JP2017518962A - 臓器または組織機能及び臓器または組織移植寿命を改善するためのシステム及び方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、臓器または組織機能の喪失を加速するプロセスを予防する、減弱する、もしくは遅らせ、それにより移植された臓器もしくは組織の寿命を増加させる、または生来の臓器もしくは組織の機能低下を遅くする、または移植体と罹患した生来の臓器の置換の必要性を遅らせる、ＣＯ吸入療法のためのシステム及び方法を提供する。予防される、減弱される、または遅らせるこのような生物学的プロセスには、慢性持続炎症、線維症、瘢痕化、ならびに免疫学的または自己免疫攻撃が含まれる。【選択図】図２

Description

優先権
本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１４年４月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／９７９，７１２号及び２０１４年５月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／９９３，１４０号に対する優先権を主張する。

様々な態様では、本発明は、移植された臓器／組織及び生来の臓器／組織を含む、臓器及び組織機能を改善するため、臓器または組織機能の喪失を予防する、減弱する、または遅らせるためのシステム及び方法を提供する。本発明のシステム及び方法は、一酸化炭素（ＣＯ）吸入の治療レジメンの送達に基づく。

臓器及び組織の慢性不全は、しばしば、瘢痕化結合組織と高度に分化した細胞の置換を必然的に含む。例えば、慢性腎臓疾患は、細胞外マトリックスの継続的な蓄積を伴う腎臓機能の進行性機能低下を特徴とし、びまん性線維症をもたらす。移植された臓器の慢性不全は、同様に、移植片の長期生存をさらに損なう免疫学的な拒絶反応に加えて、進行性の瘢痕化と関連し得る。

生来の及び移植された臓器及び組織の両方を含む、臓器または組織機能の喪失を予防する、遅らせる、または減弱するための方法及びシステムが必要とされている。具体的には、方法及びシステムは、他の生物学的プロセスの中でも、慢性持続炎症、線維症、瘢痕化、及び免疫学的攻撃を予防する、減弱する、または遅らせることが必要とされる。

本発明は、様々な態様及び実施形態において、移植された臓器及び組織ならびに機能低下しているまたは罹患した生来の臓器／組織を含む、臓器または組織機能及び寿命を改善する、一酸化炭素（ＣＯ）吸入療法のための方法及びシステムを提供する。

様々な態様では、本発明に従うＣＯ吸入レジメンの投与は、臓器または組織機能の喪失を加速するプロセスを予防する、減弱する、または遅らせ、それにより、移植された臓器／組織の寿命を増加させるか、または生来の臓器／組織の機能低下を遅くする、または移植体と罹患した生来の臓器または組織の置換の必要性を遅らせる。予防される、減弱される、または遅らせるこのような生物学的プロセスには、慢性持続炎症、線維症、瘢痕化、ならびに免疫学的または自己免疫攻撃が含まれる。

ある特定の実施形態では、本発明は、臓器移植不全の発生率を低下させるまたはその可能性を低下させるＣＯ吸入療法であって、腎臓移植後の急性拒絶反応、慢性同種移植片拒絶反応、血管性拒絶反応、移植片対宿主病、及び／または臓器移植後臓器機能障害（ＤＧＦ）を予防する、減弱する、または処置することを含む、ＣＯ吸入療法を提供する。様々な実施形態では、本発明は、長期移植片生存またはＤＧＦを回避するという点で統計学的に比較的成功率が低い臓器提供のタイプで移植成功率の増加を提供し、それにより許容可能なドナー臓器の入手可能性を増加させる。様々な実施形態では、本発明は、移植された臓器もしくは組織の免疫学的拒絶反応、移植された臓器もしくは組織の線維症もしくは線維性瘢痕化、移植された臓器／組織への血液供給障害、または移植された臓器もしくは組織の破壊及び機能障害をもたらす持続性もしくは慢性炎症を予防する、減弱する、または遅らせる。いくつかの実施形態では、本発明は、例えば、同種移植片移植後に、免疫抑制療法の低下または排除を可能にする。

様々な実施形態では、ＣＯは、手術前、手術中、または手術後の１つまたは複数で臓器または組織移植患者に投与される。ＣＯ療法は、周術期中、ならびに周術期の実質的に前または後に提供されてよい。

ある特定の実施形態では、本発明は、腎臓、肺、心臓、肝臓、膵臓、胃腸管、及び皮膚などの臓器または組織の線維性状態を予防する、遅らせる、または処置するための方法を提供する。例示的な状態には、慢性腎臓線維化状態、慢性肝臓線維化状態（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、またはＮＡＳＨ）、慢性肺線維化状態（例えば、特発性肺線維症またはＩＰＦ）、心筋線維症、食道線維症、血管線維症、ならびに傷害修復調節不全（ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎｊｕｒｙ ｒｅｐａｉｒ）及び／または全身性線維症、例えば、進行性全身性硬化症（ＰＳＳ）または強皮症を特徴とする全身性疾患が挙げられる。

