JP2017520528A - ホルミルペプチド受容体調節物質としてのイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年5月21日に出願された米国仮特許出願第62/001,188号の利益を主張するものであり、その全ての内容がこの具体的な参照により本明細書に組み込まれる。
式I
式中、
各R1、R2、R4及びR5は、H、非置換または置換C1-8アルキル、非置換または置換C3-8シクロアルキル、非置換または置換複素環、非置換または置換C6-10アリール、非置換または置換C3-8シクロアルケニル、ハロゲン、−S(O)2NR10R11、−NR12R13、−S(O)pR14、−C(O)R15、−SR16及び−OR16からそれぞれ独立して選択されており、各前記アルキル置換基は1つ以上のR20からそれぞれ独立して選択されており、各前記シクロアルキル置換基は1つ以上のR21からそれぞれ独立して選択されており、各前記複素環置換基は1つ以上のR22からそれぞれ独立して選択されており、各前記アリール置換基は1つ以上のR23からそれぞれ独立して選択されており、各前記シクロアルケニル置換基は1つ以上のR24からそれぞれ独立して選択されており、
R3は、非置換もしくは置換C1-8アルキル、非置換もしくは置換C3-8シクロアルキル、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換C6-10アリール、非置換もしくは置換C3-8シクロアルケニル、ハロゲン、−S(O)2NR10R11、−NR12R13、−S(O)pR14、−C(O)R15、−SR16または−OR17であり、前記アルキル置換基は1つ以上のR20から選択されており、前記シクロアルキル置換基は1つ以上のR21から選択されており、前記複素環置換基は1つ以上のR22から選択されており、前記アリール置換基は1つ以上のR23から選択されており、前記シクロアルケニル置換基は1つ以上のR24から選択されており、
R6はH、または非置換もしくは置換C1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は1つ以上のR25から選択されており、
R7はH、または非置換もしくは置換C1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は1つ以上のR25から選択されており、
R8は、H、OR9、NR10R11、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換の複素環から選択されており、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換C1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はOH及びハロゲンから選択されており、
R9はH、または非置換もしくは置換C1-8アルキルであり、前記アルキル置換基はOH、ハロゲン、−OC1-8アルキル及び−(OC1-8アルキレン)q−OC1-8アルキルから選択されており、
各R10は、それぞれ独立してHもしくは非置換C1-8アルキルであり、またはR11と共に非置換複素環を形成しており、
各R11は、それぞれ独立してHもしくは非置換C1-8アルキルであり、またはR10と共に非置換複素環を形成しており、
各R12はそれぞれ独立してHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R13はそれぞれ独立してHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R14はそれぞれ独立してOHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R15は、それぞれ独立してH、非置換C1-8アルキル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換C6-10アリールまたは非置換C3-8シクロアルケニルであり、
各R16は、それぞれ独立してH、非置換C1-8アルキル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換C6-10アリールまたは非置換C3-8シクロアルケニルであり、
R17は、H、非置換C1-8アルキル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換C6-10アリールまたは非置換C3-8シクロアルケニルであり、
各R18は、それぞれ独立してH、非置換C1-8アルキル、−CH2−(C3-8シクロアルキル)、−CH2−(C3-8シクロアルケニル)またはベンジルであり、
各R19は、それぞれ独立してH、非置換C1-8アルキル、−CH2−(C3-8シクロアルキル)、−CH2−(C3-8シクロアルケニル)またはベンジルであり、
各R20は、ハロゲン、−OH、−CN、アミノ、ニトロ、エーテル、チオエーテル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換C1-6アリール、非置換複素環、エステル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
各R21、R22、R23及びR24は、ハロゲン、−OH、−CN、アミノ、ニトロ、エーテル、チオエーテル、非置換C1-8アルキル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換C1-6アリール、非置換複素環、エステル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
各R25は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、エーテル、チオエーテル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換C3-8シクロアルケニル、非置換C1-6アリール、非置換複素環、カルボン酸、アミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
mは0または1であり、
nは0、1、2、3、4、5、6、7または8であり、
各pはそれぞれ独立して1または2であり、及び
qは1、2、3、4、5または6である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、または、これらのどれか1つの薬学的に許容される塩を提供し、
ただし
(a)mが1のとき、nは0ではなく、
(b)mが1のとき、R8はOR9またはNR10R11であり、
(c)mが0であり及びnが0であるとき、R8はHであり、及び
(d)mが0であり及びnが0でないとき、R8はHではないことを条件とする。
R1はHまたはハロゲンであり、
R2はHであり、
R3はC1-3ハロアルキル、ハロゲンまたは−OR17であり、
R4はHであり、
R5はHまたはハロゲンであり、
R6はHまたは非置換C1-3アルキルであり、
R7はHであり、
R8は、H、OR9、NR10R11、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換の複素環から選択されており、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換C1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はOH及びハロゲンから選択されており、
R9はHまたは非置換C1-4アルキルであり、
R10はHまたは非置換C1-3アルキルであり、
R11はHまたは非置換C1-3アルキルであり、
R17は非置換C1-3アルキルであり、
各R18はHまたは非置換C1-3アルキルであり、
各R19はHであり、
mは0または1であり、及び
nは0、1または2である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、または、これらのどれか1つの薬学的に許容される塩を提供し、
ただし
(a)mが1のとき、nは0ではなく
(b)mが1のとき、R8はOR9またはNR10R11であり、
(c)mが0であり及びnが0であるとき、R8はHであり、及び
(d)mが0であり及びnが0でないとき、R8はHではないことを条件とする。
R1はHまたはハロゲンであり、
R2はHであり、
R3はC1-3ハロアルキル、ハロゲンまたは−OR17であり、
R4はHであり、
R5はHまたはハロゲンであり、
R6はHまたは非置換C1-3アルキルであり、
R7はHであり、
R8はH、OR9またはNR10R11であり、
R9はHまたは非置換C1-4アルキルであり、
R10はHまたは非置換C1-3アルキルであり、
R11はHまたは非置換C1-3アルキルであり、
R17は非置換C1-3アルキルであり、
各R18はHまたは非置換C1-3アルキルであり、
各R19はHであり、
mは0または1であり、及び
nは0、1または2である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、または、これらのどれか1つの薬学的に許容される塩を提供し、
ただし
(a)mが1のとき、nは0ではなく、
(b)mが1のとき、R8はOR9またはNR10R11であり、
