JP2017519762A - 免疫グロブリン単一可変ドメインでttpを処置する方法、およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ヒトTTP患者へのvWFに対する少なくとも1つの免疫グロブリン単一可変ドメインを含むポリペプチドの投与が、応答までの時間の著しい短縮とより少ない合併症を提供するという知見に基づく。本発明は、それを必要とするヒトにおいてvWF関連疾患を処置することにおける使用のための、フォン・ヴィレブランド因子(vWF)に対する少なくとも1つの免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISVD)を含むポリペプチドを提供する。本発明はさらに、TTPを処置するための投与単位形態、キットおよび医学的使用に関する。
2.1 血小板凝集におけるvWFの役割
多量体血漿タンパク質フォン・ヴィレブランド因子(vWF)は、血管の傷害の際に損傷を受けた血管壁へ循環血小板を動員するために必須である。この動員は、vWF A1ドメインの血小板受容体糖タンパク質GPIb-IX-Vとの結合を通して媒介される。
vWFは、内皮細胞により発現された後、超巨大多量体または超巨大vWF(ultra-large vWF:ULvWF)として、循環中に分泌される。これらの多量体は、ADAMTS13による酵素的切断を通して、より小さな通常のサイズの多量体にプロセッシングされる。これらの通常のサイズのvWFの多量体において、A1ドメイン中のGPIb-IX-V血小板受容体結合部位は隠されており、血小板と自発的には反応しない。A1ドメイン中のGPIb-IX-V血小板受容体結合部位の立体構造的活性化は、固定化により、または剪断応力の条件下において引き起こされ、血小板接着およびその後の血栓形成をもたらす。
血栓性血小板減少性紫斑病(「TTP」)は、ULvWF多量体が関連していると考えられている血液凝固系の稀かつ生命を脅かす疾患であり、過剰な血小板凝集に起因する小血管における血栓形成のリスクの増大をもたらす。状態は、微小循環中の全身性の血小板凝集により特徴づけられ、多くの臓器において変動性の虚血(fluctuating ischaemia)をもたらす。持続する場合、これは、重度の血小板減少症および赤血球の断片化を伴う組織梗塞を引き起こし得る。
ULvWF多量体は、血小板受容体GPIb-IX-Vと自発的に相互作用する天然の能力を有する。健康な対象において、これらのULvWF多量体は、vWFプロテアーゼADAMTS13による切断を介して、即座に通常のサイズのvWF多量体へとプロセッシングされる。しかし、ADAMTS13活性は、遺伝性TTPならびに後天性の特発性TTPにおいて著しく欠損していることが見出された。TTPを有する患者の多くは、ADAMTS13に対する自己抗体を有し、これがULvWF多量体のプロセッシングの障害をもたらす。結果として、ULvWFのA1ドメインは、恒常的に活性であり、GPIb-IX-V血小板受容体と容易に相互作用する。これが、最終的に、TTP患者集団において見出される特徴的な血餅の形成をもたらす。
過去30年間にわたりTTPについて行われた研究は、当該疾患の病態生理学の理解を改善し、基礎疾患のプロセスを標的とする新規の剤の潜在的な開発を可能にした。しかしながら、現在、TTPのための認可された治療は存在せず、現在評価が行われている、より新しい治療は存在するが、これらの潜在的処置の研究は、比較的初期段階にある。
vWFに対するISVD(例えばALX 0081)は、多量体vWFに活発に結合し、それにより、任意のサイズおよび活性段階の多量体vWFのGPIb-IX-V血小板受容体との相互作用を遮断することが示されている。ALX 0081とvWFとの相互作用は、高度に特異的であり、それは、ヒト血球細胞または血小板とは相互作用しない。さらに、その血小板GPIb-IX-V受容体に対する干渉は、vWF A1ドメインの結合を通して選択的であり、それは、vWFが線維性コラーゲンまたはVI型コラーゲンと相互作用する能力に影響を及ぼさない。また、VWFに対するISVD(例えばALX 0081)は、(残りの)vWF-プロテアーゼADAMTS13の活性に影響を及ぼさず、それらはFVIIIのvWFへの結合にも干渉しないことが示されている。
しかし、ヒトの健康な志願者は、一般的にVWFに対するISVD、または具体的にALX 0081の、TTP患者の基礎病態における効力について予測的ではない。vWFは、TTP患者において量のみならず質においても異常である。ULvWFがTTP患者における止血において正常に機能しないことは受け入れられているが、基底にある機構は理解されていない。TTP患者においては、急性のエピソードの間に、より高いvWFレベルが予測される(Lotta et al. 2011 J Thromb Haemost 9:1744-51;Stufano et al. 2012 J Thromb Haemost 10:728-730)。
適切な動物モデルの欠如に起因して、in vivoでALX 0081がULvWFを中和する効力は実証されていない。
TTP患者のための改善された治療についての必要性が存在する。
本発明は、ヒトTTP患者へのvWFに対する少なくとも1つのISVDを含むポリペプチドの投与が、血小板≧150,000/μLの回復により客観化される応答までの時間(time-to-response)の2日間の短縮を提供するという、予想外の知見に基づく。血小板カウントの増加は、血小板凝集の病的な減少の徴候であり、それにより、この疾患の特徴である血小板−vWF複合体により開始される血栓プロセスが減少する。本発明のポリペプチドに対するプラセボのハザード比(「HR」)は、驚くべきことに、95%CI(1.28、3.78)、p=0.013で、2.2であった。この応答は、応答までの時間の48時間後まで確認した。したがって、本発明のポリペプチドの概念証明は、統計学的有意性および確認された血小板応答までの時間の臨床的に有意義な短縮により、実証された。さらに、増悪の数は、プラセボ群における11から処置群における3へと減少した。プラセボ群における2人の死亡と比較して、処置群においては死亡は存在しなかった。
本発明は、本明細書において記載されるようなポリペプチドを提供し、ここで、前記ポリペプチドを投与した後に、5分間〜8時間以内に、第1の血漿交換(PE)を行う。
本発明は、本明細書において記載されるようなポリペプチドを提供し、ここで、前記第1の用量の投与の前に、好ましくは前記第1のPEの36時間以内、例えば32時間、30時間、28時間、26時間、24時間、22時間、20時間、18時間、16時間、14時間、12時間、10時間、8時間以内、例えば7時間、6時間、5時間、4時間、3時間、3時間、1時間、45分間、30分間、20分間、15分間、10分間以内またはわずか5分間以内に、事前の血漿交換(PE)を行う。
本発明は、本明細書において記載されるようなポリペプチドを提供し、ここで、前記の事前のPEは、前記第1のPEの36時間以内、好ましくは32、30、28、26、24、22、20、18または16時間以内、好ましくは約24時間以内に行う。
本発明は、本明細書において記載されるようなポリペプチドを提供し、ここで、前記ポリペプチドを投与した後に、5分間〜8時間以内、例えば10分間〜6時間または15分間〜4時間以内、例えば8時間、7時間、6時間、5時間、4時間、3時間、3時間、1時間、45分間、30分間、20分間、15分間、10分間またはわずか5分間以内に、PEを行う。
(i)PEを行うこと;ならびに(その後に)
(ii)前記ポリペプチドの1〜80mg、例えば5〜40mgの用量を、ステップ(i)の前記PEの5分〜4時間後に投与すること;ならびに
(iii)任意に、前記患者の血小板カウントおよび/またはADAMTS13活性を測定すること;
を含み、
ここで、ステップ(i)およびステップ(ii)を、好ましくは前記患者の血小板カウントが≧150000/μlとなるか、および/または、前記ADAMTS13活性が、ADAMTS13参照活性の少なくとも10%、例えば少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、45%またはさらには50%となるまで、1日あたり1回繰り返す。
本発明は、本明細書において記載されるようなポリペプチドであって、前記ヒトが寛解するまで、前記ポリペプチドの1〜80mg、例えば5〜40mg、好ましくは10mgの用量を、1日あたり1回投与することをさらに含む、前記ポリペプチドを提供する。
本発明は、本明細書において記載されるようなポリペプチドであって、ADAMTS13活性が、ADAMTS13参照活性の少なくとも10%、例えば少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、45%または50%にまでもなるまで、前記ポリペプチドを投与することを含む、前記ポリペプチドを提供する。
本発明は、本明細書において記載されるようなポリペプチドを提供し、ここで、前記ヒトは、TTPの急性のエピソード、TTPの増悪またはTTPの再発を罹患する。
(1)任意に、事前の血漿交換(PE)を行うこと;
(2)前記ヒトに、前記ポリペプチドの1〜80mg、例えば5〜40mg、好ましくは10mgの第1の用量を投与すること(ステップ(1)が行われる場合は、好ましくはステップ(1)(の終了)の36時間以内、例えば32時間、30時間、28時間、26時間、24時間、22時間、20時間、18時間、16時間、14時間、12時間、10時間、8時間以内、例えば7時間、6時間、5時間、4時間、3時間、3時間、1時間、45分間、30分間、20分間、15分間、10分間またはわずか5分間以内に);
(3)血漿交換(PE)を行うこと(任意に、ステップ(2)の5分間〜8時間以内、例えば10分間〜6時間または15分間〜4時間以内、例えば8時間、7時間、6時間、5時間、4時間、3時間、3時間、1時間、45分間、30分間、20分間、15分間、10分間またはわずか5分間以内に);
(4)前記ポリペプチドの1〜80mg、例えば5〜40mg、好ましくは10mgのさらなる用量を投与すること(好ましくはステップ(3)(の終了)の5分間〜8時間以内、例えば10分間〜6時間または15分間〜4時間以内、例えば8時間、7時間、6時間、5時間、4時間、3時間、3時間、1時間、45分間、30分間、20分間、15分間、10分間またはわずか5分間以内に);
(5)ステップ(3)およびステップ(4)を1日あたり1回繰り返すこと;任意に、前記患者の血小板カウントが≧150000/μlとなるまで、および/または前記ADAMTS13活性が、ADAMTS13参照活性の少なくとも10%、例えば少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、45%またはさらには50%となるまで。
(6)任意に、前記患者の血小板カウントが初めて≧150.000/μlとなった後で、またはADAMTS13活性が、ADAMTS13参照活性の少なくとも10%、例えば少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、45%またはさらには50%となるまで、少なくとも5、10、15、20、25、30、40、50、60、90または120日間にもわたって、1日あたり1回、前記ポリペプチドの1〜80mg、例えば5〜40mg、好ましくは10mgの用量を投与すること。
本発明は、本明細書において記載されるようなポリペプチドを提供し、ここで、vWFに対する前記ISVDは、配列番号20に結合する少なくとも1つの免疫グロブリン単一可変ドメインを含む。
本発明は、本明細書において記載されるようなポリペプチドを提供し、ここで、前記Nanobodyは、VHHである。
a)CDR1は、以下:
−アミノ酸配列YNPMG;または
−アミノ酸配列YNPMGと2または1のみのアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列;
を含むか、これらから本質的になり、
ならびに
b)CDR2は、以下:
−アミノ酸配列AISRTGGSTYYPDSVEG;または
−アミノ酸配列AISRTGGSTYYPDSVEGと、少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、さらにより好ましくは少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列;または
−アミノ酸配列AISRTGGSTYYPDSVEGと2または1のみのアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列;
を含むか、これらから本質的になり、
ならびに
c)CDR3は、以下:
−アミノ酸配列AGVRAEDGRVRTLPSEYTF;または
−アミノ酸配列AGVRAEDGRVRTLPSEYTFと、少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、さらにより好ましくは少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列;または
−アミノ酸配列AGVRAEDGRVRTLPSEYTFと2または1のみのアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列
を含むか、これらから本質的になる。
a)CDR1はYNPMG(配列番号20)であり;
b)CDR2はAISRTGGSTYYPDSVEG(配列番号21)であり;ならびに
c)CDR3はAGVRAEDGRVRTLPSEYTF(配列番号22)である。
本発明は、本明細書において記載されるようなポリペプチドを提供し、ここで、vWFに対するISVDは、配列番号19(12A02H1)により代表される。
本発明は、vWFに対する少なくとも2つのISVDを含むかこれらからなる、本明細書において記載されるようなポリペプチドを提供する。
a)CDR1は、以下:
−アミノ酸配列YNPMG;または
−アミノ酸配列YNPMGと2または1のみのアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列;
を含むか、これらから本質的になり、
ならびに
b)CDR2は、以下:
−アミノ酸配列AISRTGGSTYYPDSVEG;または
−アミノ酸配列AISRTGGSTYYPDSVEGと、少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、さらにより好ましくは少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列;または
−アミノ酸配列AISRTGGSTYYPDSVEGと2または1のみのアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列;
を含むか、これらから本質的になり、
ならびに
c)CDR3は、以下:
−アミノ酸配列AGVRAEDGRVRTLPSEYTF;または
−アミノ酸配列AGVRAEDGRVRTLPSEYTFと、少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、さらにより好ましくは少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列;または
−アミノ酸配列AGVRAEDGRVRTLPSEYTFと2または1のみのアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列
を含むか、これらから本質的になる。
a)CDR1はYNPMG(配列番号20)であり;
