JP2017524484A - 点眼剤からの保存剤除去 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、すべての図、表、および図面を含めてその開示内容全体が参照により本明細書に組み入れられる、2015年5月12日に提出された米国特許仮出願第62/160,233号および2014年8月13日に提出された米国特許仮出願第62/036,670号の恩典を主張する。
眼科疾患は点眼剤の滴下によって処置されることが最も一般的であり、その頻度は、緑内障などの疾患に対する1日1回または2回から、多い場合は重度感染に対する1日10回まで、さまざまである。点眼剤ボトル内の薬剤溶液は、液滴の滴下中に先端が手または涙に接触することによって、使用中に汚染されることがある。204名の緑内障患者を対象とした最近の研究において、ボトルを眼表面に触れさせずに点眼剤を滴下できたのは39%のみであった。家族内または病院内などで複数の患者がボトルを共用する場合は、さらに交差汚染のリスクもある。ボトル開封後の汚染の可能性が高いことから、複数回用量の点眼剤調合物に抗菌剤の添加を求める規制が設けられた。アルコール、パラベン、EDTA、クロルヘキシジン、および第四アンモニウム化合物など、複数の保存剤が研究され、市販の調合物に用いられている。保存剤は、抗菌能に加えて、調合物に組み入れるのに好適な物理的特性も必要であり、それには、化学安定性および温度安定性、点眼剤容器および調合物中の他の化合物との適合性、ならびに、より重要なこととして、眼組織に対する毒性が無視しうる程度であることなどがある。
の、nが8、10、12、14、16、および18である混合物が最も一般的な選択であり、n = 12および14が主要な同族体である。点眼剤調合物は、規制の有効性に達するため、範囲0.004〜0.025%(w/w)の濃度のBAKを必要とする。BAKの安全性プロフィールはポジティブではあるが、角膜にいくらかの毒性副作用を引き起こす水準でなければ、目標とされる抗菌および抗真菌効果は実現できない。BAKは、涙膜の不安定性、胚細胞の損失、結膜の扁平上皮化生およびアポトーシス、角膜上皮バリアの破壊、ならびに、より深部の眼組織の損傷を引き起こす可能性がある。
本発明の態様は、親水性高分子ゲルである微小粒子のプラグを有する保存剤除去デバイスに関する。プラグは、溶液、乳濁液、または懸濁液用の容器の排出口に合った形状を有する。親水性高分子ゲルは、溶液、乳濁液、または懸濁液の存在下で膨潤して、その中に含有されている保存剤を選択的に吸収する。微小粒子のプラグは、0.01 Daより大きい水力学的透過率を有し、いくつかの態様においては10 Daより大きい水力学的透過率を有する。親水性高分子ゲルは、ポリヒドロキシルエチルメタクリレート(pHEMA)か、ポリヒドロキシルエチルメタクリレート-コ-メタクリル酸などのpHEMAコポリマーか、または、ジメチルアクリルアミド、メチルメタクリレート、およびシリコーンを非限定的に含む他の生体適合性ポリマーであってもよい。親水性高分子ゲルは、相互接続した細孔を有し、細孔は1〜60μmの平均半径を有する。微小粒子は断面が2〜100μmであってもよい。保存剤除去デバイスは、保存剤である塩化ベンザルコニウム(BAK)を除去してもよい。
本発明の態様は、送達される点眼剤中の保存剤、特にBAKへの患者の曝露を解消し、かつ一方で、含有される調合物中のBAKを保持して点眼剤ボトルが無菌状態を保つことを確実にするような、複数回投与デバイスおよび方法に関する。保管のためのBAKの利点は保たれ、かつ一方で、BAKによる眼毒性の可能性が解消される。本発明の1つの態様において、本明細書においてプラグとしても参照される多孔質の保存剤除去デバイスが、図1に示すように、液滴の出口につながる点眼剤ボトルのネック内に置かれる。本発明の別の態様において、図2に示すように、プラグは点眼剤ボトルの先端の区画内に置かれる。長いプラグをその中に位置決めできるようにするためには、大きな先端が含まれる。保存剤除去デバイスは、使用のための好適なコネクタを介して調合物吐出ユニットに取り付けられる、分離したフィルターであってもよい。プラグは、流体を吐出するために必要な圧力が比較的小さくなるよう、高い水力学的透過率を示さなくてはならない。必要な水力学的透過率はフィルターの設計によって異なり、細孔がより大きいと、所与の圧力降下に対して、より高い液体フローが得られる。本発明の態様において、水力学的透過率は約0.01 Daより大きく、プラグが、最新式の点眼剤パッケージにフィットするサイズに適合するプラグである、本発明の典型的な態様については、約0.1 Daの透過性で充分である。1〜10 Daという水力学的透過率は、点眼剤の滴下後にフィルター内に残った流体がボトル内に確実に吸い戻されることを可能にする。より大きい水力学的透過率は、再湿潤点眼剤など高粘度の調合物を含む広範な調合物に対しても同じプラグが機能することを可能にする。
上式において、k は材料の水力学的透過率、L は長さ、μ は流体の粘稠度、ΔP はプラグをわたる圧力降下、そして A は断面積である。プラグを通る平均流量は、液滴 Vd の体積(= 30μL)と、液滴形成に必要な時間 τ との比である。本発明者らは τ を約3 sとしたく、これは、市販の大多数のボトルで液滴を形成するのに要する時間と同等である。液滴形成の力学を考慮すると、以下の制約が生じる:
上式において、細孔を通る速度は、Poiseuille流のプロフィール、すなわち次式によって与えられる:
上式において、<u> は、ゲルを通る流体の平均速度である。上記の対流拡散方程式を解くための境界条件および初期条件は以下のとおりである:
上式において、c0 は溶質のインレット(z = 0)濃度である。インレット(z = 0)およびアウトレット(z = L)における境界条件は、充填層内の質量輸送のモデル化に広く用いられる「クローズドエンド(close-end)」の境界条件である。r = 0 においてゼロとなる導関数は、対称条件または等価的である非シンク条件から生じ、そして、細孔境界(r = R)における境界条件は、BAKがpHEMAマトリックスに迅速に吸着することを仮定している。初期条件は、BAK溶液が押し通される前に界面活性剤の濃度がゼロであることを仮定している。
