JP2017518996A - 周囲温度における血液サンプル中の変性されていないポリペプチド、核酸、およびエキソソームの安定化 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年6月10日に出願された米国仮特許出願第62/010,164号の利益を主張し、当該文献は参照によってその全体が本明細書中に組み込まれる。
本発明は一般的に、周囲温度における血液サンプル中の、1つ以上の未変性の核酸分子および/またはポリペプチド、またはエキソソームの安定化に関する。本発明は特に、周囲温度における血液サンプル中の、1つ以上の未変性の核酸分子および/またはポリペプチド、またはエキソソームの実質的に安定した保存のための製剤、組成物、製品、キット、および方法に関する。
全血は、細胞、核酸、タンパク質、および様々な他の分析物の複合の混合物である。血液成分は特に、限定されないが以下を含む:白血球(単球、リンパ球、および顆粒球)、赤血球、血小板、および、循環腫瘍細胞などの細胞;循環する遊離DNA(cfDNA)などの核酸分子;リポタンパク質、アルブミンおよび血清タンパク質、および他の様々な分析物などのポリペプチド。
(a)式(II)の化合物
(b)式(III)の化合物
(c)式(IV)の化合物
(a)式(II)の化合物:
(b)式(III)の化合物:
(c)式(IV)の化合物:
(a)式(II)の化合物:
(b)式(III)の化合物:
(c)式(IV)の化合物:
定義
本発明の1つの態様では、周囲温度における、血液サンプル中の未変性のコンフォメーションでの1つ以上のポリペプチドの実質的に安定した保存のための製剤および組成物が提供され、1つ以上のポリペプチドは、少なくとも3日間の周囲温度での保存後に、天然の、未変性のコンフォメーションで安定化される。幾つかの実施形態では、周囲温度において、血液サンプル中の天然の、未変性のコンフォメーションでのポリペプチドの実質的な安定のための製剤および組成物が提供され、ここでポリペプチドの少なくとも80%は、少なくとも3日間の室温での保存後に、汚染する細胞内のポリペプチドが実質的にない、天然の、未変性のコンフォメーションで安定化される。いくつかの実施形態では、1つ以上のポリペプチドは、少なくとも4日、少なくとも5日、少なくとも6日、少なくとも7日、少なくとも8日、少なくとも9日、少なくとも10日、少なくとも11日、少なくとも12日、少なくとも13日、少なくとも14日、少なくとも15日、少なくとも16日、少なくとも17日、または少なくとも18日の間の、室温での保存後に、天然の、未変性のコンフォメーションで残存する。
A.pH緩衝液
特定の実施形態によれば、本明細書において記載された、周囲温度における血液サンプル中の、核酸分子、ポリペプチド、またはエキソソームの実質的に安定した保存のための製剤および組成物は、1つ以上のpH緩衝液を含む。いくつかの実施形態では、pH緩衝液は、pH緩衝液が存在する水溶液のような溶液のpHの変化に抵抗する能力について当該技術分野で知られている、多くの化合物のいずれかである。安定した保存用の組成物に含めるための1つ以上の特定のpH緩衝液の選択は、本開示に基づいて、および当該技術分野における慣行によって行なわれ得、また、維持することが望ましいpH、安定化されるサンプルの性質、利用される溶剤の状態、使用される製剤の他の成分、および他の基準を含む様々な因子によって影響され得る。例えば、典型的に、pH緩衝液は、緩衝液の特徴であるプロトン解離定数(pKa)約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、または1.0のpH単位の範囲内のpHで利用される。
本明細書に記載される特定の実施形態では、双性イオン化合物は四級の分子内塩である。いくつかの実施形態では、核酸の実質的に安定した保存のための四級の分子内塩は、WO 2012/018638に開示されたものである。
(a)式(II)の化合物:
(b)式(III)の化合物:
(c)式(IV)の化合物:
