JP2017519757A - 慢性リンパ球性白血病(cll)の処置 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年6月16日出願の米国仮特許出願第62/012423号明細書の利益を主張し、この出願は、その全体が参照によって組み込まれる。
HCDR1配列:SYVMH(配列番号1)、
HCDR2配列:NPYNDG(配列番号2)、
HCDR3配列:GTYYYGTRVFDY(配列番号3)、
LCDR1配列:RSSKSLQNVNGNTYLY(配列番号4)、
LCDR2配列:RMSNLNS(配列番号5)、および
LCDR3配列:MQHLEYPIT(配列番号6)。
研究は、多施設共同非盲検単群第I相用量漸増研究である。患者は、>18歳であり、IWCLL 2008ガイドライン(Hallek et al,Blood(2008)111,5446−545)に従うCLLまたはSLLの診断基準を満たし、治療が必要な疾患が活動性であり、かつ少なくとも1つのプリン類似体含有レジメン(または、プリン類似体治療法に対して相対禁忌があれば、代わりのレジメン)後の疾患が再発性である、または治療抵抗性であるならば、研究に参加する資格があった。患者は、腎機能および肝機能が十分であることを必要とした。血小板数は、<50,000/mm3であってはならず、好中球の絶対数(ANC)は、白血球数(WBC)が<50,000/mm3であれば、≧1,000/mm3であることを必要とした。WBC≧50,000/mm3の患者では、ANCについての制限は無しにした。以前に代替のCD19抗体治療法で処置された患者は除外した。
最初に加速的である用量漸増研究に患者を登録して、治療量以下の用量に曝される可能性がある患者の数を制限した。加速的用量漸増中に、1人の患者を各コホートに登録し、用量制限毒性(DLT)もグレード2の処置関連毒性もなければ、その患者がサイクル1を完了した後に、用量漸増を行なうことができた。DLTもしくはグレード2の毒性に達した場合、または3mg/kgの用量レベルから始めた場合、用量漸増戦略は標準的な3×3設計に戻すこととした。この設計において、3人の患者を最初に各コホートに登録して、DLTがある患者が0人であれば、漸増を行なうこととした。1人の患者がDLTを経験すれば、6人の患者に拡張を行なうこととし、患者が誰もDLTを経験しなければ、用量漸増を行なうこととした。コホートにおいて2人の患者がDLTを経験すれば、次のより低い用量に拡張して、MTDまたは推奨第2相用量として考えることとした。
この研究に登録した患者は全員、以前に記載されたようにベースラインで実行された細胞遺伝学、FISH、およびIGHVの突然変異状態を、促進していた(Byrd et al,J Clin Oncol(2006)24,437−43;Woyach et al,Br J Haematol(2010)148,754−9)。フローサイトメトリを、ベースラインで、そして所定の時点で実行した。生存度評価の後、直接的に結合したモノクローナル抗体のパネルによる5色の全血液染色技術を用いる、PrepPlus2オートメーション化染色系(Beckman Coulter)を用いて、サンプルを染色した。暗所における室温での30分のインキュベーション後、TQ−prep機器およびImmunoPrep試薬(双方ともBeckman Coulter)を用いて、メーカーの推奨に従って、赤血球を溶解させた。サンプルを、CXPソフトウェアバージョン2.1(Beckman Coulter)を装備するFC500フローサイトメータ(Beckman Coulter)上で分析した。マルチパラメトリック分析を、リンパ球集団、単球集団、および骨髄細胞集団の良好な分離を可能にするCD45染色および光側方散乱特性に基づくゲート設定で実行した。リンパ球ゲートの詳細な免疫表現型特性評価を、Prismプロットアルゴリズム(Beckman Coulter)を用いて実行した。XmAb5574の投与がCD19を検出不可能にするので、B細胞の計数は、CLLにおける代替のpanB細胞マーカーとしてのCD24抗原発現の関連で実行した。したがって、CLL B細胞の評価は、他のCLL抗原、例えばCD5、CD43、およびCD79bを発現するCD24陽性B細胞の計数に基づいた。
患者に治療を受けさせながら、安全性評価を毎週実行し、その後の追加の12週については4週毎に実行した。血液毒性を、IWCLL 2008基準17に従って段階分けし、非血液毒性を、国立癌センター研究所(National Cancer Center Institute)のCommon Terminology Criteria、Adverse Eventsバージョン4.0によって段階分けした。
1人の患者を、0.3mg/kgおよび1mg/kgの用量コホートにそれぞれ属させた。3人の患者を、3mg/kg、6mg/kg、および9mg/kgの用量コホートにそれぞれ属させた。16人の患者を、評価した最大用量の12mg/kgを含む拡張コホートに属させた。登録した27人の患者は全員、少なくとも1回のXmAb5574の服用を受け、22人の患者が、治療の最初に予定した全9回の服用を受けた。全9回の服用を受けなかった5人の患者の内、2人が疾患の進行を経験し、1人が容認できない有害事象を経験し(悪性度4の好中球減少のDLT)、1人が担当医師によって研究から外され、1人が研究を完了したが、有害事象(悪性度3の血小板減少)のために、1回の服用を逃した。治験の間に用量を減らした患者はいなかった。5人の患者が、有害事象のために、少なくとも1回の服用を遅延した。18人の患者が、輸注反応のために、少なくとも1回、注入を一時中断した。