(c)mが0であり及びnが0であるとき、R8はHであり、及び
(d)mが0であり及びnが0でないとき、R8はHではないことを条件とする。
mは0であり、
nは0であり、及び
R8はHである。
mは1であり、
nは1であり、
R8はOR9であり、式中、R9はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
R18はHまたは非置換C1-8アルキルであり、及び
R19はHである。
mは1であり、
nは2であり、
R8はNR10R11であり、式中、R10はHまたは非置換C1-8アルキルであり、R11はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R18はHであり、及び
各R19はHである。
mは1であり、
nは2であり、
R8はOR9であり、式中、R9はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R18はHであり、及び
各R19はHである。
mは0であり、
nは2であり、
R8はOR9であり、式中、R9はHであり、
各R18はHであり、及び
各R19はHである。
mは0であり、
nは1または2であり、及び
R8は、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換 または置換の複素環から選択されており、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換C1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はOH及びハロゲンから選択されている。
Et3N トリエチルアミン
CH2Cl2 ジクロロメタン
CD3OD 重水素化メタノール
Na2SO4 硫酸ナトリウム
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
HCl 塩酸
NaOH 水酸化ナトリウム
CDCl3 重水素化クロロホルム
EtOH エタノール
K2CO3 炭酸カリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
DMSO−d6 重水素化ジメチルスルホキシド
TMS テトラメチルシラン
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
式I
式中、
各R1、R2、R4及びR5は、H、非置換または置換C1-8アルキル、非置換または置換C3-8シクロアルキル、非置換または置換複素環、非置換または置換C6-10アリール、非置換または置換C3-8シクロアルケニル、ハロゲン、−S(O)2NR10R11、−NR12R13、−S(O)pR14、−C(O)R15、−SR16及び−OR16からそれぞれ独立して選択されており、各前記アルキル置換基は1つ以上のR20からそれぞれ独立して選択されており、各前記シクロアルキル置換基は1つ以上のR21からそれぞれ独立して選択されており、各前記複素環置換基は1つ以上のR22からそれぞれ独立して選択されており、各前記アリール置換基は1つ以上のR23からそれぞれ独立して選択されており、各前記シクロアルケニル置換基は1つ以上のR24からそれぞれ独立して選択されており、
R3は、非置換もしくは置換C1-8アルキル、非置換もしくは置換C3-8シクロアルキル、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換C6-10アリール、非置換もしくは置換C3-8シクロアルケニル、ハロゲン、−S(O)2NR10R11、−NR12R13、−S(O)pR14、−C(O)R15、−SR16または−OR17であり、前記アルキル置換基は1つ以上のR20から選択されており、前記シクロアルキル置換基は1つ以上のR21から選択されており、前記複素環置換基は1つ以上のR22から選択されており、前記アリール置換基は1つ以上のR23から選択されており、前記シクロアルケニル置換基は1つ以上のR24から選択されており、
R6はH、または非置換もしくは置換C1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は1つ以上のR25から選択されており、
R7はH、または非置換もしくは置換C1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は1つ以上のR25から選択されており、
R8は、H、OR9、NR10R11、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換の複素環から選択されており、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール、ピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換C1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はOH及びハロゲンから選択されており、
R9はH、または非置換もしくは置換C1-8アルキルであり、前記アルキル置換基はOH、ハロゲン、−OC1-8アルキル及び−(OC1-8アルキレン)q−OC1-8アルキルから選択されており、
各R10は、それぞれ独立してHもしくは非置換C1-8アルキルであり、またはR11と共に非置換複素環を形成しており、
各R11は、それぞれ独立してHもしくは非置換C1-8アルキルであり、またはR10と共に非置換複素環を形成しており、
各R12はそれぞれ独立してHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R13はそれぞれ独立してHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R14はそれぞれ独立してOHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R15は、それぞれ独立してH、非置換C1-8アルキル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換C6-10アリールまたは非置換C3-8シクロアルケニルであり、
各R16は、それぞれ独立してH、非置換C1-8アルキル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換C6-10アリールまたは非置換C3-8シクロアルケニルであり、
R17は、H、非置換C1-8アルキル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換C6-10アリールまたは非置換C3-8シクロアルケニルであり、
各R18は、それぞれ独立してH、非置換C1-8アルキル、−CH2−(C3-8シクロアルキル)、−CH2−(C3-8シクロアルケニル)またはベンジルであり、
各R19は、それぞれ独立してH、非置換C1-8アルキル、−CH2−(C3-8シクロアルキル)、−CH2−(C3-8シクロアルケニル)またはベンジルであり、
各R20は、ハロゲン、−OH、−CN、アミノ、ニトロ、エーテル、チオエーテル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換C1-6アリール、非置換複素環、エステル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
各R21、R22、R23及びR24は、ハロゲン、−OH、−CN、アミノ、ニトロ、エーテル、チオエーテル、非置換C1-8アルキル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換C1-6アリール、非置換複素環、エステル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
各R25は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、エーテル、チオエーテル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換C3-8シクロアルケニル、非置換C1-6アリール、非置換複素環、カルボン酸、アミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
mは0または1であり、
nは0、1、2、3、4、5、6、7または8であり、
各pはそれぞれ独立して1または2であり、及び
qは1、2、3、4、5または6である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、これらのどれか1つの薬学的に許容される塩を提供し、
ただし
(a)mが1のとき、nは0ではなく、
(b)mが1のとき、R8はOR9またはNR10R11であり、
(c)mが0であり及びnが0であるとき、R8はHであり、及び
(d)mが0であり及びnが0でないとき、R8はHではないことを条件とする。
mが0であり、
nは1、2、3、4、5、6、7または8であり、及び
R8は、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換の複素環から選択されるカルボキシレート等配電子体であり、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換C1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はOH及びハロゲンから選択されている。
