JP2017522319A - 髄膜炎菌ワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の組成物は、免疫原性のfHbpポリペプチドを含みうる。BEXSERO(商標)製品は、fHbpポリペプチドを含み、fHbpは、「741」(参考文献2の配列番号2536、本明細書では配列番号1)、「NMB1870」、「GNA1870」[3-5]、「P2086」、「LP2086」又は「ORF2086」[6-8]としても知られている。このタンパク質の3D構造は、公知であり[9,10]、タンパク質は、短いリンカーによって接続された2つのβ-バレルを有する。数多くの刊行物で、髄膜炎菌ワクチンにおけるこのタンパク質の保護効果が報告されている。例えば、参考文献11〜15を参照されたい。このタンパク質は、全ての血清群にわたる複数の株で、脂質付加された形態で発現される。fHbp配列は、3つのバリアントにグループ化されており[3](本明細書では、v1、v2、及びv3と称する)、概して、所与のバリアントに対して上昇した血清は、そのバリアントを発現する株に対して殺菌性を有するが、他の2つのバリアントのうち1つを発現する株に対しては活性を持たないこと、すなわち、バリアント内の交差保護性はあるが、バリアント間の交差保護性がないこと(いくらかのv2及びv3交差反応性を除いて)が見出されている。
本発明は、v1、v2、及びv3髄膜炎菌fHbpの3つ全てを含む融合ポリペプチドを利用する。その結果、融合ポリペプチドは、配列番号7、8、及び9のそれぞれに由来する少なくとも1つのエピトープを含むことができ、宿主哺乳動物への投与後に、(i)配列番号4からなる野生型髄膜炎菌ポリペプチド、(ii)配列番号5からなる野生型髄膜炎菌ポリペプチド、及び(iii)配列番号6からなる野生型髄膜炎菌ポリペプチドの3つ全てを認識することができる抗体を誘導することができる。これらの抗体は、理想的には、v1 fHbpを発現する髄膜炎菌株、v2 fHbpを発現する髄膜炎菌株、及びさらにv3 fHbpを発現する髄膜炎菌株に対して(例えばMC58、M2091、及びM01-240355株のそれぞれに対して)、殺菌性を有する。
NH2-A-[-X-L-]3-B-COOH
式中、各Xは、異なるバリアントfHbp配列であり、Lは、任意選択のリンカーアミノ酸配列であり、Aは、任意選択のN末端アミノ酸配列であり、Bは、任意選択のC末端アミノ酸配列である。
本発明の組成物は、免疫原性NHBAポリペプチドを含みうる。NHBA抗原は、髄膜炎菌血清群B株MC58[23]の公開されたゲノム配列に、遺伝子NMB2132(GenBankアクセッション番号GI:7227388、本明細書では配列番号11)として含められた。数多くの株由来のNHBA抗原の配列が、それ以来公開されている。例えば、NHBAのアレル形態は、参考文献24の図5及び図15、並びに参考文献2の実施例13及び図21(そこでは配列番号3179から3184)に見ることができる。NHBA抗原の様々な免疫原性断片もまた報告されてきており、そのような断片としては、配列番号12の「ΔG」断片が挙げられる。本発明での使用に好適なNHBA抗原は、(a)配列番号12に60%以上(例えば65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%又はそれ以上)の同一性を有する、及び/又は(b)配列番号12の少なくとも「n」個の連続したアミノ酸の断片を含み、式中、「n」が7以上(例えば8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250又はそれ以上)である、アミノ酸配列を含む。好適な(b)の断片は、配列番号12由来のエピトープを含む。
本発明の組成物は、免疫原性のNadAポリペプチドを含みうる。NadA抗原は、髄膜炎菌血清群B株MC58[23]の公開されたゲノム配列に、遺伝子NMB1994(GenBankアクセッション番号GI:7227256、本明細書では配列番号17)として含められた。数多くの株由来のNadA抗原の配列が、それ以来公開されており、ナイセリアアドへシンとしてのタンパク質の活性は、詳細に記録されてきた。NadAの様々な免疫原性断片もまた報告されている。本発明での使用に好適なNadA抗原は、(a)配列番号17に60%以上(例えば65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%又はそれ以上)の同一性を有する、及び/又は(b)配列番号17の少なくとも「n」個の連続したアミノ酸の断片を含み、式中、「n」が7以上(例えば8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250又はそれ以上)である、アミノ酸配列を含む。好適な(b)の断片は、配列番号17由来のエピトープを含む。