b)CDR2はAISRTGGSTYYPDSVEG(配列番号21)であり;ならびに
c)CDR3はAGVRAEDGRVRTLPSEYTF(配列番号22)である。
本発明は、本明細書において記載されるようなポリペプチドを提供し、ここで、前記ポリペプチドは、配列番号1〜19、好ましくは配列番号19を含むかこれらから本質的になる。
本発明は、本明細書において記載されるようなポリペプチドを提供し、ここで、vWFに対する前記ISVDは、一価または多価である。
本発明は、本明細書において記載されるようなポリペプチドを提供し、ここで、vWFに対する前記ISVDは、単一特異的または多特異的である。
本発明は、本明細書において記載されるようなポリペプチドを提供し、ここで、1または2以上の免疫グロブリン単一可変ドメインは、CDRグラフト化されるか、ヒト化されるか、ラクダ化(camelize)されるか、脱免疫化されるか、またはファージディスプレイにより選択される。
本発明は、2つの抗ヒトvWF免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISVD)および1つの抗ヒト血清アルブミン(HSA)ISVDを含む、本明細書において記載されるようなポリペプチドを提供する。
本発明は、本明細書において記載されるようなポリペプチドを提供し、ここで、前記ポリペプチドは、薬学的に許容し得る処方物中に処方される。
本発明は、本明細書において記載されるようなポリペプチドを提供し、ここで、前記処方物は、5.0〜7.5の範囲のpHを有するクエン酸またはリン酸バッファーを含む。
本発明は、本明細書において記載されるようなポリペプチドを提供し、ここで、前記処方物は、液体中であるか、凍結乾燥されているか、スプレー乾燥されているか、再構成された凍結乾燥または凍結形態である。
本発明は、本明細書において記載されるようなポリペプチドまたは本明細書において記載されるような処方物を含む容器、および使用のための説明を含む、キットまたは製品を提供する。
本発明は、本明細書において記載されるようなキットまたは製品を提供し、ここで、処方物は、事前に充填された注射用シリンジ中に存在する。
本発明は、本明細書において記載されるようなキットまたは製品を提供し、ここで、シリンジまたはバイアルは、ガラス、プラスチック、または環状オレフィンポリマーもしくはコポリマーから選択されるポリマー材料からなる。
(a)約0.1mg/mL〜約80mg/mLの濃度のvWF結合剤;
(b)約1%〜約15%(w/v)の濃度の、スクロース、グリシン、マンニトール、トレハロースまたはNaClから選択される賦形剤;
(c)約0.001%〜0.5%(v/v)の濃度のTween-80;ならびに
(d)処方物のpHが約6.0〜7.0となるような約5mM〜約200mMの濃度のクエン酸バッファー、および処方物のpHが約6.5〜7.5となるような約10mM〜約50mMの濃度のリン酸バッファーから選択される、バッファー、
を含む処方物を提供し、ここで、前記用量の後で、5分間〜8時間以内、例えば15分間〜4時間以内に第1の血漿交換(PE)を行う。
本発明は、本明細書において記載されるようなポリペプチドを提供し、ここで、前記vWF関連疾患は、急性冠症候群(ACS)、一過性脳虚血発作、不安定もしくは安定狭心症、脳卒中、心筋梗塞または血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)から選択される。
本発明は、TTPなどのvWF関連疾患を処置または予防する方法を提供し、該方法は、ヒトに、フォン・ヴィレブランド因子(vWF)に対する少なくとも1つの免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISVD)を含むポリペプチドの、1〜80mg、例えば5〜40mg、好ましくは10mgの用量を投与し、それにより、vWF関連疾患に関連する1または2以上の症状を軽減することを含む。
本発明は、本明細書において記載されるような処置を提供し、ここで、本明細書において記載されるようなポリペプチドを投与する前に、前記第1のPEの36時間以内、好ましくは32、30、28、26、24、22、20、18または16時間以内、好ましくは約24時間以内に、事前の血漿交換(PE)を行う。
(i)PEを行い;(その後)
(ii)本明細書において記載されるようなポリペプチドの1〜80mg、例えば5〜40mg、好ましくは10mgの用量を、ステップ(i)の前記PEの15分〜4時間後に投与すること;ならびに、
(iii)任意に、前記患者の血小板カウントおよび/またはADAMTS13活性を測定すること,
ここで、ステップ(i)およびステップ(ii)を、任意に、前記患者の血小板カウントが≧150000/μlとなるまで、および/またはADAMTS13活性がADAMTS13参照活性の少なくとも10%、例えば少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、45%またはさらには50%になるまで、1日あたり1回、繰り返す。
本発明は、前記ヒトが寛解するまで、本明細書において記載されるようなポリペプチドの、1〜80mg、例えば5〜40mg、好ましくは10mgの用量を、1日あたり1回投与することをさらに含む、本明細書において記載されるような処置を提供する。
本発明は、ADAMTS13活性が、ADAMTS13参照活性の少なくとも10%、例えば少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、45%またはさらには50%となるまで、前記ポリペプチドを投与することを含む、本明細書において記載されるような処置を提供する。
一態様において、本発明は、本明細書において記載されるような方法に関し、ここで、本発明のポリペプチドを投与する前記ステップ(i)を、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9または10日間、または10日間より長く、例えば20日間、好ましくは30日間より長く、例えば2か月間、3か月間、4か月間、5か月間、6か月間、またはそれより長くにわたり、繰り返す。
一態様において、本発明は、本明細書において記載されるような方法に関し、ここで、前記用量を、1日あたり1回または1日あたり2回投与する。
(ii)前記患者のADAMTS13活性を測定すること;
(iii)前記ADAMTS13活性を参照ADAMTS13活性と比較すること;ならびに
(iv)前記ADAMTS13活性が前記参照ADAMTS13活性30%より低い場合、例えば20%、15%または10%である場合は、本発明のポリペプチドを投与する前記ステップ(i)を繰り返すこと。
一態様において、本発明は、本明細書において記載されるような方法に関し、ここで、本発明のポリペプチドを投与するステップ(i)を、前記ADAMTS13活性が、前記参照ADAMTS13活性の少なくとも10%、15%、例えば20%、または30%、またはそれより高くなるまで、繰り返す。
一態様において、本発明は、本明細書において記載されるような方法に関し、ここで、前記本発明のポリペプチドを投与するステップ(i)を、前記ADAMTS13活性が、少なくとも2回の継続的な測定において、前記参照活性の少なくとも10%または15%、例えば20%または30%となった後で、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9または10日間、または10日間より長く、例えば20日間、好ましくは30日間より長く、またはそれより長くにわたり繰り返す。
−前記患者のADAMTS13活性を測定すること;
−前記ADAMTS13活性を参照ADAMTS13活性と比較すること;ならびに
−前記ADAMTS13活性が、前記参照ADAMTS13活性の≧10%である、例えば15%より高い、または20%もしくは30%より高い場合は、前記本発明のポリペプチドを投与するステップ(i)を、最長で30日間、例えば最長で20日間、または15、10、9、8、7、6、5、4、3、2日間またはわずか1日間にわたり、繰り返すこと。
(i)前記患者のADAMTS13活性を測定すること;
(ii)前記ADAMTS13活性を参照ADAMTS13活性と比較すること;ならびに
(iii)前記ADAMTS13活性が、前記参照活性の30%、20%、15%または10%より低い場合、前記ヒトに、フォン・ヴィレブランド因子(vWF)に対する少なくとも1つの免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISVD)を含むポリペプチドの、5〜40mgの用量を投与すること。
−臓器損傷、虚血性損傷および/または微小血栓形成のリスクは、10%、20%、30%、好ましくは少なくとも40%、または少なくとも50%、例えば60%、70%、80%、90%または100%までも、減少する;
−臓器損傷、虚血性損傷および/または微小血栓形成のリスクは、1.2、1.3、1.4、1.5、1.75、2倍またはそれより高い倍率で、例えば3、4、5、6、7、8、9倍または10倍もの、またはそれより高い、例えば20、50または100倍もの倍率で、減少する;
−臓器損傷、虚血性損傷および/または微小血栓形成は、好ましくは少なくとも10%、20%、30%、40%、または少なくとも50%もの、例えば60%、70%、80%、90%または100%までも、減少する;
−臓器損傷、虚血性損傷および/または微小血栓形成は、2倍またはそれより高い倍率で、例えば3、4、5、6、7、8、9倍または10倍もの、またはそれより高い、例えば20、50または100倍もの倍率で、減少する;
−臓器損傷マーカー、例えばLDHレベル、トロポニンT、トロポニンIのレベル、および/またはクレアチニンレベルは、正常レベルの少なくとも40%、または少なくとも50%、例えば60%、70%、80%、90%まで、または100%までも回復する;
−臓器損傷マーカー、例えばLDHレベル、トロポニンT、トロポニンIのレベル、および/またはクレアチニンレベルは、正常レベルの少なくとも20%、例えば30%またはそれより高く、例えば40%、または少なくとも50%もの、例えば60%、70%、80%、90%または100%までも改善する。好ましくは、前記臓器損傷マーカー、例えばLDHレベル、トロポニンT、トロポニンIのレベル、および/またはクレアチニンレベルは、30日間未満の処置で、好ましくは、20日間未満の処置で、例えば15、10、9、8、7、6、5、4、3、2日間未満、または1日以内に改善する。
−血小板の数は、≧150000/μlに保持される。
−増悪のリスクは、少なくとも10%、20%、30%、40%、または少なくとも50%にも、例えば60%、70%、80%、90%または100%までも低下する;
−増悪のリスクは、2倍またはそれより高い倍率で、例えば3、4、5、6、7、8、9倍または10倍もの、またはそれより高い、例えば20、50または100倍もの倍率で低下する;
−前記vWF関連疾患に起因する死亡率は、10%、20%、30%、好ましくは少なくとも40%、または少なくとも50%にも、例えば60%、70%、80%、90%または100%までも低下する;
−前記vWF関連疾患に起因する死亡率は、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.75、1.8、2倍またはそれより高い、例えば3、4、5、6、7、8、9倍または10倍もの、またはそれより高い、例えば20、50または100倍もの倍率で低下する。
一態様において、本発明は、本明細書において記載されるような方法に関し、ここで、前記患者の血小板数を、毎日、または2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10日間毎に、好ましくは少なくとも毎週測定する。
一態様において、本発明は、本明細書において記載されるような方法に関し、ここで、前記血小板数が少なくとも150,000/μlとなるまで、本発明のポリペプチドを投与するステップ(i)を繰り返す。
一態様において、本発明は、本明細書において記載されるような方法に関し、ここで、少なくとも2回の継続的な測定において、前記血小板数が少なくとも150,000/μlとなった後で、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9または10日間、または10日間より長く、例えば20日間、好ましくは30日間より長く、またはそれより長く、前記本発明のポリペプチドを投与するステップ(i)を繰り返す。好ましくは、前記の2回の継続的な測定は、少なくとも24時間、より好ましくは48時間離れている、例えば少なくとも3日間離れているか、またはそれより長く、例えば4、5、6もしくは7日間離れている、好ましくは1週間離れている。
(i)前記患者の血小板数を測定すること;ならびに
(ii)前記血小板数が150,000/μl未満である場合、前記ヒトに、フォン・ヴィレブランド因子(vWF)に対する少なくとも1つの免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISVD)を含むポリペプチドの5〜40mgの用量を投与すること;
ここで、前記ポリペプチドの投与は、vWF関連疾患の急性のエピソードのリスクを減少させるか、および/またはこれを予防する。
(i)前記ヒトに、フォン・ヴィレブランド因子(vWF)に対する少なくとも1つの免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISVD)を含むポリペプチドの5〜40mg、好ましくは10mgの第1の用量を投与すること;
(ii)第1の血漿交換(PE)を、好ましくはステップ(i)の5分間〜8時間以内に行うこと。
一態様において、本発明は、それを必要とするヒトにおいて、TTPなどのvWF関連疾患の急性のエピソードを処置するための方法に関し、該方法は、少なくとも以下のステップを含む:(i)血漿交換(PE)を行うこと;(ii)前記ヒトに、フォン・ヴィレブランド因子(vWF)に対する少なくとも1つの免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISVD)を含むポリペプチドの5〜40mg、好ましくは10mgの用量を投与すること。好ましくは、前記ステップ(i)、すなわちPEを行うこと、および前記ステップ(ii)、すなわち前記ヒトに前記本発明のポリペプチドを投与することを、1日あたり1回または2回、最長で1、2、3、4、5、6または7日間にわたり繰り返す。
一態様において、本発明は、本明細書において記載されるような、それを必要とするヒトにおいて、TTPなどのvWF関連疾患の急性のエピソードを処置するための方法に関し、該方法は、以下をさらに含む:前記ヒトの血小板カウントを、好ましくはステップ(ii)、すなわち前記ヒトに前記本発明のポリペプチドを投与する後で測定すること;ならびに、前記血小板カウントが<150,000/μlである場合、前記ステップ(i)、すなわちPEを行うこと、および前記ステップ(ii)、すなわち前記ヒトに前記ポリペプチドを投与することを繰り返すこと。
一態様において、本発明は、本明細書において記載されるような、それを必要とするヒトにおいて、TTPなどのvWF関連疾患の急性のエピソードを処置するための方法に関し、該方法は、前記ヒトのADAMTS13活性を、好ましくはステップ(ii)、すなわち前記ヒトに前記ポリペプチドを投与した後で測定することをさらに含む。