なおも他の態様では、本発明は、治療レベルのＣＯ吸入を患者に安全に送達するためのシステム及び方法を提供し、かかるシステム及び方法は、急性及び慢性（例えば、長期）処置に好適である。例えば、本発明は、ＣＯ吸入をその治療ウィンドウ内で正確に送達するためのシステム及び方法を提供し、それにより、長期にわたる慢性状態を管理するために好適なＣＯ吸入を与える。

いくつかの実施形態では、本発明は、ＣＯ吸入を患者に、所望の期間にわたって患者内で選択されたまたは所望のＣＯレベルを維持する一定の肺胞内濃度で送達するための方法及びシステムを提供する。これらのシステム及び方法は、様々な慢性状態に対するＣＯ送達において治療的な利点を提供する。いくつかの実施形態では、ＣＯ用量は、選択された期間にわたる選択されたＣＯ用量での患者による吸入されたＣＯの取込みを測定することにより制御される。ＣＯ取込みの測定は、患者のＣＯ肺拡散能（ＤＬ_ＣＯ）の近似概算を可能にし、これがＣＯ用量、曝露時間、及び血中ＣＯレベル間での個別化された相関を可能にする。ゆえに、患者のＣＯレベルは、注意深く制御されて、所望のＣＯ目標を迅速に達成し、次いで所望の持続期間にわたってその目標を維持することができる。様々な測定が、ＣＯレベルの代用データとして使用することができ、中でも血中カルボキシ−ヘモグロビン濃度が含まれる。

例えば、本発明のシステムは：一酸化炭素を含むガスの源、ＣＯ源に動作可能に接続されたガス計量装置、送達するための所望のＣＯ濃度を有するガスを調製するためのガス混合装置、ＣＯガス送達ユニット、及びＣｏｂｕｒｎ−Ｆｏｓｔｅｒ−Ｋａｎｅ方程式（ＣＦＫ方程式）により規定された関係性に基づいて算出を実行するようにプログラムされたコンピューターシステムを含むことができる。例えば、ＣＦＫ方程式により規定された関係性を使用することで、システムは、ＣＯ取込み（例えば、ベースラインＣＯ−Ｈｂレベルを含むＣＯ−Ｈｂ入力値、及びＣＯ投与中の選択された時点で測定されたレベル）に基づいて患者のＤＬ_ＣＯを算出する。いくつかの実施形態では、コンピューターシステムは、所定のＤＬ_ＣＯ及び所望のＣＯエンドポイント及びエンドポイントに到達するための持続期間、ならびにＣＯエンドポイントを維持するための持続期間に基づいて、患者に送達されるＣＯの用量を制御する。いくつかの実施形態では、システムは、吸気のＣＯ濃度及び持続期間を、少なくとも２つの異なる用量のＣＯにわたって制御する。

これらの態様に従ったＣＯ吸入の投与の頻度は、移植されたまたは生来の臓器または組織の機能障害をもたらす慢性プロセスの進行を予防する、停止する、遅らせる、または減弱するために、例えば、月１回から１日複数回までの間であることができる。

本発明の他の態様及び実施形態は、以下の詳細な記載から明らかとなるだろう。

８．７ｐｐｍ〜１０００ｐｐｍの様々なＣＯ濃度レベルでのＣＯ曝露持続期間の関数としてカルボキシヘモグロビン飽和率（％）の例示的な曲線を示す。ＣＦＫ方程式の他の変数を提供する。Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＪＥら、Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ ｆｒｏｍ ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ ｅｘｐｏｓｕｒｅｓ，Ｊ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｖｏｌ．３９（４）：６３３−６３８（１９７５）より。 本発明の実施形態に従ってＣＯを送達するためのシステムを示す。 本発明の実施形態に従ってＣＯを送達するためのシステムを示す。 図３に示すシステムの構成要素を示す。

本発明は、様々な態様及び実施形態において、移植臓器及び組織ならびに罹患したまたは機能低下している生来の臓器を含む、臓器または組織機能及び寿命を改善する一酸化炭素療法を提供する。例えば、本明細書に記載するようなＣＯレジメンの投与は、臓器または組織機能の喪失を加速するプロセスを予防する、減弱する、または遅らせることができ、それにより、移植体の寿命を増加させ、ならびに移植体と罹患した生来の臓器／組織の置換の必要性を遅らせる。予防される、減弱される、または遅らせるこのような生物学的プロセスには、移植された臓器もしくは組織の免疫学的拒絶反応、移植されたもしくは生来の臓器もしくは組織の線維症もしくは線維性瘢痕化、移植されたもしくは生来の臓器もしくは組織への血液供給障害、または移植されたもしくは生来の臓器及び組織の破壊及び機能障害をもたらす持続性もしくは慢性炎症に関与するものが挙げられる。