本発明の組成物は、髄膜炎菌のOMV、すなわち髄膜炎菌外膜の破壊又はこの外膜由来のブレブ形成によって得られる任意のプロテオリポソーム小胞を含み、その小胞から、外膜のタンパク質成分(例えばPorA、PorB、RmpM、Opa、Opc、Omp85、FetA/FrpB、NspAなど)を保持しかつ50〜200nmの範囲の直径を持つ小胞を形成する。そのため、この用語は、OMV(時には「ブレブ」と称される)、並びに微小胞と称される小胞(MV[25])又は「生来のOMV」(「NOMV」[26])を含めることができる。参考文献27から33も参照されたい。典型的な外膜小胞は、細菌から人工的に調製され、界面活性剤処理(例えばデオキシコール酸塩)を使用するか、又は界面活性剤不含の手段(例えば参考文献37を参照)によって、調製されてもよい。OMVを形成するための手法は、胆汁酸塩界面活性剤(例えばリトコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、デオキシコール酸、コール酸、ウルソコール酸などの塩であり、ナイセリアを処理するためにはデオキシコール酸ナトリウム[34及び35]が好適である)を用いて、界面活性剤を沈殿させないよう十分に高いpHで、細菌を処理するステップを含む[36]。他の手法は、超音波破砕、ホモジネート、微流動化、キャビテーション、浸透圧ショック、摩砕、フレンチプレス、ブレンディングなどの手法を使用して、実質的に界面活性剤の不在下で実施されてもよい[37,38]。界面活性剤を使用しないか少量で使用する方法は、NspAやfHbpなどの有用な抗原を保持することができる[37]。そのため、本発明で使用されるOMVは、約0.5%以下の、例えば約0.2%、約0.1%、<0.05%又はちょうどゼロのデオキシコール酸塩を有するOMV抽出緩衝液を使用して、調製されてもよい。
本発明の組成物は、(a)v1、v2及びv3髄膜炎菌fHbpの3つ全てを含む融合ポリペプチド、(b)NHBAポリペプチド、(c)NadAポリペプチド、並びに(d)OMVのそれぞれを含むことができる。
本発明のポリペプチドを、様々な手段により、例えば、化学的合成により(少なくとも部分的に)、プロテアーゼを用いてより長いポリペプチドを消化することにより、RNAからの翻訳により、細胞培養物から (例えば、組換え発現または髄膜炎菌培養物から)の精製などにより調製することができる。大腸菌宿主中での異種発現が、好ましい発現経路である。
上述したように、本発明の好ましいポリペプチド及び組成物は、髄膜炎菌に対して殺菌性である抗体応答を惹起することができる。殺菌抗体応答は、マウスの免疫後に都合よく測定され、ワクチン効能の標準的な指標である(例えば、参考文献53の巻末の注14;また、参考文献54も参照されたい)。したがって、抗体は、好適な血清殺菌アッセイ(SBA)において試験株に対して殺菌性となる。
上述したポリペプチドを、免疫原性組成物の活性成分として用いることができ、したがって、本発明は、上述したポリペプチドを含む本発明の免疫原性組成物(例えば、ワクチン)を提供する。
本発明の組成物は、fHbp、NHBA、NadAおよび/またはOMVに加えて、さらなる髄膜炎菌ポリペプチド免疫原を含んでもよい。例えば、NspA、App、NhhA、HmbRなどのうち1種以上を含みうる。
- 血清群Cに由来する参考文献64(参考文献65も参照されたい)または参考文献66に開示された糖などの、髄膜炎菌血清群A、C、W135および/またはYに由来する糖抗原、
- 肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)に由来する糖抗原[例えば、67、68、69]、
- 不活化ウイルスなどの、A型肝炎ウイルスに由来する抗原[例えば、70、71]、
- 表面抗原および/またはコア抗原などの、B型肝炎ウイルスに由来する抗原[例えば、71、72]、
- ジフテリアトキソイド[例えば、参考文献73の第3章]などのジフテリア抗原、例えば、CRM197突然変異体[例えば、74]、
- 破傷風トキソイドなどの、破傷風抗原(例えば、参考文献73の第4章)、
- 場合により、ペルタクチンならびに/またはアグルチノゲン2および3とも組み合わせた、百日咳菌(Bordetella pertussis)に由来する百日咳ホロ毒素(PT)および線維性ヘマグルチニン(FHA)などの百日咳菌に由来する抗原(例えば、参考文献75および76)、
- インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)Bに由来する糖抗原[例えば、65]、
- IPVなどのポリオ抗原[例えば、77、78]、
- 麻疹、おたふく風邪および/または風疹抗原(例えば、参考文献73の第9、10および11章)、
- ヘマグルチニンおよび/またはノイラミニダーゼ表面タンパク質などの、インフルエンザ抗原(例えば、参考文献73の第19章)、
- モラクセラ・カタラリス(Moraxella catarrhalis)に由来する抗原[例えば、79]、