(i)前記ヒトに、フォン・ヴィレブランド因子(vWF)に対する少なくとも1つの免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISVD)を含むポリペプチドの、5〜40mg/日、好ましくは10mg/日の用量を投与すること;ここで、前記ポリペプチドの投与は、10%、20%、30%、好ましくは少なくとも40%、または少なくとも50%にも、例えば60%、70%、80%、90%または100%までも、虚血性損傷、臓器損傷および/または微小血栓形成のリスクを減少させるか、および/またはこれを予防する。好ましくは、前記ポリペプチドの投与は、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.75、1.8、2倍またはそれより高い、例えば3、4、5、6、7、8、9倍または10倍もの、またはそれより高い、例えば20、50または100倍もの倍率で、虚血性損傷、臓器損傷および/または微小血栓形成のリスクを減少させるか、および/またはこれを予防する。
一態様において、本発明は、前記患者のADAMTS13活性を、好ましくは1週間ごとに1回測定することをさらに含む、方法に関する。
一態様において、本発明は、ADAMTS13活性が、[初めて]参照ADAMTS13活性の≧10%、例えば15%より高く、または20%より高くなった場合に、前記ポリペプチドを投与する前記ステップ(i)を、少なくとも1、2、3、4、5、6、7日間、またはより長く、例えば1週間、2週間、3週間、またはより長く、例えば1か月間または2か月間にもわたり繰り返す、方法に関する。
一態様において、本発明は、ヒトにおいてTTPなどのvWF関連疾患の発症または進行を阻害する方法に関し、その阻害は、フォン・ヴィレブランド因子(vWF)に対する少なくとも1つの免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISVD)を含むポリペプチドを、vWFに結合させることによりもたらされ、これは、ヒトに規定の間隔で前記ポリペプチドの有効阻害用量を投与することを含み、ここで、ポリペプチドの各投与は、それによりヒトにおける疾患の発症または進行を阻害するように、ヒトに、ヒトの体重1kgあたり0.1mg〜25mgを送達する。
他に示されない限り、特に詳細に記載されない全ての方法、ステップ、技術および操作は、それ自体公知の様式において行うことができ、行われたことは、当業者には明らかであろう。やはり例えば、標準的なハンドブックおよび本明細書において言及される一般的な背景技術について、およびそれらにおいて引用されるさらなる参考文献について、ならびに以下の総説について言及がなされる;Presta, Adv. Drug Deliv. Rev. 2006, 58 (5-6):640-56;Levin and Weiss, Mol. Biosyst. 2006, 2(1):49-57;Irving et al., J. Immunol. Methods, 2001, 248(1-2), 31-45;Schmitz et al., Placenta, 2000, 21 Suppl. A, S106-12, Gonzales et al., Tumour Biol., 2005, 26(1), 31-43。これらは、親和性成熟などのタンパク質工学のための技術、ならびに免疫グロブリンなどのタンパク質の特異性および他の所望される特性を改善するための他の技術を記載する。
他に示されない限り、一連の要素に先行する用語「少なくとも」は、その一連のものの中の全ての要素に言及するものと理解されるべきである。当業者は、慣用的な実験のみを用いて、本明細書において記載される特定の態様に対する多くの均等物を理解するか、これを確認することができる。かかる均等物は、本発明により包含されることを意図される。
用語「約(about)」または「約(approximately)」は、本明細書において用いられる場合、所与の値または範囲の20%以内、好ましくは15%以内、より好ましくは10%以内、および最も好ましくは5%以内を意味する。
本明細書およびそれに続く請求の範囲全体にわたって、文脈が他を要求しない限り、単語「含む(comprise)」、ならびに「含む(comprises)」および「含むこと(comprising)」などのバリエーションは、記述された整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群を含むことを示すものと理解されるが、任意の他の整数もしくはまたは整数もしくはステップの群を排除することを示すものではない。本明細書において用いられる場合、用語「含むこと(comprising)」は、用語「含むこと(containing)」または「含むこと(including)」または時に、本明細書において用いられる場合は、用語「有すること(having)」で置換することができる。
マーカーは、当業者に公知であり用いられる標準的な方法、例えば多様な免疫学に基づくアッセイ(酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA;また酵素イムノアッセイ(EIA)としても知られる)、ラジオイムノアッセイまたは免疫酵素学的(immunoenzymetric)アッセイを用いて測定することができる。化学、比色分析および酵素に基づくアッセイもまた、好適である場合には用いることができる。
vWF関連疾患、例えばTTPを、処置または予防する(例えば、それに関連する1または2以上の症状を軽減または緩和する)ために、本発明のポリペプチドを、補助的処置として、PEの手法に対して相対的な特定の時点において投与した。
例えばTTPなどのvWF関連疾患を処置するためのPEの手法は、「the Guidelines on the diagnosis and management of TTP and other thrombotic microangiopathies」(Scully et al. 2012、上記)において記載されており、これは、本明細書において明示的に参考として援用される。完全寛解は、正常な血小板カウント、すなわち≧150,000/μl、および任意に、増悪が存在しないこととして定義される(上記Scully et al. 2012を参照)。
用語「血漿交換」(「PE」)とは、血漿のバルク除去を通して、TTPを含む多様な疾患を処置するために用いられる治療的手法、すなわち、大容積、通常は1〜1.5血漿容積の血漿を取り除き、これを補充液で置き換える手法を指す(Winters 2012 Hematology ASH Education Book 1:7-12)。血漿のバルク除去および置き換えを通して、PEは、ADAMTS13およびULvWFに対する自己抗体などの病因物質を取り除くが、また一部の血小板も取り除く。血漿は、血栓性血小板減少性紫斑病を処置する場合、ADAMTS13を置き換えるために補充液として用いられる(McLeod Best Pract Res Clin Haematol. 2006;19:157-167)。血漿のバルク除去および置き換えはまた、臨床検査のために意味を有し、患者の検査を複雑にしている。
当業者は、血小板の数を決定することを熟知している。血小板カウントは、当該分野において公知の任意の方法により、例えば血球計数器を用いてマニュアルで、または自動化された分析器、例えば電子計数により、行うことができる。カウントはまた、血液スメア検査の間に概算することができる。顕微鏡法は、位相差顕微鏡を用いて、血球計数スライド上の血液を観察する。血小板の電子計数は、最も一般的な方法である。電圧パルスおよび電気光学計数システムの2つの型の電子計数が存在する。例えば、ADVIA血液学分析器を用いて血小板カウントを得、得られたカウントを、ライト染色された血液スメアにおいてカウントを概算することにより検証することができる。ADVIAは、光散乱の原理に基づいてフローサイトメトリーにより血小板を測定する。例えば、血小板は、それらのサイズ(<30FL、小角光散乱)および屈折率(n=1.35〜n=1.40または大角(high angle)光散乱)により同定される。
本発明において、用語「第1のPE」は、本発明のポリペプチドの第1の用量の患者への投与の後の(または一部の場合においてはそれと同時の)、第1のPEを意味する。
本発明のポリペプチドは、液体の形態(例えば、注射可能および注入可能な溶液)において、投与するかまたは投与のために用いることができる。かかる組成物は、非経口のモード(例えば、皮下、腹腔内または筋肉内注射)により、または吸入により投与することができる。句「非経口投与」および「非経口で投与される」とは、本明細書において用いられる場合、経腸および局所投与以外の、通常は注射による投与のモードを意味し、皮下(s.c.)または筋肉内投与、ならびに静脈内(i.v.)、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、表皮下、嚢下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および注入を含む。好ましくは、本明細書において記載される本発明のポリペプチドの第2のまたはさらなる用量は、皮下で投与される。
一態様において、TTPの急性のエピソードの後の本発明のポリペプチドの第1の用量の投与の後で、PEを行う(「第1のPE」)。この第1のPEは、その前に事前のPEが行われるか否かに関わらず、その後に、本発明のポリペプチドの第2のまたはさらなる用量の投与を行う(「第2の用量」または「さらなる用量」)。好ましくは、第2の用量またはさらなる用量は、第1のPEの後、120、90または60分間以内、例えば1〜60分間以内、例えば50、45、40、35、30、25、20、15、10、5、4、3、2またはわずか1分間以内に投与する。いくつかの場合において、第2のまたはさらなる用量を、補充液、例えばPEの血漿と一緒に、またはこれと同時に投与することは、有利であり得る。
一態様において、本発明は、PE、例えば第1のPE、第2のPEまたはさらなるPEの手順の後、1〜60分間以内の、約5〜40mg、好ましくは10mgの本発明のポリペプチド、例えばALX 0081の投与に関する。
さらなる態様において、それを必要とするTTP患者を、以下:
(i)PE;ならびに、
(ii)ステップ(i)の前記PEの60分間〜1分間後に、前記ポリペプチドの5〜40mg、好ましくは10mgの用量、
で処置し、ここで、ステップ(i)およびステップ(ii)を、1日あたり1回または2回、前記患者の血小板カウントが、血漿1μlあたり少なくとも50,000、例えば血漿1μlあたり75,000、100,000、125,000または150,000にもなるまで繰り返す。
一態様において、5〜40mgの本発明のポリペプチドを、前記患者の血小板カウントが血漿1μlあたり≧150,000となった後、または最後のPEの後(前記患者のADAMTS13活性が≦10%、例えば≦5%である場合は特に)、少なくとも5、10、15、20、25、30、60、90または120日間にもわたり、毎日、または毎日2回投与する。
したがって、ヒトTTP患者への、TTPの急性のエピソードの後の、vWFに対する少なくとも1つのISVDを含むポリペプチド(ALX 0081など)の投与は、前記ポリペプチドの投与および前記PEの順序に関わらず、例えば本発明のポリペプチドの第1の用量の投与の前に行われるか、後に行われるかに関わらず、応答までの時間の予想外の短縮をもたらす。
このことは、ALX 0081などの本発明のポリペプチドが、単独で、TTP(の症状)を処置および/または緩和する原因となり得ることを示す。
この驚くべき知見に基づいて、本発明者らは、本質的には、確認された血小板応答時間の分布は、CAP群において、プラセボ群と比較して、より短く、右(より長い応答までの時間)に傾斜しておらず、偏向してもいないというアイディアに基づいて、さらに最適化された処置プロトコルを設計した。
さらなる最適化された処置プロトコルにおいて、全ての対象を、固定されたPE 処置期間で処置し、これは、3〜5日間、例えば3日間または4日間または5日間、好ましくは3日間に設定される。この場合、PE 処置期間は、血小板の回復(≧150,000/μl)に非依存的であり得る。さらなる最適化された処置プロトコルにおいて、患者の負荷およびコストが減少する。
本明細書において示されるとおり(例7.5.5;表8)、全体的に、プラセボ群における18人の患者と比較して、処置群においては29人の患者が寛解した。したがって、処置群は、プラセボ群に対して1.6倍多い完全寛解した対象を示す。
本発明者らは、今や、予想外に、処置、例えばALX 0081などの本発明のポリペプチドの第1の用量を投与することを開始したときに低い(すなわち10%未満、例えば5%未満の)ベースラインADAMTS13活性を有する対象のサブグループについて、寛解がよりはっきりと表れることを観察した(例7.5.8を参照)。
本研究において、1年までTTP患者を再発について経過観察した。用語「再発」とは、本明細書において用いられる場合、最後の毎日のPEの30日後より後、例えばTTP患者が完全寛解を示した0〜2日後に起こる、TTPの新たなイベントを指す。本研究において、「30日後より後の」日は、本発明のポリペプチドの最後の投与と一致する。
本発明のポリペプチドをそれ以上投与しなかったが、カプラシズマブ群における再発の数は、プラセボ群における再発の数と同等であった(例7.5.4中の表7を参照)。
請求項1に記載の方法であって、ここで、前記ヒトに前記ポリペプチドを投与する前記ステップ(i)を、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9または10日間、または10日間より長く、例えば20日間、好ましくは30日間より長く、例えば2か月間、3か月間、4か月間、5か月間、6か月間、またはそれより長くにわたり、繰り返す。
したがって、本発明は、さらに以下を含む、本明細書において記載されるようなポリペプチドに関する:
(ii)前記患者のADAMTS13活性を測定すること;
(iii)前記ADAMTS13活性を参照ADAMTS13活性と比較すること;ならびに
(iv)前記ADAMTS13活性が、前記参照ADAMTS13活性の30%未満、例えば20%、15%、10%または5%である場合、前記ヒトに前記ポリペプチドを投与する前記ステップ(i)を繰り返すこと。
したがって、本発明は、本明細書において記載されるようなポリペプチドに関し、ここで、前記ADAMTS13活性が、前記参照ADAMTS13活性の少なくとも5%、10%、15%、例えば20%、または30%もしくはそれより高くにすらなるまで、ステップ(i)を繰り返す。
したがって、本発明は、本明細書において記載されるようなポリペプチドに関し、ここで、前記ADAMTS13活性が、少なくとも2回の継続的な測定において、前記参照活性の少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、例えば20%または少なくとも30%となった後、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9または10日間、または10日間より長く、例えば20日間、好ましくは30日間より長く、またはそれより長くにわたり、前記ヒトに前記ポリペプチドを投与する前記ステップ(i)を繰り返す。
−前記患者のADAMTS13活性を測定すること;
−前記ADAMTS13活性を参照ADAMTS13活性と比較すること;ならびに
−前記ADAMTS13活性が、前記参照ADAMTS13活性の≧5%、例えば≧10%、または≧15%まで、または20%より高く、または30%である場合、前記ステップ(i)を、最長で30日間、例えば最長で20日間、または15、10、9、8、7、6、5、4、3、2日間、またはわずか1日間にわたり、繰り返す。
(i)前記患者のADAMTS13活性を測定すること;
