアリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、またはそれらの組み合わせで置換されたＣ_１〜Ｃ_１０脂肪族基またはヘテロ脂肪族基から選択される。事例的な非限定的実施例において、Ｒ^１基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−プロペニル、

から選択される。

他の事例的実施形態において、Ｒ^１基は、Ｑ^１：

であってもよく、式中、Ｒ^４基、Ｒ^５基、及びＲ^６基は、独立して、−Ｈ、ハロ（たとえば、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒ）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、またはたとえば−ＯＣＨ_３などのアルキルエステルから選択される。他の事例的実施形態において、Ｒ^１基は、Ｑ^１基であってもよく、式中、Ｒ^４基及びＲ^５基はすべてＨであり、Ｒ^６基は、アルキルエステル、Ｃｌ、−ＮＯ_２、または−ＣＮから選択される。

一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ^２基は、非置換アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、及びクマリンから選択される。一部の実施形態において、Ｒ^２基は、非置換フェニル基、２−一置換フェニル基、３−一置換フェニル基、４−一置換フェニル基、２，３−二置換フェニル基、２，４−二置換フェニル基、２，５−二置換フェニル基、３，４−二置換フェニル基、または３，５−二置換フェニル基であってもよい。かかる実施形態において、Ｒ^２基は、Ｑ^２基：

であってもよい。

Ｒ^２基が一置換フェニル基Ｑ^２である実施形態において、Ｑ^２基中、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０のいずれかのうちの正確に３個が水素であり、水素ではないＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０のうちの１つは、たとえばメトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、トリフルオロメチル、Ｎ−メチルアミノ、（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノ、シアノ、ハロ（たとえばクロロ、フルオロ、またはブロモ）、またはニトロから選択されてもよい。

Ｒ^２基が二置換フェニル基Ｑ^２である実施形態において、Ｑ^２基中、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０のいずれかのうちの正確に２個が水素であり、水素ではないＲ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０のうちの２つの基は、独立して、たとえばメトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、シアノ、クロロ、フルオロ、またはニトロから選択されてもよい。

Ｒ^２基が二置換フェニル基Ｑ^２である一部の実施形態において、Ｑ^２基は、ヒドロキシフェニル、ジヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、ハロフェニル、ジハロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロフェニル、ハロヒドロキシフェニル、ハロメトキシフェニル、クロロヒドロキシフェニル、クロロメトキシフェニル、フルオロヒドロキシフェニル、フルオロメトキシフェニルの任意の異性体であってもよい。

一置換フェニルＱ^２基または二置換フェニルＱ^２基としての事例的、非限定的なＲ^２基の例としては、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−シアノフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−メトキシ−５−フルオロフェニル、及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルが挙げられ得る。

他の実施形態において、Ｒ^２基は、たとえば、

、またはそれらの置換誘導体などのアリール基であってもよい。他の実施形態において、Ｒ^２基は、フェニル以外のアリール基であってもよい。他の実施形態において、Ｒ^２基は、たとえば、

またはこれらのうちのいずれかの置換誘導体などのヘテロアリール基であってもよい。他の実施形態において、Ｒ^２基は、たとえば

などのクマリンであってもよい。

一部の実施形態において、一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）の好ましい化合物として、式（ＩＶ）〜（ＩＸ）：

の化合物が挙げられ得、式中、Ｒ^１基及びＲ^２基は上記の通りであり、式（Ｉ）及び（ＩＩ）のＲ^３基は水素である。

一部の実施形態において、一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）の好ましい化合物として、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：

の化合物が挙げられ得、式中、Ｒ^２基は上述のとおりである。

一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ^３基は、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０の脂肪族基またはヘテロ脂肪族基、フェニルまたは置換フェニルから選択され、この場合において、脂肪族基またはヘテロ脂肪族基は任意選択的に、１つ以上のフェニル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、またはそれらの組み合わせと置換される。非限定的な例示的実施形態において、Ｒ^３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、３−ブテニル、フェニル、または２−フェニルエチルであってもよい。一部の実施形態において、Ｒ^３は水素である。Ｒ^３の脂肪族基またはヘテロ脂肪族基は、任意選択的に、Ｒ^２基に結合され、環を形成してもよい。Ｒ^２基に結合され環を形成している脂肪族基Ｒ^３の１つの事例的な例は、一般式（Ｉ）を有する以下の構造：

であり、式中、窒素原子に付着されたＲ^１基はフェニルメチル（ベンジル）であり、Ｒ^２基はフェニルであり、Ｒ^３基はＲ^２のフェニル環の２位に結合されたエチル基であり、Ｒ^３基のすべて及びＲ^２基の一部を含む６員環を形成している。

一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）の化合物中、ＸはＳまたはＯであり、ＹはＳまたはＮＨである。従って、一部の実施形態において、Ｘ基はＳであり、Ｙ基はＳである。他の実施形態において、Ｘ基はＳであり、Ｙ基はＮＨである。他の実施形態において、Ｘ基はＯであり、Ｙ基はＳである。他の実施形態において、Ｘ基はＯであり、Ｙ基はＮＨである。

一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）の化合物は、任意の適切な合成スキームを用いて調製されてもよい。１つの例示的な合成スキームにおいて、Ｘ＝ＯまたはＳ、及びＹ＝ＮＨである、一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）を有する化合物は、式（１ａ）：

（１００ｍｏｌ％、Ｘ＝ＯまたはＳ）のイソチオシアナートまたはイソシアナート及びＥｔ_３Ｎ（５０ｍｏｌ．％）を、式（１ｂ）：

（１００ｍｏｌ．％）のメチルアミノケトンの塩酸塩のＥｔＯＨ（０．０１Ｍ）溶液に添加し、反応混合物を形成させることにより合成されてもよい。この反応混合物を適切な時間、適切な反応温度で加熱してもよい。マイクロ波照射を用いて加熱が行われた場合、産生物からのヒドロキシル基の除去率が増加され、一般式（ＩＩ）の化合物よりも一般式（Ｉ）の化合物の形成が実質的に優位となる。逆に、マイクロ波照射を用いない加熱を適用した場合には、一般式（ＩＩ）の化合物が産生物として優位となる。溶媒は除去されてもよく、産生物はたとえばフラッシュクロマトグラフィーなどにより単離されてもよい。

Ｘ＝Ｓ及びＹ＝Ｓである一般式（ＩＩ）を有する化合物は、二硫化炭素（ＣＳ_２；１５０ｍｏｌ．％）及びＫ_２ＣＯ_３（５０ｍｏｌ．％）を、式（２ａ）：

Ｒ^１−ＮＨ_２（２ａ）

のアミン溶液（１５０ｍｏｌ．％）にＨ_２Ｏ：ＥｔＯＨ（０．２Ｍ、１：１）中で添加し、次いで、式（２ｂ）：

の２−ブロモケトン誘導体（１００ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を形成させることにより合成されてもよい。攪拌後、粗反応混合物を、たとえば酢酸エチルなどの溶媒を用いて抽出してもよく、混合有機層を乾燥及びろ過してもよい。溶媒は、回転蒸発により蒸発させてもよい。産生物は、たとえば１０％〜２０％ＥｔＯＡｃなどの溶媒をヘキサン中で用いて単離されてもよい。一部の例において、一部の産生物は、反応の間に沈殿しうる。そのような場合、当該産生物は、ろ過、溶媒を用いた完全な洗浄、次いで乾燥を行うことにより単離されてもよい。

Ｘ＝Ｏ及びＹ＝Ｓである一般式（ＩＩ）を有する化合物は、硫化カルボニル（ＣＯＳ；１５０ｍｏｌ．％）及びＫ_２ＣＯ_３（５０ｍｏｌ．％）の溶液を、式（２ａ）：

Ｒ^１−ＮＨ_２（２ａ）

のアミン溶液（１５０ｍｏｌ．％）に、Ｈ_２Ｏ：ＥｔＯＨ（０．２Ｍ、１：１）中で添加し、次いで、式（２ｂ）：

の２−ブロモケトン誘導体（１００ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を形成させることにより合成されてもよい。攪拌後、粗反応混合物を、たとえば酢酸エチルなどの溶媒を用いて抽出してもよく、混合有機層を脱水及びろ過してもよい。溶媒は、回転蒸発により蒸発させてもよい。産生物は、たとえば１０％〜２０％ＥｔＯＡｃなどの溶媒を用いてヘキサン中で単離されてもよい。一部の例において、一部の産生物は、反応の間に沈殿しうる。そのような場合、当該産生物は、ろ過、溶媒を用いた完全な洗浄、次いで乾燥を行うことにより単離されてもよい。

Ｘ＝ＯまたはＳ、及びＹ＝Ｓである一般式（Ｉ）を有する化合物は、たとえば上記の経路などの任意の適切な合成経路に従い調製された一般式（ＩＩ）を有する化合物を脱水することにより合成されてもよく、式中、一般式（ＩＩ）を有する化合物のＲ^１基、Ｒ^２基、Ｒ^３基、Ｘ基及びＹ基は、一般式（Ｉ）を有する所望される化合物中のそれらと同じである。

表１において、様々な実施形態に従う一般式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物が、上述、及び以下の実施例の項においてさらに記載される合成スキームによる一般式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物形成の例示的な反応物質とともに提示される。

一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）の化合物は、４つの属から構成されるある種の化合物として一般的に記載されうる：（１）イミダゾール２−チオン（式中、Ｘ基はＳであり、Ｙ基はＮＨである）；（２）イミダゾール２−オン（式中、Ｘ基はＯであり、Ｙ基はＮＨである）；（３）チアゾール２−チオン（式中、Ｘ基はＳであり、Ｙ基はＳである）；及び（４）チアゾール２−オン（式中、Ｘ基はＯであり、Ｙ基はＳである）。

一部の実施形態によると、一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ^２がフェニルであり、Ｒ^３が水素である場合、以下のうちの少なくとも１つが当てはまる：（ａ）Ｒ^１は、少なくとも１つの置換アリール基、少なくとも１つのヘテロアリール基、少なくとも１つの置換ヘテロアリール基、またはそれらの組み合わせで置換されたＣ_１〜Ｃ_１０脂肪族基またはヘテロ脂肪族基である；（ｂ）Ｒ^１は、ヘキシルである；または（ｃ）Ｒ^１は、Ｐｈ（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎは２または３である（すなわち、Ｒ^１基は２−フェニルエチルまたは３−フェニルプロピルである）；または（ｄ）Ｒ^１は、任意選択的に１つ以上のアリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、またはそれらの組み合わせで置換されたＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロ脂肪族基である。かかる実施形態によると、一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）の化合物は、式中、Ｒ^２基がフェニルであり、Ｒ^１基がヘキシル以外の非置換脂肪族基である化合物を含まない。