一例として、随意の置換基は、LsRsであってもよく、ここで、各Lsは、単結合、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NH−、−NHC(O)−、−C(O)NH−、S(=O)2NH−、−NHS(=O)2、−OC(O)NH、−NHC(O)O−、−(置換または非置換のC1−C6アルキル)、または−(置換または非置換のC2−C6アルケニル)から独立して選択され;各Rsは、H、置換または非置換のC1−C4アルキル、置換または非置換のC3−C6シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルから独立して選択される。
また、本明細書で記載されるように、幾つかの実施形態では、周囲温度での血液サンプル中の天然コンフォメーションにおける1つ以上のポリペプチドの実質的に安定した保存のための、組成物中に少なくとも1つの非還元糖を含む製剤がある。非還元糖は、官能性のアルデヒド基を欠く炭水化物分子である。典型的な非還元糖は、スクロースおよびトレハロースを含む。幾つかの実施形態では、非還元糖は、トレハロースであり、約1.0−50mM、または約10.0−30mM、または約25mMの濃度で存在している。天然コンフォメーションでの1つ以上のポリペプチドの実質的に安定した保存のための幾つかの実施形態において、非還元糖は、約1.0−50mM、約1.0−30mM、または約10mMの濃度で存在するスクロースである。
本明細書で記載されるように、特定の実施形態では、製剤は、周囲温度での全血サンプル中の天然コンフォメーションにおける1つ以上のポリペプチドの実質的に安定した保存のための製剤または組成物に少なくとも1つの三糖を含む。三糖は、それらと結合するグリコシド結合を有する3つの単糖モノマーから成るオリゴ糖である。グリコシド結合は、構成単糖上のヒドロキシル基間で形成され得、異なる結合の組み合わせ(位置化学)および立体化学(アルファ−またはベータ−)は、結果として、異なる化学的および物理的な特性を備えたジアステレオ異性体である三糖をもたらす。安定した保存のための組成物に含めるための1つ以上の特定の三糖の選択は、本開示に基づいて及び当該技術分野の慣例に従って行われてよく、他の製剤成分を含む様々な因の影響を受け得る。典型的な三糖は、限定されないが、マルトトリオース、イソマルトトリオース、ラフィノース、メレチトース、およびニゲロトリオースを含む。表2に明記される製剤を含む、ポリペプチドを安定させるための特定の実施形態では、三糖は、メレチトースである。幾つかの実施形態では、メレチトースは、約1%−20%、または約5.0−15%の濃度で存在する。
また、本明細書で記載されるように、特定の実施形態は、周囲温度での全血サンプル中の天然コンフォメーションにおける1つ以上のポリペプチドの実質的に安定した保存のための組成物中に少なくとも1つのポリオールを含む。ポリオールは、2つ以上のヒドロキシル基を含んでいる多価アルコールでさり、一般式H(CHOH)nHを有し、式中、nは、2から7までで選択される整数である。ポリオールは、鎖長が異なり、5または6の炭素鎖を有しているほとんどのポリオールは、ペントース(5の炭素糖)およびヘキソース(6の炭素糖)に由来しているが、より短い炭素鎖ポリオールおよびより長い炭素鎖ポリオールも存在する。典型的なポリオールは、限定されないが、グリコール、グリセロール、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、アドニトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトールおよびイノシトールを含む。実質的に安定した保存のための組成物に含めるための1つ以上の特定のポリオールの選択は、本開示に基づいて及び当該技術分野の慣例に従って行われてよく、他の製剤成分を含む様々な因の影響を受け得る。特定の実施形態では、表2の製剤を含む、製剤中に存在するポリオールは、ペントースポリオールであり、20−100mM、または約25−75mMの間の濃度で存在する。特定の実施形態では、表2の製剤を含む、製剤中に存在するポリオールは、アドニトールであり、20−100mM、または約25−75mMの間の濃度で存在する。