FPR調節(FPR2調節など)によって軽減される1つ以上の疾患または状態を有する、ヒトの対象を含む哺乳動物対象の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用、及び/または、
FPR調節(FPR2調節など)によって軽減される1つ以上の疾患もしくは状態を有する、ヒトの対象を含む哺乳動物対象の治療の方法を提供し、
前記疾患または状態としては、加齢関連黄斑変性症、湿性黄斑変性症、乾性黄斑変性症、 ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、非滲出型加齢黄斑変性症、滲出型加齢黄斑変性症、脈絡膜血管新生、(増殖性)糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、急性黄斑神経網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、嚢胞様黄斑浮腫及び糖尿病性黄斑浮腫などを包含する黄斑変性症ならびに網膜変性などの眼の後方部に影響するアレルギー性眼疾患と状態;伝染性角膜炎、ヘルペス性角膜炎、角膜血管新生、リンパ脈管新生、ブドウ膜炎、網膜炎、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット症候群、バードショット脈絡網膜症、感染症(梅毒、ライム、結核、トキソプラズマ症)、中間部ブドウ膜炎(扁平部炎)、多病巣性脈絡膜炎、多発性消失性白点症候群(MEWDS)、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症、及びブドウ膜炎症候群などの脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群;網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞、嚢胞様黄斑浮腫、播種性血管内凝固、網膜静脈分枝閉塞、高血圧眼底変化、虚血性眼症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞、頸動脈疾患(CAD)、樹氷状血管炎、鎌状赤血球網膜症及び他の異常血色素症、網膜色素線条症、家族性滲出型硝子体網膜症、ならびにイールズ病などの血管疾患/滲出性疾患;交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザーが原因で起こる状態、光線力学的療法が原因で起こる状態、光凝固、手術時低灌流、放射線性網膜症、骨髄移植性網膜症、角膜創傷治癒、術後角膜創傷治癒及び/または炎症、ならびに白内障術後炎症などの外傷性/外科的状態;増殖性硝子体網膜症、及び網膜上膜、増殖性糖尿病性網膜症などの増殖性疾患;眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群(POHS)、眼内炎、トキソプラスマ症、HIV感染関連網膜疾患、HIV感染関連脈絡膜疾患、HIV感染関連ブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片眼性亜急性神経網膜炎、蝿蛆病などの感染性疾患;網膜色素変性、網膜ジストロフィーを伴う全身性疾患、先天性固定夜盲症、錐体ジストロフィー、スタルガルト病及び黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、X連鎖網膜分離、ソースビー眼底変性症、良性同心性黄斑症、Bietti結晶性ジストロフィー、ならびに弾力繊維性仮性黄色腫などの遺伝性疾患;網膜剥離、黄斑円孔、及び巨大網膜裂傷などの網膜裂傷/裂孔;腫瘍に関連した網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜及び網膜色素上皮の複合過誤腫、網膜芽腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星細胞腫、ならびに眼内リンパ腫などの腫瘍;及び斑状内部脈絡膜症、急性後部多発性斑状網膜色素上皮症、近視性網膜変性症、及び急性網膜色素上皮炎などの後眼部に影響する様々な他の疾患、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全(MDG)、緑内障、静脈分枝閉塞症、ベスト卵黄様黄斑変性症、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症(PVR)、及び光受容体もしくは網膜色素上皮の任意の他の変性疾患(Perretti,Mauro et al.Pharmacology&Therapeutics127(2010)175−188)を包含する眼性炎症性疾患であるが、これらに限定されない。
FPR調節(FPR2調節など)によって軽減される1つ以上の疾患または状態を有する、ヒトの対象を含む哺乳動物対象の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用、及び/または、
FPR調節(FPR2調節など)によって軽減される1つ以上の疾患もしくは状態を有する、ヒトの対象を含む哺乳動物対象の治療の方法を提供し、
前記疾患または状態は、皮膚創傷治癒、過形成性瘢痕、ケロイド、火傷、酒さ、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、脂漏性皮膚炎、日光角化症、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、黒色腫、ウイルス性疣贅、光老化、光損傷、黒皮症、炎症後色素沈着過剰症、色素異常症、脱毛症、瘢痕及び非瘢痕性形態を包含する皮膚炎症性疾患または状態であるが、これらに限定されない。
FPR調節(FPR2調節など)によって軽減される1つ以上の疾患または状態を有する、ヒトの対象を含む哺乳動物患者の対象のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用、及び/または、
FPR調節(FPR2調節など)によって軽減される1つ以上の疾患もしくは状態を有する、ヒトの対象を含む哺乳動物対象の治療の方法を提供し、
前記疾患または状態は、卒中、冠動脈疾患、閉塞性気道疾患、HIV媒介レトロウィルス感染症、冠動脈疾患などの心臓血管疾患、神経性炎症、神経疾患、疼痛、免疫不全、リューマチ性関節炎、ぜんそく、アレルギー疾患、全身性エリテマトーデス、アルツハイマー病、関節炎、敗血症、炎症性大腸疾患、悪液質、及び狭心症から選択される。
成分 量(%w/v)
活性成分 約0.001〜5
防腐剤 0〜0.10
賦形剤 0〜40
等張性調整剤 0〜10
緩衝剤 0.01〜10
pH調整剤 適量 pH4.5〜7.8
酸化防止剤 必要量
界面活性剤 必要量
精製水 100%調製用
式I
式中、
各R1、R2、R4及びR5は、H、非置換または置換C1-8アルキル、非置換または置換C3-8シクロアルキル、非置換または置換複素環、非置換または置換C6-10アリール、非置換または置換C3-8シクロアルケニル、ハロゲン、−S(O)2NR10R11、−NR12R13、−S(O)pR14、−C(O)R15、−SR16及び−OR16からそれぞれ独立して選択されており、各前記アルキル置換基は1つ以上のR20からそれぞれ独立して選択されており、各前記シクロアルキル置換基は1つ以上のR21からそれぞれ独立して選択されており、各前記複素環置換基は1つ以上のR22からそれぞれ独立して選択されており、各前記アリール置換基は1つ以上のR23からそれぞれ独立して選択されており、各前記シクロアルケニル置換基は1つ以上のR24からそれぞれ独立して選択されており、
R3は、非置換もしくは置換C1-8アルキル、非置換もしくは置換C3-8シクロアルキル、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換C6-10アリール、非置換もしくは置換C3-8シクロアルケニル、ハロゲン、−S(O)2NR10R11、−NR12R13、−S(O)pR14、−C(O)R15、−SR16または−OR17であり、前記アルキル置換基は1つ以上のR20から選択されており、前記シクロアルキル置換基は1つ以上のR21から選択されており、前記複素環置換基は1つ以上のR22から選択されており、前記アリール置換基は1つ以上のR23から選択されており、前記シクロアルケニル置換基は1つ以上のR24から選択されており、
R6はH、または非置換もしくは置換C1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は1つ以上のR25から選択されており、
R7はH、または非置換もしくは置換C1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は1つ以上のR25から選択されており、
R8は、H、OR9、NR10R11、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換の複素環から選択されており、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換C1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はOH及びハロゲンから選択されており、