概して、Ｒ^１の同一性に基づき、Ｒ^２がフェニルであり、Ｒ^３が水素である場合に、条件（ａ）〜（ｄ）が、一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）の範囲を規定する。たとえば、すべての条件を合わせて考慮すると、Ｒ^２がフェニルであり、Ｒ^３が水素である場合、条件（ａ）のもとに定義されるように、Ｃ_１〜Ｃ_１０脂肪族基Ｒ^１は、少なくとも１つの置換アリール基、少なくとも１つのヘテロアリール基、または少なくとも１つの置換ヘテロアリール基で置換されていなければならない。条件（ｂ）は、条件（ａ）のＣ_１〜Ｃ_１０脂肪族基の定義にＲ^１＝ヘキシルを加え、条件（ｃ）は、条件（ａ）のＣ_１〜Ｃ_１０脂肪族基の定義に、２−フェニルエチル及び３−フェニルプロピルを加えたものである。すなわち、Ｒ^２がフェニルであり、Ｒ^３が水素である場合、Ｃ_１〜Ｃ_１０脂肪族基Ｒ^１は、たとえばメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロヘキシルなどの非置換脂肪族基は含まないが、ヘキシル基は含む。同様に、Ｒ^２がフェニルであり、Ｒ^３が水素である場合、Ｃ_１〜Ｃ_１０脂肪族基Ｒ^１は、それ自身は置換されていないアリール基（たとえばフェニル）で置換された脂肪族基は含まないが、Ｒ^１が２−フェニルエチルまたは３−フェニルプロピルであり得る条件（ｃ）の例外がある。しかしながら条件（ｄ）を考慮すると、Ｒ^２がフェニルであり、Ｒ^３が水素である場合でさえ、Ｃ_１〜Ｃ_１０脂肪族基Ｒ^１は、非置換または置換であり得る。Ｃ_１〜Ｃ_１０脂肪族基Ｒ^１が置換されている場合、それらは、１つ以上のアリール基（非置換アリール基でも）、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、またはそれらの組み合わせで置換され得る。

一部の実施形態によると、一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ^２がフェニルであり、Ｒ^３が水素である場合、一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）を有する化合物は、

からなる群から選択される。

一部の実施形態において、一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）の化合物は、表２に列記される化合物のうちの１つ以上を含まず、または表２に列記されるいかなる化合物も含まなくてもよい。

上述の一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）の１つ以上の化合物を含有する組成物及び医薬組成物は、生物学的シグナル伝達事象を改変し得、従って、一部の実施形態において、診断的応用または治療的応用に用いられ得る。たとえば、一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）を有する様々な化合物は、ＩＬ−６、ＩＮＦ−β、及び／またはｉＮＯＳのリポ多糖体（ＬＰＳ）誘導を阻害し得る。ＩＬ−６、ＩＮＦ−β、及びｉＮＯＳのＬＰＳ誘導はシグナル伝達事象を介して発生する。ＩＬ−６、ＩＮＦ−β、及びｉＮＯＳはそれ自身、多くの生物学的シグナル伝達プロセスの構成要素である。

一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の活性は、誘導の５０％を阻害するために必要とされる濃度（すなわち、ＩＣ_５０）を測定することにより特徴づけられ得る。例示的な一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物において、ＩＣ_５０はｎＭの範囲である。この阻害は、細胞死によるものではない。たとえば、ある場合において、ＭＴＳシグナルを５０％まで減少させるために必要とされる化合物の濃度ＴＣ_５０は（ＭＴＳシグナルは細胞代謝／生存能力と関連している）、ＩＣ_５０よりも１００倍超高かった。そのような例において、シグナル伝達ネットワークの開始方法は、ＬＰＳの処置であってもよい。シグナル伝達の改変は、このシグナル伝達開始方法に固有ではない。一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物もまたＴＮＦ−αにより開始されたシグナル伝達を改変し得る。

さらに、ｓｉＲＮＡ、及びたとえばトランスジェニックマウスの作製などの胚の遺伝子操作を介した特定の分子の除去または増強を行う遺伝的方法をはじめとするシグナル伝達を改変するために用いられ得る技術が数種類存在する。得られたトランスジェニックマウスを研究してもよく、または当該トランスジェニックマウスから細胞を単離し、それを培養において研究してもよい。これら技術の両方とも、欠点を有している。ｓｉＲＮＡは、シグナル伝達事象を開始し得るＴｏｌｌファミリー受容体のメンバー（たとえばＴＬＲ−３）にｓｉＲＮＡそれ自身が結合する可能性があり、そのため実験の解釈に混同が生じるという問題を孕みうる。トランスジェニックマウスは多くの場合、標的遺伝子発現の所望される改変に加え、様々な変化を受けることが立証されている。一方、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含有する組成物は、ｓｉＲＮＡまたはトランスジェニックマウス技術に関わりなく、シグナル伝達を改変し得る。当該化合物は、特定のシグナル伝達経路の複数の工程を改変し得る。

一部の実施形態によると、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の１つ以上の化合物を含有する組成物を用いて正常な細胞プロセス及び異常な細胞プロセスの分子メカニズムを探査してもよい。他の実施形態によると、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の１つ以上の化合物を含有する組成物を用いて正常な生理学的分子メカニズム及び病的な分子メカニズムを探査してもよい。他の実施形態によると、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の１つ以上の化合物を含有する組成物を、様々な動物及び植物の病的状態に対し、治療剤として単独で、または他の薬剤との併用治療剤としてのいずれかで用いてもよい。他の実施形態によると、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を１つ以上含有する組成物を用いて、正常な生理学的状態を生じさせてもよい。他の実施形態によると、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を１つ以上含有する組成物を抗菌剤として用いてもよい。他の実施形態によると、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を１つ以上含有する組成物を、生物学的な源からの有益な産物の処理の補助として用いてもよい。他の実施形態によると、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を１つ以上含有する組成物を、診断的アッセイ及び／または予後診断的アッセイに用いてもよい。非限定的な事例的実施形態において、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を１つ以上含有する組成物を用いて、たとえば乳癌、敗血症、大腸炎、アルツハイマー病、ウマの疝痛、糖尿病、または脂肪肝疾患などの様々な病的状態を治療してもよい。

本明細書の実施形態による医薬組成物は、活性化合物として、１つ以上の上述の一般式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはそれらの任意の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の安全かつ有効な量を含有してもよい。好ましい組成物は、当該医薬組成物の総重量にもとづき、活性化合物の重量で約０．０１％〜２５％を含有し、最も好ましい組成物は、活性化合物の重量で約０．１％〜約１０％を含有する。当該医薬組成物は、たとえば腹腔内、静脈内、筋肉内、または局所などの従来的に公知の任意の方法で投与されてもよいが、経口投与が好ましい。好ましい組成物は、単位投与剤型、すなわち、ユーザーにより個々の投与量を測定する必要無く、単回用量の投与に適した、たとえば丸薬、錠剤またはアンプルなどの前もって計測された形態で利用可能な医薬組成物である。

さらに医薬組成物は、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と混合可能な薬学的に受容可能な担体を含んでもよい。医薬組成物は、薬学的に受容可能な担体に加え、たとえば追加の薬学的な活性物質、賦形剤、製剤化補助剤（たとえば錠剤化補助剤）、着色剤、香味剤、保存剤及び当分野の当業者に公知な他の材料などの追加の混合可能な成分を当該分野に受容可能なレベルで含有してもよい。

本明細書の実施形態による医薬組成物と併せて用いられる薬学的担体は、実用的なサイズと投与量の関連性をもたらすのに十分な濃度で用いられる。好ましくは、薬学的担体は、医薬組成物の総重量の約７５％〜約９９．９９％、好ましくは約９０％〜約９９．９％を構成する。

一部の実施形態において、医薬組成物は、たとえばリポソーム、生分解性粒子から作製された粒子、ポリマーソーム、または超音波バブルなどの標的化された、または非標的化された担体を含んでもよい。一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、非標的化された担体、または標的化された担体のいずれに組み込まれてもよい。標的化粒子に関して、標的化は、当該粒子に付着されたリガンドを介したものであってもよく、リガンドによって、病変部位で過剰発現されている受容体に特異的となる。あるいは、担体が存在しない場合、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を標的化リガンドに直接的に結合させ、標的化送達を達成してもよい。

一部の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、１つ以上の一般式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する。一部の実施形態による例示的な医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、表３に示され、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物のうちの少なくとも１つを含有し得る。

一部の実施形態において、提供される医薬組成物は、表２に列記される化合物のうちのいずれも含有しない。一部の実施形態において、提供される医薬組成物は、表２に列記される化合物を１つ以上含有する。一部の実施形態において、提供される医薬組成物は、表１に列記される化合物の１つ以上と組み合わせて、表２に列記される化合物を１つ以上含有する。一部の実施形態において、提供される医薬組成物は、表１に列記される化合物の１つ以上と組み合わせて、表３に列記される化合物を１つ以上含有する。一部の実施形態において、提供される医薬組成物は、表３に列記される化合物の１つ以上と組み合わせて、表２に列記される化合物を１つ以上含有する。

本明細書に記載される実施形態は以下の実施例によりさらに明確化される。以下の実施例で合成され、及び／または特徴解析される例示化合物は、本来的に解説目的であり、提示される一般式の範囲を限定することはないことを理解されたい。

一般的な合成方法
合成実施例１
一般式（Ｉ）：

を有する化合物であって、式中、Ｘ＝ＯまたはＳであり、Ｙ＝ＮＨであり、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、上述のとおりである化合物は、式（１ａ）：

（１００ｍｏｌ．％）のメチルアミノケトンの塩酸塩のＥｔＯＨ溶液（０．０１Ｍ）に添加し、反応混合物を形成させることにより合成されてもよい。この反応混合物を、超音波照射を用いて２０分間、１４０℃で加熱する。マイクロ波照射は、Initiator Biotage Microwave Synthesizerを用いて、たとえば４００Ｗ、２．４５ＧＨｚで操作して行われてもよい。次いで、溶媒を回転蒸発の手段により除去し、産生物をフラッシュクロマトグラフィーにより単離する。精製は、イミダゾール−２−チオン（Ｘ＝Ｓ）に対しては、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、５％〜１０％の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で粗産生物を溶離することにより行われ、イミダゾール−２−オン（Ｘ＝Ｏ）に対しては、ＥｔＯＡｃを用いて粗産生物を溶離することにより行われる。この一般的合成方法に対する収率は、典型的には１５％〜６５％の範囲である。

さらに、一般式（ＩＩ）：

を有する化合物であって、式中、Ｘ＝ＯまたはＳであり、Ｙ＝ＮＨであり、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、上述のとおりである化合物は、超音波照射以外の手段を用いて、反応混合物を約１４０℃で加熱することにより、上述の方法により合成されてもよい。学説に拘束される意図はないが、過熱の間に超音波照射が適用された場合、超音波照射はヒドロキシルの除去率を増加させ、一般式（Ｉ）の化合物の形成が優位となると考えられている。

合成実施例２
一般式（ＩＩ）：

を有する化合物であって、式中、Ｘ＝Ｓであり、Ｙ＝Ｓであり、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、上述のとおりである化合物は、二硫化炭素（ＣＳ_２；１５０ｍｏｌ．％）及びＫ_２ＣＯ_３（５０ｍｏｌ．％）を、式（２ａ）：