- ストレプトコッカス・アガラクチエ(Streptococcus agalactiae)(B群連鎖球菌)に由来するタンパク質抗原[例えば、80、81]、
- ストレプトコッカス・アガラクチエ(B群連鎖球菌)に由来する糖抗原、
- 化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)(A群連鎖球菌)に由来する抗原[例えば、81、82、83]、
- 黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)に由来する抗原[例えば、84]。
現在の血清群Cワクチン(MENJUGATE(商標)[64、85]、MENINGITEC(商標)およびNEISVAC-C(商標))は、コンジュゲート化糖を含む。MENJUGATE(商標)およびMENINGITEC(商標)は、CRM197キャリアにコンジュゲートされたオリゴ糖抗原を有するが、NEISVAC-C(商標)は、破傷風トキソイドキャリアにコンジュゲートされた完全な多糖(脱-O-アシル化されている)を用いる。MENACTRA(商標)ワクチンは、血清群Y、W135、CおよびAのそれぞれに由来するコンジュゲート化莢膜糖抗原を含有する。
本発明の組成物中の莢膜糖は、通常、キャリアタンパク質にコンジュゲートされる。一般に、コンジュゲーションは、糖をT細胞非依存的抗原からT細胞依存的抗原に転換し、かくして、免疫学的記憶のためのプライミングを可能にするため、糖の免疫原性を増強する。コンジュゲーションは、小児用ワクチンにとって特に有用であり、周知の技術である。
用語「含む(comprising)」は、「含む(including)」ならびに「からなる(consisting)」を包含し、例えば、Xを「含む(comprising)」組成物は、Xのみからなってもよく、またはさらなる何か、例えば、X+Yを含んでもよい。「含む(comprising)」(または「含む(comprises)」に対する参照は、必要に応じて、「からなる(consisting of)」(または「からなる(consists of)など)に対する参照により置き換えてもよい。
BEXSERO(商標)ワクチン(参照)
BEXSERO(商標)製品は、安全かつ有効であり、ヨーロッパ及び各地でヒトでの使用が認可されている。それは、以下の免疫原性成分を0.5ml用量当たりで有する。
安定化及び安定化かつ非結合性の融合ポリペプチド
発明者らは、v2とv3における2つの異なるタイプの変異を研究した。すなわち、第1に、発明者らは、ポリペプチドの安定性を増すように改変することができる配列番号2及び配列番号3内の残基を同定した。第2に、発明者らは、ヒトH因子(fH)への結合を低下させる残基を同定した。両方のタイプの変異を含む変異型fHbpポリペプチドは、特性が増強されている。特に、H因子に結合しないが免疫原性を保持するfHbp変異体は有利であるが、これは、結果として得られる抗体の応答が、fH-結合部位中又はその近くにあるエピトープに向けられるためである。野生型fHbpワクチン抗原を使用したワクチン接種に続いて、そのようなエピトープをH因子の結合によって覆い隠してもよい。最も目的とするアミノ酸は、以下の通りであり、全長配列(配列番号1及び3)に従って、並びにΔG配列(配列番号8及び7)に従って、付番した。
NMB2091-fHbp融合体の置換
NMB2091-fHbp融合ポリペプチドを、fHbpバリアントの「三重融合型」ポリペプチド、すなわちN末端からC末端までv2-v3-v1に置き換えることによって、BEXSERO(商標)製品を改変した。この融合ポリペプチドは、配列番号10のアミノ酸配列を有する。さらに、OMV成分を除去した。2つのワクチンを、0日目、21日目、及び35日目に免疫したマウスで比較し、その際に、血清を34日目及び49日目に、様々なクローナルコンプレックス(clonal complex)中の15種の血清群B株のパネル、MLST及びET分類について評価した。3mg/mlでアジュバントを使用して、抗原を20μg/用量で投与した。
OMV投与量の4分の1の低減
NMB2091-fHbp融合ポリペプチドを「三重融合型」fHbp v2-v3-v1ポリペプチド(配列番号10)に置き換えることによって、それと共に、(i)OMV投与量を4分の1に低減し12.5μg/mlとすることと、または(ii)OMV成分を除去することのいずれかによって、BEXSERO(商標)製品を改変した。そのため、3つの組成物を調製した。
抗体アビディティ
「C」群及び「S」群の患者由来の抗体のアビディティを、Gyrolabベースのシステムを使用して比較した。このシステムは、低親和性の抗体を抗原から引き離すカオトロピック剤を使用した洗浄ステップを含み、v1.fHbp特異的抗体全体からの高親和性の抗v1.fHbp抗体のパーセンテージとして「アビディティ指数」を与える。20検体の別々の血清を、1回目の用量投与の1か月後、及び3回目の用量投与の1か月後に評価した。さらに、H44/76株に対してSBA力価を評価し、アビディティ指数とSBA力価(log2)との間の相関性を決定した。