R9はH、または非置換もしくは置換C1-8アルキルであり、前記アルキル置換基はOH、ハロゲン、−OC1-8アルキル及び−(OC1-8アルキレン)q−OC1-8アルキルから選択されており、
各R10は、それぞれ独立してHもしくは非置換C1-8アルキルであり、またはR11と共に非置換複素環を形成しており、
各R11は、それぞれ独立してHもしくは非置換C1-8アルキルであり、またはR10と共に非置換複素環を形成しており、
各R12はそれぞれ独立してHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R13はそれぞれ独立してHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R14はそれぞれ独立してOHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R15は、それぞれ独立してH、非置換C1-8アルキル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換C6-10アリールまたは非置換C3-8シクロアルケニルであり、
各R16は、それぞれ独立してH、非置換C1-8アルキル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換C6-10アリールまたは非置換C3-8シクロアルケニルであり、
R17は、H、非置換C1-8アルキル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換C6-10アリールまたは非置換C3-8シクロアルケニルであり、
各R18は、それぞれ独立してH、非置換C1-8アルキル、−CH2−(C3-8シクロアルキル)、−CH2−(C3-8シクロアルケニル)またはベンジルであり、
各R19は、それぞれ独立してH、非置換C1-8アルキル、−CH2−(C3-8シクロアルキル)、−CH2−(C3-8シクロアルケニル)またはベンジルであり、
各R20は、ハロゲン、−OH、−CN、アミノ、ニトロ、エーテル、チオエーテル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換C1-6アリール、非置換複素環、エステル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
各R21、R22、R23及びR24は、ハロゲン、−OH、−CN、アミノ、ニトロ、エーテル、チオエーテル、非置換C1-8アルキル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換C1-6アリール、非置換複素環、エステル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
各R25は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、エーテル、チオエーテル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換C3-8シクロアルケニル、非置換C1-6アリール、非置換複素環、カルボン酸、アミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
mは0または1であり、
nは0、1、2、3、4、5、6、7または8であり、
各pはそれぞれ独立して1または2であり、及び
qは1、2、3、4、5または6である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、これらのどれか1つの薬学的に許容される塩を提供し、
ただし
(a)mが1のとき、nは0ではなく、
(b)mが1のとき、R8はOR9またはNR10R11であり、
(c)mが0であり及びnが0であるとき、R8はHであり、及び
(d)mが0であり及びnが0でないとき、R8はHではないことを条件とする。
各R1、R2、R4及びR5は、H、非置換または置換C1-8アルキル、ハロゲン、−S(O)2NR10R11、−NR12R13、−S(O)pR14、−C(O)R15、−SR16及び−OR16からそれぞれ独立して選択されており、各前記アルキル置換基は1つ以上のR20からそれぞれ独立して選択されており、
各R3は、非置換または置換C1-8アルキル、ハロゲン、−S(O)2NR10R11、−NR12R13、−S(O)pR14、−C(O)R15、−SR16及び−OR17であり、前記アルキル置換基は1つ以上のR20から選択されており、
R6はH、または非置換もしくは置換C1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は1つ以上のR25から選択されており、
R7はH、または非置換もしくは置換C1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は1つ以上のR25から選択されており、
R8は、H、OR9、NR10R11、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換の複素環から選択されており、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換C1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はOH及びハロゲンから選択されており、
R9はH、または非置換もしくは置換C1-8アルキルであり、前記アルキル置換基はOH、ハロゲン、−OC1-8アルキル及び−(OC1-8アルキレン)q−OC1-8アルキルから選択されており、
各R10は、それぞれ独立してH、非置換C1-8アルキルであり、またはR11と共に複素環を形成しており、
各R11は、それぞれ独立してH、非置換C1-8アルキルであり、またはR10と共に複素環を形成しており、
各R12はそれぞれ独立してHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R13はそれぞれ独立してHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R14はそれぞれ独立してOHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R15は、それぞれ独立してH、非置換C1-8アルキル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換C6-10アリールまたは非置換C3-8シクロアルケニルであり、
各R16は、それぞれ独立してH、非置換C1-8アルキル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換C6-10アリールまたは非置換C3-8シクロアルケニルであり、
R17はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R18はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R19はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R20は、ハロゲン、−OH、−CN、アミノ、ニトロ、エーテル、チオエーテル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換C1-6アリール、非置換複素環、エステル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
各R25は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、エーテル、チオエーテル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換C3-8シクロアルケニル、非置換C1-6アリール、非置換複素環、カルボン酸、アミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
mは0または1であり、
nは0、1または2であり、
各pはそれぞれ独立して1または2であり、及び
qは1、2、3、4、5または6である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、これらのどれか1つの薬学的に許容される塩を提供し、
ただし、
(a)mが1のとき、nは0ではなく、
(b)mが1のとき、R8はOR9またはNR10R11であり、
(c)mが0であり及びnが0であるとき、R8はHであり、及び
(d)mが0であり及びnが0でないとき、R8はHではないことを条件とする。
各R1、R2、R4及びR5は、H、非置換または置換C1-8アルキル、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択されており、各前記アルキル置換基は1つ以上のR20からそれぞれ独立して選択されており、
R3は非置換または置換C1-8アルキル、ハロゲンまたは−OR17であり、前記アルキル置換基は1つ以上のR20から選択されており、