Ｒ^１−ＮＨ_２（２ａ）

のアミン溶液（１５０ｍｏｌ．％）に、Ｈ_２Ｏ：ＥｔＯＨ（０．２Ｍ、１：１）中で添加し、次いで、式（２ｂ）：

の２−ブロモケトン誘導体（１００ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を形成させることにより合成されてもよい。反応混合物を室温（２５℃±２℃）で１時間から３時間、オープンフラスコ中で攪拌する。次いで、粗反応混合物を酢酸エチルで抽出し（ＥｔＯＡｃ；３ｘ１０ｍＬ）、混合有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過する。溶媒は回転蒸発により蒸発させる。産生物は、ヘキサン中、１０％〜２０％ＥｔＯＡｃを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより単離する。一部の例において、一部の産生物は反応の間に沈殿し得る。そのような場合、当該産生物は、ろ過、溶媒（ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ、１：１）を用いた完全な洗浄、次いで乾燥を行うことにより単離されてもよい。

一般式（ＩＩ）を有する化合物であって、式中、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｓであり、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、上述のとおりである化合物は、二硫化炭素（ＣＳ_２）を硫化カルボニル（Ｃ＝Ｏ＝Ｓ；１５０ｍｏｌ．％）と置き換えることにより、上述の方法により合成されてもよい。

合成実施例３
一般式（Ｉ）を有する化合物であって、式中、Ｘ＝ＯまたはＳ、Ｙ＝Ｓであり、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、上述のとおりである化合物は、合成実施例２に従い調製された一般式（ＩＩ）を有する化合物を脱水することにより合成されてもよく、または任意の他の適切な方法により合成されてもよく、式中、一般式（ＩＩ）を有する化合物のＲ^１基、Ｒ^２基、Ｒ^３基、Ｘ基及びＹ基は、一般式（Ｉ）を有する所望される化合物中のそれらと同じである。

脱水を行うために、１モル等量の一般式（ＩＩ）の化合物を含有するエタノール溶液に、１．２モル等量の塩酸（酢酸エチル中、１Ｍ溶液）を加え、反応混合物を形成する。この反応混合物を、１４０℃、２０分間、超音波照射に供する。溶媒を回転蒸発により除去する。粗産生物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。

例示的な化合物
別段の記載がある場合を除き、一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）を有する化合物は、上述の合成例１〜３のうちの１つに従い調製された。プロトンＮＭＲ（^１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、Bruker Avance（３００ＭＨｚ）分光計を用いて得た。カーボンＮＭＲ（^１３Ｃ−ＮＭＲ）スペクトルは、７５ＭＨｚで得た。化学シフトは、内部標準として重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）と相対させ、δスケール上でｐｐｍにて報告される。データは、以下のように報告される：化学シフト（δ、ｐｐｍ）；多重度（ｓ＝一重、ｄ＝二重、ｔ＝三重、ｑ＝四重、ｑｔ＝五重、ｓｔ＝六重、ｍ＝多重）、Ｈｚでの結合定数、積分。ＨＰＬＣ解析は、ＵＶ検出器を備えたShimadzu LC-10AT装置を用いて、以下のプロトコールを用いて、Ｈ_２Ｏ中、１ｍＬ／分の流速で、メタノール（ＭｅＯＨ）で溶離する逆相Discovery-C8（１５ｃｍ×４．６ｍｍ×５μｍ；Supelco）カラムを用いることにより行われた：５０％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、８分；９０％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、５分；９０％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、５分；５０％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、３分。

実施例１

ＣＯＢ−１１７は、合成実施例１に従い調製された。２１ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は４８％であった。ＣＯＢ−１１７に対し、以下のデータが得られた：R_f 0.4 (CH₂Cl₂中、20% EtOAc); t_R= 2.48分; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 11.5 (s, 1H, NH), 7.40-7.34 (m, 1H, Ph), 6.99-6.91 (m, 2H, Ph), 6.87 (s, 1H, Ph), 6.75 (s, 1H, ⁴CH), 3.84 (s, 3H, OCH₃), 3.60 (s, 3H, NCH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 161.7, 160.1, 132.7, 130.3, 129.9, 121.3, 114.8, 114.6, 112.1, 55.6, 32.9。

実施例２

ＣＯＢ−１１８は、合成実施例１に従い調製された。１４．８ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は３４％であった。ＣＯＢ−１１８に対し、以下のデータが得られた：R_f 0.24 (CH₂Cl₂中、10% EtOAc); t_R= 2.46分; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 10.8 (s, 1H, NH), 7.47-6.97 (m, 4H, Ph), 6.68 (d, J= 2 Hz, 1H, CH), 3.82 (s, 3H, OCH₃), 3.42 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 158.0, 132.2, 131.6, 121.0, 117.5, 112.4, 111.2, 55.6, 32.6。

実施例３

ＣＯＢ−１１９は、合成実施例１に従い調製された。１２ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は２８％であった。ＣＯＢ−１１９に対し、以下のデータが得られた：12 mg (28%); R_f 0.25 (CH₂Cl₂中、10% EtOAc); t_R= 2.69分; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 11.11 (s, 1H, NH), 7.42-7.22 (m, 4H, Ph), 6.76 (s, 1H, CH), 3.60 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 162.8, 135.3, 131.5, 130.6, 130.3, 129.6, 129.0, 127.1, 112.4, 33.0。

実施例４

ＣＯＢ−１２３は、合成実施例１に従い調製された。２９．８ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は６０％であった。ＣＯＢ−１２３に対し、以下のデータが得られた：R_f 0.27 (CH₂Cl₂中、10% EtOAc); t_R= 3.62分; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 11.74 (s, 1H, NH), 7.28-6.82 (m, 3H, Ph), 6.73 (s, 1H, CH), 3.91 (s, 6H, CH₃), 3.57 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 160.9, 150.1, 149.4, 132.6, 122.0, 121.1, 112.4, 111.8, 111.6, 56.2, 32.7。

実施例５

ＣＯＢ−１２４は、合成実施例１に従い調製された。１０ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は２５％であった。ＣＯＢ−１２４に対し、以下のデータが得られた：R_f0.27 (EtOAc); t_R = 7.15分; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 9.8 (s, 1H, NH), 7.33 (t, 1H, Ph), 6.95-6.88 (m, 3H, Ph), 6.31 (s, 1H, CH), 3.83 (s, 3H, CH₃), 3.80 (t, J = 7.71 Hz, 2H, CH₂), 1.17 (q, J = 7.71 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 160.1, 155.2, 131.5, 130.1, 125.7, 120.8, 114.2, 113.8, 106.0, 55.6, 36.8, 15.0。

実施例６

ＣＯＢ−１２５は、合成実施例１に従い調製された。１５ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は３７％であった。ＣＯＢ−１２５に対し、以下のデータが得られた：R_f 0.27 (EtOAc); t_R= 3.19分 ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 10.69 (s, 1H, NH), 7.36-7.22 (m, 4H, Ph), 6.35 (s, 1H, CH), 3.80 (t, J = 7.71 Hz, 2H, CH₂), 1.18 (q, J = 7.71 Hz, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 155.5, 135.0, 132.0, 130.3, 128.5, 128.3, 126,4, 124.3, 107.1, 36.8, 15.0。

実施例７

ＣＯＢ−１２６は、合成実施例１に従い調製された。１７．３ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は３７％であった。ＣＯＢ−１２６に対し、以下のデータが得られた：R_f0.33 (CH₂Cl₂中、20% EtOAc); t_R = 6.69分; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 10.48 (s, 1H, NH), 7.18 (d, J = 7 Hz, 2H, Ph), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Ph), 6.62 (s, 1H, CH), 3.55 (s, 3H, CH₃), 3.01 (s, 6H, NCH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 161.4, 151.0, 133.5, 130.2, 115.9, 112.4, 110.7, 40.5, 32.7。

実施例８

ＣＯＢ−１２８は、合成実施例１に従い調製された。１０．４ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は２３％であった。ＣＯＢ−１２８に対し、以下のデータが得られた：R_f 0.37 (CH₂Cl₂中、20% EtOAc); t_R= 2.45分; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 11.4 (s, 1H, NH), 7.30-7.26 (m, 1H, Ph), 7.01-6.93 (m, 2H, Ph), 6.78 (s, 1H, ⁴CH), 3.49 (s, 3H, NCH₃)。

実施例９

ＣＯＢ−１２９は、合成実施例１に従い調製された。１１．９ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は２３％であった。ＣＯＢ−１２９に対し、以下のデータが得られた：R_f 0.4 (CH₂Cl₂中、20% EtOAc); t_R=3.21分; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 11.02 (s, 1H, NH), 7.55 (d, J= 2 Hz, 1H, Ph), 7.37-7.34 (m, 2H, Ph), 6.75 (s, 1H, CH), 3.42 (s, 3H, NCH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 162.3, 137.1, 136.4, 133.6, 130.5, 130.4, 127.9, 109.2, 32.5。

実施例１０

ＣＯＢ−１３０は、合成実施例１に従い調製された。１０ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は２０％であった。ＣＯＢ−１３０に対し、以下のデータが得られた：R_f 0.31 (CH₂Cl₂中、20% EtOAc); t_R= 5.33分; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 10.99 (s, 1H, NH), 7.11-7.08 (m, 1H, Ph), 6.62 (s, 1H, CH), 6.54-6.51 (in, 2H, Ph), 3.85 (s, 3H, OCH₃), 3.78 (s, 3H, OCH₃), 3.39 (s, 3H, NCH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 162.6, 160.8, 159.2, 132.9, 129.7, 112.2, 110.1, 104.9, 99.0, 55.8, 55.6, 32.4。

実施例１１

ＣＯＢ−１３２は、合成実施例１に従い調製された。２０ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は４０％であった。ＣＯＢ−１３２に対し、以下のデータが得られた：R_f 0.4 (CH₂Cl₂中、20% EtOAc); t_R= 2.43分; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 11.59 (s, 1H, NH), 6.99-6.89 (in, 2H, Ph), 6.77 (d, J = 3 Hz, 1H, Ph), 6.71 (s, 1H, CH), 3.78 (s, 3H, OCH₃), 3.76 (s, 3H, OCH₃), 3.44 (s, 3H, NCH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 160.7, 153.7, 152.1, 129.7, 118,1, 117.9, 116.0, 112.6, 112.2, 56.1, 56.05, 32.6。

実施例１２

ＣＯＢ−１３３は、合成実施例１に従い調製された。１８．５ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は３４％であった。ＣＯＢ−１３３に対し、以下のデータが得られた：R_f 0.4 (CH₂Cl₂中、20% EtOAc); t_R= 2.45分; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 11.94 (s, 1H, NH), 7.52-7.36 (m, 5H, Ph), 6.84 (s, 1H, CH), 3.15 (s, 3H, NCH₃), 2.42 (s, 3H, CH₃); ^I3C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 171.0, 161.2, 130.9, 130.6, 129.7, 129.4, 128.3, 128.0, 127.3, 121.1, 103.4, 32.0, 11.7。