上式において、
である。無次元パラメーター
は、流体がプラグを通過するのに要する時間と、BAK分子が細孔の中心から境界まで拡散する時間との比である。この無次元パラメーターが1よりはるかに小さいときは、流体の移動が速すぎて、分子が放射状に拡散して吸着するための充分な時間がないため、細孔内の濃度はインレット濃度と等しくなる。パラメーター
が1よりはるかに大きい場合は、分子が放射方向に拡散して細孔壁に吸着するための充分な時間があるため、溶出する流体中のBAKの濃度はゼロになる。Darcyの法則による平均速度を代入すると、溶出する液滴からBAKを完全に除去するための要件は、以下の制約を与える:
これは、透過率と細孔サイズとの間に次式の関係を与えるKozeny-Carmanの式を用いて単純化することができる:
上式において、f は、多孔度(ε)にやや依存するKozeny係数で、f = 3.4(1-ε) 0.175 である。この解析を単純化するため、f として定数 3 を用いる。この計算された k を、様々な物理特性および移動特性(μ、D)に関する公知の値、ならびに、設計基準によって固定される必要がある他のパラメーター(ΔP、τ、Vd)とともに、式2および式11に代入すると、制約は以下のようになる:
上式は、調合物の単一の液滴の滴下に対する制約である。複数の液滴が滴下される場合は、プラグがBAKで飽和するため、滴下される体積に伴って、プラグ内で除去されるBAKの分画が減少する。これらの計算において、除去目標は、滴下される最後の液滴においても少なくとも90% BAKであり、滴下されるすべての液滴を考慮すると>95%になると考えられる。新たな予測を得るため、より高い除去分画をモデルに容易に統合することもできる。この目標を実現するには、調合物からすべてのBAKをゲル内に取り込んだ後の溶液の平衡濃度が、最初のBAK濃度の10%未満となるように、プラグの分配係数が充分に高くなくてはならない。調合物中のすべてのBAKを取り込んだ後のゲル内の濃度は
であり、これは、設計に以下の制約を加える:
上式において、Vf は、ゲルプラグを通過する調合物の総体積であり、K は、ゲル相におけるBAK濃度を溶液相におけるBAK濃度で除したものとして定義される分配係数である。
マクロ多孔性ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)ヒドロゲルの調製
HEMAモノマー 4 mL、エチレングリコールジメタクリレート(EGDMA)400μL、塩化ナトリウム 15 mmole、ジフェニル-(2,4,6-トリメチルベンゾイル)ホスフィンオキシド(TPO)10 mg、および脱イオン(DI)水 15 mLを混合し、900 rpmで20分間の電磁撹拌を行うことにより、マクロ多孔性のポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)(pHEMA)ヒドロゲルを調製した。混合物に純窒素を30分間通気させることによって、混合物を脱酸素化した。脱酸素化した混合物を55 x 17 mm(直径 x 高さ)のPyrex(登録商標)ペトリ皿に流し入れ、顕著な蒸発を防ぐためにカバーをかけ、そして、UVB-10トランスイルミネーター(ULTRA・LUM, INC, Carson, CA, USA)を用いて、310 nmを鋭いピークとする強度16.50 mW/cm2のUV光を40分間照射した。重合後、マクロ多孔性pHEMAゲルをペトリ皿から注意深く取り外し、未反応成分を抽出するため350 mLのDI水に24時間浸漬した。未反応成分を徹底的に除去するため、連続7日間にわたって24時間ごとにDI水を新鮮なDI水と交換し、7日間の抽出の間にゲルの近傍から水のUV-Visスペクトルを測定してUV-Vis吸光度が無視できる程度であることによって除去を確認した。次に、合成されたマクロ多孔性ゲルをDI水の中で保管した。図4に示されているように、合成されたpHEMAヒドロゲルのSEM画像は、数ミクロンの細孔サイズを有している。
ボトルが圧搾されたときに印加される圧力を決定するため、出口が下を向くようにボトルを垂直に保持しそして圧搾して、溶出する液体の質量または落下する液滴の数を決定した。すると次に、圧搾によって気相内部に作り出される圧力を ΔV/V×Patm として決定することができ、この式において、ΔV は溶出する液体の体積、V はボトル内部の気体の体積、Patm は大気圧である。この方法から、圧搾時に点眼剤ボトル内部に生成される圧力として、約5000 Paという推定値が得られた。この圧力は、指によって印加される圧力と同じではない。指によって印加される力/圧力は、ボトルを圧搾し、それはボトル内部の体積を減少させる。この体積減少が圧力上昇をもたらす。利用可能な圧力を決定した後、液滴が約3秒間で作り出されることに基づき、フィルターを通る速度の推定を行った。必要とされる透過性はフィルター設計によって異なるため、約0.1 Daより大きい水力学的透過率であれば充分であり、点眼剤デバイスには約1 Da以上の透過性がより好適であることが、推定から示唆された。湿潤用点眼剤など、より粘性の溶液では、より高い値が必要となる。0.1 Daは、液滴の吐出には充分であるが、液滴を吐出した後にフィルター内に残った流体を吸い戻すには十分でない。