R6はH、または非置換もしくは置換C1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は1つ以上のR25から選択されており、
R7はH、または非置換もしくは置換C1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は1つ以上のR25から選択されており、
R8は、H、OR9、NR10R11、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換の複素環から選択されており、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換C1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はOH及びハロゲンから選択されており、
R9はH、または非置換もしくは置換C1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は、OH、ハロゲン、−OC1-8アルキル及び−(OC1-3アルキレン)q−OC1-3アルキル(例えば−OCH2CH2−OCH3または−(OCH2CH2)2−OCH2CH3)から選択されており、
R10はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
R11はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
R17はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R18はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R19はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R20は、ハロゲン、−OH、−CN、アミノ、ニトロ、エーテル、チオエーテル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換C1-6アリール、非置換複素環、エステル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
各R25は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、エーテル、チオエーテル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換C3-8シクロアルケニル、非置換C1-6アリール、非置換複素環、カルボン酸、及びアミドからそれぞれ独立して選択されており、
mは0または1であり、
nは0、1または2であり、及び
qは1、2、3、4、5または6である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、これらのどれか1つの薬学的に許容される塩を提供し、
ただし
(a)mが1のとき、nは0ではなく、
(b)mが1のとき、R8はOR9またはNR10R11であり、
(c)mが0であり及びnが0であるとき、R8はHであり、及び
(d)mが0であり及びnが0でないとき、R8はHではないことを条件とする
各R1、R2、R4及びR5は、H、非置換C1-8アルキル、非置換C1-8ハロアルキル、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択されており、
R3は、非置換C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、ハロゲンまたは−OR17であり、
R6はH、または非置換もしくは置換C1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は1つ以上のR25から選択されており、
R7はHであり、
R8は、H、OR9、NR10R11、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換の複素環から選択されており、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換C1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はOH及びハロゲンから選択されており、
R9はH、または非置換もしくは置換C1-8アルキルであり、前記アルキル置換基はOH、ハロゲン、−OC1-8アルキル及び−(OC1-3アルキレン)q−OC1-3アルキルから選択されており、
R10はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
R11はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
R17は非置換C1-8アルキルであり、
各R18はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R19はHであり、
R25は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、エーテル、チオエーテル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換C3-8シクロアルケニル、非置換C1-6アリール、非置換複素環、カルボン酸、及びアミドからそれぞれ独立して選択されており、
mは0または1であり、
nは0、1または2であり、及び
qは1、2または3である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、これらのどれか1つの薬学的に許容される塩を提供し、
ただし
(a)mが1のとき、nは0ではなく、
(b)mが1のとき、R8はOR9またはNR10R11であり、
(c)mが0であり及びnが0であるとき、R8はHであり、及び
(d)mが0であり及びnが0でないとき、R8はHではないことを条件とする。
各R1、R2、R4及びR5は、H、非置換C1-8アルキル、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択されており、
R3はC1-8ハロアルキル、ハロゲンまたは−OR17であり、
R6はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
R7はHであり、
R8は、H、OR9、NR10R11、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換の複素環から選択されており、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換C1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はOH及びハロゲンから選択されており、
R9はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
R10はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
R11はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
R17は非置換C1-8アルキルであり、
各R18はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R19はHであり、
mは0または1であり、及び
nは0、1または2である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、これらのどれか1つの薬学的に許容される塩を提供し、
ただし
(a)mが1のとき、nは0ではなく、
(b)mが1のとき、R8はOR9またはNR10R11であり、
(c)mが0であり及びnが0であるとき、R8はHであり、及び
(d)mが0であり及びnが0でないとき、R8はHではないことを条件とする。
R1はHまたはハロゲンであり、
R2はHであり、
R3はC1-3ハロアルキル、ハロゲンまたは−OR17であり、
R4はHであり、
R5はHまたはハロゲンであり、
R6はHまたは非置換C1-3アルキルであり、
R7はHであり、
R8は、H、OR9、NR10R11、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換の複素環から選択されており、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換C1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はOH及びハロゲンから選択されており、
R9はHまたは非置換C1-4アルキルであり、
R10はHまたは非置換C1-3アルキルであり、
R11はHまたは非置換C1-3アルキルであり、
R17は非置換C1-3アルキルであり、
各R18はHまたは非置換C1-3アルキルであり、
各R19はHであり、
mは0または1であり、及び
nは0、1または2である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、これらのどれか1つの薬学的に許容される塩を提供し、
ただし
(a)mが1のとき、nは0ではなく、