いくつかの実施形態では、患者は、線維症を特徴とする状態を有する。線維症は、修復または反応プロセスにおける臓器または組織の線維性結合組織の過剰な形成である。傷害に反応して、これは瘢痕と呼ばれる。線維症は、臓器または組織の構造及び機能を末梢することができる。線維症は、全身の炎症性状態を伴うことができ、循環する炎症性メディエーターが増加する。例えば、いくつかの実施形態では、患者は、慢性腎臓線維化状態、慢性肝臓線維化状態（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、またはＮＡＳＨ）、慢性肺線維化状態（例えば、特発性肺線維症またはＩＰＦ）、心筋線維症、膵臓線維症、膵炎、胃腸線維症、血管線維症もしくは狭窄、または傷害修復調節不全及び／または全身性線維症、例えば進行性全身性硬化症（ＰＳＳ）または強皮症を特徴とする他の全身性疾患から選択される状態を有する。追加の状態としては、硬変症、心房線維症、食道線維症、食道または胃腸狭窄、クローン病、炎症性腸疾患、中毒性巨大結腸症、麻痺性イレウス、関節線維症、関節炎、及び腎性全身性線維症が挙げられる。標的臓器及び組織には、腎臓、肺、心臓、肝臓、胃腸管、膵臓、骨髄、及び皮膚が挙げられる。

いくつかの実施形態では、患者は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０６５８２２に開示するように、急性または慢性炎症性、過剰増殖性、または線維性状態の肺を有する。そのような状態には、肺線維症（特発性肺線維症、またはＩＰＦを含む）、喘息、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、膿胞性線維症（ＣＦ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支拡張症、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡ）、及び肺移植が含まれる。

なおも他の実施形態では、患者は、腸の麻痺を特徴とする状態（例えば、腸の蠕動運動の麻痺）を有する。これらの実施形態では、理論に束縛されるものではないが、ＣＯは、蠕動収縮を刺激する神経伝達物質として作用して状態を処置または寛解させることができる。いくつかの実施形態では、患者は、麻痺性イレウス（例えば、腹部外傷または手術後）、ヒルシュスプルング病、または中毒性巨大結腸症を有し得る。

いくつかの実施形態では、患者は、未熟児に典型的に見られる状態である、壊死性腸炎と診断されるかまたはそのリスクがあると考えられる。その発症の時期は、一般に新生児の在胎期間に反比例する。初期症状には、栄養不耐症（ｆｅｅｄｉｎｇ ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、胃内残存物の増加、腹部膨満及び血便が挙げられる。

ある特定の態様では、本発明は、臓器移植不全の発生率を低下させる一酸化炭素治療レジメンであって、急性拒絶反応、血管性拒絶反応、慢性同種移植片拒絶反応、及び移植片対宿主病を予防する、寛解させる、または処置することを含む、前記レジメンを提供する。歴史的に、急性拒絶反応は、早い場合は移植の１週間後から始まり得、最初の３ヶ月におけるリスクが最も高いが、数ヶ月から数年後にも起こる可能性がある。急性拒絶反応のエピソードが認識され速やかに処置された場合、臓器不全は予防することができる。再発性エピソードは、慢性拒絶反応をもたらす可能性がある。急性拒絶反応のプロセスは、細胞が媒介する経路により媒介されると考えられている。慢性拒絶反応または慢性同種移植片拒絶反応という用語は、移植された臓器における、例えば、移植された組織の血管の線維症を介した、機能の長期喪失を指す。移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、同種組織移植後によく起こる合併症である。これは幹細胞または骨髄移植に一般的に伴うが、本用語は、組織移植片の他の形態にも適用される。具体的には、組織移植片内のＧＶＨＤ免疫細胞では、レシピエントを「異物」とみなす。そして、移植された免疫細胞は、宿主の体細胞を攻撃する。様々な実施形態では、レシピエントは、腎臓、肝臓、肺、膵臓、心臓骨髄、腸組織、及び皮膚から選択された臓器または組織のレシピエントである。

任意選択で免疫抑制療法を伴って、ＣＯ療法を受けることで、移植手術後の最初の１〜３ヶ月、または（本明細書に詳細に記載するように）継続して処置を受けていても、そのいずれにおいても、臓器または組織の急性拒絶反応は、回避する、または寛解させることができる。これらまたは他の実施形態では、慢性拒絶反応に向かう可能性または進行も低下する。

いくつかの実施形態では、患者は、腎臓移植レシピエントである。いくつかの実施形態では、レジメンは、腎臓移植後の腎臓機能障害を予防する、寛解させる、または処置する。様々な実施形態では、本発明は、ＤＧＦを回避するまたは長期移植片生存という点で統計学的に比較的成功率が低い臓器提供のタイプで、移植成功率の増加を提供し、それにより許容可能なドナー臓器の入手可能性を増加させる。