マレイン酸チモロール(親水性、緑内障用の薬剤)、ドルゾラミド塩酸塩(親水性、緑内障用の薬剤)、ラタノプロスト(疎水性、緑内障用の薬剤)、およびデキサメタゾン(疎水性、感染または眼外傷用の薬剤)という4つの一般的な眼科薬とともに、BAK除去の選択性をテストした。4つの薬剤を個別にPBSに溶解し、BAKと混合した。調製した薬剤/BAK混合物の濃度を後述の表2にまとめた。前述のように調製したマクロ多孔性pHEMAヒドロゲルをBAK除去フィルターとして用い、前述のようにシリンジ内に詰めた。実験セットアップは図3と同じである。2.5 mLの薬剤/BAK溶液をシリンジに入れ、トレー上の重り(1.28 kg)によって作り出した圧力降下によってフィルタープラグを通過させた。フィルタープラグを通った溶液を集め、UV-Visスペクトルを測定することによって薬剤/BAKの濃度を決定した。薬剤/BAK混合物の各々について検出された波長域を後述の表2にまとめた。測定されたUVスペクトルはテスト薬剤およびBAKの一次結合であり、したがって、Kim et al. Int. J. Pharm., 2008, Apr 2;353(1-2):205-22 に説明されているように、最小二乗フィッティング法を適用することによって薬剤およびBAKの個々の濃度を決定することができた。これを、薬剤およびBAKの標準混合溶液との比較によりバリデーションした。マクロ多孔性pHEMAゲルプラグの各々について、同じ実験手順を10回繰り返した。テスト溶液は、市販の点眼剤に用いられる通常のBAK濃度0.004 wt%〜0.025 wt%の範囲内である、0.012 wt%のBAKを含有していた。薬剤濃度は、BAKが100%除去された場合に、測定されるUV-Visスペクトルが有意に異なるものになるように、BAK濃度に合わせて調整された。より具体的には、BAKが100%除去された場合、BAKスペクトルの最大である261 nmのUV吸光度は、約50%低下する。ラタノプロスト/BAK溶液のBAK濃度は0.003 wt%まで低減されたが、これは検出限界の範囲内である。ラタノプロストの濃度は、すべてのBAKが除去された場合に、210〜220 nmの範囲におけるUV吸光度が約50%低下するように調整された。
前述のように、親水性薬剤の吸収パーセンテージが小さい一方で、疎水性薬剤はかなりの量がマクロ多孔性pHEMAゲルに取り込まれる。ゲルに対する疎水性薬剤の親和性の高さは、ゲル内における薬剤の分配係数を測定することによって決定できる。分配係数を測定するため、250 mgのマクロ多孔性pHEMAゲルの1片を、12 mLの薬剤溶液またはBAK溶液に浸漬した。溶媒としてPBSを使用した;薬剤溶液およびBAK溶液の調製濃度を後述の表3にまとめた。15日間の浸漬後、UV-Vis分光測光法を用いて薬剤溶液またはBAK溶液の濃度を測定した。浸漬後の薬剤またはBAKの濃度は、ゲル内に吸収された薬剤またはBAKの量を、初期濃度を基準として示すものであった。濃度変化から計算された分配係数を後述の表4にまとめた。マクロ多孔性pHEMAゲル内のチモロールおよびドルゾラミドの分配係数はBAKのおよそ15分の1であり、これは優れた分離効率である。対照的に、ラタノプロストおよびBAKの分配係数はかなり高く、この混合物に対するゲルの分離効率は乏しい。
前述のように調製したマクロ多孔性pHEMAヒドロゲルを80℃のオーブン内で乾燥させ、破砕して粒子にし、その粒子をシリンジ内に詰めた。詰めた粒子が漏れ出ることを防ぐため、シリンジ底部に2片の濾紙を置いた。粒子は、点眼剤ボトルのネック部にヒドロゲルを詰めることを容易にし、この詰める工程は、ハイスループットな産業規模のゲルフィルター装填に適用しやすい。pHEMA粒子の性能を評価するため、水力学的透過率、ならびに、チモロール、ドルゾラミド、ラタノプロスト、およびデキサメタゾンからのBAKの分離選択性を、図5に示したものと同じ実験セットアップで測定した。4つの異なる薬剤/BAK混合物の調製濃度を前述の表2にまとめた。シリンジに2.5 mLの薬剤/BAK溶液を満たし、出てきた溶液を集めるため、シリンジの下にビーカーを置いた。圧力降下を作り出して、pHEMA粒子の詰め物に溶液を通過させるため、1.28 kg(1.6 x 105 Pa)の重りをトレーの上に置いた。重りを置いた瞬間から最後の液滴がビーカーに入るまでの経過を、ストップウォッチを用いて時間計測した。pHEMA粒子を通った流量を計算するため、ビーカー内に集められた溶液の重さを測定した。Darcyの法則(式1)により水力学的透過率を計算し、この計算において、シリンジの断面積は0.785 cm2、詰めたpHEMA粒子の高さは5 mmであった。薬剤/BAK溶液の濃度がかなり希薄であったことから、溶液の粘稠度は、純PBSの粘稠度(1.00 ± 0.05 cP)で近似した。集められた溶液のUVスペクトルを測定し、Kim et al., Int. J. Pharm. 2008, Apr 2;353(1-2):205-22 に説明されている最小二乗フィッティング法によって、薬剤およびBAKの個々の濃度を決定した。
マクロ多孔性pHEMAヒドロゲル内における疎水性薬剤の分配係数が表4のように高いことから、図9、図10、図13、および図14に示されているように、薬剤/BAK溶液のヒドロゲル通過後、ラタノプロストおよびデキサメタゾンのかなりの量が除去された。ジメチルアクリルアミド(DMA)、メタクリル酸(MAA)、または、生体適合性で含水率の高い他の任意のポリマーなど、ポリマーにコモノマーを追加することによって、ヒドロゲルの親水性含量を増やすことができ、これにより、疎水性薬剤に対するヒドロゲルの親和性が低下する可能性がある。
ガラスバイアル内で、HEMA 1.2 mLと、EGDMA 0.3 mLと、DI水 12 mLと、酸化マグネシウム 600 mgとの混合物に過酸化ベンゾイル 10 mgを添加し、900 rpm で20分間、電磁撹拌を行った。酸化マグネシウムの存在により、混合物に相分離が生じた。この系を高rpmで持続的に撹拌することにより、HEMAモノマーとEGDMAとを含有する小滴が形成された。混合物を純窒素で30分間、脱酸素化した。重合して個々のpHEMA粒子になる小滴を保持するために900 rpmで持続的に撹拌しながら、70℃の恒温槽を用いて混合物を18時間加温した。重合後、pHEMA粒子を真空濾過法によって混合溶液から分離し、未反応モノマーおよび他の不純物を除去するため大量のDI水で洗浄して、80℃のオーブン内で乾燥させた。
図19は、先端に詰めたBAK除去フィルターの水力学的透過率を測定するために用いた、点眼剤ボトルのプロトタイプの設計を示している。ボトルは、市販されている任意の点眼剤ボトルであってよい。剛性プラスチックチューブの区画が点眼剤ボトルの先端に取り付けられ、そして、漏れを防ぐため、ボトルからプラスチックチューブへの接続部が密閉された。プラスチックチューブは透明であった。BAKフィルタープラグがいずれかの方向にずれるのを防ぐため、フィルタープラグの2つの端部に2層の濾紙が置かれた。