(ii)前記ADAMTS13活性を参照ADAMTS13活性と比較すること;ならびに
(iii)前記ADAMTS13活性が、前記参照活性の30%、20%、15%、10%または5%より低い場合、前記ヒトに、フォン・ヴィレブランド因子(vWF)に対する少なくとも1つの免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISVD)を含む、前記ポリペプチドの5〜40mg、好ましくは10mgの用量を投与すること。
TTPなどのvWF関連疾患の兆候、症状または結果は、本明細書において用いられる場合、臓器損傷、虚血性損傷、微小血栓形成、増悪、死亡、再発を含み、TTPなどのvWF関連疾患の1または2以上の疾患マーカーは、血小板の数、血小板減少症、神経認知機能、ADAMTS13レベルおよび抗ADAMTS13抗体タイター、ADAMTS13活性レベル、心臓マーカー(トロポニンTまたはトロポニンI)、BNP(脳性ナトリウム利尿ペプチド)またはN末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド(NT proBNP)、クレアチニン、ならびに脳損傷マーカー(例えばNSE(神経特異的エノラーゼ)およびSβ100(S100ベータ))、好ましくは臓器損傷マーカー、例えばLDHレベル、トロポニンTおよび/もしくはトロポニンIのレベル、ならびに/またはクレアチニンレベルを含む。
したがって、結果は、これらの臓器損傷マーカーのより迅速な正常化速度は、より良好な臨床成績、すなわち、微小血栓により引き起こされる臓器虚血に起因する臓器損傷のリスクが減少し、これらがより少なくなることに関連付けられることを示唆する。
−臓器損傷、虚血性損傷および/または微小血栓形成のリスクは、10%、20%、30%、好ましくは少なくとも40%、または少なくとも50%にも、例えば60%、70%、80%、90%または100%までも減少する(例えばvWF関連疾患に起因する臓器損傷、虚血性損傷および/または微小血栓形成の不在);
−臓器損傷、虚血性損傷および/または微小血栓形成のリスクは、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.75、1.8、2倍またはそれより高い、例えば3、4、5、6、7、8、9倍または10倍もの、またはそれより高い、例えば20、50または100倍もの倍率で減少する;
−臓器損傷、虚血性損傷および/または微小血栓形成は、好ましくは少なくとも10%、20%、30%、40%、または少なくとも50%にも、例えば60%、70%、80%、90%または100%にすら減少する;
−臓器損傷、虚血性損傷および/または微小血栓形成は、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.75、1.8、2倍またはそれより高い、例えば3、4、5、6、7、8、9倍または10倍もの、またはそれより高い、例えば20、50または100倍もの倍率で減少する;
−臓器損傷マーカー、例えばLDHレベル、トロポニンT、トロポニンIのレベル、および/またはクレアチニンレベルは、正常レベルの少なくとも40%、または少なくとも50%にも、例えば60%、70%、80%、90%または100%にすら戻る;
−臓器損傷マーカー、例えばLDHレベル、トロポニンT、トロポニンIのレベル、および/またはクレアチニンレベルは、正常レベルの少なくとも20%、例えば30%またはそれより高く、例えば40%、または少なくとも50%もの、例えば60%、70%、80%、90%または100%にすら改善する。好ましくは、前記臓器損傷マーカー、例えばLDHレベル、トロポニンT、トロポニンIのレベル、および/またはクレアチニンレベルは、30日間未満の処置で、好ましくは、20日間未満の処置で、例えば15、10、9、8、7、6、5、4、3、2日間未満、または1日以内に改善する。
−血小板の数は、≧150000/μlに保持される。
−血小板正常化(≧150000/μl)までの時間は、少なくとも10%、20%、30%、35%、39%、好ましくは少なくとも40%、または少なくとも50%も、例えば60%、70%、80%も短縮される。
−増悪のリスクは、少なくとも10%、20%、30%、40%、または少なくとも50%も、例えば60%、70%、80%、90%または100%にすら低下する;
−増悪のリスクは、2倍またはそれより高い倍率で、例えば3、4、5、6、7、8、9倍または10倍もの、またはそれより高い、例えば20、50または100倍もの倍率で低下する;
−前記vWF関連疾患に起因する死亡率は、10%、20%、30%、好ましくは少なくとも40%、または少なくとも50%にも、例えば60%、70%、80%、90%または100%にすら低下する;
−前記vWF関連疾患に起因する死亡率は、2倍またはそれより高い倍率で、例えば3、4、5、6、7、8、9倍または10倍もの、またはそれより高い、例えば20、50または100倍もの倍率で低下する;ならびに/あるいは
−寛解は、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.75、1.8、2倍またはそれより高い、例えば3、4、5、6、7、8、9倍または10倍もの、またはそれより高い、例えば20、50または100倍もの倍率で増加する。
したがって、本発明は、本明細書において記載されるような虚血性損傷、臓器損傷および/または微小血栓形成のリスクを減少させるか、および/またはこれを予防するための、ポリペプチドに関し、これは、前記患者のADAMTS13活性を、好ましくは1週間ごとに1回測定することを、さらに含む。
したがって、本発明は、TTPなどのvWF関連疾患の症状を、前記疾患を罹患しているヒトにおいて処置するための、本発明のポリペプチドに関し、これは、対象に、本発明のポリペプチドを、前記疾患を罹患しているヒトにおいてvWF関連疾患の症状を処置するために有効な量で投与することを含む。
これらの結果に基づくモデリングは、本発明のポリペプチドを長期間にわたり投与し続けることは、急性のエピソードを予防することにおいて有効であることを示す。この有利なプロフィールは、健康の脅威の減少をもたらす。したがって、本発明のポリペプチドは再発を予防すると結論付けることができる。
(1)TTP患者からのADAMTS13活性を、直接または間接アッセイなどのアッセイにより測定すること;
(2)ステップ(1)の前記活性 を、参照値(正常値)と比較すること;ならびに
(3)ステップ(1)のADAMTS13活性が、参照値の15%未満、例えば10%未満および5%未満である場合、本発明のポリペプチド、例えばALX 0081を投与し、それにより再発を予防すること。
したがって、本発明は、それを必要とする患者、例えばTTPの急性のエピソードを経験している患者などにおいて、本発明のポリペプチド、vWFに対する少なくとも1つのISVDを含むポリペプチド(ALX 0081など)の、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、60、70または80mg、好ましくは10mgの用量を投与することに関する。
vWFに対する少なくとも1つのISVDを含む本発明のポリペプチド(例えばALX 0081)と共処方することができる剤の非限定的な例として、例えば、補助的な免疫抑制処置(例えば(メチル)プレドニゾロンまたは(メチル)−プレドニゾンなどの副腎皮質ステロイド;またはリツキシマブ)、抗血小板剤(例えばアスピリン)、赤血球輸血または葉酸補充による支持療法、ビンクリスチンまたはシクロスポリンによる処置、抗自己ADAMTS13抗体、またはADAMTS13が挙げられる。かかる併用療法は、有利に、投与される治療剤より低い用量を利用することができ、それにより、多様な単独療法に付随する起こり得る毒性または合併症を回避する。
表1 TTPの急性のエピソードにおける臨床的特徴および兆候。
・≧150,000/μLの血小板の回復により定義される応答までの処置の時間。この応答は、150,000/μLを超える血小板回復の最初の報告の48時間後に、≧150,000/μLの血小板の新たな測定により、および好ましくはLDH≦2 X ULNにより確認しなければならない。
・完全寛解を有する対象の数
・TTPの増悪(を有する対象)の数およびTTPの第1の増悪までの時間。増悪は、応答の後の再発性の血小板減少症であって、最後の毎日のPEの1日以上後であるが、30日以内の、毎日のPE処置の再開始を必要とするものとして定義される。
・最大1年にわたるTTPを再発する対象の数(最後の毎日のPEの後30日より後に起きたTTPの新たなイベントとして定義される)、およびTTPの第1の再発までの時間。
・毎日のPE処置に関連する重篤有害作用(SAE)を含む、毎日のPEデータ。
・完全寛解時および1年間の経過観察において神経認知試験バッテリーにより測定される神経認知機能。
この試験の前にグラスゴーコーマスコアを行い、対象の意識の状態を測定する。
・臓器機能障害の改善ならびにTTPに関連する兆候および症状の改善。
・毎日のPE処置期間中の、およびその後の研究薬物処置期間(漸減を含む)中の総死亡率。
・限定されないが、ADAMTS13(トロンボスポンジンリピートを有するディスインテグリン様およびメタロプロテアーゼ13(a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin repeats 13))のレベルおよび抗ADAMTS13抗体のタイターを含む、TTPのバイオマーカーの決定。
例えば、ADAMTS13活性は、vWF多量体の電気泳動を用いて、プロテアーゼにより切断されていない超巨大多量体を検出して、評価することができる(Moake et al. (1982) The New England journal of medicine 307, 1432-1435;Furlan, et al. (1997) Blood 89, 3097-3103 7, 8)。ADAMTS13活性は、ADAMTS13により切断された場合に蛍光を放出するように化学修飾されたvWFのフラグメントであるFRETS-vWF73を使用して試験することができる。アッセイにおいて、FRETS-vWF73を、患者の血漿の試料に加え、蛍光の変化を経時的に測定して、ADAMTS13活性を決定する。阻害剤が存在する場合、それはしばしばADAMTS13に対するIgG抗体を中和し、これはELISAにより測定することができる(Kokame et al. (2005) British journal of haematology 129, 93-100)。あるいは、または加えて、ADAMTS13活性は、例えばVeselyら(2003,、上記)、Fontanaら(2004,、上記)またはRemuzziら(Blood 2002;100:778-7852002)において記載されるように決定することができる。例えば、間接的ADAMTS13活性アッセイは、全長VWF 分子、またはVWFのA2ドメイン中のADAMTS13切断部位を含むVWFフラグメントのいずれかの生成物の切断の検出を伴う。(1)コラーゲン結合アッセイ。正常な血漿または精製したVWFを、試験血漿試料と共に、BaCl2、およびVWFを変性させる1.5Mの尿素の存在下においてインキュベートする。VWFはADAMTS13により切断され、残りのVWFを、III型コラーゲンへのその結合により測定する。結合したVWFは、共役抗VWF抗体によるELISAアッセイを用いて定量する。(2)リストセチン誘導型凝集。これは上記のコラーゲン結合アッセイと類似であるが、残りのVWFを、血小板血小板凝集計を用いるリストセチン誘導型血小板凝集により測定する(3)機能的ELISAアッセイ。このアッセイにおいて、組み換えVWFフラグメントを、VWF上のタグに対する抗体を用いてELISAプレート上に固定する。VWFフラグメントは、Tyr1605〜Met1606におけるA2ドメインおよびADAMTS13切断部位をコードし、S−トランスフェラーゼ[GST]−ヒスチジン[GST−VWF73−His]でタグ付けされる。血漿を、固定されたGST−VWF73−Hisフラグメントに加え、ADAMTS13切断部位において固定されたフラグメントの切断が起きる。残りの、切断されたVWFフラグメントを、切断されたVWFフラグメントの実を認識し、完全なフラグメントは認識しない第2のモノクローナル抗体を用いて測定する。ADAMTS13活性は、したがって、残りの基質の濃度に反比例する。この方法は、TECHNOZYM(登録商標)ADAMTS13活性ELISAのための基礎を形成する。
当業者は、ヒト試料においてリストセチンコファクター活性を決定することに精通しており、例えば、リストセチンコファクターは、血小板凝集計PAP-8E分析器(Bio/Data corp.)上でBio/Data corp.のvW Selectにより決定することができる。
当業者は、例えばSTA-R evolution分析器(Diagnostica Stago)においてCoamatic Factor VIII(Chromogenix)を用いて、ヒト試料において第VIII因子を決定することに精通している。
当業者は、例えば免疫濁度(immunoturbidometric)アッセイ(例えばSTA Lia test vWF:Agを用いて)を用いて、ヒト試料においてフォン・ヴィレブランド因子抗原を決定することに精通している。
便利な総説は、Wu et al. (1999) National Academy of Clinical Biochemistry Standards of Laboratory Practice:recommendations for the use of cardiac markers in coronary artery diseases. Clin Chem. Jul 1999;45(7):1104-21により提供される。正常値を、以下の表1.1において提供する。
表1.1:正常値
a)CDR1は、以下:
−アミノ酸配列YNPMG;または
−アミノ酸配列YNPMGと2または1のみのアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列;
を含むか、これらから本質的になり、
ならびに
b)CDR2は、以下:
−アミノ酸配列AISRTGGSTYYPDSVEG;または
−アミノ酸配列AISRTGGSTYYPDSVEGと、少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、さらにより好ましくは少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列;または
−アミノ酸配列AISRTGGSTYYPDSVEGと2または1のみのアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列;
を含むか、これらから本質的になり
ならびに
c)CDR3は、以下:
−アミノ酸配列AGVRAEDGRVRTLPSEYTF;または
−アミノ酸配列AGVRAEDGRVRTLPSEYTFと、少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、さらにより好ましくは少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列;または
−アミノ酸配列AGVRAEDGRVRTLPSEYTFと2または1のみのアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列
を含むか、これらから本質的になる。
a)CDR1はYNPMG(配列番号20)であり;
b)CDR2はAISRTGGSTYYPDSVEG(配列番号21)であり;ならびに