実施例１３

ＣＯＢ−１３４は、合成実施例１に従い調製された。１０．３ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は１９％であった。ＣＯＢ−１３４に対し、以下のデータが得られた：R_f 0.4 (CH₂Cl₂中、20% EtOAc); t_R= 3.03分; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 11.22 (s, 1H, NH), 7.41-7.30 (m, 4H, Ph), 6.76 (s, 1H, CH), 3.59 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 149.72, 131.21, 130.4, 127.1, 122.1, 121.5, 118.7, 112.3, 32.7。

実施例１４

ＣＯＢ−１３８は、合成実施例１に従い調製された。１６ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は３７％であった。ＣＯＢ−１３８に対し、以下のデータが得られた：R_f 0.32 (CH₂Cl₂中、20% EtOAc); t_R= 3.22分; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 11.19 (s, 1H, NH), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ph), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Ph), 6.86 (s, 1H, CH), 3.64 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 163.5, 133.1, 133.0, 131.1, 129.1, 118.3, 113.3, 113.0, 33.2。

実施例１５

ＣＯＢ−１３９は、合成実施例１に従い調製された。２０ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は４１％であった。ＣＯＢ−１３９に対し、以下のデータが得られた：R_f0.39 (CH₂Cl₂中、20% EtOAc); t_R = 2.76分; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 11.50 (s, 1H, NH), 7.94-7.84 (m, 4H, Ar), 7.58-7.53 (m, 2H, Ar), 7.45-7.41 (m, 1H, Ar), 6.86 (s, 1H, CH), 3.67 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 161.9, 133.4, 133.36, 132.9, 129.1, 128.4, 128.36, 128.1, 127.3, 127.2, 126.2, 125.9, 112.3, 33.1。

実施例１６

ＣＯＢ−１４３は、合成実施例２に従い調製された。６５ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は９３％であった。ＣＯＢ−１４３に対し、以下のデータが得られた：R_f0.1 (ヘキサン中、1.0 % EtOAc); t_R = 14.45分; ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7.76 (s, 1H, OH), 7.24 (d, J= 3.1 Hz, 1H, Ar), 7.07-6.99 (m, 5H, Ph), 6.79 (dd, J = 3.1, 8.9 Hz, 1H, Ar), 6.53 (d, J = 3.1 Hz, 1H, Ar), 4.84 (d, J = 15 Hz, 1H, PhCHH), 4.38 (d, J = 15 Hz, 1H, PhCHH), 3.86 (d, J = 12 Hz, 1H, SCHH), 3.72 (s, 3H, OCH₃), 3.40 (s, 3H, OCH₃), 3.28 (d, J = 12 Hz, 1H, SCHH); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 75 MHz) δ 196.0, 152.5, 150.3, 136.7, 128.4, 128.0, 127.2, 126.3, 114.9, 113.3, 112.0, 97.5, 55.5, 55.3, 48.1。

実施例１７

ＣＯＢ−１４４は、合成実施例３に従いＣＯＢ−１４３から調製された。５６．４ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は９４％であった。ＣＯＢ−１４４に対し、以下のデータが得られた：R_f0.17 (ヘキサン中、10% EtOAc); t_R = 14.47分; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.15-7.13 (m, 3H, Ar), 6.96-6.82 (m, 4H, Ar), 6.42 (s, 1H, CH), 6.34 (d, J = 3Hz, 1H, Ar), 5.32 (s, 2H, CH₂), 3.63 (s, 3H, OCH₃), 3.57 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 187.3, 152.6, 151.0, 140.8, 135.5, 128.1, 127.1, 126.7, 119.2, 117.1, 117.0, 112.5, 110.3, 55.7, 55.5, 50.0。

実施例１８

ＣＯＢ−１４６は、合成実施例１に従い調製された。１６．４ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は３５％であった。ＣＯＢ−１４６に対し、以下のデータが得られた：R_f0.37 (CH₂Cl2中、20 % EtOAc); t_R = 2.29分。

実施例１９

ＣＯＢ−１５２は、合成実施例２に従い調製された。３３．８ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は８９％であった。ＣＯＢ−１５２に対し、以下のデータが得られた：33.8mg (89%); R_f 0.4 (ヘキサン中、60% EtOAc); t_R = 11.78分; ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8.36-8.35 (m, 2H, Py), 7.86 (s, 1H, OH), 7.59 (dt, J= 7.9 Hz, 1H, Py), 7.39-7.34 (m, 5H, Ph), 4.80 (d, J = 15 Hz, 1H, PyCHH), 4.52 (d, J = 15 Hz, 1H, PyCHH), 3.74 (d, J= 12 Hz, 1H, SCHH), 3.68 (d, J= 12 Hz, 1H, SCHH); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 75 MHz) δ 195.8, 149.0, 147.8, 140.5, 135.3, 132.3, 128.9, 128.5, 125.6, 122.9, 100.2, 46.4, 42.4

実施例２０

ＣＯＢ−１５３は、合成実施例３に従いＣＯＢ−１５２から調製された。２３．４ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は９０％であった。ＣＯＢ−１５３に対し、以下のデータが得られた：以下の一般的手順に従い、ＣＯＢ−１５２から調製され、２３．４ｍｇを得た（９０％）。R_f0.46 (ヘキサン中、60% EtOAc); t_R = 9.25分; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.38 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H, Py), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H, Py), 7.43-7.29 (m, 4H, Ph), 7.10-7.03 (m, 3H, Ph, Py), 6.43 (s, 1H, CH), 5.36 (s, 2H, PyCH₂); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 189.4, 149.2, 148.9, 144.5, 135.5, 131.4, 130.5, 130.45, 129.6, 129.2, 123.6, 109.3, 48.5。

実施例２１

ＣＯＢ−１６１は、式（２ａ）の化合物としてベンジルアミン、及び式（２ｂ）の化合物として２−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレンオン（２−ブロモ−１−テトラロン）を用いて、合成実施例２に従う合成方法を行い、その後に不純な４−ヒドロキシ−チアゾリジン−２−チオン中間体を、合成実施例３の方法を行うことにより、当該中間体を単離することなく脱水させ、調製された。４７．５ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、２工程合成後の全体収率は６６％であった。ＣＯＢ−１６１に対し、以下のデータが得られた：R_f0.4 (ヘキサン中、20% EtOAc); t_R = 16.55分; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.43-7.07 (m, 9H, Ph), 5.76 (s, 2H, PhCH₂), 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH₂), 2.72 (t, J = 7.9 Hz, 2H, CH₂); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 188.3, 138.5, 136.6, 135.4, 129.2, 129.0, 128.3, 127.7, 127.4, 127.0, 126.2, 123.8, 122.3, 53.1, 29.9, 22.8。

実施例２２

ＣＯＢ−１６８は、合成実施例２に従い、１．８９−ｍｍｏｌスケールで調製された。３６５ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は８８％であった。ＣＯＢ−１６８に対し、以下のデータが得られた：化合物ＣＯＢ−１６８は３６５ｍｇ（８８％）を得て調製された；R_f 0.42 (トルエン中、10 % EtOAc); t_R= 17.15分; ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7.72 (s, 1H, OH), 7.43-7.39 (m, 5H, Ar), 7.24-7.19 (m, 2H, Ar), 7.16-7.13 (m, 1H, Ar), 7.03-7.01 (m, 2H, Ar), 3.60-3.52 (m, 3H, SCH₂ 及びNCHH), 3.19 (m, 1H, NCHH), 2.49-2.39 (m, 2H, CH₂), 1.89-1.81 (m, 1H, PhCHH), 1.69-1.61 (m, 1H, PhCHH); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 75 MHz) δ 193.9, 141.2, 140.9, 128.8, 128.6, 128.2, 127.9, 125.7, 125.3, 100.0, 45.7, 42.6, 32.5, 28.6。

実施例２３

ＣＯＢ−１７８は、合成実施例３に従い、ＣＯＢ−１６８から調製されてもよい。

実施例２４

ＣＯＢ−１７６は、合成実施例２に従い、１．５−ｍｍｏｌスケールで調製された。１０４ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は２３％であった。ＣＯＢ−１７６に対し、以下のデータが得られた：R_f0.23 (EtOAc 中、10 % Me0H); t_R = 2.76分; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.75 (d, J= 2 Hz, 1H, Ar), 8.53 (dd, J=1.5, 5 Hz, 1H, Ar), 8.28 (d, J= 1.5 Hz, 1H, Ar), 8.00 (dd, J= 1.3, 4.8 Hz, 1H, Ar), 7.77-7.20 (m, 2H, Ar), 7.28 (dd, J= 4.8, 7.9 Hz, 1H, Ar), 7.19 (s, 1H), 7.03 (dd, J= 4.9, 7.8 Hz, 1H, Ar), 5.7 (d,J= 14.9 Hz, 1H, NCHH), 4.26 (d, J = 14.9 Hz, 1H, NCHH), 3.74 (d, J = 12.2 Hz, 1H, SCHH), 3.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H, SCHH); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 196.9, 150.4, 149.0, 147.6, 147.3, 138.3, 136.7, 134.0, 133.6, 123.9, 123.8, 100.0, 47.0, 43.5。

実施例２５

ＣＯＢ−１８０は、合成実施例２に従い、１．８８−ｍｍｏｌスケールで調製された。３００ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は８４％であった。ＣＯＢ−１８０に対し、以下のデータが得られた：R_f0.34 (ヘキサン中、20 % EtOAc); t_R = 10.8分; ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H, Ar), 8.27 (s, 1H, OH), 7.75-7.70 (m, 1H, Ar), 7.51-7.48 (m, 2H, Ar), 7.42-7.21 (m, 5H, Ar), 4.95 (d, J = 16.2 Hz, 1 H, NCHH), 4.38 (d, J = 16.2 Hz, 1H, NCHH), 3.79 (d, J= 12.1 Hz, 1H, SCHH), 3.71 (d, J= 12.1 Hz, 1H, SCHH); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 75 MHz) δ 196.6, 155.2, 148.1, 140.8, 136.7, 128.8, 128.6, 125.8, 122.2, 122.1, 99.8, 50.7, 43.1。

実施例２６

ＣＯＢ−１８９は、合成実施例３に従い、０．５−ｍｍｏｌスケールでＣＯＢ−１８０から調製された。１２９．４ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は９１％であった。ＣＯＢ−１８９に対し、以下のデータが得られた：R_f 0.16 (ヘキサン中、20 % EtOAc); t_R= 6.05分; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.460-8.39 (m, 1H, Ar), 7.56-7.50 (m, 1H, Ar), 7.35-6.98 (m, 7H, Ar), 6.47 (s, 1H, CH), 5.37 (s, 2H, NCH₂); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 189.2, 155.0, 149.7, 145.4, 136.7, 130.8, 130.1, 129.6, 129.0, 122.5, 121.7, 52.8。

実施例２７

ＣＯＢ−１８３は、合成実施例２に従い、１．８８−ｍｍｏｌスケールで調製された。２１４ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は５０％であった。ＣＯＢ−１８３に対し、以下のデータが得られた：R_f0.16 (ヘキサン中、20% EtOAc); t_R = 12.28分; ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 12.39 (s, 1H, NH), 8.76 (s, 1H, OH), 7.61-7.37 (m, 7H, Ar), 7.18-7.16 (m, 2H, Ar), 5.18 (d, J = 16.5 Hz, 1H, NCHH), 4.40 (d, J = 16.5 Hz, 1H, NCHH), 3.80 (d, J = 12 Hz, 1H, SCHH), 3.70 (d, J = 12 Hz, 1H, SCHH); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 75 MHz) δ 198.2, 150.0, 140.5, 129.0, 128.6, 126.1, 121.9, 99.7, 43.9, 43.5。