本明細書で記載されるように、特定の実施形態は、周囲温度での全血サンプル中の天然コンフォメーションにおける1つ以上のポリペプチドの実質的に安定した保存のための製剤および組成物中に少なくとも1つの水溶性ポリマーを含む。そのような水溶性ポリマーは、ポリビニルアルコールを含む。本開示から、当業者が、安定した保存のための製剤および組成物において使用するための他の水溶性ポリマーを選択してもよく、これは、利用される組成物の他の成分、保存されている特定の生体サンプル、核酸分子またはポリペプチド分子、あるいはその両方が回収されることが望まれるかどうか、および他の因子に基づいて様々であり得ることが理解される。限定されないが、表2に示される製剤を含む、特定の実施形態は、約0.1乃至10%(vol/vol)、約0.1乃至5%(vol/vol)、または1.0%(vol/vol)の濃度(容積測定基準、つまり、vol/volで)の水溶性ポリマーの包含を熟考する。特定の実施形態では、水溶性ポリマーは、約30−70,000ダルトンの分子量範囲を有する及び約87−90%が加水分解した、ポリビニルアルコールである。
周囲温度での血液サンプル中の未変性状態の1つ以上の核酸分子またはポリペプチドの実質的に安定した保存のための本明細書で記載される製剤は、特定の実施形態において、ホスファターゼ阻害剤を含む。特定の実施形態では、ホスファターゼ阻害剤は、ホスファターゼのセリン−トレオニンクラスの阻害剤である。特定の実施形態では、ホスファターゼ阻害剤は、2−グリセロールリン酸である。ポリペプチドを安定化させるために、濃度は、約1.0−100mM、約25−75mM、または約50mMであり;核酸分子については、濃度は、約1.0−200mM、約25−150mM、または約125mMであり;およびエキソソームについては、濃度は、約1.0−200mM、約25−150mM、または約125mMである。
特定の実施形態では、周囲温度での血液サンプル中の未変性のコンフォメーションにおける1つ以上のポリペプチドの実質的に安定した保存のための製剤は、特定の実施形態において、非イオン性デンプンを含む。特定の実施形態では、非イオン性デンプンは、ヒドロキシエチルデンプン(HES)である。ヒドロキシエチルデンプンは、B. Braun Medical Inc.による商品名HESPANの下で最も頻繁に使用される容積増量剤の1つである。特定の実施形態では、HESは、約1.0−10%、約1.0−5.0%、または約1.0−2.0%の濃度で存在する。
キレート化剤またはキレート剤は、特定の実施形態によると、血液サンプル中の未変性状態の1つ以上のポリペプチドまたは核酸分子の実質的に安定した保存のための本明細書に記載される製剤および組成物に含まれており、金属陽イオンの反応性と複合する及びそれを妨げるそれらの能力のための当該技術分野に精通した当業者に知られている。典型的なキレート化剤は、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、エチレングリコール四酢酸(EGTA)、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン−N,N,N’,N’−四酢酸(CDTA)、1,2−ビス(2−アミノフェノキシ)エタン−N,N,N’,N’−四酢酸(BAPTA)、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−テトラ酢酸(DOTA)、N−(2−ヒドロキシエチル)エチレンジアミン−N,N’,N’−三酢酸、グルコン酸ナトリウム、およびニトリロ三酢酸(NTA)を含む。幾つかの実施形態では、キレート化剤は、ジナトリウムまたは三カリウムEDTAであり、約1.0−100mM、約10−90mM、または約70mMの濃度で存在する。
特定の実施形態では、周囲温度での血液サンプル中の1つ以上の未変性の核酸分子の実質的に安定した保存のための製剤は、ヌクレアーゼ阻害剤を含む。ヌクレアーゼ阻害剤は当業者に周知である。幾つかの実施形態では、そのようなヌクレアーゼ阻害剤は、本発明の、表3の製剤を含む製剤、組成物および方法に使用される。幾つかの実施形態では、ヌクレアーゼ阻害剤は、アウリントリカルボン酸である。