c)CDR3はAGVRAEDGRVRTLPSEYTF(配列番号22)である。
さらにより好ましくは、vWFに対するISVDは、配列番号19(12A02H1)により代表される。
さらにより好ましくは、本発明のポリペプチドは、配列番号1〜18、および最も好ましくは配列番号1により定義されるvWFに対する2つのISVD(ALX 0081;INNカプラシズマブ)を含むか、これらからなる。ALX 0081は、vWFを標的とする2つの同一の一価の構成要素からなる、二価のNanobodyである。
vWFに対する少なくとも1つのISVDを含むポリペプチド、例えば配列番号1〜19は、vWF関連疾患、特に血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)の処置において用いることができる。
用語「ポリペプチド」と「アミノ酸配列」とは、本明細書において交換可能に用いられる。
対照的に、免疫グロブリン単一可変ドメインの結合部位は、単一のVHまたはVLドメインにより形成される。したがって、免疫グロブリン単一可変ドメインの抗原結合部位は、わずか3つのCDRにより形成される。
したがって、本発明の意味において、用語「免疫グロブリン単一可変ドメイン」または「単一可変ドメイン」は、非ヒトソース、好ましくはラクダ科から誘導されるペプチド、好ましくはラクダ重鎖抗体を含む。それらは、例えばWO 08/101985およびWO 08/142164において先に記載されているように、ヒト化されていてもよい。さらに、用語は、例えばWO 08/101985およびWO 08/142164において先に記載されているように、非ラクダ科ソース、例えばマウスまたはヒトから誘導されるポリペプチドであって、「ラクダ化」されているものを含む。
上述のVWFに対する全てのISVD(またはvWF結合剤)は、学術文献から周知である。これあ、それらの製造を含む(特に例えばWO2006/122825、またWO2004/062551を参照)。例えば、ALX 0081は、例えばWO2006/122825またはWO2009/115614において記載されるように調製することができる。
加えて、用語「配列」とは、本明細書において用いられる場合(例えば「免疫グロブリン配列」、「抗体配列」、「可変ドメイン配列」、「VHH配列」または「タンパク質配列」などの用語において)、一般に、文脈がより限定された解釈を必要としない限り、関係するアミノ酸配列ならびにこれをコードする核酸配列またはヌクレオチド配列を含むものと理解されるべきである。
本発明の一つの非限定的な態様により、免疫グロブリン配列、Nanobody(登録商標)または本発明のポリペプチドは、グリコシル化されている。本発明の別の非限定的な態様により、免疫グロブリン配列、Nanobody(登録商標)または本発明のポリペプチドは、グリコシル化されていない。
本発明に関して、特定の抗原「に結合するか、および/またはこれらに対してアフィニティーを有する」とは、例えば抗体およびそれらの対応する抗原に関して理解されるような、当該分野における通常の意味を有する。
本発明の特定の態様において、用語「〜に結合するか、および/またはこれらに対してアフィニティーを有する」とは、免疫グロブリン配列が、抗原と特異的に相互作用することを意味し、前記抗原に「対する」免疫グロブリン配列と交換可能に用いられる。
好ましくは、本発明の一価の免疫グロブリン配列は、所望される抗原に、500nM未満、好ましくは200nM未満、より好ましくは10nM未満、例えば500pM未満のアフィニティーで結合するであろう。
抗原または抗原決定基への抗原結合タンパク質の特異的結合は、例えば、スキャッチャード分析および/または競合的結合アッセイ、例えばラジオイムノアッセイ(RIA)、酵素イムノアッセイ(EIA)およびサンドイッチ競合アッセイ、および当該分野においてそれ自体公知のそれらの様々なバリアント;ならびに本明細書において言及される他の技術を含む、それ自体公知の任意の好適な様式において決定することができる。
KDはまた、koffとして表される複合体の解離速度定数の、konとして表される複合体の会合の速度に対する比としても表される(したがって、KD=koff/konおよびKA=kon/koff)。off速度koffは、単位s−1を有する(ここでsは、秒のSI単位記号である)。on速度konは、単位M−1s−1を有する。
本発明の免疫グロブリン配列に関して、on速度は、102M−1s−1〜約107M−1s−1で変化し得、2分子相互作用についての拡散に制限される会合速度定数に近づく。off速度は、t1/2=ln(2)/koffの関係により、所与の分子相互作用の半減期に関係する。本発明の免疫グロブリン配列のoff速度は、10−6s−1(複数の日数のt1/2を有するほぼ不可逆的な複合体)〜1s−1(t1/2=0.69s)で変化し得る。
しかし、KDの正確な測定は、極めて労働集約的であり、その結果として、しばしば2つの分子の結合強度を評価するために、見かけ上のKD値が決定される。全ての測定が一貫した方法において行われる(例えばアッセイ条件を不変に保つ)限り、見かけ上のKDの測定は、真のKDの近似値として用いることができることに注意すべきであり、およびしたがって、本明細書において、KDと見かけ上のKDとは、同等の重要性または適切性をもって扱われるべきである。
本発明はまた、これらのアミノ酸配列の最適化されたバリアントを包含する。一般に、本発明によるアミノ酸配列の「最適化されたバリアント」は、1または2以上の有益な置換を含むバリアント、例えば以下:i)「ヒト化」の程度、ii)化学的安定性、および/またはiii)発現のレベルを増加させる置換であり;一方、効力(例えば、WO2006/122825の実験のパートにおいて記載されるような効力アッセイにより測定される)は、なお野生型12A02(WO2006/122825において定義されるような)に匹敵する(すなわち、10%以内のバリエーション)か、またはバリアント12A02H1(配列番号19)(またWO2006/122825において定義される)に匹敵する。好ましくは、12A02の野生型配列と比較して、本発明のアミノ酸配列は、少なくとも1のかかる置換、および好ましくは少なくとも2のかかる置換、および好ましくは少なくとも3のヒト化置換および好ましくは少なくとも10のかかるヒト化置換を含む。
本発明のポリペプチド配列を作製する方法は、広く知られており、例えば組み換え発現または合成を含む。当業者は、好適な発現技術、例えば好適な組み換えベクターおよび宿主細胞、例えば最近または酵母宿主細胞を熟知している。当業者はまた、好適な精製技術およびプロトコルを熟知している。
特定の態様において、処方物は、配列番号1〜19から選択される1または2以上のポリペプチド、好ましくは配列番号1を含む。
用語「賦形剤」とは、本明細書において用いられる場合、化合物のための希釈剤、ビヒクル、保存剤、凍結保護剤(lyoprotectant)、界面活性剤、結合剤、キャリアまたは安定化剤として一般的に用いられる不活性な物質であって、処方物に有益な生理学的特性を付与するものを指す。当業者は、処方物において特定の機能、例えば、凍結保護、安定化、保存などを有し得る、医薬的目的のために好適な賦形剤に精通している。
「無菌の」処方物は、その中にあるタンパク質が、保存の間にその物理的安定性および/または化学的安定性および/または生物学的活性を本質的に保持するものである。好ましくは、処方物は、保存の間に物理的および化学的安定性ならびにその生物学的活性を本質的に保持する。
本明細書において用いられる場合、「バッファー」とは、その酸−塩基共役成分の作用により、pHの変化に抵抗する、緩衝化された溶液を指す。本発明の処方物は、クエン酸またはリン酸バッファーの少なくとも1つから選択されるバッファー、好ましくはクエン酸バッファーを含む。先に決定されたように、これらのバッファーは、vWF結合剤の安定性を増強する。
本発明の処方物中の活性剤、例えばALX 0081などのvWFに対する少なくとも1つのISVDを含むポリペプチドの典型的な濃度は、0.1〜150mg/mLの範囲、例えば1〜100mg/mL、5〜80mg/mL、または10〜40mg/mL、好ましくは10mg/mLの濃度の非限定的な例を含み、ここで、各々の値は、任意に、±20%の範囲を包含することが理解される(例えば、10の値は、任意に、8〜12mg/mLの範囲を包含する)。
本発明のさらなる態様において、本発明の任意の側面による処方物は、さらに、洗剤または界面活性剤を含んでもよい。
「保存剤」とは、任意に、処方物中に細菌の活性を本質的に低下させ、それにより例えば複数回の使用のための処方物の製造を容易にするために、処方物中に含まれてもよい化合物である。可能な保存剤の例として、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム(アルキル基が長鎖化合物であるアルキルベンジルジメチルアンモニウムクロリドの混合物)、および塩化ベンゼトニウムが挙げられる。他の型の保存剤として、フェノール、ブチルおよびベンジルアルコールなどの芳香族アルコール、メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、クロロヘキサノール、3−ペンタノールおよびm−クレゾールが挙げられる。一態様において、本明細書における保存剤は、ベンジルアルコールである。
「ポリオール」とは、複数のヒドロキシル基を有する物質であって、糖(還元糖および非還元糖を含む)、糖アルコールならびに糖酸を含む。ポリオールは、任意に、例えば安定性を改善するために、処方物中に含まれていてもよい。ある態様において、本明細書におけるポリオールは、約600kD未満(例えば約120〜約400kDの範囲)の分子量を有する。「還元糖」とは、ヘミアセタール基を含み、タンパク質中の金属イオンを還元するかまたはリジンおよび他のアミノ基と共有結合的に反応することができるものであり、「非還元糖」とは、糖を還元するこれらの特性を有しないものである。還元糖の例は、フルクトース、マンノース、マルトース、ラクトース、アラビノース、キシロース、リボース、ラムノース、ガラクトースおよびグルコースである。非還元糖として、スクロース、トレハロース、ソルボース、メレジトースおよびラフィノースが挙げられる。マンニトール、キシリトール、エリスリトール、トレイトール、ソルビトールおよびグリセロールは、糖アルコールの例である。糖酸に関しては、これらは、L−グルコン酸およびその金属塩を含む。所望される場合、処方物は、凍結融解に対して安定であり、ポリオールは、凍結温度(例えば−20℃)において処方物中の抗体を不安定化するようには結晶化せず、好ましい。ある態様において、スクロースおよびトレハロースなどの非還元糖は、ポリオールの例であり、トレハロースの溶液安定性にも関わらず、スクロースが好ましい。
本発明のポリペプチドは、任意の薬学的に許容し得る処方物中に処方することができる。処方物は、液体であっても乾燥していてもよい。処方物は、混合、乾燥、凍結乾燥、真空乾燥、または医薬組成物を処方するための任意の公知の方法を介して作成することができる。
本発明のポリペプチドは、さらに、PCT/EP14/060107において記載されるように処方することができる。
(a)約0.1mg/mL〜約80mg/mLの濃度の、vWFに対する少なくとも1つのISVDを含むポリペプチド(例えばALX 0081);
(b)約1%〜約15%(w/v)の濃度の、スクロース、グリシン、マンニトール、トレハロースまたはNaClから選択される賦形剤;
(c)約0.001%〜0.5%(v/v)の濃度のTween-80;ならびに
(d)処方物のpHが約6.0〜7.0となるような約5mM〜約200mMの濃度のクエン酸バッファー。
いくつかの態様において、処方物は、液体として保存される。他の態様において、処方物は、液体として調製され、次いで、例えば凍結乾燥またはスプレー乾燥により、保存の前に乾燥される。乾燥される処方物は、乾燥化合物として、例えば、エアロゾルまたは粉末として用いても、または、水、バッファーもしくは他の適切な液体を用いて、その元の濃度もしくは別の濃度まで再構成されてもよい。
本発明の処方物は、凍結乾燥後に、本発明のポリペプチド、特にALX 0081の化学的および物理的完全性を維持する効果を有する。すなわち、長期の、例えば上で定義されるような期間にわたる、−70℃〜+40℃の温度での保存の後ですら、製品の純度/不純物プロフィールは本質的に変化しない。例えば、凍結乾燥後の長期保存は、RP-HPLC、SE-HPLCまたはcIEFプロフィールに対して、顕著な効果を有しなかった。
一般的に、本発明のポリペプチドは、当該ポリペプチドを生成するように遺伝子操作された生きている宿主細胞により生成される。タンパク質を精製するように細胞を遺伝子操作する方法は、当該分野において周知である。例えばAusubelら編(1990)、Current Protocols in Molecular Biology(Wiley, New York)を参照。かかる方法は、ポリペプチドをコードし、その発現を可能にする核酸を、生きた宿主細胞中に導入することを含む。これらの宿主細胞は、培養中で生育される細菌細胞、真菌細胞または動物細胞であってよい。細菌宿主細胞として、限定されないが、Escherichia coli細胞が挙げられる。好適なE. coli株の例として、HB101、DH5a、GM2929、JM109、KW251、NM538、NM539、および外来DNAを切断することができない任意のE. coli株が挙げられる。用いることができる真菌宿主細胞として、限定されないが、Saccharomyces cerevisiae、Pichia pastorisおよびAspergillus細胞が挙げられる。用いることができる動物細胞株のいくつかの例は、CHO、VERO、BHK、HeLa、Cos、MDCK、293、3T3、およびWI38である。当業者に周知の方法を用いて(例えば、形質転換、ウイルス感染、および/または選択により)、新たな動物細胞株を確立してもよい。任意に、ポリペプチドは、宿主細胞により培地中に分泌されてもよい。
ポリペプチドはまた、真核細胞において産生させることができる。一態様において、Pichia(例えば、Powers et al. J Immunol Methods 251:123-35 (2001)を参照)、HansenulaまたはSaccharomycesなどの酵母細胞においてポリペプチドを発現させる。
一態様において、本発明のポリペプチドは、WO 10/056550において記載されるように精製する。例示的な態様において、以下により、1または2以上の夾雑物からポリペプチドを精製する:ポリペプチドと夾雑物の混合物を、Protein Aベースの支持体および/またはイオン交換支持体と、ポリペプチドが支持体に結合するかまたは吸着することを可能にする条件下において、接触させること;ポリペプチドが支持体に結合したままとなる条件下において、結合した支持体を洗浄することにより、1または2以上の夾雑物を取り除き、吸着したポリペプチド分子を溶離バッファーで溶離させることにより、支持体からポリペプチドを選択的に溶離させること。
本発明は、本明細書において定義される処方物を製造する方法を包含する。
いくつかの態様において、本発明の処方物を製造する方法はまた、凍結乾燥またはスプレー乾燥された処方物の、例えば水または好適なバッファー(これは任意にさらなる賦形剤を含んでもよい)の添加による再構成に関し得る。