実施例２８

ＣＯＢ−１９２は、合成実施例３に従い、０．０７−ｍｍｏｌスケールでＣＯＢ−１８３から調製された。１３ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は６３％であった。ＣＯＢ−１９２に対し、以下のデータが得られた：R_f0.4 (トルエン中、5% EtOAc); t = 6.95分; ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 12.4 (s, 1H, NH), 7.58-7.55 (m, 3H, Ar), 7.45-7.38 (m, 4H, Ar), 7.16-7,11 (m, 3H, Ar 及びSCH), 5.41 (s, 2H, NCH₂); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 75 MHz) δ 188.0, 148.9, 144.5, 142.9, 134.1, 130.4, 129.8, 129.2, 128.7, 122.1, 121.2, 118.6, 111.2, 109.6, 45.7。

実施例２９

ＣＯＢ−１８６は、合成実施例２に従い、１．８８−ｍｍｏｌスケールで調製された。６４０ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は６５％であった。ＣＯＢ−１８６に対し、以下のデータが得られた：R_f0.16 (ヘキサン中、20% EtOAc); t_R = 17.17分; ¹H NMR (DMSO−d₆, 300 MHz) δ 7.74-7.72 (m, 2H, OH), 7.34-7.16 (m, 10H, Ar), 6.99-6.91 (m, 4H, Ar), 4.75-4.64 (m, 2H, NCHH), 4.47-4.38 (m, 2H, NCHH), 3.72 (d, J = 12.1 Hz, 2H, SCHH), 3.60 (d, J = 12.1 Hz, 2H, SCHH); ¹³C NMR (DMSO−d₆, 75 MHz) δ 195.5, 140.59, 140.55, 136.08, 136.02, 128.9, 128.7, 128.4, 128.2, 127.2, 126.8, 126.6, 125.7, 125.6, 100.3, 100.26, 48.6, 42.4。

実施例３０

ＣＯＢ−１９３は、合成実施例３に従い、０．２５−ｍｍｏｌスケールでＣＯＢ−１８６から調製された。１１０ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は９０％であった。ＣＯＢ−１９３に対し、以下のデータが得られた：R_f0.37 (ヘキサン中、20% EtOAc); t_R = 17.14分; ¹ NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.33-7.16 (m, 6H, Ar), 7.03-6.93 (m, 5H, Ar), 6.67 (d, 2H, Ar), 6.41 (s, 2H, CH), 6.27 (s, 1H, Ar), 5.2 (s, 4H, NCH₂); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 189.1, 145.1, 135.9, 130.6, 130.1, 129.7, 128.9, 128.8, 126.2, 124.8, 109.1, 50.8。

実施例３１

ＣＯＢ−１８７は、合成実施例２に従い、１．８８−ｍｍｏｌスケールで調製された。７０ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は２０％であった。ＣＯＢ−１８７に対し、以下のデータが得られた：R_f 0.3 (トルエン中、10 % EtOAc); t_R= 8.59分; ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8.39-8.37 (d, 2H, Ar), 7,84 (s, 1H, OH), 7.39-7.35 (m, 5H, Ar), 7.16-7.15 (m, 2H, Ar), 4.80 (d, J = 16.1 Hz, 1H, NCHH), 4.51 (d, J = 16.1 Hz, 1H, NCHH), 3.78 (d, J = 12.1 Hz, 1H, SCHH), 3.71 (d, J = 12.1 Hz, 1H, SCHH); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 75 MHz) δ 196.0, 148.9, 145.6, 140.5, 128.9, 128.5, 125.6, 122.3, 100.1, 47.8, 42.4。

実施例３２

ＣＯＢ−１８８は、合成実施例２に従い、１．８８−ｍｍｏｌスケールで調製された。１０７ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は２５％であった。ＣＯＢ−１８８に対し、以下のデータが得られた：R_f0.25 (トルエン中、10% EtOAc); t_R = 14.41分; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.91 (s, 1H, NH), 7.45-7.35 (m, 5H, Ph), 7.31-7.14 (m, 5H, Ar), 6.47 (s, 1H, OH), 5.82 (d, J = 14.5 Hz, 1H, NCHH), 4.21 (d, J = 14.5 Hz, 1H, NCHH), 3.61 (d, J = 12.1 Hz, 1H, SCHH), 3.38 (d, J= 12.1 Hz, 1H, SCHH); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 198.4, 139.6, 135.4, 129.3, 128.9, 127.9, 127.8, 126.2, 124.9, 122.8, 121.2, 111.5, 102.9, 100.8, 49.6, 44.0。

実施例３３

ＣＯＢ−１９０は、合成実施例３に従い、０．２−ｍｍｏｌスケールで調製された。４４ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は６９％であった。ＣＯＢ−１９０に対し、以下のデータが得られた：R_f0.5 (ヘキサン中、20% EtOAc); t_R = 17.12分。

実施例３４

ＣＯＢ−１９６は、合成実施例２に従い、１．５−ｍｍｏｌスケールで調製された。６３．４ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は２０％であった。ＣＯＢ−１９６に対し、以下のデータが得られた：R_f0.24 (トルエン中、10 % EtOAc); t_R = 12.87分; ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 9.56 (s, 1H, ArOH), 7.67 (s, 1H, OH), 7.23-7.13 (m, 6H, Ar), 6.83-6.71 (m, 3H, Ar), 4.89 (d, J= 15.3 Hz, 1H, NCHH), 4.38 (d, J = 15.3 Hz, 1H, NCHH), 3.73 (d, J = 12 Hz, 1H, SCHH), 3.56 (d, J = 12 Hz, 1H, SCHH); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 75 MHz) δ 195.1, 157.5, 142.5, 136.7, 127.7, 127.6, 100.5, 40.3。

実施例３５

ＣＯＢ−１９７は、合成実施例２に従い、３−ｍｍｏｌスケールで調製された。４５０ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は６２％であった。ＣＯＢ−１９７に対し、以下のデータが得られた：R_f0.4 (ヘキサン中、60 % EtOAc); t_R = 5.33分; ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8.27-8.25 (m, 1H, Ar), 8.09 (d, 1H, Ar), 7.87 (s, 1H, OH), 7.42 (d, 1H, Ar), 7.25 (d, 1H, Ar), 7.11-7.07 (m, 1H, Ar), 6.80-6.77 (m, 1H, Ar), 6.50 (d, 1H, Ar), 4.91 (d, J = 15.3 Hz, 1H, NCHH), 4.38 (d, J = 15.3 Hz, 1H, NCHH), 3.85 (d, J = 12 Hz, 1H, SCHH), 3.72 (s, 3F1, OCH₃)、第二のＭｅＯに相当するシグナルは、水のピークと重複している、3.28 (d, J = 12 Hz, 1H, SCHH); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 75 MHz) δ 194.4, 150.7, 148.1, 147.1, 145.6, 133.5, 130.3, 126.3, 120.5, 113.2, 111.3, 109.9, 95.4, 53.6, 53.4 43.8。

実施例３６

ＣＯＢ−２０３は、合成実施例３に従い、０．２７−ｍｍｏｌスケールでＣＯＢ−１９７から調製された。８４ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は９０％であった。ＣＯＢ−２０３に対し、以下のデータが得られた：R_f0.32 (ヘキサン中、60% EtOAc); t_R = 4.13分 (LCMS); ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.33 (d, 1H, Ar), 7.91 (s, 1H, Ar), 7.41 (d, 1H, Ar), 7.08-7.04 (m, 1H, Ar), 6.93-6.89 (in, 1H, Ar), 6.79 (d, 1H, Ar), 6.39-6.38 (m, 2H, Ar 及び CH), 5.26 (s, 2H, CH₂), 3.58 (s, 3H, OMe), 3.22 (s, 3H, OMe)。

実施例３７

ＣＯＢ−１９８は、合成実施例２に従い、１．５−ｍｍｏｌスケールで調製された。６９．９ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は２２％であった。ＣＯＢ−１９８に対し、以下のデータが得られた：R_f 0.3 (ヘキサン中、60% EtOAc); t_R= 5.49分; ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8.37-8.35 (m, 2H, Ar 及びArOH), 7.82 (s, 1H, OH), 7.63-7.60 (m, 1H, Ar), 7.27-7.13 (m, 3H, Ar), 6.82-6.71 (m, 3H, Ar), 4.85 (d, J= 15.3 Hz, 1H, NCHH), 4.43 (d, J= 15.3 Hz, 1H, NCHH)、ＳＣＨ_２のピークは水のピークと重複している。化合物は、ＨＰＬＣによる３回の精製後も純粋ではなかった（純度８９％）。

実施例３８

ＣＯＢ−１９９は、合成実施例２に従い、１．５−ｍｍｏｌスケールで調製された。２０３ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は５６％であった。ＣＯＢ−１９９に対し、以下のデータが得られた：R_f 0.3 (ヘキサン中、60% EtOAc); t_R= 3.39分(LCMS); ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8.25 (dd, 1H, Ar), 8.07 (d, 1H, Ar), 7.73 (s, 1H, OH), 7.56 (d, 1H, Ar), 7.40 (dt, 1H, Ar), 7.12-7.07 (m, 1H, Ar), 6.53 (dd, 1H, Ar), 6.08 (d, 1H, Ar), 4.91 (d, J = 15.3 Hz, 1H, NCHH), 4.31 (d, J = 15.3 Hz, 1H, NCHH), 3.83 (d, J= 12 Hz, 1H, SCHH), 3.71 (s, 3H, OCH₃), 3.43 (s, 3H, OCH₃), 3.25 (d, J= 12 Hz, 1H, SCHH); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 75 MHz) δ 196.0, 161.5, 157.1, 135.4, 132.4, 122.3, 119.9, 109.9, 97.6, 55.3, 40.3。

実施例３９

ＣＯＢ−２０４は、合成実施例３に従い、０．２８−ｍｍｏｌスケールでＣＯＢ−１９９から調製された。８１ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は８７％であった。ＣＯＢ−２０４に対し、以下のデータが得られた：R_f0.32 (ヘキサン中、60% EtOAc); t_R = 4.03分(LCMS); ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.40 (d, 1H, Ar), 7.99 (s, 1H, Ar), 7.53 (d, 1H, Ar), 7.28-7.11 (m, 1H, Ar), 6.85 (d, 1H, Ar), 6.45-6.41 (m, 3H, Ar 及びCH), 5.29 (s, 2H, CH₂), 3.82 (s, 3H, OMe), 3.59 (s, 3H, OMe)。

実施例４０

ＣＯＢ−２００は、合成実施例２に従い、１．５−ｍｍｏｌスケールで調製された。１３１ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は４０％であった。ＣＯＢ−２００に対し、以下のデータが得られた：R_f0.11 (ヘキサン中、60% EtOAc); t_R = 2.75分(LCMS)；^１Ｈ及び^１３ＣＮＭＲは最適ではなかったが、ＬＣＭＳ（９６．９％）に基づき、当該化合物は、検査へと送られるのに十分に清浄であるとみなされた。