プリンまたはプリン誘導体は、特定の実施形態によると、血液サンプル中の核酸分子の実質的に安定した保存のための本明細書に記載される組成物に含まれている。幾つかの実施形態では、プリンは、アデニン、グアニン、またはその組み合わせである。幾つかの実施形態では、プリンは、プリン誘導体である。幾つかの実施形態では、プリン誘導体は、2−メルカプトプリンである。
特定の実施形態では、周囲温度での血液サンプル中の1つ以上の未変性の核酸分子の実質的に安定した保存のための製剤は、抗生物質を含む。抗生物質は当業者に周知である。幾つかの実施形態では、そのような抗生物質は、本発明の製剤、組成物および方法に使用される。幾つかの実施形態では、抗生物質は、リファンピシン、アクチノマイシンD、5−ヒドロキシ−1,4−ナフトキノン、またはそれらの組み合わせである。
特定の実施形態では、周囲温度での血液サンプル中の1つ以上の未変性の核酸分子の実質的に安定した保存のための製剤は、極性溶媒を含む。幾つかの実施形態では、極性溶媒は、ジメチルアセトアミドである。幾つかの実施形態では、極性溶媒は、25%の濃度で存在する。幾つかの実施形態では、極性溶媒は、ジメチルアセトアミドである且つ、25%の濃度で存在する。
本明細書には、幾つかの実施形態にいて、周囲温度での血液サンプル中の1つ以上の未変性のポリペプチドの実質的に安定した保存のための製剤が記載され、該製剤は、pH緩衝液;非還元糖;三糖;および水溶性ポリマー、双性イオン化合物、陽イオン化合物またはホスファターゼ阻害剤の少なくとも1つを含み、ここで、1つ以上のポリペプチド及び/又は核酸分子は、少なくとも3日の期間の間の室温での保存後に、天然の、未変性状態で残存する。他の実施形態では、1つ以上のポリペプチドまたは核酸分子は、少なくとも4日、少なくとも5日、少なくとも6日、少なくとも7日、少なくとも8日、少なくとも9日、少なくとも10日、少なくとも11日、少なくとも12日、少なくとも13日、少なくとも14日、少なくとも15日、少なくとも16日、少なくとも17日、または少なくとも18日の期間の間の室温での保存後に、汚染する細胞内ポリペプチドが実質的にない、天然の、未変性のコンフォメーションで残存する。
本発明の製剤は、市販の試薬および当業者に周知の方法を使用して調製され得る。幾つかの実施形態では、製剤は、製剤試薬の濃縮した保存溶液(例えば、2X、5X、10X、20Xなど)として調製され、適切な濃度で血液サンプルと混合される。幾つかの実施形態では、血液サンプルは、等しい量(1:1)で製剤ストック(formulation stock)と混合される。
幾つかの実施形態では、周囲温度での血液サンプル中の実質的に安定した1つ以上のポリペプチド及び/又は核酸分子は、当業者によって慣例的に利用される周知の従来の方法を使用してさらに精製される。血液から核酸分子およびポリペプチドを精製するための装置、キットおよび方法は周知である。例えば、実質的に安定したポリペプチドおよび核酸は、幾つかの実施形態において、親和性クロマトグラフィー、ゲル電気泳動法などによって精製される。幾つかの実施形態では、精製された1つ以上のポリペプチドまたは核酸分子は、続いて、分析前に長期間の間、本明細書に記載される製剤に保存される。
特定の実施形態では、製品が提供され、その中で、表2または3に明記される製剤を含む、本明細書に記載される製剤の1つが、適切な採血管、容器または器内に含まれている。幾つかの実施形態では、これらの製品は、採血時に1つ以上の血液成分を安定化させることによって、1つ以上の血液成分の実質的に安定した保存のために使用される。特定の実施形態では、採血管は、予め決められた量の全血を取り出すために大気圧未満を有する真空血液チューブである。幾つかの実施形態では、これらの製品は、本明細書に記載されるキットおよび方法に使用される。
本発明の特定の態様では、本発明の製剤を含む製品のいずれか1つおよび添付文書を含むキットが提供される。幾つかの実施形態では、キットの構成要素は、区画されたプラスチックエンクロージャなどの、容器中に供給される。幾つかの実施形態では、容器は、密封カバーを有し、それによって、キットの中身を、使用前に保存のために殺菌且つ密封することができる。
本発明の別の態様では、天然の、未変性のコンフォメーションまたは状態の血液サンプル中の1つ以上のポリペプチド、核酸分子、またはエキソソームの実質的に安定した保存のための方法が提供される。