上式において、P0 はボトルが圧搾される前の点眼剤ボトル内の圧力であり大気圧に等しく、Pf はボトルが圧搾された後のボトル内の圧力であり、V0 はボトルが圧搾される前のボトル内の気体体積であり、そして ΔV はボトルから押し出される溶液の体積である。溶液を押し戻す圧力降下(ΔP)は次式となる:
上式において、V' は、すでにフィルターを通過しそしてボトル内に戻った溶液の体積である。V' および ΔP が時間の関数であることに注意されたい。線形オーダー解析(simple order of magnitude analysis)を行うと、溶液に対する重力の効果は圧力降下の効果より充分に小さく、ゆえに重力の影響は無視できる。したがって、Darcyの法則(式1)を次のように書き換えることができる:
上式において、k は水力学的透過率、μ は溶液の粘稠度、h はフィルタープラグの長さである。これは常微分方程式であり、V' は時間の関数として容易に解が得られる。V' が V0 + ΔV よりはるかに小さいので、この式はさらに単純化でき、ゆえに式18は次のようになる:
初期条件は次式である:
式19および式20の解は次のとおりである:
前述のように破砕マクロ多孔性pHEMA粒子を調製した。粒子を点眼剤ボトルのプロトタイプに詰めて(図19)、ラタノプロストからBAKを分離する選択性をテストした。テストのために準備したラタノプロストおよびBAKの濃度はいずれも0.03 mg/mLで、溶媒としてPBSを用いた。薬剤/BAK溶液をシリンジでプロトタイプボトルに注入した。長さ8 mmの、詰めたpHEMA粒子の全体にわたって一定の圧力降下を作り出すため、ボトルにクリップをつけた。ボトルを圧搾することにより、体積1.5 mLの薬剤/BAK溶液をフィルターに通過させた。出てきた溶液のUVスペクトルを測定し、Kim et al., Int. J. Pharm., 2008, Apr 2;353(1-2):205-22 に説明されている最小二乗フィッティング法によって、薬剤およびBAKの個々の濃度を決定した。プロトタイプボトルの先端をパラフィルムで密閉した。24時間後に、別の1.5 mLの薬剤/BAK溶液を同じフィルターを通して除去し、再度、薬剤およびBAKの濃度を測定した。この段階を計10日間にわたって10回繰り返した。
図15に示されているように、破砕マクロ多孔性pHEMAヒドロゲルのプラグは、水力学的透過率が非常に低い。代替として、HEMA 1.2 mLと、EGDMA 0.3 mLと、DI水 12 mLと、塩化ナトリウム 900 mgと、TPO開始剤 10 mgとをガラスバイアル内で混合し、900 rpmで20分間の電磁撹拌を行って、光化学的にpHEMA粒子を調製した。塩化ナトリウムが混合物の相分離を促進した。この系を高rpmで持続的に撹拌することにより、HEMAモノマーとEGDMAとを含有する小滴が形成された。次に、純窒素を用いて、混合物を30分間、脱酸素化した。混合物を55 x 17 mm(直径 x 高さ)のpyrex(登録商標)ペトリ皿に流し入れ、UVB-10トランスイルミネーター(ULTRA・LUM, INC, Carson, CA, USA)により、310 nmを鋭いピークとする強度16.50 mW/cm2 のUV光を2時間照射した。UV硬化中は、小滴が離れたまま保たれ、そして重合して個々のpHEMA粒子になるよう、35 x 6 mm の電磁撹拌棒により70 rpmで混合物を持続的に撹拌した。加えて、水の蒸発と酸素化を防ぐためにペトリ皿をカバーした。重合後、pHEMA粒子を真空濾過法によって溶液から分離し、未反応モノマーおよび他の不純物を除去するため大量のDI水で洗浄した。次に、80℃のオーブン内で粒子を乾燥させた。
図24は、図18に示した熱重合pHEMA粒子に混合溶液を通過させた後に吸収されたBAKおよびチモロールのパーセンテージを示している。図24に示されているように、連続的に行われた10回の各通過において、100%近いBAKが粒子によって除去された。1回目のランにおいて約17%のチモロールが除去されたが、10回目のランでは除去量が約3%まで低下した。前述のように測定された、詰めた粒子の水力学的透過率は0.0459 Darcyであった。粒径がより大きいことにより、マクロ多孔性pHEMAヒドロゲルの破砕によって調製された粒子と比べて、水力学的透過率が大幅に向上した。UV開始重合または熱開始重合によって調製された粒子のサイズは同程度であった。しかし、図22に示したような、UV開始重合によて調製された表面の滑らかな粒子とは対照的に、熱開始重合法では、図18に示したような、しわのある「脳のような」構造が生成され、この構造はBAKを吸収するための大きな表面積を提供して、BAK除去効率を大きく高めることを可能にする。チモロールからBAKを分離する選択性をテストした。テストのために準備したチモロールおよびBAKの濃度はそれぞれ0.01 mg/mLおよび0.12 mg/mLで、溶媒としてPBSを用いた。薬剤/BAK溶液をシリンジでプロトタイプボトルに注入した。高さ8 mmの詰め物全体にわたって一定の圧力降下を作り出すため、ボトルにクリップをつけた。ボトルを圧搾することにより、1.5 mLの薬剤/BAK溶液をフィルターに通過させた。出てきた溶液のUVスペクトルを測定し、Kim et al., Int. J. Pharm., 2008, Apr 2;353(1-2):205-22 に説明されている最小二乗フィッティング法によって、薬剤およびBAKの個々の濃度を決定した。同じフィルターサンプルについて、この段階を待つことなく直ちに10回繰り返した。