実施例４１

ＣＯＢ−２０１は、合成実施例２に従い、１．６−ｍｍｏｌスケールで調製された。１５３ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は４６％であった。ＣＯＢ−２０１に対し、以下のデータが得られた：R_f0.28 (ヘキサン中、60% EtOAc); t_R = 3.56分(LCMS); ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8.36-8.35 (m, 2H, Ar), 7.75 (s, 1H, OH), 7.58 (d, 1H, Ar), 7.32-7.21 (m, 3H, Ar), 6.89 (d, 2H, Ar), 4.77 (d, J = 15.4 Hz, 1H, NCHH), 4.52 (d, J = 15.4 Hz, 1H, NCHH), 3.37-3.68 (m, 5H, SCH₂ 及びOCH₃); ¹³C NMR (DMSO-d₆, 75 MHz) δ 195.6, 159.5, 148.9, 147.7, 135.3, 132.4, 132.35, 127.0, 122.8, 113.7, 100,1, 55.2, 46.9, 42.5。

実施例４２

ＣＯＢ−２０６は、合成実施例３に従い、０．１８−ｍｍｏｌスケールでＣＯＢ−２０１から調製された。３９ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は６９％であった。ＣＯＢ−２０６に対し、以下のデータが得られた：R_f0.26 (ヘキサン中、60% EtOAc); t_R = 4.15分(LCMS); ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.40 (d, 1H, Ar), 8.0 (s, 1H, Ar), 7.43 (d, 1H, Ar), 7.13-7.08 (m, 1H, Ar), 6.95 (d, 2H, Ar), 6.82 (d, 2H, Ar), 6.39 (s, 1H, CH), 5.35 (s, 2H, CH₂), 3.76 (s, 3H, OMe)。

実施例４３

ＣＯＢ−２０２は、合成実施例２に従い、１．５−ｍｍｏｌスケールで調製された。１１４ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は３５％であった。ＣＯＢ−２０２に対し、以下のデータが得られた：R_f0.22 (ヘキサン中、60% EtOAc); t_R = 3.12分(LCMS); ¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8.41 (s, 1H, OH), 8.28-8.23 (m, 3H, Ar), 7.87 (dd, 1H, Ar), 7.66-7.56 (m, 2H, Ar), 7.41-7.36 (td, 1H, Ar), 7.28 (d, 1H, Ar), 7.08 (dd, 1H, CH), 5.08 (d, J= 15.5 Hz, 1H, NCHH), 4.56 (d, J= 15.5 Hz, 1H, NCHH), 3.98 (d, J= 12.3 Hz, 1H, SCHH), 3.28 (d, J= 12.3 Hz, 1H, SCHH)、このシグナルは水に対するシグナルと重複している。^１３ＣＮＭＲが記録されたが、シグナルは弱く、たった６個の炭素のみが観察された。

実施例４４

ＣＯＢ−２０５は、合成実施例３に従い、０．１３−ｍｍｏｌスケールでＣＯＢ−２０２から調製された。３３．４ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は７０％であった。ＣＯＢ−２０５に対し、以下のデータが得られた：R_f 0.25 (ヘキサン中、60% EtOAc); t_R= 3.46分(LCMS); ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.34 (s, 1H, Ar), 8.20 (s, 1H, Ar), 7.59-7.43 (m, 2H, Ar), 7.34 (s, 1H, Ar), 7.33-7.30 (m, 2H, Ar), 7.25-7.06 (m, 1H, Ar), 6.59 (s, 1H, CH), 5.51 (s, 2H, CH₂)。

実施例４５

ＣＯＢ−１７７は、合成実施例３に従い、０．１２４−ｍｍｏｌスケールで、合成実施例２に従い形成された２−ブロモ−１−フェニルエタノンと２−フェニルエタンアミンの反応生成物を脱水することにより調製された。２８ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は８８％であった。ＣＯＢ−１７７に対し、以下のデータが得られた：R_f0.6 (トルエン中、5 % EtOAc); t_R = 17.08分; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.53-7.43 (m, 3H, Ar), 7.21-7.17 (m, 5H, Ar), 6.96-6.93 (m, 2H, Ar), 6.45 (s, 1H, CH), 4.36-4.30 (m, 2H, NCH₂), 2.98 (t, = 7.95 Hz, 2H, PhCH₂); ¹³C NMR. (CDCl₃, 75 MHz) δ 188.1, 144.9, 137.6, 130.9, 130.1, 129.7, 129.1, 129.0, 128.8, 126.9, 109.0, 49.4, 33.4。

実施例４６

ＣＯＢ−１９１は、合成実施例３に従い、０．２５−ｍｍｏｌスケールで、合成実施例２に従い形成された２−ブロモ−１−フェニルエタノンと１−（４−ニトロフェニル）メタンアミンの反応生成物を脱水することにより調製された。７７．９ｍｇの産生物が回収されたことにもとづき、収率は８９％であった。ＣＯＢ−１９１に対し、以下のデータが得られた：R_f0.37 (ヘキサン中、20% EtOAc); t_R = 15.78分; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.10 (d, 2H, Ar), 7.48-7.46 (m, 1H, Ar), 7.41;7.35 (m, 2H, Ar), 7.14-7.10 (m, 4H, Ar), 6.56 (s, 1H, CH), 5,51 (s, 2H, NCH₂), 3.77 (s, 3H, OCH₃); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ 189.9, 147.6, 144.6, 142.8, 130.5, 129.6, 129.3, 128.2, 124.0, 109.5, 50.4。

実施例４７

ＣＯＢ−２０７は、合成実施例２に従い調製され得る。

実施例４８

ＣＯＢ−２０８は、合成実施例２に従い調製され得る。

実施例４９

ＣＯＢ−２０９は、合成実施例２に従い調製され得る。

実施例５０

ＣＯＢ−２１０は、合成実施例２に従い調製され得る。

実施例５１

ＣＯＢ−２１２は、合成実施例２に従い調製され得る。

実施例５２

ＣＯＢ−２１３は、合成実施例２に従い調製され得る。

実施例５３

ＣＯＢ−２１４は、合成実施例２に従い調製され得る。

実施例５４

ＣＯＢ−２１５は、合成実施例３に従い調製され得る。

実施例５５

ＣＯＢ−２１６は、合成実施例３に従い調製され得る。

実施例５６

ＣＯＢ−２１７は、合成実施例３に従い調製され得る。

実施例５７

ＣＯＢ−２１８は、合成実施例３に従い調製され得る。

実施例５８

ＣＯＢ−２１９は、合成実施例３に従い調製され得る。

実施例５９

ＣＯＢ−２２０は、合成実施例３に従い調製され得る。

実施例６０

ＣＯＢ−２２１は、合成実施例２に従い調製され得る。

実施例６１

ＣＯＢ−２２２は、合成実施例２に従い調製され得る。

実施例６２

ＣＯＢ−２２３は、合成実施例２に従い調製され得る。

実施例６３

ＣＯＢ−２２４は、合成実施例２に従い調製され得る。

実施例６４

ＣＯＢ−２２５は、合成実施例２に従い調製され得る。

実施例６５

ＣＯＢ−２２６は、合成実施例２に従い調製され得る。

実施例６６

ＤＲＢ−３は、合成実施例３に従い調製され得る。

実施例６７

ＧＷＢ−９３は、合成実施例３に従い調製され得る。

実施例６８

Ｚ−０１は、合成実施例３に従い調製され得る。

実施例６９

Ｚ−０２は、合成実施例３に従い調製され得る。

実施例７０

Ｚ−０３は、合成実施例３に従い調製され得る。

実施例７１

Ｚ−０４は、合成実施例３に従い調製され得る。

実施例７２

Ｚ−０５は、合成実施例３に従い調製され得る。

実施例７３

Ｚ−０６は、合成実施例３に従い調製され得る。

実施例７４

Ｚ−０７は、合成実施例３に従い調製され得る。

実施例７５

Ｚ−０８は、合成実施例３に従い調製され得る。

実施例７６

Ｚ−０９は、合成実施例３に従い調製され得る。

実施例７７

Ｚ−１０は、合成実施例３に従い調製され得る。

シグナル改変の特徴解析
マウスのマクロファージを、上述の様々な例示化合物の存在下、ＬＰＳで処置した。続いて、当該細胞を回収し、ＩＬ−６、ｉＮＯＳ、及びＩＮＦ−βの転写物をｒｔ−ＰＣＲを介して定量化した。ＩＣ_５０は、ＬＰＳにより誘導されるｍＲＮＡ転写物の５０％を阻害するために必要とされる化合物の濃度である。ＴＣ_５０は、ＭＴＳシグナルを５０％まで低下させるために必要とされる化合物の濃度である（ＭＴＳシグナルは細胞の代謝／生存能力と関連している）。治療指数（ＴＩ：ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＩｎｄｅｘ）は、ＩＣ_５０に対するＴＣ_５０の比である。

表４において、マクロファージにおける、ＩＬ−６、ｉＮＯＳ、及びＩＮＦ−β転写物のＬＰＳ誘導の阻害に対する、上述の例示化合物の効果を示すデータを提示する。ＩＬ−６、ｉＮＯＳ、及びＩＮＦ−β転写物は、正常な生理学的プロセス及び病的プロセスに関与する多くのシグナル伝達ネットワークにおける重要なメディエーターである。ＬＰＳがＩＬ−６、ｉＮＯＳ及びＩＮＦ−β転写物を誘導するメカニズムは、シグナル伝達事象のネットワークを介するものである。従って、これらの例において、当該化合物は、それ自身がシグナル伝達分子である他の分子の誘導をもたらすシグナル伝達プロセスを阻害している。表４中、算出不能であったデータは「ＮＣ」と記されている。

上記の表から、これら化合物は非常に強力であり、一部の場合では、ＩＣ_５０はｎＭの範囲にまで達している。この阻害は細胞死によるものではない。たとえば、ある場合において、ＭＴＳシグナルを５０％まで減少させるために必要とされる化合物の濃度、すなわちＴＣ_５０は、ＩＣ_５０よりも１００倍超高かった（ＭＴＳシグナルは細胞の代謝／生存能力と関連している）。

上述の実施例において、シグナル伝達ネットワークの開始方法は、ＬＰＳを用いた処置であった。シグナル伝達の改変は、このシグナル伝達の開始方法に固有のものではない。たとえば、これら化合物は、ＴＮＦ−αにより開始されるシグナル伝達も改変し得る。

これら化合物が、シグナル伝達プロセスを改変するという能力の点において、かかる高レベルの有効性を達成し、一方で多くの場合において、細胞の生存能力にはほとんど影響を与えなかったことは驚くべきことである。