本実施例は、周囲温度での少なくとも9日の期間の間の血液サンプル中の天然の、未変性のコンフォメーションでの天然の、機能的に活性なポリペプチドの実質的に安定した保存を調製するために明記される製剤を含む、本発明の製剤を実証した。
本実施例は、周囲温度で少なくとも8日の期間の間、溶解された血液細胞から細胞内核酸からの相当程度の汚染を防ぎながら、血液サンプル中の天然の、未変性状態の核酸分子の実質的に安定した保存を調製するための、表3に明記される製剤を含む、本発明の製剤を実証した。
Claims (68)
- 周囲温度における、血液サンプル中の天然の、未変性のコンフォメーションでの1つ以上のポリペプチドの実質的に安定した保存のための製剤であって、1つ以上のポリペプチドは、少なくとも3日間の周囲温度での保存後に、汚染する細胞内ポリペプチドが実質的にない、天然の、未変性のコンフォメーションで安定化されることを特徴とする、製剤。
- ポリペプチドの少なくとも80%は、少なくとも3日間の周囲温度での保存後に、天然の、未変性のコンフォメーションで安定化される、請求項1に記載の薬剤。
- 製剤は:
(i)pH緩衝液;
(ii)非還元糖;
(iii)三糖;および
(iv)水溶性ポリマー、陽イオン化合物、双性イオン化合物、およびホスファターゼ阻害剤、またはそれらの組み合わせの1つ以上;
を含む、請求項1または2に記載の製剤。 - 非還元糖は、スクロースである、請求項3に記載の製剤。
- 三糖は、マルトトリオース、イソマルトトリオース、ラフィノース、メレジトース、ニゲロトリオース、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項3または4に記載の製剤。
- 三糖は、メレジトースである、請求項3乃至5のいずれか1項に記載の製剤。
- 水溶性ポリマーは、ポリビニルアルコールである、請求項3乃至6のいずれか1項に記載の製剤。
- ホスファターゼ阻害剤は、2−グリセロールリン酸である、請求項3乃至7のいずれか1項に記載の製剤。
- 双性イオン化合物は式(I)の化合物であり:
- 陽イオン化合物は、以下の式の化合物からなる群から選択され:
(a)式(II)の化合物
(b)式(III)の化合物:
(c)式(IV)の化合物:
請求項3乃至8のいずれか1項に記載の製剤。 - 式(I)、式(II)または式(III)の化合物のR1およびR2は、モルフォリノ環、ピロリジニウム環、ピペリジニウム環、またはオキサジニウム環を形成する、請求項9または10に記載の製剤。
- 双性イオン化合物は、N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−アンモニウム−プロピオン酸塩、またはN−エチル−ピペリジニウム−4−ブチルスルホン酸塩である、請求項3乃至8のいずれか1項に記載の製剤。
- 1つ以上のポリペプチドは、抗体、酵素、血漿タンパク質、血清タンパク質、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項1乃至12のいずれか1項に記載の製剤。
- (i)pH緩衝液;
(ii)非イオン性デンプン;および
(iii)ポリオール、ホスファターゼ阻害剤、アミノ酸またはそれらの組み合わせの1つ以上;
を含む、請求項1または2に記載の製剤。 - ポリオールは、グリコール、グリセロール、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、アドニトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項14に記載の製剤。
- ポリオールは、グリセロールである、請求項14に記載の製剤。
- ホスファターゼ阻害剤は、2−グリセロールリン酸である、請求項14乃至16のいずれか1項に記載の製剤。
- アミノ酸は、グリシンまたはサルコシンである、請求項14乃至17のいずれか1項に記載の製剤。
- 請求項1乃至18のいずれか1項の製剤と混合された、1つ以上の精製された、未変性のポリペプチドを含む、実質的に安定して保存された、1つ以上の精製された、未変性のポリペプチドの組成物。