(b)mが1のとき、R8はOR9またはNR10R11であり、
(c)mが0であり及びnが0であるとき、R8はHであり、及び
(d)mが0であり及びnが0でないとき、R8はHではないことを条件とする。
各R20は、ハロゲン、−OH、−CN、ニトロ、−NRxRy、−OC1-8アルキル、−SC1-8アルキル、−OC(O)C1-8アルキル、−C(O)OC1-8アルキル、カルボン酸、−C(O)C1-8アルキル、−C(O)N(Rx)(Ry)、−NRxC(O)Ry、−S(O)2N(Rx)(Ry)、−NRxS(O)2Ry、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、各Rx及びRyはH及び非置換C1-8アルキルからそれぞれ独立して選択されており、
各R21、R22、R23及びR24は、ハロゲン、−OH、−CN、ニトロ、−NRxRy、−OC1-8アルキル、−SC1-8アルキル、非置換C1-8アルキル、−OC(O)C1-8アルキル、−C(O)OC1-8アルキル、カルボン酸、−C(O)C1-8アルキル、−C(O)N(Rx)(Ry)、−NRxC(O)Ry、−S(O)2N(Rx)(Ry)、−NRxS(O)2Ry、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、各Rx及びRyはH及び非置換C1-8アルキルからそれぞれ独立して選択されており、
各R25は、ハロゲン、−OH、−NRxRy、OC1-8アルキル、−SC1-8アルキル、カルボン酸、非置換C3-8シクロアルキル、非置換C3-8シクロアルケニル、非置換C1-6アリール、非置換複素環、C(O)N(Rx)(Ry)、−NRxC(O)Ry、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、各Rx及びRyはH及び非置換C1-8アルキルからそれぞれ独立して選択されている、化合物を提供する。
各R20は、ハロゲン、−OH、−CN、ニトロ、−NRxRy、−OC1-3アルキル、−SC1-3アルキル、−OC(O)C1-3アルキル、−C(O)OC1-3アルキル、カルボン酸、−C(O)C1-3アルキル、−C(O)N(Rx)(Ry)、−NRxC(O)Ry、−S(O)2N(Rx)(Ry)、−NRxS(O)2Ry、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、各Rx及びRyはH及び非置換C1-3アルキルからそれぞれ独立して選択されており、
各R21、R22、R23及びR24は、ハロゲン、−OH、−CN、ニトロ、−NRxRy、−OC1-3アルキル、−SC1-3アルキル、非置換C1-3アルキル、−OC(O)C1-3アルキル、−C(O)OC1-3アルキル、カルボン酸、−C(O)C1-3アルキル、−C(O)N(Rx)(Ry)、−NRxC(O)Ry、−S(O)2N(Rx)(Ry)、−NRxS(O)2Ry、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、各Rx及びRyはH及び非置換C1-3アルキルからそれぞれ独立して選択されており、
各R25は、ハロゲン、−OH、−NRxRy、OC1-3アルキル、−SC1-3アルキル、カルボン酸、非置換C3-8シクロアルキル、非置換C3-8シクロアルケニル、非置換C1-6アリール、非置換複素環、C(O)N(Rx)(Ry)、−NRxC(O)Ry、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、各Rx及びRyはH及び非置換C1-3アルキルからそれぞれ独立して選択されている、化合物を提供する。
各R20は、ハロゲン、−OH、−CN、ニトロ、−NRxRy、−OC1-8アルキル、−SC1-8アルキル、−OC(O)C1-8アルキル、−C(O)OC1-8アルキル、カルボン酸、−C(O)C1-8アルキル、−C(O)N(Rx)(Ry)、−NRxC(O)Ry、−S(O)2N(Rx)(Ry)、−NRxS(O)2Ry、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、各Rx及びRyはH及び非置換C1-8アルキルからそれぞれ独立して選択されている、化合物を提供する。
各R20は、ハロゲン、−OH、−CN、ニトロ、−NRxRy、−OC1-3アルキル、−SC1-3アルキル、−OC(O)C1-3アルキル、−C(O)OC1-3アルキル、カルボン酸、−C(O)C1-3アルキル、−C(O)N(Rx)(Ry)、−NRxC(O)Ry、−S(O)2N(Rx)(Ry)、−NRxS(O)2Ry、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、各Rx及びRyはH及び非置換C1-3アルキルからそれぞれ独立して選択されている、化合物を提供する。
各R25は、ハロゲン、−OH、−NRxRy、OC1-8アルキル、−SC1-8アルキル、カルボン酸、非置換C3-8シクロアルキル、非置換C3-8シクロアルケニル、非置換C1-6アリール、非置換複素環、C(O)N(Rx)(Ry)、−NRxC(O)Ry、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、各Rx及びRyはH及び非置換C1-8アルキルからそれぞれ独立して選択されている、化合物を提供する。
各R25は、ハロゲン、−OH、−NRxRy、OC1-3アルキル、−SC1-3アルキル、カルボン酸、非置換C3-8シクロアルキル、非置換C3-8シクロアルケニル、非置換C1-6アリール、非置換複素環、C(O)N(Rx)(Ry)、−NRxC(O)Ry、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、各Rx及びRyはH及び非置換C1-3アルキルからそれぞれ独立して選択されている、化合物を提供する。
各前記アルキル置換基は、ハロゲン、−OH、−CN、ニトロ、−NRxRy、−OC1-3アルキル、−OC(O)C1-3アルキル、−C(O)OC1-3アルキル及びカルボン酸から選択されており、各Rx及びRyはH及び非置換C1-3アルキルからそれぞれ独立して選択されている、化合物を提供する。
mは0であり、
nは0であり、及び
R8はHである、化合物を提供する。
mは1であり、
nは1であり、
R8はOR9であり、式中、R9は非置換C1-8アルキルであり、
R18はHであり、及び
R19はHである、化合物を提供する。
mは1であり、
nは1であり、
R8はOR9であり、式中、R9はHであり、
R18はHであり、及び
R19はHである、化合物を提供する。
mは1であり、
nは1であり、
R8はOR9であり、式中、R9は非置換C1-8アルキルであり、
R18は非置換C1-8アルキルであり、及び
R19はHである、化合物を提供する。
mは1であり、
nは1であり、
R8はOR9であり、式中、R9はHであり、
R18は非置換C1-8アルキルであり、及び
R19はHである、化合物を提供する。
mは1であり、
nは2であり、
R8はNR10R11であり、式中、R10はHまたは非置換C1-8アルキルであり、R11はH、または非置換もしくは置換C1-8アルキルであり、
各R18はHであり、及び
各R19はHである、化合物を提供する。
mは1であり、
nは2であり、
R8はOR9であり、式中、R9は非置換C1-8アルキルであり、
各R18はHであり、及び
各R19はHである、化合物を提供する。
mは1であり、
nは2であり、
R8はOR9であり、式中、R9はHであり、
各R18はHであり、及び
各R19はHである、化合物を提供する。
mは0であり、
nは2であり、
R8はOR9であり、式中、R9はHであり、
各R18はHであり、及び
各R19はHである、化合物を提供する。
更なる実施形態では前記疾患または状態は、加齢関連黄斑変性症、湿性黄斑変性症、乾性黄斑変性症、ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、非滲出型加齢黄斑変性症、滲出型加齢黄斑変性症、脈絡膜血管新生、(増殖性)糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、急性黄斑神経網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、嚢胞様黄斑浮腫及び糖尿病性黄斑浮腫などを包含する黄斑変性症ならびに網膜変性などの眼の後方部に影響するアレルギー性眼疾患と状態;伝染性角膜炎、ヘルペス性角膜炎、角膜血管新生、リンパ脈管新生、網膜炎、及び急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット症候群、バードショット脈絡網膜症、感染症(梅毒、ライム、結核、トキソプラズマ症)、中間部ブドウ膜炎(扁平部炎)、多病巣性脈絡膜炎、多発性消失性白点症候群(MEWDS)、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症、及びブドウ膜炎症候群などの脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群;網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞、嚢胞様黄斑浮腫、播種性血管内凝固、網膜静脈分枝閉塞、高血圧眼底変化、虚血性眼症