本発明の処方物は、本明細書において定義されるような本発明のポリペプチド、例えばvWFに対する少なくとも1つのISVDを含むポリペプチド、例えばALX 0081を、保存するために用いることができる。したがって、本発明は、本明細書において定義されるような処方物の使用により特徴づけられる、本明細書において用いられるような本発明のポリペプチドの保存の方法を包含する。より具体的には、本発明は、本発明のポリペプチドを保存のために安定化させるための方法を包含し、該方法は、例えば、本明細書において記載されるような処方物の調製を含む。保存は、任意に−70℃〜+40℃、例えば−70℃、−20℃、+5℃、+25℃または+40℃の温度で、好ましくは−70℃〜+25℃の温度で、より好ましくは−20℃〜+5℃の温度で、1〜36か月間、例えば1、1.5、3、6、9、12、18、24、30または36か月間、例えば少なくとも12か月間であってよい。したがって、保存は、凍結、フリーズドライ(凍結乾燥)および/またはスプレー乾燥を含んでもよい。保存方法は、さらに、本明細書において定義されるようなvWF結合剤の物理的および化学的完全性の評価を含んでもよい。
例えば、本発明は、製品、例えば本発明による処方物の1または2以上を含む密封容器に関する。
本発明はまた、本明細書において記載される任意の態様による処方物の1または2以上を含む、医薬単位投与形態、例えば、患者、好ましくはヒト患者への、非経口(例えば皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内および皮下での)投与のために好適な投与形態に関する。
投与単位形態は、例えば、事前に充填されたシリンジ、アンプル、カートリッジまたはバイアルの形式であってよい。
好ましくは、バイアルまたはシリンジは、ガラス、プラスチック、または環状オレフィンポリマーもしくはコポリマーから選択されるポリマー材料からなる。シリンジ、アンプル、カートリッジまたはバイアルは、任意の好適な材料、例えばガラスまたはプラスチックにより製造することができ、ゴム材料、例えばバイアルのためのゴム製ストッパー、ならびにシリンジおよびカートリッジのためのゴム栓およびゴム製シールを含んでもよい。本発明はまた、本発明による処方物の1または2以上を含むキットに関する。キットは、使用のための説明、および/または臨床用添付文書をさらに含んでもよい。本明細書において定義されるような製品の任意の態様において、本発明はまた、包装材、使用のための説明、および/または例えば規制面により必要とされるような臨床用添付文書の存在を包含する。
通常、本明細書において上で概略される計算方法により、2つのアミノ酸配列の間の「配列同一性」のパーセンテージを決定する目的のために、アミノ酸残基の最大の数を有するアミノ酸配列を「第1の」アミノ酸配列とし、他方のアミノ酸配列を「第2の」アミノ酸配列とする。
本発明は、TTPなどのvWF関連疾患を処置または予防する方法を提供し、該方法は、ヒトに、5〜40mgの用量のフォン・ヴィレブランド因子(vWF)に対する少なくとも1つの免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISVD)を含むポリペプチドを投与し、それにより、前記vWF関連疾患に関連する1または2以上の症状を軽減することを含む。
本発明は、本明細書において記載されるような処置を提供し、ここで、前記の本明細書において記載されるようなポリペプチドを投与する前に、前記第1のPEの36時間以内、好ましくは32、30、28、26、24、22、20、18または16時間以内、好ましくは約24時間以内に、事前の血漿交換(PE)を行う。
本発明は、本明細書において記載されるような処置を提供し、ここで、前記第1のPEの後で、5分間〜8時間以内、例えば10分間〜6時間または15分間〜4時間以内、例えば8時間、7時間、6時間、5時間、4時間、3時間、3時間、1時間、45分間、30分間、20分間、15分間、10分間またはわずか5分間以内に、本明細書において記載されるようなポリペプチドの、1〜40mg、好ましくは10mgの第2の用量を投与し、例えばここで、前記ポリペプチドの前記第2の用量を、前記第1のPE の1〜60分間、例えば30分間以内に、好ましくは皮下注射により投与する。
(i)PEを行い;(その後)
(ii)ステップ(i)の前記PEの15分間〜4時間後に、本明細書において記載されるようなポリペプチドの5〜40mgの用量を投与すること;ならびに
(iii)任意に、前記患者の血小板カウントおよび/またはADAMTS13活性を測定すること、
をさらに含む、本明細書において記載されるような処置を提供し、
ここで、ステップ(i)およびステップ(ii)を、前記患者の血小板カウントが≧150000/μlとなるか、および/またはADAMTS13活性が、ADAMTS13参照活性の少なくとも10%、例えば少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、45%または50%にもなるまで、1日あたり1回繰り返す。
本発明は、前記ヒトが寛解するまで、本明細書において記載されるようなポリペプチドの5〜40mgの用量を、1日あたり1回投与することをさらに含む、本明細書において記載されるような処置を提供する。
本発明は、ADAMTS13活性が、ADAMTS13参照活性の少なくとも10%、例えば少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、45%または50%にもなるまで、前記ポリペプチドを投与することを含む、本明細書において記載されるような処置を提供する。
本発明は、本明細書において記載されるようなキットまたは製品を提供し、ここで、処方物は、バイアルまたは注射用シリンジ中に存在する。
本発明は、本明細書において記載されるようなキットまたは製品を提供し、ここで、処方物は、事前に充填された注射用シリンジ中に存在する。
本発明は、本明細書において記載されるようなキットまたは製品を提供し、ここで、シリンジまたはバイアルは、ガラス、プラスチック、または環状オレフィンポリマーもしくはコポリマーから選択されるポリマー材料からなる。
本発明は、いまや、以下の非限定的な好ましい側面、例および図面により、さらに記載されるであろう。
本願を通して引用されるすべての参考文献(学術文献、発行された特許、公開された特許出願、および同時係属中の特許出願)の全内容は、本明細書において上で言及される教示については特に、本明細書により明示的に参考として援用される。
AE 有害イベント
ACS 急性冠症候群
ADAMTS13 トロンボスポンジンリピートを有するディスインテグリン様およびメタ
ロプロテアーゼ13(a disintegrin-like and metalloprotease with
thrombospondin repeats 13)
ALX 0081 カプラシズマブ
AMI 急性心筋梗塞
BNP 脳性ナトリウム利尿ペプチド
BMI 肥満度指数
BU ベセスダ単位
CDR 相補性決定領域
cIEF 毛管等電点電気泳動
dAb 単一ドメイン抗体
ELISA 酵素結合免疫吸着アッセイ
HR ハザード比
ISVD 免疫グロブリン単一可変ドメイン
ITT 処置企図
i.v. 静脈内
FR フレームワーク領域
KA 会合定数
KD 解離定数
LDH 乳酸デヒドロゲナーゼ
NSE 神経特異的エノラーゼ
NT proBNP N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド
PE or PEX 血漿交換
PP プロトコル毎
RICO リストセチンコファクター活性
RP-HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
SAE 重篤有害イベント
s.c. 皮下
scFv 単鎖可変フラグメント
S/D 溶媒/洗剤
SE-HPLC 分子ふるい高速液体クロマトグラフィー
SPR 表面プラズモン共鳴
TnI トロポニンI
TnT トロポニンT
TRALI 輸血関連急性肺傷害
TTP 血栓性血小板減少性紫斑病
TTR 応答までの時間
ULN 正常値上限
ULvWF 超巨大vWF
VH 重鎖可変ドメイン
VHH 重鎖抗体に由来する重鎖可変ドメイン配列
VL 軽鎖可変ドメイン
vWF フォン・ヴィレブランド因子
7.1 適用可能な規制
例のセクションにおいて用いられた全てのヒト試料は、市販のソースまたはヒト志願者(全ての必要とされる同意および承認を得た後)のいずれかから得、適用可能な法的および規制要件(医学的秘密および患者のプライバシーに関するものを含む)に従って用いた。
臨床試験は、適用可能な法律および規制に従って(ヘルシンキ宣言および医学的秘密および患者のプライバシーの保護の原則を含む)、全ての必要とされる承認(関連する倫理委員会による承認を含む)ならびに同意(含まれる対象のインフォームドコンセントを含む)を得た後で行った。
本臨床研究の目的および内容ならびにその結果は、機密として扱われ、第三者に利用可能にされていない。研究に参加している職員は、守秘義務により拘束された。全ての未使用の薬物は、出願人に返却されたか、または破壊された。
ゴール:本研究のゴールは、ALX 0081などの本発明のポリペプチドが、ULvWFへの血小板の接着を阻害することができるか否かを評価することであった。これは、次いで、本発明のポリペプチド、例えばALX-081の、急性のエピソードにおけるTTP患者の処置のための使用のための概念証明として役立ち得る。研究はまた、ADAMTS13の活性に対するALX 0081などの本発明のポリペプチドの効果を決定する。
方法:Sixma(Sixma et al. 1998 Thromb Res 92: S43-S46)に従って、フローチャンバー試験を用いて、ALX 0081などの本発明のポリペプチドが、血小板とULvWFとの間の相互作用を阻害することができるか否かを試験した。簡単に述べると、内皮細胞を、カバースリップ上で培養および刺激し、それによりULvWFを分泌させた。TTP患者からの血漿に血小板を補充し、刺激された細胞の上に灌流した。ULvWFに接着する血小板のストリングを、リアルタイムビデオ顕微鏡により可視化した。実験を、存在するALX 0081などの本発明のポリペプチドの濃度を増大させながら繰り返した。ADAMTS13によるULvWFの切断に対するALX 0081などの本発明のポリペプチドの効果を決定するために、2つの型の実験を用いた。第1の実験においては、ADAMTS13による血小板ストリングの切断を、過剰なALX 0081などの本発明のポリペプチドの不在下において評価した。第2の実験においては、vWFのA1−A2−A3ドメインからなる組み換えフラグメントを用いて、ADAMTS13に対するALX 0081などの本発明のポリペプチドの阻害効果を評価した。
結論:本研究は、TTP患者を処置するためにALX 0081などの本発明のポリペプチドを用いることができるという概念証明をもたらす。本研究はまた、ALX 0081などの本発明のポリペプチドが、ADAMTS13活性を妨害しないことを証明する。
患者は、研究の承認のために適格であるために、以下の基準の全てを満たさなければならない:
算入基準
1.18歳以上
2.許容し得る避妊レジメンを許容することを望む男性または女性
3.TTPの臨床的診断を有する患者
4.PEを必要としていること(研究への無作為化の前に1回の単一のPEセッションが許可される)
5.経過観察するためにアクセス可能である対象
6.取得され、サインされ、日付が記入されたインフォームドコンセント
1.100,000/μL以上の血小板カウント
2.敗血症(陽性の血液培養有りまたは無しでの昇圧薬の必要性)により示される重篤な活発な感染
3.E. coli 0157または関連生物による腸感染の臨床的エビデンス
4.抗リン脂質症候群
5.DICの診断
6.妊娠または母乳栄養
7.造血幹細胞または骨髄移植に関連する血栓性微小血管症
8.既知の先天性TTP
9.活発な出血または出血の高リスク
10.非管理の動脈性高血圧
11.安全に停止することができない既知の抗凝固処置(限定されないが、ビタミンK拮抗薬、ヘパリンまたはLMWHを含む)、および非アセチルサリチル酸非ステロイド性抗炎症分子による慢性処置
12.治験における参加の障害となるであろうTTP以外の重篤または生命を脅かす臨床的状態
13.3か月未満の平均余命をもたらす悪性病変を有する対象
14.既知または疑われる骨髄癌腫症を有する対象
15.研究プロトコルの要件および手順に従うことができない対象
16.研究薬の活性物質に対する、または賦形剤に対する既知の過敏症
17.CTCAEスケールにより定義されるグレード3の重篤度に対応する重篤な肝機能障害。重要な肝臓のパラメーターについて、これは、以下のとおり定義される:
・ビリルビン>3×ULN(溶血に起因する間接的なビリルビンの孤立した増加を区別する必要があり、これは、除外パラメーターではないが、関連疾患である)
・ALT/AST>5×ULN
・AP>5×ULN
・ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ(GGT)>5×ULN
18.GFR<30mL/分により定義される重篤な慢性腎機能障害
本研究は、第II相の、多施設、単盲検、並列デザインの、無作為化プラセボ対象研究としてデザインされた(Titan trial)。研究集団は、後天性TTPの急性のエピソードを有し、PEによる処置を必要とする症候性の患者であった。研究参加への適格性の確認の後で(例7.3を参照)、患者を、1:1の比において、PEに対する補助治療としてALX 0081またはプラセボのいずれかを受けるように無作為化した(図1)。患者を、PE 処置の開始の前に無作為化した。しかし、例外的な場合において(全ての必要とされるスクリーニングおよび/または行われるべきベースライン研究手順を可能にしない時間枠においてPEを開始する必要性または能力に起因する)、患者を、事前の単一のPEセッション(「事前のPE」)の後であるが、次のPEセッション(「第1のPE」)の開始の前に、無作為化した。この全体として次のPEセッションを、事前のPEセッションの終了の24時間以内に開始し、研究上の第1のPE(「第1のPE」)とみなした。
・入院後のスクリーニングおよびベースライン測定
・処置相
○プッシュ注射を介して投与される単一のi.v.ボーラス研究薬
○毎日のPEの補助的なs.c.処置相
○毎日のPE後のs.c.処置相(適用可能である場合、PEの漸減、および最後のPEの後30日間にわたるPE後研究薬を含む)
・経過観察相
研究薬は、補助的処置として、PEの手順に対して相対的な特定の時点において投与した。研究薬は、1日1回または2回の、10mgのカプラシズマブ(「処置群」)またはプラセボ(「プラセボ群」)からなる。
患者に、第1のPEの開始の15分間〜6時間前に、プッシュ注射を介して、10mgのALX 0081またはプラセボの第1のi.v.ボーラスを投与した。この第1のPEの後で、PEの手順の終了後30分間以内に、10mgの 研究薬のs.c.投与を行った。
完全なPE処置期間の間(漸減および増悪のために与えられたPEを含む)、研究薬を、s.c.注射を介して毎日投与した。
1日あたり2回のPEを計画した場合、各PEの手順の終了後30分間以内に、10mgの研究薬を投与した。研究薬の最大の合計日用量は、したがって、20mgであった。
1日あたり1回よりも少ないPEを計画した場合(すなわち、漸減レジメンの間)、10mgの研究薬を、毎日投与した。PEを行う日においては、研究薬投与は、PEの手順の終了後30分間以内であった;PEを行わない日においては、研究薬投与は、前の投与の後24時間(±1時間)後であった。
毎日のs.c.での10mgの研究薬投与は、最後のPE(漸減を含む)の後30日間にわたり継続した。