- 請求項1乃至18のいずれか1項の製剤と混合された、1つ以上の精製された、未変性の核酸分子を含む、実質的に安定して保存された、1つ以上の精製された、未変性の核酸分子の組成物。
- 採血管内に収容された請求項1乃至18のいずれか1項の製剤を含む、製品。
- 採血管は、真空採血管である、請求項21に記載の製品。
- 請求項21または22の製品、および添付文書を含む、キット。
- 周囲温度において、血液サンプル中の、天然の、未変性の状態で1つ以上の核酸分子を実質的に安定して保存するための製剤であって、1つ以上の核酸分子は、少なくとも3日間の室温での保存後に、汚染する細胞内核酸分子が実質的にない、天然の、未変性の状態で安定化されることを特徴とする、製剤。
- 核酸分子の少なくとも80%は、少なくとも3日間の周囲温度での保存後に、汚染する細胞内核酸分子が実質的にない、天然の、未変性の状態で安定化される、請求項24に記載の製剤。
- 製剤は:
(i)pH緩衝液;
(ii)ホスファターゼ阻害剤;
(iii)プリン;
(iv)双性イオン化合物、陽イオン化合物またはそれらの組み合わせ;および
(v)アポトーシス阻害剤またはカスパーゼ阻害剤;
を含む、請求項24または25に記載の製剤。 - ホスファターゼ阻害剤は、2−グリセロールリン酸である、請求項26に記載の製剤。
- 双性イオン化合物は四級の分子内塩である、請求項26または27のいずれか1項に記載の製剤。
- 四級の分子内塩は2−(ベンジル(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アンモニオ)酢酸塩である、請求項28に記載の製剤。
- 双性イオン化合物は式(I)の化合物であり:
- 陽イオン化合物は、以下の式の化合物からなる群から選択され:
(a)式(II)の化合物:
(b)式(III)の化合物:
(c)式(IV)の化合物:
請求項26または27のいずれか1項に記載の製剤。 - 式(I)、式(II)または式(III)の化合物のR1およびR2は、モルフォリノ環、ピロリジニウム環、ピペリジニウム環またはオキサジニウム環を形成する、請求項30または31に記載の製剤。
- ヌクレアーゼ阻害剤をさらに含む、請求項26乃至32のいずれか1項に記載の製剤。
- ヌクレアーゼ阻害剤は、アウリントリカルボン酸である、請求項26乃至33のいずれか1項に記載の製剤。
- プリンは、アデニンである請求項26乃至34のいずれか1項に記載の製剤。
- カスパーゼ阻害剤はQ−VD−OPHである、請求項26乃至35のいずれか1項に記載の製剤。
- 抗生物質、プリン誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項26乃至36のいずれか1項に記載の製剤。
- 抗生物質は、リファンピシン、アクチノマイシンD、5−ヒドロキシ−1、4−ナフトキノン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項37に記載の製剤。
- プリン誘導体は、5−メルカプトプリンである、請求項37に記載の製剤。
- 1つ以上の核酸分子は循環フリーDNA分子である、請求項24乃至39のいずれか1項に記載の製剤。
- 請求項24乃至40のいずれか1項の製剤と混合された、1つ以上の精製された、未変性の核酸分子を含む、実質的に安定して保存された1つ以上の精製された、未変性の核酸分子の組成物。
- 周囲温度における血液サンプル中の1つ以上のエキソソームの実質的に安定した保存のための製剤であって、該製剤は:
(i)pH緩衝液;
(ii)ホスファターゼ阻害剤;
(iii)プリン;
(iv)双性イオン化合物、陽イオン化合物またはそれらの組み合わせ;および
(v)アポトーシス阻害剤またはカスパーゼ阻害剤、を含み、
ここで1つ以上のエキソソームは、少なくとも3日間の室温での保存後に、安定化されることを特徴とする、製剤。 - エキソソームの少なくとも80%は、少なくとも3日間の室温での保存後に、安定化される、請求項42に記載の製剤。
- ホスファターゼ阻害剤は、2−グリセロールリン酸である、請求項42または43に記載の製剤。
- 双性イオン化合物は四級の分子内塩である、請求項42乃至44のいずれか1項に記載の製剤。