より剛性でかつサイズの大きい粒子は、流体が流れるためのより大きい空隙を作り出し、水力学的透過率も向上する。粒子が著しく水和している場合は、水和の程度に応じて、空隙容量および水力学的透過率が著しく変化する。このことは望ましくなく、なぜならば、プラグは、最初の液滴の滴下時は乾燥しているが、以降の滴下においては、連続する滴下と滴下との間の時間に流体を保持するか否かによって、部分的または完全に水和する可能性があるからである。エトキシ化トリメチロールプロパントリアクリレート(SR454HPまたはSR9035)を、架橋剤としてpHEMA粒子の調合物に添加した。HEMA 1.4 mLと、エトキシ化トリメチロールプロパントリアクリレート 0.1 mLと、DI水 12 mLと、2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニル-プロパン-1-オン 10μLとをガラスバイアル内で混合し、900 rpmで20分間の電磁撹拌を行って、光化学的にpHEMA粒子を調製した。純窒素を用いて、混合物を30分間、脱酸素化した。混合物を55 x 17 mm(直径 x 高さ)のpyrex(登録商標)ペトリ皿に流し入れ、UVB-10トランスイルミネーターにより、310 nmを鋭いピークとする強度16.50 mW/cm2 のUV光を2時間照射した。UV硬化中は、35 x 6 mm の電磁撹拌棒により70 rpmで混合物を持続的に撹拌した。加えて、水の蒸発と酸素化を防ぐためにペトリ皿をカバーした。重合後、pHEMAゲルを真空濾過法によって溶液から分離し、未反応モノマーおよび他の不純物を除去するため大量のDI水で洗浄した。次に、pHEMAゲルを80℃のオーブン内で乾燥させ、乳鉢内で破砕して粒子にした。
眼科用の調製物および吐出器具(dispenser)に関する米国連邦規則 Title 21, Volume 4(21CFR200.50)、section 200.50によれば、「眼の清浄用の調製物を含めて、眼科使用向けに提供または意図されるすべての調製物は、無菌であるべきである。そのような調製物が、眼内における安全な使用に適するような純度および質であることを趣旨とすることは、さらに明白である」とされている。
ボトルが、液体と接触しているプラグを有する場合は、保存剤の緩徐な取り込みが生じる。典型的には、拡散距離が長いため、BAKがフィルターに吸収されるには数か月を要する。臨界圧を上回ったときにのみフローが生じうるように、ボトル内のフィルタープラグの直前に弁もまた置かれていてもよい。液滴を吐出するための圧力が除去されたときに空気が含まれることを可能にするため、ボトルの側方に弁が組み込まれていてもよい。この弁は、流体の流れ戻りではなく、空気の流入による圧力平衡を可能にする。
点眼剤の滴下後、点眼剤ボトルに印加されていた圧力が除去されると、プラグ内に残った液体は、ボトル内に作り出された真空のために吸い戻される可能性がある。この液体はBAKを含んでおらず、ゆえにボトル内に流れ戻るとBAK濃度を希釈させる。この効果は、ボトル内に残った液体がわずか数滴のみとなる最後に向けて、特に著しくなる。この希釈効果は、空隙容量が非常に小さいプラグを用いることによって最小にすることができる。体積が点眼剤の3倍より小さく、最も好ましくは1滴の点眼剤より小さいプラグは有利である。BAK非含有溶液がボトルに流れ戻るのを防ぐため、弁を用いるか、または、水は引き入れることができないが空気は引き入れることができるようにプラグ内に疎水性チャネルを作ることによって、流体が流れ戻る駆動力を緩和する。用いられるBAK濃度が高いほど、ボトル内に引き戻された溶液による希釈を補う必要は少なくなる。最後に、これらの設計特徴のすべてを用いても、著しい希釈を充分に防げない場合、設計の1つの追加的態様は、保存剤濃度を比較的不変に保つためのリザーバとして機能できるように、保存剤をローディングした膜を点眼剤ボトル内に置くことである。膜はHEMAから作られてもよく、そして、ボトル内の調合物と同じ濃度のBAKであらかじめ平衡されていてもよい。膜の好ましい位置は、調合物との充分な接触を可能にするため、容器の底部であるが、例えば調合物に添加される大きな粒子など、他の形状が用いられてもよい。フィルムの好ましい体積は、点眼剤調合物の開始体積の約1〜5%であると考えられる。300という分配係数に基づくと、1〜5%という体積分率は、調合物中のBAKの3〜15倍の量をフィルムが含有すること意味しており、これにより、保存剤が希釈する可能性に対して保護する強力な緩衝効果を提供する。
Claims (22)
- 多孔質の親水性高分子マトリックスを含む、保存剤除去デバイスであって、
多孔質の親水性高分子マトリックスが、水力学的透過率が0.01 Daより大きい材料を含み、かつ溶液、乳濁液、または懸濁液用の容器の排出口にフィットし、該溶液、乳濁液、または懸濁液から保存剤を迅速かつ選択的に除去する、
保存剤除去デバイス。 - 多孔質の親水性高分子マトリックスが、溶液、乳濁液、または懸濁液由来の保存剤について少なくとも100である分配係数を有する、請求項1記載の保存剤除去デバイス。
- 縁部が粗い粒子で作られている、請求項1記載の保存剤除去デバイス。
- 多孔質の親水性高分子マトリックス中の保存剤の飽和度が1〜90%となるように、該多孔質の親水性高分子マトリックスが該保存剤でプレローディングされる、請求項1記載の保存剤除去デバイス。
- 多孔質の親水性高分子マトリックスが、ポリヒドロキシルエチルメタクリレート(pHEMA)、ポリヒドロキシルエチルメタクリレート-コ-メタクリル酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1記載の保存剤除去デバイス。
- 多孔質の親水性高分子マトリックスが、相互接続した細孔を有し、該細孔が1〜60μmの平均半径を有する、請求項1記載の保存剤除去デバイス。
- 多孔質の親水性高分子マトリックスが、断面が2〜100μmである微小粒子として分配される、請求項1記載の保存剤除去デバイス。
- 水力学的透過率が1 Daより大きい、請求項1記載の保存剤除去デバイス。
- 保存剤が塩化ベンザルコニウム(BAK)である、請求項1記載の保存剤除去デバイス。
- 親水性高分子ゲルが、容器内の溶液、乳濁液、または懸濁液の1〜100倍の濃度のBAKでプレローディングされる、請求項9記載の保存剤除去デバイス。
- 多孔質の親水性高分子マトリックスが第二の保存剤でプレローディングされる、請求項9記載の保存剤除去デバイス。
- 多孔質の親水性高分子マトリックスが、親水性薬剤を飽和未満の水準で含む、請求項1記載の保存剤除去デバイス。