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞、頸動脈疾患(CAD)、樹氷状血管炎、鎌状赤血球網膜症及び他の異常血色素症、網膜色素線条症、家族性滲出型硝子体網膜症、ならびにイールズ病などの血管疾患/滲出性疾患;交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザーが原因で起こる状態、光線力学的療法が原因で起こる状態、光凝固、手術時低灌流、放射線性網膜症、骨髄移植性網膜症、術後角膜創傷治癒または炎症、及び白内障術後炎症などの外傷性/外科的状態;増殖性硝子体網膜症、及び網膜上膜、増殖性糖尿病性網膜症などの増殖性疾患;眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群(POHS)、眼内炎、トキソプラスマ症、HIV感染関連網膜疾患、HIV感染関連脈絡膜疾患、HIV感染関連ブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片眼性亜急性神経網膜炎、蝿蛆病などの感染性疾患;網膜色素変性、網膜ジストロフィーを伴う全身性疾患、先天性固定夜盲症、錐体ジストロフィー、スタルガルト病及び黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、X連鎖網膜分離、ソースビー眼底変性症、良性同心性黄斑症、Bietti結晶性ジストロフィー、ならびに弾力繊維性仮性黄色腫などの遺伝性疾患;網膜剥離、黄斑円孔、及び巨大網膜裂傷などの網膜裂傷/裂孔;腫瘍に関連した網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜及び網膜色素上皮の複合過誤腫、網膜芽腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星細胞腫、ならびに眼内リンパ腫などの腫瘍;及び斑状内部脈絡膜症状、急性後部多発性斑状網膜色素上皮症、近視性網膜変性症、及び急性網膜色素上皮炎などの後眼部に影響する様々な他の疾患、卒中、冠状動脈疾患、閉塞性気道疾患、HIV媒介レトロウィルス感染症、冠状動脈疾患を含む心臓血管疾患、神経性炎症、神経疾患、疼痛及び免疫不全、ぜんそく、アレルギー疾患、炎症、全身エリテマトーデス、乾癬、アルツハイマー病などのCNS疾患、関節炎、敗血症、炎症性大腸疾患、悪液質、狭心症などの全身性炎症性疾患、術後角膜炎症、眼瞼炎、MGD、皮膚創傷治癒、角膜創傷治癒熱傷、酒さ、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、脂漏性皮膚炎、日光角化症、ウイルス性疣贅、光老化、リューマチ性関節炎及び関連する炎症性疾患、脱毛症、緑内障、静脈分枝閉塞症、ベスト卵黄様黄斑変性症、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症(PVR)、ならびに光受容体または網膜色素上皮の任意の他の変性疾患から選択される。
更なる実施形態で、皮膚炎症性疾患または状態は、皮膚創傷、過形成性瘢痕、ケロイド、火傷、酒さ、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、脂漏性皮膚炎、日光角化症、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、黒色腫、ウイルス性疣贅、光老化、光損傷、黒皮症、炎症後色素沈着過剰症、色素異常症、脱毛症、瘢痕及び非瘢痕性形態を包含する皮膚炎症性疾患または状態から選択される
生物学的データ
一般式Iによる化合物の生物活性を下の表7に示す。FPR2を安定して発現するCHO−Gα16細胞を培養した(F12、10%FBS、1%PSA、400μg/mlジェネテシン及び50μg/mlハイグロマイシン)。一般的に実験の前日に、18,000細胞/ウェルを、ポリ−D−リシンでコーティングされた384ウェルクリアボトムプレートに蒔いた。翌日、スクリーニング化合物誘導カルシウム活性をFLIPRTetraで測定した。EP3及びMultiPROBEロボット液体操作装置を使用して、薬剤プレートを384ウェルマイクロプレートに作製した。化合物を0.61〜10,000nMの範囲の濃度で試験した。結果を、EC50(nM)及び有効値として示した。
表7
ND:同定されず
Claims (15)
- 式Iの化合物もしくはそれらの互変異性体、またはこれらのどれか1つの薬学的に許容される塩であって、
式I
式中、
各R1、R2、R4及びR5は、H、非置換または置換C1-8アルキル、非置換または置換C3-8シクロアルキル、非置換または置換複素環、非置換または置換C6-10アリール、非置換または置換C3-8シクロアルケニル、ハロゲン、−S(O)2NR10R11、−NR12R13、−S(O)pR14、−C(O)R15、−SR16及び−OR16からそれぞれ独立して選択されており、各前記アルキル置換基は1つ以上のR20からそれぞれ独立して選択されており、各前記シクロアルキル置換基は1つ以上のR21からそれぞれ独立して選択されており、各前記複素環置換基は1つ以上のR22からそれぞれ独立して選択されており、各前記アリール置換基は1つ以上のR23からそれぞれ独立して選択されており、各前記シクロアルケニル置換基は1つ以上のR24からそれぞれ独立して選択されており、
R3は、非置換もしくは置換C1-8アルキル、非置換もしくは置換C3-8シクロアルキル、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換C6-10アリール、非置換もしくは置換C3-8シクロアルケニル、ハロゲン、−S(O)2NR10R11、−NR12R13、−S(O)pR14、−C(O)R15、−SR16または−OR17であり、前記アルキル置換基は1つ以上のR20から選択されており、前記シクロアルキル置換基は1つ以上のR21から選択されており、前記複素環置換基は1つ以上のR22から選択されており、前記アリール置換基は1つ以上のR23から選択されており、前記シクロアルケニル置換基は1つ以上のR24から選択されており、
R6はH、非置換または置換C1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は1つ以上のR25から選択されており、
R7はH、非置換または置換C1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は1つ以上のR25から選択されており、
R8は、H、OR9、NR10R11、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換の複素環から選択されており、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール、ピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換C1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はOH及びハロゲンから選択されており、
R9はH、または非置換もしくは置換C1-8アルキルであり、前記アルキル置換基はOH、ハロゲン、−OC1-8アルキル及び−(OC1-8アルキレン)q−OC1-8アルキルから選択されており、
各R10は、それぞれ独立してHもしくは非置換C1-8アルキルであり、またはR11と共に非置換複素環を形成しており、
各R11は、それぞれ独立してHもしくは非置換C1-8アルキルであり、またはR10と共に非置換複素環を形成しており、
各R12はそれぞれ独立してHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R13はそれぞれ独立してHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R14はそれぞれ独立してOHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R15は、それぞれ独立してH、非置換C1-8アルキル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換C6-10アリールまたは非置換C3-8シクロアルケニルであり、
各R16は、それぞれ独立してH、非置換C1-8アルキル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換C6-10アリールまたは非置換C3-8シクロアルケニルであり、
R17は、H、非置換C1-8アルキル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換C6-10アリールまたは非置換C3-8シクロアルケニルであり、
各R18は、それぞれ独立してH、非置換C1-8アルキル、−CH2−(C3-8シクロアルキル)、−CH2−(C3-8シクロアルケニル)またはベンジルであり、
各R19は、それぞれ独立してH、非置換C1-8アルキル、−CH2−(C3-8シクロアルキル)、−CH2−(C3-8シクロアルケニル)またはベンジルであり、
各R20は、ハロゲン、−OH、−CN、アミノ、ニトロ、エーテル、チオエーテル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換C1-6アリール、非置換複素環、エステル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