この第II相研究の一次エンドポイントは、以下の判断基準に基づく応答までの時間(TTR)であった:血小板の回復≧150,000/μL。エンドポイントに合致すると認定するためには、応答を、150,000/μLに等しいかこれより高い血小板回復の最初の報告の48時間後に、新たな血小板の測定≧150,000/μL、および乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)≦2×正常値上限(ULN)、すなわち「確認された血小板応答」により確認しなければならなかった。血小板カウントは、TTPを有する患者における治療意志決定のための重要な研究マーカーである。これは、ULvWFにより媒介される血小板凝集が、TTPの背後にある一般的な病態生理学敵機構であり、TTPの診断の主要な特徴である重篤な血小板減少症および微小血管症性溶血性貧血をもたらすという事実に基づく(Scully et al.、上記)。
ADAMTS13の活性および機能的阻害剤の活性は、FRETS-VWF73基質を用いる蛍光発生アッセイにより測定した(Kokame et al. 2005. Br J Haematol 129(1):93-100;Kremer Hovinga et al. 2006 J Thromb Haemost 4(5):1146-8)。
簡単に述べると、FRETS-VWF73アッセイは、本質的には記載されるとおり(Kokame et al. 2005、上記)、以下の改変を用いて行った:Pefabloc SC(Boehringer, Mannheim, Germany)を、アッセイバッファー(5mmolのL-1 Bis-Tris、25mmolのL-1 CaCl2、0.005%のTween-20、pH6.0)に、1mmolのL-1の最終濃度で添加した。アッセイカリブレーションは、アッセイバッファー中で1:25に希釈された正常ヒト血漿プール(NHP;Swiss Red Cross Blood Services, Bern, Switzerland)を用いて得た(100%)。さらなるカリブレーション試料は、NHPの、熱不活化されたNHP(30分間にわたり56℃でインキュベートし、その後15分間の15,000×gでの遠心分離を行った)中での、3:4(75%)、1:2(50%)、1:4(25%)、1:10(10%)、1:20(5%)、1:50(2%)および1:100(1%)の段階的予備希釈により得、標準曲線のより低い活性範囲における血漿マトリックス効果について補正した。これらの標準試料の全て、ならびに熱不活化されたNHP(0%のADAMTS13活性)および全ての試験試料を、その後、アッセイバッファー中で1:25に希釈した。次に、25μLの各々希釈した標準または患者の試料を、37℃で、384ウェルの白色プレート(NUNC, Roskilde, Denmark)中でインキュベートした。10分後、25μLのアッセイバッファー中に溶解した4μmolのL-1 FRETS-VWF73ペプチド基質を、各ウェルに添加し、340nmの励起フィルター(バンド幅35nm)および450nmの発光フィルター(バンド幅25nm)を備えた蛍光マイクロプレートリーダー(GENios, Tecan, Zurich, Switzerland)において37℃で蛍光の放出を記録した。蛍光放出は、経時的に測定した(5分間毎に42サイクル)。5分(サイクル2)〜60分(サイクル13)の経時的な蛍光放出の直線回帰分析(Passing-Bablok)により、反応速度を計算した。各々のカリブレーション試料について、回帰曲線の傾きを計算し、カリブレーション曲線(傾向線)を作成するために用いた:y=ax+bであり;x=ADAMTS13(%)およびy=デルタRFU/デルタ時間)。次いで、試料のADAMTS13活性(%)を、(y−b)×1/aとして計算した。
各分析バッチについて、アッセイバッファー中で1:25希釈された(100%)正常ヒト血漿プール(NHP;Swiss Red Cross Blood Services, Bern, Switzerland)を用いて、カリブレーション曲線を作成した。さらなるカリブレーション試料は、NHPの、熱不活化されたNHP中での1:2(50%)、1:4(25%)、1:10(10%)、1:20(5%)、1:50(2%)および1:100(1%)の段階的予備希釈により得た。全てのカリブレーション点を1回適用した。許容基準:(1)標準曲線の最終回帰の傾きは、>6.0でなければならない;ならびに(2)最終プロットの回帰のR2は、>0.98(またはR>0.9899)でなければならない。そうでなければ、アッセイは拒絶される。
7.5.1 対象の配置および集団の分析。
第II相研究は、75人の患者の試料サイズを含み、これを、表2において示されるように無作為化した。
一次分析集団は処置企図(intent-to-treat:ITT)集団であり、これは、無作為化された処置の割り当てによる全ての無作為化された対象からなった。加えて、効力の分析のために、プロトコル毎の集団(per protocol population:PP)を用いた。PP集団は、ITT集団のサブセットであり、無作為化された処置の割り当てによる、全ての無作為化された対象からなり、全ての主要なプロトコルの偏差および違反を除外する。
多様なパラメーターのベースラインの特徴を、処置群およびプラセボ群の患者において評価した。表3において、ベースラインの血小板カウントおよびLDHを表した。LDHレベルの増大は、溶血および/または組織虚血の増加の兆候である。
血液マーカーの応答までの時間を、生存セッティングにおいてモニタリングした。一次エンドポイントである血液マーカーの応答までの時間は、血小板の回復≧150,000/μLを含んだ。血小板レベルは、TTPの疾患活性についての信頼し得るサロゲートマーカーを表す。ゼロから事象まで時間の期間は、30日に設定した。
結果を、表5において表す。
確認された血小板応答(一次エンドポイント)までの時間の短縮:
−無作為化前のPEXを行わない対象の群において、プラセボ群についての4.92日間の中央値は、カプラシズマブ群についての3.00日間まで短縮された:39%短縮(無作為化前のPEX=なし)。
−無作為化前の1回のPEXを受けた対象の群において、プラセボ群についての4.31日間の中央値は、カプラシズマブ群についての2.44日間まで短縮された:43%短縮(無作為化前のPEX=あり)。
確認された血小板応答までの時間の95%CIは、カプラシズマブ群について、プラセボ群に対して2〜3倍狭い。このことは、疾患の解消までの時間は、カプラシズマブ処置群において、プラセボ群よりも変動性が低いことを示す。
ITT集団内において、増悪を有する対象の割合を決定した。増悪は、確認された血小板応答の後の再発性の血小板減少症であって、最後のPEの後1日以上であるが、30日以内に毎日のPE処置の再開始を必要とするものを指す。
結果を、表6において示す。
このことは、ALX 0081などの本発明のポリペプチドが、単独で、TTP(の症状)を処置する、および/または緩和させることの原因となり得るという知見を確認する。
TTPを再発する対象の数を評価した。TTPの再発は、最後の毎日のPEの30日後より後に起きる、TTPの新たなイベントとして定義される。表7において、処置の終了後1か月以内のITT集団中の増悪および/または再発を有する対象の比率を表す。
カプラシズマブ群における再発は、しばしば、カプラシズマブ処置終了の数日以内に起きる。このことは、再発ではなく、「延長された」増悪の可能性を暗示する。したがって、カプラシズマブ(CAP)処置は、一部の対象について、期間が短すぎた可能性がある。実際に、より多い数のCAP群における早期再発は、保護効果を実証し、一部の患者におけるより長いCAP処置を正当化する。このことは、カプラシズマブ処置は長期間にわたり継続されるべきであることを示す。
ADAMTS13活性は患者のサブセットにおいてのみ利用可能であるとはいえ、両方の処置群において、再発は、<5%のベースラインADAMTS13活性を有する患者においてより顕著であることに注目することは、興味深い。このことは、<5%のベースラインADAMTS13活性を有する患者は、より再発(または増悪)しやすく、カプラシズマブ処置は、より高い活性を有する患者と比較してさらにより長期にわたり継続すべきであることを示し得る(例7.5.8を参照)。
ITT集団中の完全寛解を有する対象の数を評価した。完全寛解は。ここで、確認された血小板応答および増悪が存在しないこととして定義される。結果を、表8において表す。
出血関連SAEおよび免疫関連SAEに注目して、有害事象(AE)および重篤有害事象(SAE)の発生を評価したSAE評価は、カテーテル挿入からの出血、敗血症、カテーテル血栓症、気胸、水分過負荷、低酸素、低血圧少、アナフィラキシー様反応およびTRALIを含んだ。重篤有害事象の数は、両方の処置群の間で類似であった:カプラシズマブ群における57%と比較して、プラセボ群において51%。有害事象の数もまた、処置群の間で類似であった:カプラシズマブ群における97%と比較して、プラセボ群における100%。出血関連AEを有する対象の数は、カプラシズマブ群(54%)において、プラセボ群(38%)と比較して、僅かに高かった。
TTPは、潜在的に生命を脅かす。治験においては2人の死亡(5.4%)が、いずれもプラセボ群中に報告されている。プラセボ群における死亡数は、文献において記載されるもの(10〜30%)よりも低いことに注意する。このことから、TTPの予後は、(本研究において)より有効な医療の標準に起因して改善されたことが推論され得る。
さらなる最適化された処置プロトコルは、確認された血小板応答時間の分布は、CAP群において、プラセボ群と比較して、より短く、右(応答までの時間がより長い)に傾斜しておらず、偏向してもいないというアイディアに基づいて、本発明者らにより設計された。
さらに最適化された処置プロトコルにおいて、全ての対象は、本質的には、7.4、「研究デザイン」の前に適切に述べられたとおり処置されるが、以下の主要な改変を用いた:PE処置期間は、3〜5日間、例えば3日間または4日間または5日間、好ましくは3日間にわたり設定する。PE処置期間は、血小板の回復(≧150,000/μl)に非依存的である。毎日のs.c.研究薬投与は、最後のPEの後、少なくとも10日間、例えば20日間または30日間にわたり継続するが、好ましくは、血小板の回復が≧150,000/μlとなった後、少なくとも10日間、例えば20日間または30日間にわたり継続する。さらに最適化された処置プロトコルを評価することにおいて、一次エンドポイントは、上で定義されるとおりの増悪の数であろう。
さらに最適化された処置プロトコルにおいて、患者の負担およびコストは低下した。
ADAMTS13活性を基礎疾患活性についてのマーカーとしてさらに評価すること、およびADAMTS13活性を処置利益を維持するために最適なカプラシズマブの処置期間をガイドするためのマーカーとして評価することを計画した。
この場合、ADAMTS13活性が<10%である場合に、基礎疾患活性を想定する。≧10%のADAMTS13活性は、基礎疾患活性が存在しないと想定する。
増悪および再発は、利用可能な患者のADAMTS13活性データに関連付けられた。再発が、処置の間の継続的に低いADAMTS13(<10%)により先行される場合、それを、症候性のエピソードの再発とみなした。再発が、処置の間の≧10%の≧10%により先行される場合、それを、新たなTTPエピソードとみなした。分析から除外された患者は、(i)ADAMTS13により媒介されない疾患(ベースラインにおいて≧10%)(n=3)、および(ii)データが不十分な患者(n=12)である。
−カプラシズマブ:13/16(81%)は、処置の停止近くに≧10%のADAMST13活性値を有した。
−プラセボ:14/16(88%)は、処置の停止近くに≧10%のADAMST13活性値を有した。
したがって、増悪または再発を有しない患者の大部分において、ADAMTS13活性は、10%を超えるレベルまで回復し、このことは、症候性のTTPエピソードの解消を示唆する。
(ii)増悪を有する患者
−カプラシズマブ:2/3(67%)は、その増悪の近くに<10%のADAMTS13活性を有した。
−プラセボ:7/8(88%)は、その増悪の近くに<10%のADAMTS13活性を有した。
したがって、TTPの増悪を有する患者の大部分において、ADAMTS13活性は10%未満であり、このことは、増悪をもたらす疾患の活性が未解消であることを示唆する。
−カプラシズマブ:7/7(100%)は、処置の停止近くに<10%のADAMTS13活性値を有した;処置の停止後10日以内に再発が起きた。
−プラセボ:N/A−すべては「新たな」再発であった。
したがって、処置の終了のすぐ後に再発が起きているカプラシズマブ群中の全ての対象は、継続的に低いADAMTS13活性(<10%)を有し、このことは、進行中の疾患の指標である。
−カプラシズマブ:4/4(100%)は、処置の停止近くに≧10%のADAMST13活性値を有した;処置の停止後≧30日間以内に再発が起きた(範囲:30〜167日間)。4人の患者は全員、やはり、再発の時点において<10%のADAMTS13活性を有した。
−プラセボ:2/3(67%)は、処置の停止近くに≧10%のADAMST13活性値を有した;処置の停止後≧30日間以内に再発が起きた(範囲:30〜167日間)。再発の時点の近くにおいて利用可能なデータは存在しなかった。
したがって、新たな再発エピソードを有する患者の大部分において、ADAMTS13活性は、処置の停止の近くにおいて10%を超えるレベルまで回復し、このことは、症候性のTTPエピソードの解消を示唆している;値は、やはり再発の時点において低く(<10%)、このことは、新たなTTPエピソードを示している。
データは、TTPの再発についての予測マーカーとしてのADAMTS13活性の使用および処置決定のためのその潜在能力を支持する。
ADAMTS13活性により、カプラシズマブ処置を停止したすぐ後に起きる再発を予測することができる。
これらの再発は、症候性のTTPエピソードの再発であるものと考えられる(持続的に低いADAMTS13活性に基づく、解消していない疾患の活性)。
再発のリスクがある(すなわち、ADAMTS13活性に基づく基礎疾患活性を有する)患者についてカプラシズマブ処置期間を延長することにより、基礎疾患が適切に処置されて解消するまで、カプラシズマブの保護効果が維持されるであろう。
逆に、カプラシズマブによる予防処置は、TTPの急性のエピソードのリスクを減少させるであろう。
TTP患者における特徴的な微小血管閉塞は、脳、心臓を含む身体全体に、および(より低い程度まで)腎臓に、臓器虚血をもたらし得る。
急性心筋梗塞(AMI)は、AMIの臨床的診断(Patschan et al. 2006 Nephrology, dialysis, transplantation 21: p.1549-54)および剖検の知見(Hosler et al. Archives of pathology & laboratory medicine, 2003. 127(7): p.834-9)の両方に基づいて、TTPの初期の合併症として報告されている。高い血清乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)およびトロポニンI(TnI)の上昇に基づいて、臨床的にTTPを有することを疑われる患者は、AMIを発症するリスクが高いことが示された。上昇したトロポニンTレベルは、死亡率および急性罹患率に関連付けられた。死亡した対象は、より高いトロポニンTレベルを有したが、一方、正常なトロポニンTレベルの群においては、死亡は存在しなかった。組織学により、死亡した対象において広汎性の心筋微小血管血栓症が確認された(Hughes et al. 2009 J.Thromb.Haemost. 7: p.529-536)。これらの結果は、例えばトロポニンにより測定される、症候性のTTPエピソードのさらなる微小血管性心虚血をより迅速に減少させることにより、臨床成績に対して利益を有する、例えば、脳、心臓および腎臓などの臓器損傷のリスクを減少させると期待することができることを示唆する。他の遡及的な報告は、心筋梗塞(Wahla et al. 2008 Eur. J. Haem. 81: p.311-6)、ならびに梗塞、不整脈、心原性ショックおよび心臓性突然死のような他の心臓イベント(Hawkins et al. 2008 Transfusion 48: p.382-92)を含む、TTP患者における急性および長期の心臓合併症に対して、同様の結果を見出した。