医薬組成物の調製
組成物の投与
本明細書の実施形態に従う活性化合物の投与手段としては、限定されないが、経口、舌下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、鼻内、髄腔内、皮下、または腸内が挙げられる。病変部位への局所投与は、当分野公知の手段を介して行われてもよく、限定されないが、局所投与、注射、点滴、本明細書に記載される活性化合物（複数含む）または組成物を含有する多孔質デバイスの移植が挙げられる。従って、本明細書に記載される活性化合物は、一般的に、薬学的に受容可能な賦形剤及び他の製剤補助物質と組み合わせて、本明細書に記載される１つ以上の活性化合物を含有する医薬組成物として投与される。

製剤補助物質
かかる組成物は、水性溶液、エマルション、クリーム、軟膏、懸濁液、ゲル、リポソーム懸濁液などであってもよい。適切な賦形剤としては、水、生理食塩水、リンゲル溶液、ブドウ糖液、ならびにエタノール、グルコース、スクロース、デキストラン、マンノース、マンニトール、ソルビトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、リン酸塩、酢酸塩、ゼラチン、コラーゲン、Carbopol（登録商標）、植物油などの溶液が挙げられる。さらに、たとえばＢＨＡ、ＢＨＴ、クエン酸、アスコルビン酸、テトラサイクリンなどの適切な保存剤、安定剤、抗酸化剤、抗菌剤、及び緩衝剤を含んでもよい。製剤に有用なクリームまたは軟膏基剤としては、ラノリン、Silvadene（登録商標）（Marion社）、Aquaphor（登録商標）（Duke Laboratories社）などが挙げられる。あるいは、本明細書に記載される活性化合物を適切なポリマーマトリクスもしくは膜中に組み込み、または封入し、治療される部位近傍への局所的な移植に適した徐放デバイスを提供してもよい。他のデバイスとしては、留置カテーテル及びたとえばAlzet（登録商標）ミニポンプなどのデバイスが挙げられる。眼科用調製剤は、たとえばSorbi-care（登録商標）（Allergan社）、Neodecdron（登録商標）（Merck,Sharp & Dohme社）、Lacrilube（登録商標）などの市販ビヒクルを用いて製剤化されてもよい。さらに、本明細書に記載される活性化合物を、たとえばヒト血清アルブミン、スクロース、マンニトールなどの増量剤中で提供してもよい。薬学的に受容可能な賦形剤に関する綿密な検討は、参照により本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓＩ（ＭａｃｋＰｕｂ．Ｃｏ．）に見出される。

経口投与／非経口投与
本明細書の実施形態に従う活性化合物及び医薬組成物は、自己免疫疾患の治療、ならびに器官及び／または組織移植の実行に関する従来的な手順に従い、経口及び非経口の両方で投与することができる。もちろん、任意の特定の自己免疫性疾患及び／または移植疾患を治療するために必要とされる活性化合物の量は当該疾患の性質及び重篤度、対象の年齢及び状態、ならびに当分野の当業者により容易に決定される他の因子によって変化する。活性化合物は、適切な生理学的に許容可能な担体または賦形剤と共に活性化合物を含有する投与量単位、好ましくは分割された投与量単位で投与され、当該担体または賦形剤の多くは、当分野の当業者に公知であり、上述されている。投与量単位は、たとえば溶液、懸濁液、分散液、またはエマルションなどの液体調製物の形態であってもよく、またはたとえば丸薬、錠剤、カプセルなどの固体の形態であってもよい。単位投与剤型の組成物、すなわち、ユーザーにより個々の投与量を測定する必要無く、単回用量の投与に適した、たとえば丸薬、錠剤、カプセル、またはアンプルなどの前もって計測された形態で利用可能な医薬組成物が、本明細書に記載される活性化合物の特に好ましい投与方法である。

具体的な適応症／好ましい適応症
自己免疫疾患及び移植疾患の治療に対し、単位剤型の医薬組成物は、１日当たり、約０．０５ｍｇ〜約６０ｍｇ、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約２０ｍｇの活性化合物をもたらす量の組成物を含有する。経口投与に対する投与量単位を作成するために、本明細書の実施形態に従う活性化合物、またはその塩は、たとえばラクトース、スクロース、マンニトール；たとえばジャガイモデンプン、コーンスターチ、またはアミロペクチンなどのデンプン類、ならびにコンブ粉末及び柑橘パルプ粉末などの固形粉末化担体と混合され；ゼラチンのセルロース誘導体、またたとえば適切な分子量のポリエチレングリコールのステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムなどの潤滑剤（カーボワックス）が添加され、圧縮錠または糖衣のための核錠を形成してもよい。後者は、たとえば濃縮糖溶液で覆われ、当該溶液は、アラビアゴム、滑石、及び／または二酸化チタンを含有してもよく、または易揮発性の有機溶媒、または有機溶媒の混合物中に溶解したラッカーで覆われてもよい。たとえば異なる活性物質の内容物を区別するために、染料をこれらのコーティング剤に添加してもよい。本明細書に有用なカプセルとしては、たとえば、軟ゼラチンカプセル（真珠型閉鎖カプセル）、ジェルタブ、たとえばゼラチンとグリセリンの混合物からなり、たとえば活性物質またはそれらの適切な塩と、たとえばラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトール；たとえばジャガイモデンプン、コーンスターチ、またはアミロペクチンなどのデンプン類、ゼラチンのセルロース誘導体、ならびにステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸などの固形粉末化担体との混合物などを含有する他のカプセル、が挙げられる。直腸適用のための投与量単位として座薬が用いられる。これらは、活性物質またはその適切な塩と、中性脂肪性ベースの組み合わせからなり、または、活性物質またはその適切な塩と、適切な分子量のポリエチレングリコール（カーボワックス）の組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルが用いられてもよい。

非経口投与、特に筋肉内投与のためのアンプルは、好ましくは、水溶液中に、活性化合物またはその水溶性の塩、及び適切な安定化剤、及びもし必要であれば緩衝物質を含有する。たとえば重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、またはＲｏｎｇａｌｉｔ（ホルムアルデヒド−重亜硫酸ナトリウム化合物）などの抗酸化剤が、組成物重量の約０．０１％〜約０．０５％の総濃度で、単独または混合のいずれかで、安定化剤として適している。キレートを形成するその能力を理由として、アスコルビン酸は追加の安定化効果を有している。この機能において、アスコルビン酸はまた他のキレート形成剤に置き換えられ得る。たとえば亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、及び／またはアスコルビン酸などの適切な比率での混合物により、またはたとえばクエン酸及び／またはその塩などの他の緩衝物質の添加により、活性成分の最も高い適合性が得られる。さらに、アンプルは、少量の保存剤を含有してもよい。

本明細書の実施形態に従う活性化合物の投与に有用な医薬製剤を以下に解説し得る。それらは従来的な技術を用いて作製される。

カプセル

活性成分０．０５〜２０ｍｇ

ラクトース２０〜１００ｍｇ

コーンスターチＵ．Ｓ．Ｐ．２０〜１００ｍｇ

エアロゾル化シリカゲル２〜４ｍｇ

ステアリン酸マグネシウム１〜２ｍｇ

錠剤

活性成分０．０５〜２０ｍｇ

微結晶性セルロース５０ｍｇ

コーンスターチＵ．Ｓ．Ｐ．８０ｍｇ

ラクトースＵ．Ｓ．Ｐ．５０ｍｇ

ステアリン酸マグネシウムＵ．Ｓ．Ｐ．１〜２ｍｇ

錠剤は、従来的な技術慣例に従い、糖衣されてもよい。コーティング剤に色が足されてもよい。

チュアブル錠

活性成分０．０５〜２０ｍｇ

マンニトール、Ｎ．Ｆ．１００ｍｇ

香味剤１ｍｇ

ステアリン酸マグネシウムＵ．Ｓ．Ｐ．２ｍｇ

座薬

活性成分０．０５〜２０ｍｇ

座薬ベース１９００ｍｇ

液体

活性成分２．０パーセント

ポリエチレングリコール３００、Ｎ．Ｆ．１０．０パーセント

グリセリン５．０パーセント

重亜硫酸ナトリウム０．０２パーセント

ソルビトール溶液７０％、Ｕ．Ｓ．Ｐ．５０パーセント

メチルパラベン、Ｕ．Ｓ．Ｐ．０．１パーセント

プロピルパラベン、Ｕ．Ｓ．Ｐ．０．２パーセント

滅菌水、Ｕ．Ｓ．Ｐ．（ｑ．ｓ．）１００．０ｃｃ

注射物質

活性成分０．０５〜６０ｍｇ

ポリエチレングリコール６００１．０ｃｃ

重亜硫酸ナトリウム、Ｕ．Ｓ．Ｐ．０．４ｍｇ

注射用水、Ｕ．Ｓ．Ｐ．（ｑ．ｓ．）２．０ｃｃ

別段の定義がない限り、本明細書に用いられるすべての技術的用語及び科学的用語は、請求される主題が属する分野の当業者により普遍的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で用いられる専門用語は、特定の実施形態を説明するためのみであり、限定は意図されない。明細書及び添付の請求項で用いられる場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上、明確に別段の指定がない限り、複数形も同様に含むことが意図される。

「好ましい」、「普遍的に」及び「典型的に」といった用語は、本明細書において、添付の請求項の範囲を限定するために用いられてはおらず、または、ある特性が請求される主題の構成または機能に対し必須であり、本質であり、またはさらには重要であることを暗示するものではないことを注意されたい。これらの用語はむしろ、単に、特定の実施形態で用いられ得る、または用いられ得ない別の特性、または追加の特性を強調することが意図される。

Claims

一般式（Ｉ）もしくは一般式（ＩＩ）：

を有する少なくとも１つの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する組成物であって、式中、
Ｒ^１は、任意選択的に１つ以上のアリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、またはそれらの組み合わせと置換される、Ｃ_１〜Ｃ_１０脂肪族基またはヘテロ脂肪族基から選択され、
Ｒ^２は、芳香族部分、置換芳香族部分、ヘテロ芳香族部分、置換ヘテロ芳香族部分、及びクマリンから選択され、
Ｒ^３は、−Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０脂肪族基またはヘテロ脂肪族基、フェニルまたは置換フェニルから選択され、この場合において、前記脂肪族基またはヘテロ脂肪族基は、任意選択的に１つ以上のフェニル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、またはそれらの組み合わせで置換されており、及び前記脂肪族基またはヘテロ脂肪族基は、任意選択的にＲ^２に結合され環を形成し、
ＸはＳまたはＯであり、及び、
ＹはＳまたはＮＨであり、
Ｒ^２がフェニルであり、及びＲ^３が−Ｈである場合には、以下のうちの少なくとも１つが当てはまる：
（ａ）Ｒ^１は、少なくとも１つの置換アリール基、少なくとも１つのヘテロアリール基、少なくとも１つの置換ヘテロアリール基、またはそれらの組み合わせで置換されたＣ_１〜Ｃ_１０脂肪族基またはヘテロ脂肪族基である；または、
（ｂ）Ｒ^１は、ヘキシルである；または、
（ｃ）Ｒ^１は、Ｐｈ（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ｎは２または３である；または、
（ｄ）Ｒ^１は、任意選択的に１つ以上のアリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、またはそれらの組み合わせで置換されたＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロ脂肪族基である、前記組成物。
ＸはＳであり、
ＹはＳであり、及び、
Ｒ^１基は、メチル、プロピル、ヘキシル、３−プロペニル、

からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
ＸはＳであり、
ＹはＳであり、
Ｒ^１はＱ^１基であり、
Ｑ^１は、

であり、式中、Ｒ^４基、Ｒ^５基、及びＲ^６基は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ_２、−ＣＮ、または−ＯＣＨ_３から選択される、請求項１に記載の組成物。
Ｒ^４基及びＲ^５基は−Ｈであり、Ｒ^６基は、−Ｃｌ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、または−ＯＣＨ_３から選択される、請求項３に記載の組成物。
ＸはＳであり、
ＹはＳであり、及び
Ｒ^１は

である、請求項１に記載の組成物。
ＸはＳであり、
ＹはＳであり、及び
Ｒ^１は

である、請求項１に記載の組成物。
ＸはＳであり、
ＹはＳであり、及び
Ｒ^１は

である、請求項１に記載の組成物。
Ｒ^３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、４−ブテニル、フェニル、または２−フェニルエチルから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
Ｒ^２は、フェニルではない、請求項８に記載の組成物。
Ｒ^３は、水素である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
Ｒ^２は、フェニルではない、請求項９に記載の組成物。
Ｒ^２がフェニルであり、Ｒ^３が−Ｈである場合、一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）を有する前記少なくとも１つの化合物は、

からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
前記少なくとも１つの化合物が、

からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
式中、
ＸはＳであり、及び、
ＹはＳである、
一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する請求項１に記載の組成物。
式中、
Ｒ^１は、メチル、エチル、プロピル、３−プロペニル、ヘキシル、Ｑ^１、

から選択され、
Ｒ^２は、Ｑ^２、フェニル、

から選択され、
Ｑ^１は、

であり、式中、Ｒ^４基、Ｒ^５基、及びＲ^６基は、独立して、−Ｈ、ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、または−ＯＣＨ_３から選択され
Ｑ^２は、

であり、式中、Ｒ^７基、Ｒ^８基、Ｒ^９基、及びＲ^１０基のうち正確に２個または正確に３個が水素であり、水素ではない残りのＲ^７基、Ｒ^８基、Ｒ^９基、及びＲ^１０基は、独立して、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、トリフルオロメチル、Ｎ−メチルアミノ、（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノ、シアノ、ハロ、またはニトロから選択される、請求項１４に記載の組成物。
式中、
Ｒ^１は、

から選択され、及び、
Ｒ^２は、フェニル、

から選択される、請求項１５に記載の組成物。
式中、
Ｒ^１は、メチル、または

から選択され、及び、
Ｒ^２は、フェニル、

から選択される、請求項１４に記載の組成物。
式中、
Ｒ^１は、

であり、及び、
Ｒ^２は、

である、請求項１４に記載の組成物。
式中、
Ｒ^１は、

からなる群から選択され、及び
Ｒ^２は、Ｑ^２であり、
Ｑ^２は、

であり、式中、Ｒ^７基、Ｒ^８基、Ｒ^９基、及びＲ^１０基のうち正確に２個が水素であり、ならびにＲ^７基、Ｒ^８基、Ｒ^９基、及びＲ^１０基のうち正確に２個がメトキシである、請求項１４に記載の組成物。
式中、
Ｒ^１はプロピルであり、及び
Ｒ^２は、

からなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
式中、Ｒ^３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、４−ブテニル、フェニル、または２−フェニルエチルから選択される、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
Ｒ^２は、フェニルではない、請求項２１に記載の組成物。
Ｒ^３は、水素である、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
Ｒ^２は、フェニルではない、請求項２３に記載の組成物。
Ｒ^２がフェニルであり、Ｒ^３が−Ｈである場合、一般式（Ｉ）の化合物が、

からなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
Ｒ^２がフェニルであり、Ｒ^３が−Ｈである、請求項２５に記載の組成物。
を含有する請求項１４に記載の組成物。
からなる群から選択される化合物を少なくとも１つ含有する、請求項１４に記載の組成物。
式中、
ＸはＳであり、及び、
ＹはＮＨである、
一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する請求項１に記載の組成物。
Ｒ^１は、メチルである、請求項２９に記載の組成物。
Ｒ^２は、フェニルではない、請求項２９または３０に記載の組成物。
式中、
Ｒ^１は、メチルであり、
Ｒ^２は、Ｑ^２、

からなる群から選択され、
Ｑ^２は、

であり、式中、Ｒ^７基、Ｒ^８基、Ｒ^９基、及びＲ^１０基のうち正確に２個または正確に３個が水素であり、水素ではない残りのＲ^７基、Ｒ^８基、Ｒ^９基、及びＲ^１０基は、独立して、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、トリフルオロメチル、Ｎ−メチルアミノ、（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノ、シアノ、ハロ、またはニトロから選択される、請求項２９に記載の組成物。
式中、Ｒ^２は、Ｑ^２基である、請求項３２に記載の組成物。
式中、
Ｒ^１は、メチルであり、及び、
Ｒ^２は、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−シアノフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−メトキシ−５−フルオロフェニル、及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルからなる群から選択される、請求項２９に記載の組成物。
式中、Ｒ^３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、４−ブテニル、フェニル、または２−フェニルエチルから選択される、請求項２９〜３４のいずれか１項に記載の組成物。
Ｒ^３は、水素である、請求項２９〜３４のいずれか１項に記載の組成物。
式中、
ＸはＯであり、及び、
ＹはＮＨである、
一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する請求項１に記載の組成物。
式中、
Ｒ^１は、エチルであり、
Ｒ^２は、一置換フェニル基Ｑ^２であり、
Ｑ^２は、

であり、式中、Ｒ^７基、Ｒ^８基、Ｒ^９基、及びＲ^１０基のうち正確に３個が水素であり、ならびにＲ^７基、Ｒ^８基、Ｒ^９基、及びＲ^１０基のうち正確に１個は、ハロまたはメトキシである、請求項３７に記載の組成物。
式中、
Ｒ^１は、エチルであり、及び
Ｒ^２は、３−クロロフェニルまたは３−メトキシフェニルである、請求項３７に記載の組成物。
一般式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する、請求項１に記載の組成物。
式中、
Ｘは、Ｓであり、及び
Ｙは、Ｓである、
一般式（ＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する、請求項１に記載の組成物。
Ｒ^１が、プロピル、ヘキシル、

からなる群から選択される、請求項４１に記載の組成物。
式中、Ｒ^１が、プロピル、ヘキシル、

からなる群から選択される、請求項４１に記載の組成物。
式中、Ｒ^１が、プロピル、ヘキシル、

からなる群から選択される、請求項４１に記載の組成物。
式中、Ｒ^１が、

からなる群から選択される、請求項４１に記載の組成物。
式中、Ｒ^１が、

である、請求項４１に記載の組成物。
式中、Ｒ^２がフェニルではない、請求項４０〜４６のいずれか１項に記載の組成物。
式中、Ｒ^２がＱ^２基であり、及び
Ｑ^２が、

であり、式中、Ｒ^７基、Ｒ^８基、Ｒ^９基、及びＲ^１０基のうち正確に２個または正確に３個が水素であり、水素ではない残りのＲ^７基、Ｒ^８基、Ｒ^９基、及びＲ^１０基は、独立して、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、トリフルオロメチル、Ｎ−メチルアミノ、（Ｎ，Ｎ）−ジメチルアミノ、シアノ、ハロ、またはニトロから選択される、請求項４０〜４６のいずれか１項に記載の組成物。
式中、Ｒ^７基、Ｒ^８基、Ｒ^９基、及びＲ^１０基のうち正確に２個または正確に３個が水素であり、水素ではない残りのＲ^７基、Ｒ^８基、Ｒ^９基、及びＲ^１０基は、独立して、メトキシ、ヒドロキシ、またはハロから選択される、請求項４８に記載の組成物。
式中、Ｒ^７基、Ｒ^８基、Ｒ^９基、及びＲ^１０基のうち正確に２個が水素であり、水素ではない残りのＲ^７基、Ｒ^８基、Ｒ^９基、及びＲ^１０基は、メトキシである、請求項４８に記載の組成物。
式中、Ｒ^７基、Ｒ^８基、Ｒ^９基、及びＲ^１０基のうち正確に３個が水素であり、水素ではない残りのＲ^７基、Ｒ^８基、Ｒ^９基、及びＲ^１０基は、ヒドロキシである、請求項４８に記載の組成物。
式中、Ｒ^７基、Ｒ^８基、Ｒ^９基、及びＲ^１０基のうち正確に２個が水素であり、ならびにＲ^７基、Ｒ^８基、Ｒ^９基、及びＲ^１０基のうち１個はハロであり、ならびにＲ^７基、Ｒ^８基、Ｒ^９基、及びＲ^１０基のうち１個はメトキシである、請求項４８に記載の組成物。
式中、Ｒ^７基、Ｒ^８基、Ｒ^９基、及びＲ^１０基のうち正確に２個が水素であり、ならびにＲ^７基、Ｒ^８基、Ｒ^９基、及びＲ^１０基のうち１個はフルオロであり、ならびにＲ^７基、Ｒ^８基、Ｒ^９基、及びＲ^１０基のうち１個はメトキシである、請求項４８に記載の組成物。
式中、Ｒ^２は、フェニル、

からなる群から選択される、請求項４０〜４６のいずれか１項に記載の組成物。
Ｒ^２は、フェニルである、請求項５４に記載の組成物。
式中、Ｒ^１は、ヘキシル、

からなる群から選択され、及び
Ｒ^２は、フェニルである、請求項４１に記載の組成物。
式中、Ｒ^３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、４−ブテニル、フェニル、または２−フェニルエチルから選択される、請求項４１〜５６のいずれか１項に記載の組成物。
式中、Ｒ^３は、水素である、請求項４１〜５６のいずれか１項に記載の組成物。
Ｒ^２がフェニルであり、Ｒ^３が−Ｈである場合、一般式（ＩＩ）の化合物が、

からなる群から選択される、請求項４１に記載の組成物。
式中、Ｒ^２がフェニルであり、Ｒ^３が−Ｈである、請求項５９に記載の組成物。
からなる群から選択される化合物を少なくとも１つ含有する、請求項４１に記載の組成物。
からなる群から選択される化合物を少なくとも１つ含有する、請求項４１に記載の組成物。
からなる群から選択される化合物を少なくとも１つ含有する、請求項１に記載の組成物。
請求項１〜６３のいずれか１項に記載の組成物と、前記組成物と混合可能な薬学的に受容可能な担体の少なくとも１つと組み合わせて含有する医薬組成物。
医薬品としての使用のための、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の組成物。
生物学的シグナル伝達ネットワークにおいて、ＩＬ−６またはＮＯＳ転写物のＬＰＳ誘導を阻害する使用のための、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の組成物。
抗菌剤としての使用のための、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の組成物。
抗真菌剤としての使用のための、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の組成物。
診断的生物アッセイまたは予後診断的生物アッセイにおける使用のための、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の組成物。