- 抗菌性の微小粒子をさらに含む、請求項1記載の保存剤除去デバイス。
- 抗菌性の微小粒子が銀を含む、請求項13記載の保存剤除去デバイス。
- 酸素スカベンジャーをさらに含む、請求項9記載の保存剤除去デバイス。
- 圧縮ボトル、
多孔質の親水性高分子マトリックスを含む請求項1記載の保存剤除去デバイス、
眼科用剤を含む溶液、
保存剤、および
任意で、溶液中の保存剤濃度を維持するための保存剤供給源
を含む、眼科用溶液を送達するための複数回投与デバイスであって、
該ボトルが排出口延長部を含み、該保存剤除去デバイスが、乾燥時に、該排出口延長部の内部寸法より小さい寸法を有し、該保存剤除去デバイスが、湿潤時に、該排出口延長部の内部寸法より大きい寸法を有する、眼科用溶液を送達するための複数回投与デバイス。 - 保存剤供給源が、溶液体積の1〜10%の体積比で含まれたpHEMA膜であり、該pHEMA膜が、該溶液と等しい濃度で保存剤を含む、請求項16記載の複数回投与デバイス。
- 多孔質の親水性高分子マトリックスがポリヒドロキシルエチルメタクリレート(pHEMA)を含む、請求項16記載の複数回投与デバイス。
- 保存剤が塩化ベンザルコニウム(BAK)である、請求項16記載の複数回投与デバイス。
- 眼科用剤が、チモロール、ドルゾラミド、リン酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、またはラタノプロストを含む、請求項16記載の複数回投与デバイス。
- 請求項1記載の保存剤除去デバイスを圧縮ボトルの排出口に含む圧縮ボトルを提供する段階、
眼科用剤と保存剤とを含む溶液を提供する段階、および
該圧縮ボトルに圧力を印加する段階であって、該溶液が請求項1記載の該保存剤除去デバイスに押し通され、該保存剤の少なくとも50パーセントが該溶液から除去され、かつ、該眼科用剤の少なくとも50パーセントが該溶液に保持される、段階
含む、眼科用剤を投与する方法。 - 請求項1記載の保存剤除去デバイスが保存剤でプレローディングされる、請求項21記載の方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020534919A (ja) * | 2017-09-25 | 2020-12-03 | ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファンデーション インコーポレーティッド | 親水性薬物を含有する点眼薬からの防腐剤の除去 |
JP2022075763A (ja) * | 2014-08-13 | 2022-05-18 | ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファンデーション インコーポレーティッド | 点眼剤からの保存剤除去 |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2547323B1 (en) | 2010-03-17 | 2016-01-27 | Novaliq GmbH | Pharmaceutical composition for treatment of increased intraocular pressure |
EP2444063A1 (en) | 2010-10-20 | 2012-04-25 | Novaliq GmbH | Liquid pharmaceutical compositions for the delivery of active ingredients |
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AU2013314303B2 (en) | 2012-09-12 | 2018-01-18 | Novaliq Gmbh | Semifluorinated alkane compositions |
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CN104771426A (zh) * | 2015-03-16 | 2015-07-15 | 吉林省宏久生物科技股份有限公司 | 一种降低人参、人参茎叶和人参果提取物中防腐剂残留的方法 |
EP3495023B1 (en) | 2015-09-30 | 2020-04-22 | Novaliq GmbH | Semifluorinated compounds and their compositions |
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EP3515420B1 (en) | 2016-09-22 | 2023-11-08 | Novaliq GmbH | Pharmaceutical compositions for use in the therapy of blepharitis |
KR20190057338A (ko) | 2016-09-23 | 2019-05-28 | 노바리크 게엠베하 | 시클로스포린을 포함하는 안과 조성물 |
AU2017366761B2 (en) * | 2016-12-02 | 2023-06-15 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Preservative removal from eye drops |
BR112019012791A2 (pt) * | 2016-12-23 | 2019-12-03 | Novaliq Gmbh | composição oftálmica para o tratamento da doença do olho seco |
AU2018253944B2 (en) | 2017-04-21 | 2022-09-15 | Dermaliq Therapeutics, Inc. | Iodine compositions |