TTP患者において、これらのバイオマーカーのいくつかの高いベースラインレベルまたはより遅い正常化は、より不良な臨床成績(例えば死亡、難治性疾患)と関連付けられてきた。
データは、臓器損傷バイオマーカーにより測定される微小血管組織虚血をより迅速に削減することにより、臨床成績に対する利益、例えば臓器損傷のリスクの減少が期待されることを示唆する。しかし、臓器損傷マーカーの結果は、毎日の血漿交換の希薄化効果により(患者およびプラセボ群の両方において)いくらかの程度まで交絡することに注意すべきである。
LDHは、非特異的組織虚血の重要なマーカーである。比率は、ITT集団中の対象の数に基づいて計算した。LDHについての値が≦2×ULNである ITT集団中の対象の数および割合を、研究の最初の5日間について計画された処置により要約した。結果の要約を、表9において提供する。研究日ごとの平均LDH/ULN比を、表10において提供する。
第1日において、ALX 0081 処置群における11人の対象(30.6%)およびプラセボ群における9人の対象(23.1%)が、LDH値≦2×ULNを有した。より高くを維持したALX 0081 処置群における対象の割合を、第2日において(それぞれ、28人の対象[77.8%]および20人の対象[51.3%])ならびに第3日において(それぞれ、33人の対象[91.7%]および29人の対象[74.4%])、プラセボ群と比較した。第4日および第5日において、LDHについての値≦2×ULNを有する対象の割合は、両方の群において類似した。
表9:研究日ごとの≦2×正常値上限の乳酸デヒドロゲナーゼ値を有する対象の数および割合(処置企図集団)
カプラン・メイヤー分析から、ALX 0081を投与されている対象について、プラセボを投与されている対象と比較して、LDHの正常レベルまでのより迅速な回復が示唆される。
計画された処置に従ったロポニンTまたはトロポニンIの値の正常化までの時間を比較するために、カプラン・メイヤー分析を行った。上記のとおり、TnTおよびTnIはいずれも、心臓の細胞損傷の適切なバイオマーカーである。トロポニンTまたはIの正常化までの時間の曲線を、図3において提供する。
カプラン・メイヤー分析から、ALX 0081を投与されている対象について、プラセボを投与されている対象と比較して、トロポニンTまたはIの正常レベルまでのより迅速な回復が示唆される。
また、この場合において、計画された処置に従ったクレアチニン値の正常化までの時間を比較するために、カプラン・メイヤー分析を行った。クレアチニン正常化までの時間の曲線を、図4において提供する。
クレアチニンについて、ALX 0081を投与されている対象について、プラセボを投与されている対象と比較して、正常レベルまでのより迅速な回復が、カプラン・メイヤー分析により示唆される。
ULvWFストリングが微小血栓の形成において血小板を消費する後天性TTPの病態生理学を考慮して、血小板カウントの回復は、さらなる微小血栓形成の予防の間接的な尺度であると判断した。後天性TTPに関連する罹患率および急性死亡率は、これらの微小血栓の結果である。
実際に、この判断は、臓器損傷マーカーにより支持される。特に、結果は、臓器損傷マーカートロポニンIおよびT、LDHおよびクレアチニンが、ALX 0081を投与されている対象について、プラセボを投与されている対象と比較して、より迅速に正常レベルまで回復することを示す。
したがって、結果は、これらの臓器損傷マーカーのより迅速な正常化速度は、より良好な臨床成績、すなわち、微小血栓により引き起こされる臓器虚血に起因する臓器損傷のリスクが減少し、これらがより少なくなることに関連付けられることを示唆する。
カプラシズマブの薬理学は、2倍である。カプラシズマブは、vWFの官能基に影響を及ぼし、vWFが血小板に結合できなくする。カプラシズマブはまた、vWFの体内での処分に影響を及ぼし、処置の間の総vWF:Agレベルの一時的な低下をもたらす。
PK/PDモデルを用いて、シミュレーションを通して、仮想TTP患者集団における異なる用量シナリオについて、予測される暴露、ならびに総vWF、遊離vWFおよび複合体化vWFのレベルに対する、対応する効果を評価した。体重の切断分布(truncated distribution)(平均値81.9kg±22.6SD、範囲47.5〜150kg)、およびモデルにより概算されたTITAN治験のTTP集団におけるベースラインvWF、ならびに性別の分布(M:F=40:60)をサンプリングすることにより、TITAN研究からの集団に基づいた特徴を有する、TTP患者の仮想集団(n=500)を作成した。
遊離vWFのベースラインからの%の変化は、用量に伴って増大するが、用量に比例するものより低い。主に研究開始時の標的の発現(vWF)の大きな可変性に関連する、大きな個体間可変性は、全ての用量レベルにおいて予測される。2つのより低い用量(1日1回、2.5および5mg)は、最適以下の標的阻害をもたらすが、一方、TITAN研究において試験されたもの(20mg)より高い日用量のカプラシズマブは、シミュレートされたTTP集団全体に実質的に利益をもたらさない。図5は、モデルにより予測される、期間2の終了時における遊離vWF:Agレベルのベースラインからの減少の%を、プラセボで処置された患者を含めて、用量レベルの関数として示す。
標的中和についてのマーカーとしての遊離vWFのレベルの変化の次に、出血リスクについてのマーカーとしての総vWFのレベルの変化を評価した。I型フォン・ヴィレブランド病において観察される最も高いvWFレベルに関連付けられる0.4IU/mL(または16nM)の閾値を用いた。これらのレベルのvWFにおいて、十分なFVIIIのレベルがまだ利用可能であり続けると考えられる。パネルDは、提案された10mgの1日1回の用量についての総vWFレベルは、出血イベントのリスクについて考慮されたこの閾値よりも高くであり続けるであろうことを示す。
先のin vitro 研究の結果、ならびにモデルにより予測される効力(遊離vWF)および安全性(総vWF)についてのバイオマーカーのレベルに基づいて、本明細書において用いられる用量レジメン(5〜40mg、好ましくは1日10mg)は、TTP患者における(UL)vWFの血小板結合能力の所望される抑制に到達するために適切であり、一方、出血イベントは、最小限であり、少なくとも制御可能であると考えられる。
研究開始時の標的の発現(vWF)には大きな可変性が存在する。しかしながら、用いられる用量は、最適な標的の阻害をもたらし、処置されるTTP集団全体に実質的に利益をもたらす。
したがって、ALX 0081は、TTPの処置への新規のアプローチを表し、効力、安全性、およびTTPを有する患者のクオリティ・オブ・ライフに関して顕著な利益を提供する。
カプラシズマブの概念の証明は、統計学的に有意であり、且つ臨床的に意義のある確認された血小板応答までの時間の短縮により、実証された。確認された血小板応答までの日数の中央値は、カプラシズマブについて3日間であり、これに対して、プラセボについては4.9日間であった。HR(カプラシズマブに対するプラセボ)=2.2、95%CI(1.28、3.78)、p=0.013。
プラセボ群における2人の死亡と比較して、カプラシズマブ群においては死亡は存在しなかった。
AEおよびSAEは、重篤な、潜在的に生命を脅かす状態と一致した。カプラシズマブ群における(66イベント)出血イベントは、プラセボ群(35イベント)のほぼ2倍の数であったが、カプラシズマブ群については2人の対象において5回のみのSAEであり、プラセボ群については2人の対象において2回のSAEであった。
全体的に、後天性TTPを有する患者のための利益リスク評価は、非常にポジティブである。
加えて、ALX 0081などの本発明のポリペプチドは、急性のエピソードからの回復の後の再発の予防において価値がある。
Claims (18)
- それを必要とするヒトにおいてvWF関連疾患のリスクを減少させること、および/またはその急性のエピソードを予防することにおける使用のための、フォン・ヴィレブランド因子(vWF)に対する少なくとも1つの免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISVD)を含むポリペプチドであって、
(i)前記ヒトに、前記ポリペプチドの5〜40mgの用量を投与するステップ
を含む、前記ポリペプチド。 - (ii)前記患者のADAMTS13活性を測定すること;
(iii)前記ADAMTS13活性を参照ADAMTS13活性と比較すること;および
(iv)前記ADAMTS13活性が、前記参照ADAMTS13活性の30%未満、例えば20%、15%、10%または5%である場合、前記ステップ(i)を繰り返すこと
をさらに含む、請求項1に記載のポリペプチド。 - 前記TTPなどのvWF関連疾患の急性のエピソードのリスクが、少なくとも1.2倍低下する、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- 臓器損傷、虚血性損傷および/または微小血栓形成のリスクが、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.75、1.8、2倍またはそれより高い、例えば3、4、5、6、7、8、9倍または10倍もの、またはそれより高い、例えば20、50または100倍もの倍率で低下する、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- −血小板数を測定すること;および
−前記血小板数が150,000/μl未満である場合、前記ステップ(i)を繰り返すこと
をさらに含む、請求項1に記載のポリペプチド。 - それを必要とするヒトにおいてvWF関連疾患を処置することにおける使用のための、フォン・ヴィレブランド因子(vWF)に対する少なくとも1つの免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISVD)を含むポリペプチドであって、前記ヒトに、5〜40mg、好ましくは10mgの、前記ポリペプチドの第1の用量を投与することを含む、前記ポリペプチド。
- 前記ポリペプチドを投与した後に、5分間〜8時間以内に、第1の血漿交換(PE)を行う、請求項6に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドを投与する前に、好ましくは前記第1のPEの24時間以内に、事前の血漿交換(PE)を行う、請求項7に記載のポリペプチド。
- 前記第1のPEの後に、前記第1のPEの30分間以内に、10mgの前記ポリペプチドの第2の用量を投与する、請求項6〜8に記載のポリペプチド。
- 前記のそれを必要とするヒトにおいてvWF関連疾患を処置することが、
(i)PEを行うこと;および
(ii)ステップ(i)の前記PEの15分間〜4時間後に、10mgの前記ポリペプチドの用量を投与すること
ここで、ステップ(i)およびステップ(ii)を、前記患者の血小板カウントが≧150000/μlとなるまで、1日あたり1回繰り返す、
をさらに含む、請求項6〜9のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 前記患者の血小板カウントが初めて≧150.000/μlとなった後、前記ポリペプチドの10mgの用量を、1日あたり1回、少なくとも30日間にわたり投与することをさらに含む、請求項10に記載のポリペプチド。
- ADAMTS13活性が、参照ADAMTS13活性の少なくとも5%、例えば10%または15%にもなるまで、前記ポリペプチドを投与することを含む、請求項6〜9のいずれか一項に記載のポリペプチド
- 請求項6に記載の、それを必要とするヒトにおいてvWF関連疾患を処置することにおける使用のための、フォン・ヴィレブランド因子(vWF)に対する少なくとも1つの免疫グロブリン単一可変ドメイン(ISVD)を含むポリペプチドであって、少なくとも以下のステップ;
(i)血漿交換(PE)を行うこと;
(ii)前記ヒトに、前記ポリペプチドの5〜40mg、好ましくは10mgの用量を投与すること;
ここで、前記ステップ(i)および前記ステップ(ii)を、1日あたり1回または2回繰り返す、
を含む、前記ポリペプチド。 - 前記ステップ(i)および前記ステップ(ii)を、1日あたり1回または2回、最長で7日間、例えば最長で6、5、4、3または2日間にわたり繰り返す、請求項13に記載のポリペプチド。
- (iii)前記患者のADAMTS13活性を測定すること;
(iv)前記ADAMTS13活性を参照ADAMTS13活性と比較すること;および
(v)前記ADAMTS13活性が、前記参照ADAMTS13活性の30%未満、例えば20%、15%、10%または5%である場合、前記ステップ(ii)および任意にステップ(i)を繰り返すこと
をさらに含む、請求項13または14に記載のポリペプチド。 - 前記vWFに対するISVDが、4つのフレームワーク領域(それぞれFR1〜FR4)および3つの相補性決定領域(それぞれCDR1〜CDR3)から本質的になり、ここで:
a)CDR1は、以下:
−アミノ酸配列YNPMG;または
−アミノ酸配列YNPMGと2または1のみのアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列;
を含むか、これらから本質的になり、
および
b)CDR2は、以下:
−アミノ酸配列AISRTGGSTYYPDSVEG;または
−アミノ酸配列AISRTGGSTYYPDSVEGと、少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、さらにより好ましくは少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列;または
−アミノ酸配列AISRTGGSTYYPDSVEGと2または1のみのアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列;
を含むか、これらから本質的になり、
および
c)CDR3は、以下:
−アミノ酸配列AGVRAEDGRVRTLPSEYTF;または
−アミノ酸配列AGVRAEDGRVRTLPSEYTFと、少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、さらにより好ましくは少なくとも99%の配列同一性を有するアミノ酸配列;または
−アミノ酸配列AGVRAEDGRVRTLPSEYTFと2または1のみのアミノ酸の差異を有するアミノ酸配列
を含むか、これらから本質的になる、
請求項1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 前記ポリペプチドが、配列番号1〜19を含むか、これらからなる、請求項1〜16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む容器、および使用のための指示を含む、キットまたは製品。
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