- 四級の分子内塩は2−(ベンジル(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アンモニオ)酢酸塩である、請求項45に記載の製剤。
- 双性イオン化合物は式(I)の化合物であり:
- 陽イオン化合物は、以下の式の化合物からなる群から選択され:
(a)式(II)の化合物
(b)式(III)の化合物:
(c)式(IV)の化合物:
請求項42乃至44のいずれか1項に記載の製剤。 - 式(I)、式(II)または式(III)の化合物のR1およびR2は、モルフォリノ環、ピロリジニウム環、ピペリジニウム環またはオキサジニウム環を形成する、請求項47または48に記載の製剤。
- ヌクレアーゼ阻害剤をさらに含む、請求項42乃至49のいずれか1項に記載の製剤。
- ヌクレアーゼ阻害剤は、アウリントリカルボン酸である、請求項42乃至50のいずれか1項に記載の製剤。
- プリンは、アデニンである請求項42乃至51のいずれか1項に記載の製剤。
- カスパーゼ阻害剤はQ−VD−OPHである、請求項42乃至52のいずれか1項に記載の製剤。
- 抗生物質、プリン誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項42乃至53のいずれか1項に記載の製剤。
- 抗生物質は、リファンピシン、アクチノマイシンD、5−ヒドロキシ−1、4−ナフトキノン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項54に記載の製剤。
- プリン誘導体は、5−メルカプトプリンである、請求項54に記載の製剤。
- 請求項42乃至56のいずれか1項の製剤と混合された、1つ以上の精製された、エキソソームを含む、実質的に安定して保存された、1つ以上の精製されたエキソソームの組成物。
- 周囲温度において、血液サンプル中の天然の、未変性のコンフォメーションで1つ以上のポリペプチドを実質的に安定して保存する方法であって、該方法は:
被験体から採取した血液のサンプルを、請求項1乃至18のいずれか1項の製剤と混合する工程を含み、ここで1つ以上のポリペプチドは、少なくとも3日間の室温での保存後に、天然の、未変性の状態で残存する、方法。 - ポリペプチドは、抗体、酵素、血漿タンパク質、血清タンパク質、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項58に記載の方法。
- ポリペプチドの少なくとも80%は、少なくとも3日間の周囲温度での保存後に、天然の、未変性の状態で残存する、請求項58または59に記載の方法。
- 周囲温度において、血液サンプル中の天然の、未変性の状態で1つ以上の核酸分子を実質的に安定して保存する方法であって、該方法は:
被験体から採取した血液のサンプルを、請求項24乃至40のいずれか1項の製剤と混合する工程を含み、ここで1つ以上の核酸分子は、少なくとも3日間の室温での保存後に、汚染する細胞内核酸分子が実質的にない、天然の、未変性の状態で残存する、方法。 - 核酸分子は、抗体、酵素、血漿タンパク質、および血清タンパク質から成る群から選択されるポリペプチドをコード化する、請求項61に記載の方法。
- 核酸分子の少なくとも80%は、少なくとも3日間の周囲温度での保存後に、汚染する細胞内核酸分子が実質的にない、天然の、未変性の状態で残存する、請求項61または62に記載の方法。
- 1つ以上の核酸分子は循環フリーDNA分子である、請求項61乃至63のいずれか1項に記載の製剤。
- 周囲温度において血液サンプル中の1つ以上のエキソソームを実質的に安定して保存する方法であって、該方法は:
被験体から採取した血液のサンプルを、請求項42乃至56のいずれか1項の製剤と混合する工程を含み、ここで1つ以上のエキソソームは、少なくとも3日間の室温での保存後に、天然状態で残存する、方法。 - 被験体は、動物である、請求項58乃至65のいずれか1項に記載の方法。
- 被験体は、哺乳動物である、請求項58乃至65のいずれか1項に記載の方法。
- 被験体は、ヒトである、請求項58乃至65のいずれか1項に記載の方法。
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