EP3621601A1 (en) | 2017-05-12 | 2020-03-18 | Novaliq GmbH | Pharmaceutical compositions comprosing semifluorinated alkanes for the treatment of contact lense-related conditions |
US11723861B2 (en) | 2017-09-27 | 2023-08-15 | Novaliq Gmbh | Ophthalmic compositions comprising latanoprost for use in the treatment of ocular diseases |
US11896559B2 (en) | 2017-10-04 | 2024-02-13 | Novaliq Gmbh | Opthalmic compositions comprising F6H8 |
MX2020005217A (es) * | 2017-11-21 | 2020-11-24 | Sydnexis Inc | Composicion oftalmica y dispositivo de administracion de la misma. |
WO2019166631A1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Novaliq Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising nebivolol |
TW202005623A (zh) * | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 美商蒂克利爾公司 | 用於輸送治療劑之系統及方法 |
FR3080844B1 (fr) * | 2018-05-07 | 2020-06-05 | Horus Pharma | Dispositif de conditionnement et distribution d'un produit avec flacon et embout doseur muni d'un filtre |
ES2974839T3 (es) | 2018-10-12 | 2024-07-01 | Novaliq Gmbh | Composición oftálmica para el tratamiento de la enfermedad de ojos secos |
JP2022519580A (ja) * | 2019-02-06 | 2022-03-24 | ティアークリアー コープ. | 複合体化剤を含む眼科用製剤から防腐剤を除去するためのシステムおよび方法 |
MX2021011724A (es) | 2019-03-28 | 2021-10-22 | Tearclear Corp | Dispositivos y metodos para el control de flujo de formulaciones oftalmicas. |
US11723838B2 (en) | 2019-05-02 | 2023-08-15 | TearClear Corp. | Preservative removal from eye drops |
MX2022007389A (es) | 2019-12-19 | 2022-08-10 | Tearclear Corp | Remocion del conservante de las gotas para los ojos. |
WO2022031841A1 (en) * | 2020-08-05 | 2022-02-10 | TearClear Corp. | Systems and methods for preservative removal from ophthalmic formulations |
WO2023201315A2 (en) * | 2022-04-14 | 2023-10-19 | TearClear Corp. | Ophthalmic agent in preservative removal device |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08322911A (ja) * | 1995-05-30 | 1996-12-10 | Ciba Geigy Ag | 微生物の増殖を抑制するための装置、方法および組成物 |
WO2005023665A1 (ja) * | 2003-09-02 | 2005-03-17 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 吐出部材、それを備える吐出容器および点眼容器 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5496471A (en) * | 1990-01-08 | 1996-03-05 | Ciba-Geigy Corporation | Apparatus for removing components from solutions |
US5056689A (en) * | 1990-01-08 | 1991-10-15 | Ciba-Geigy Corporation | Apparatus for removing components from solutions |
US5080800A (en) * | 1990-01-08 | 1992-01-14 | Ciba-Geigy Corporation | Process for removing components from solutions |
JP3468568B2 (ja) * | 1993-03-31 | 2003-11-17 | 川田 武豊 | 携帯用液体浄化器 |
DE69411816T2 (de) * | 1993-06-25 | 1998-12-03 | Alcon Cusi S A | Neue Verwendung von polymeren Membranen zum Ausgeben von pharmazeutischen Lösungen, die quarternäre, als Konserviermittel dienende Ammoniumverbindungen enthalten und entsprechender Dosierbehälter |