OMVの投与量の低減並びに731「S」及び731「SNB」の使用
NMB2091-fHbp融合ポリペプチドを「三重融合型」の安定化又は安定化かつ非結合性のfHbp v2-v3-v1ポリペプチド(それぞれ配列番号40及び38)に置き換えることによって、それと共に、OMVの投与量を10μg/ml又は2.5μg/mlに低減することによって、BEXSERO(商標)製品を改変した。
Nm株に対する血清殺菌活性を、先に記載されたように評価した。健康な成人由来のヒト血清又は血漿(終濃度25又は50%で供試した際に内因性の殺菌活性がない)を補体源として使用した。血清の殺菌力価は、時間0におけるml当たりの対照のコロニー形成単位(CFU)と比べて、細菌を反応混合物と60分間インキュベートした後にml当たりのCFUに50%の減少をもたらす、血清希釈率として定義した。
Claims (15)
- v1、v2及びv3髄膜炎菌fHbpの3つ全てを含む融合ポリペプチドを、(i)NHBAポリペプチド、(ii)NadAポリペプチド、及び/又は(iii)髄膜炎菌外膜小胞のうち1つ以上と組み合わせて含む、免疫原性組成物。
- 髄膜炎菌外膜小胞を、(i)NHBAポリペプチド、(ii)NadAポリペプチド、及び/又は(iii)v1、v2及びv3髄膜炎菌fHbpの3つ全てを含む融合ポリペプチドのうち1つ以上と組み合わせて含み、外膜小胞(OMV)が、5〜30μg/mlの間の濃度で存在する、免疫原性組成物。
- (i)v1、v2及びv3髄膜炎菌fHbpの3つ全てを含む融合ポリペプチド、(ii)NHBAポリペプチド、(iii)NadAポリペプチド、及び(iv)髄膜炎菌外膜小胞を含む、請求項1又は請求項2に記載の組成物。
- 融合ポリペプチドが、配列番号7、8、及び9のそれぞれに由来する少なくとも1つのエピトープを含み、マウスへの投与後に、(a)配列番号4からなるポリペプチド、(b)配列番号5からなるポリペプチド、(c)配列番号6からなるポリペプチドの3つ全てを認識することのできる抗体を誘導することができ、
NHBAポリペプチドが、マウスへの投与後に、配列番号13のアミノ酸配列からなるポリペプチドに結合することのできる抗体を誘導することができ、
及び/又は
NadAポリペプチドが、マウスへの投与後に、配列番号18のアミノ酸配列からなるポリペプチドに結合することのできる抗体を誘導することができる、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。 - fHbp融合ポリペプチドが、式NH2-A-[-X-L]3-B-COOHのアミノ酸配列を有し、式中、各Xが、異なるバリアントfHbp配列であり、Lが、任意選択のリンカーアミノ酸配列であり、Aが、任意選択のN末端アミノ酸配列であり、Bが、任意選択のC末端アミノ酸配列である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- バリアントfHbp配列が、N末端からC末端までv2-v3-v1の順である、請求項5に記載の組成物。
- 融合ポリペプチドが、配列番号10、29、30、31、32、33、34、35、36、37、及び38からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項6に記載の組成物。
- (a)fHbp融合ポリペプチドが、配列番号10、配列番号36、又は配列番号38のアミノ酸配列を有し、(b)NHBAポリペプチドが、配列番号12のアミノ酸配列を含み、(c)NadAポリペプチドが、配列番号19のアミノ酸配列を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- OMVが、血清群B株由来である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- OMVが、NZ98/254株から調製される、請求項9に記載の組成物。
- OMVが、10μg/mlから15μg/mlの間の濃度で存在する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- fHbp、NHBA及びNadAポリペプチドが、50〜150μg/mlの間の濃度で存在する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 水酸化アルミニウムアジュバントをさらに含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 髄膜炎菌感染に対し哺乳動物を保護するための方法であって、請求項1〜13のいずれか1項に記載の免疫原性組成物を哺乳動物に投与することを含む方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項14に記載の方法。
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