XmAb5574は概して十分に耐容性があり、1人の患者のみが、毒性のために治療を中断した。全ての処置関連有害事象を、表2に概説している。1つの症例として、悪性度4の好中球減少(≧7日持続)の用量制限毒性(DLT)が、12mg/kgの用量で見られた。5人の患者が悪性度3または4の処置関連有害事象を経験した(好中球減少(3人の患者)、血小板減少(2人の患者)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の増大(1人の患者)、発熱性好中球減少(1人の患者)、および腫瘍崩壊症候群(1人の患者)が挙げられる)。
評価した27人中計8人の患者が、HAHA抗体について試験して陽性であった。しかしながら、これらの患者は全員、前処置時にHAHA陽性であり、患者は服用前レベルからHAHA力価が増大していなかった。したがって、そして非常に重要なことに、免疫原性の証拠は観察されなかった。
奏効について、27人の患者が評価可能であった。血液疾患は、ほとんどの患者において一掃され、絶対リンパ球数のベースラインからの減少中央値が90.8%であった(図1)。身体検査および実験室での研究のみに基づいて、18人の患者(66.7%)が部分奏効(PR)を達成し、残りの9人の患者(33.3%)が疾患の安定(SD)を達成した。患者全員の最も良好なリンパ節縮小が、図2において見られる。CT基準ならびに検査およびラボデータを用いて、8人の患者(29.6%)がPRを達成し、さらに16人の患者(59.3%)がSDを達成した。2人の患者が、CT基準による進行性の疾患を有した。3mg/kg未満を服用した患者は、目的の奏効を達成しなかった。16人の患者しか12mg/kgの用量レベルで評価しなかったが、これは、推奨第II相用量であり、12人の患者(75%)が、身体検査基準によるPRを達成し、6人の患者(37.5%)が、CT基準によるPRを達成した。奏功した患者は、身体検査基準によれば、かなり急速に奏功する傾向があり、14/18人の患者が、最初の奏効評価時(サイクル2の1日目)にPRを達成した。CT奏効は幾分遅れ、3/8人の患者がサイクル2の28日目に、3人が4週の追跡調査時点にてPRを達成し、そして拡張コホートの2人の患者が、それぞれサイクル5およびサイクル7にてPRを達成した。
27人の患者のうち、25人の患者のPKパラメータを、2区画モデルに組み込む。0.3または1mg/kgで登録した患者は、予想されるPKモデルに組み込まず、示した全てのPKデータは、3mg/kg以上のコホートに由来することとなる。単回用量のMOR00208のみを仮定して評価した主要なPKパラメータを、表3において、コホートによって要約する。クリアランスおよび分布容量が、他の全長モノクローナル抗体に類似することが注目され、分布が、分布の容量の推定によって明示されるように、全身循環系に制限された。Cmaxは、用量に比例するよりも僅かに少なく増大し、AUCは用量に比例して増大した。クリアランスおよび半減期は、用量依存性を示さなかった。濃度における累積傾向が、各注入で観察され、XmAb5574の血清濃度は、注入9の時点またはそれ以前に、定常を示唆するプラトーに達した。3〜12mg/kgの用量範囲の全体にわたって、半減期は平均で13.5日であり、1〜3週の投薬間隔が支持された。
Claims (7)
- CD19に特異的な抗体において、前記抗体は、慢性リンパ球性白血病の処置に用いられる配列SYVMH(配列番号1)のHCDR1領域、配列NPYNDG(配列番号2)のHCDR2領域、配列GTYYYGTRVFDY(配列番号3)のHCDR3領域、配列RSSKSLQNVNGNTYLY(配列番号4)のLCDR1領域、配列RMSNLNS(配列番号5)のLCDR2領域、および配列MQHLEYPIT(配列番号6)のLCDR3領域を含む抗体と交差競合し、前記抗体は、9mg/kg以上の用量で投与されることを特徴とする、抗体。
- 請求項1に記載の抗体において、前記抗体は、少なくとも8週にわたって、14,500μg*日/mL以上の、曲線下面積(AUC)によって測定される前記特許への総曝露を達成するレベルで投与されることを特徴とする、抗体。
- 請求項1または2に記載の抗体において、前記抗体は、少なくとも8週にわたって、毎週少なくとも1回投与されることを特徴とする、抗体。
- 請求項1乃至3の何れか1項に記載の抗体において、前記抗体は、静脈内に投与されることを特徴とする、抗体。
- 請求項1乃至4の何れか1項に記載の抗体において、前記抗体は、配列SYVMH(配列番号1)のHCDR1領域、配列NPYNDG(配列番号2)のHCDR2領域、配列GTYYYGTRVFDY(配列番号3)のHCDR3領域、配列RSSKSLQNVNGNTYLY(配列番号4)のLCDR1領域、配列RMSNLNS(配列番号5)のLCDR2領域、および配列MQHLEYPIT(配列番号6)のLCDR3領域を含むことを特徴とする、抗体。
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