各R21、R22、R23及びR24は、ハロゲン、−OH、−CN、アミノ、ニトロ、エーテル、チオエーテル、非置換C1-8アルキル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換C1-6アリール、非置換複素環、エステル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
各R25は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、エーテル、チオエーテル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換C3-8シクロアルケニル、非置換C1-6アリール、非置換複素環、カルボン酸、アミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
mは0または1であり、
nは0、1、2、3、4、5、6、7または8であり、
各pはそれぞれ独立して1または2であり、及び
qは1、2、3、4、5または6であり、
ただし、
(a)mが1のとき、nは0ではなく、
(b)mが1のとき、R8はOR9またはNR10R11であり、
(c)mが0及びnが0のとき、R8はHであり、
(d)mが0であり及びnが0でないとき、R8はHではないことを条件とする、
前記式Iの化合物もしくはそれらの互変異性体、またはこれらのどれか1つの薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物もしくはそれらの互変異性体、またはこれらのどれか1つの薬学的に許容される塩であって、式中、
各R1、R2、R4及びR5は、H、非置換または置換C1-8アルキル、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択されており、各前記アルキル置換基は1つ以上のR20からそれぞれ独立して選択されており、
R3は非置換または置換C1-8アルキル、ハロゲンまたは−OR17であり、前記アルキル置換基は1つ以上のR20から選択されており、
R6はH、非置換または置換C1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は1つ以上のR25から選択されており、
R7はH、非置換または置換C1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は1つ以上のR25から選択されており、
R8は、H、OR9、NR10R11、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換の複素環から選択されており、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール、ピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換C1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はOH及びハロゲンから選択されており、
R9はH、または非置換もしくは置換C1-8アルキルであり、前記アルキル置換基はOH、ハロゲン、−OC1-8アルキル及び−(OC1-3アルキレン)q−OC1-3アルキルから選択されており、
R10はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
R11はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
R17はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R18はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R19はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R20は、ハロゲン、−OH、−CN、アミノ、ニトロ、エーテル、チオエーテル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換C1-6アリール、非置換複素環、エステル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
各R25は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、エーテル、チオエーテル、非置換C3-8シクロアルキル、非置換C3-8シクロアルケニル、非置換C1-6アリール、非置換複素環、カルボン酸、及びアミドからそれぞれ独立して選択されており、
mは0または1であり、
nは0、1または2であり、及び
qは1、2、3、4、5または6である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、またはこれらのどれか1つの薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物もしくはそれらの互変異性体、またはこれらのどれか1つの 薬学的に許容される塩であって、式中、
R1はHまたはハロゲンであり、
R2はHであり、
R3は、C1-3ハロアルキル、ハロゲンまたは−OR17であり、
R4はHであり、
R5はHまたはハロゲンであり、
R6はHまたは非置換C1-3アルキルであり、
R7はHであり、
R8は、H、OR9、NR10R11、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換の複素環から選択されており、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール、ピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換C1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はOH及びハロゲンから選択されており、
R9はHまたは非置換C1-4アルキルであり、
R10はHまたは非置換C1-3アルキルであり、
R11はHまたは非置換C1-3アルキルであり、
R17は非置換C1-3アルキルであり、
各R18はHまたは非置換C1-3アルキルであり、
各R19はHであり、
mは0または1であり、及び
nは0、1または2である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、またはこれらのどれか1つの薬学的に許容される塩。 - 請求項3に記載の化合物であって、式中R8はH、OR9及びNR10R11から選択される、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、式中、
mは0であり、
nは0であり、及び
R8はHである、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、式中、
mは1であり、
nは1であり、
R8はOR9であり、式中、R9はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
R18はHまたは非置換C1-8アルキルであり、及び
R19はHである、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、式中、
mは1であり、
nは2であり、
R8はNR10R11であり、式中、R10はHまたは非置換C1-8アルキルであり、R11はH、または非置換もしくは置換C1-8アルキルであり、
各R18はHであり、及び
各R19はHである、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、式中、
mは1であり、
nは2であり、
R8はOR9であり、式中、R9はHまたは非置換C1-8アルキルであり、
各R18はHであり、及び
各R19はHである、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、式中
mは0であり、
nは2であり、
R8はOR9であり、式中、R9はHであり、
各R18はHであり、及び
各R19はHである、化合物。 - 活性成分として、請求項1に記載の化合物の治療に有効な量を含む医薬品組成物、及び薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体。
- 活性成分として請求項10に記載の化合物の治療に有効な量を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患または状態の治療を必要とする患者のそれを治療する方法であって、前記方法が、前記患者に請求項1に記載の化合物の治療に有効な量を投与すること、それによって前記疾患または状態を治療することを含む、前記方法。
- 前記炎症性疾患または状態が(a)ドライアイ及び手術後の炎症、または(b)乾癬及び酒さから選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項13に記載の方法。
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