SE505274C2 (sv) * | 1995-10-24 | 1997-07-28 | Sten Andersson | Användning av en hydrofob zeolit för avlägsnande av för injektionslösningar i läkemedelssammanhang använda konserveringsmedel från en proteinlösning |
US7611831B2 (en) * | 1998-01-06 | 2009-11-03 | Cerus Corporation | Adsorbing pathogen-inactivating compounds with porous particles immobilized in a matrix |
US6790816B2 (en) * | 1999-09-24 | 2004-09-14 | Bausch & Lomb Incorporated | High osmolyte cleaning and disinfection method and solution for contact lenses |
FR2808199B1 (fr) * | 2000-04-28 | 2004-04-09 | Chauvin Lab Sa | Piece poreuse anti-microbienne a base d'un materiau polymerique greffe de motifs benzalkonium |
FR2816600B1 (fr) * | 2000-11-13 | 2003-03-21 | Michel Faurie | Dispositif distributeur de liquides goutte a goutte |
US20040058056A1 (en) * | 2001-07-06 | 2004-03-25 | Shigemasa Osaki | Drug diffusion coatings, applications and methods |
US6669848B2 (en) | 2002-01-31 | 2003-12-30 | Tillin, Inc. | Methods of treating commercial grade preservatives to remove undesirable odors and flavors |
JP4297264B2 (ja) | 2003-11-07 | 2009-07-15 | 横浜ゴム株式会社 | ホース |
US9095818B2 (en) * | 2009-06-15 | 2015-08-04 | Biovec Transfusion, Llc | Method of filtering platelets to remove antiplatelet and anticoagulant agents |
WO2009020550A2 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-12 | University Of Massachusetts Medical School | Composites for biomedical applications |
IL187203A (en) | 2007-11-06 | 2015-03-31 | Aphelion Ltd | Contaminant Detection / Detection Matrix |
CN201453478U (zh) * | 2009-06-26 | 2010-05-12 | 成都青山利康药业有限公司 | 滴眼剂瓶 |
AU2012326693A1 (en) * | 2011-10-17 | 2014-05-01 | Eductiv Ab | Bulk hydrophilic funtionalization of polyamide 46 |
CN202751592U (zh) * | 2012-07-05 | 2013-02-27 | 何伟 | 滴眼剂瓶 |
CN202751593U (zh) * | 2012-07-05 | 2013-02-27 | 何伟 | 一种滴眼剂瓶 |
GB2544213B (en) * | 2014-08-13 | 2017-09-27 | Univ Florida | Preservative removal from eye drops |
-
2015
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JPH08322911A (ja) * | 1995-05-30 | 1996-12-10 | Ciba Geigy Ag | 微生物の増殖を抑制するための装置、方法および組成物 |
WO2005023665A1 (ja) * | 2003-09-02 | 2005-03-17 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 吐出部材、それを備える吐出容器および点眼容器 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022075763A (ja) * | 2014-08-13 | 2022-05-18 | ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファンデーション インコーポレーティッド | 点眼剤からの保存剤除去 |
JP2020534919A (ja) * | 2017-09-25 | 2020-12-03 | ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファンデーション インコーポレーティッド | 親水性薬物を含有する点眼薬からの防腐剤の除去 |
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