具体的には、腎臓移植後のＤＧＦは、拡大基準ドナー（ＥＣＤ）の使用及び心臓死後の提供（ＤＣＤ）に相関し得る。Ｓｉｅｄｌｅｃｋｉら、Ｄｅｌａｙｅｄ Ｇｒａｆｔ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｋｉｄｎｅｙ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ １１（１１）：２２７９−２２９６（２０１１）を参照されたい。いくつかの実施形態では、ドナー臓器（例えば、腎臓）は、死去したドナーからのものである。いくつかの実施形態では、臓器提供は、心臓死の後であり、これはＤＧＦの高い発生率を示している。なおも他の実施形態では、提供（例えば、腎臓提供）は、脳死の後であり、これもＤＧＦの高い発生率を示しており、一部にはドナーの炎症性状態に起因する。いくつかの実施形態では、ドナーは、臓器調達の前、少なくとも約１０時間、少なくとも約１５時間、または少なくとも約２４時間にわたって脳死であった。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＣＯレジメンは、ＤＧＦの比較的低い発生率を伴った、拡大基準ドナー（ＥＣＤ）の使用を可能にする。拡大基準ドナーは、６０歳を超える年齢のドナー、または高血圧の既往歴、１．５超のクレアチニン、または脳卒中による死亡のうちの少なくとも２つを有する５０歳を超える年齢のドナーとして定義される。いくつかの実施形態では、ドナーは、６０歳を超える、７０歳を超える、または７５歳を超える年齢である。

本発明に従い、様々な臓器保存方法が採用されてよく、これらは、保存を向上させるためにエキソビボでのＣＯの使用を含んでよい。例えば、移植される臓器が保管される保管媒体中のＣＯ（例えば、５０〜２０００ｐｐｍ）の包含は、保管中の臓器への酸化的損傷の可能性を実質的に低下させ得、移植される臓器が不可逆的な酸化的損傷を被ることなく安全に保管され得る保管時間を実質的に向上させ得る。ゆえに、この態様では、有効量のＣＯは、臓器が媒体に最初に配置される前、または好ましくは臓器が媒体に最初に配置された時もしくはその少し後に、保管媒体中に（Ｏ_２、ＮＯ、Ｎ_２、及び／または他のガスを伴ってまたは伴わずに）気泡として入れられる。

いくつかの実施形態では、ＣＯは、保存／保管媒体中に、約５０〜２０００ｐｐｍ、または５０〜１０００ｐｐｍ、または５０〜５００ｐｐｍで含まれる。一般に、冷却保存が、細胞の代謝速度を低下させ、それにより臓器損傷を低減させるために使用される。アデニン含有冷却保存バッファー、ならびにラクトビオン酸塩／ラフィノース溶液またはヒスチジン−トリプトファンケトグルタル酸が使用されてよい。ドナー臓器は、機械灌流を受けてよく、これは、（Ｏ_２、ＮＯ、Ｎ_２、及び／または他のガスを伴ってまたは伴わずに）酸素補充を必然的に含んでよい。Ｓｉｅｄｌｅｃｋｉら、Ｄｅｌａｙｅｄ Ｇｒａｆｔ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｋｉｄｎｅｙ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２０１１。ＣＯ補充を伴ってまたは伴わずに、セルシオ溶液、Ｐｅｒｆａｄｅｘ、ユーロコリンズ液、及び改良ユーロコリンズ液（ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅｕｒｏ−ｃｏｌｌｉｎｓ）を含むがこれらに限定されない、様々な保管または保存媒体が採用されてよい。

様々な実施形態では、ドナー臓器は、移植手法の前に、（ＣＯを伴って）約５時間超、約８時間超、約１０時間超、約１６時間超、または約２４時間超にわたって保存される。

様々な実施形態では、例えば、臓器移植に関して、患者は、ＣＯ療法を周術期中に複数回受けてよい。あるいはまたは加えて、患者は、ＣＯ吸入療法を周術期の実質的に前及び／または実質的に後に受けてよい。これらまたは他の実施形態では、患者は、手術中にＣＯ療法を受けてよい。いくつかの実施形態では、ＣＯは、手術前または手術後ＣＯレジメンの１つまたは複数を伴って、手術中に送達される。

例えば、レシピエントは、ＣＯ療法で前もって調整されてよい。レシピエントは、ＣＯ療法を、臓器移植手術の数週間、数日間、１または数時間前から受けてよい。いくつかの実施形態では、レシピエントは、移植手法までの、１〜８週間、または１〜６週間、または１〜４週間、または１もしくは２週間、本明細書に記載のように、ＣＯレジメンを開始する。いくつかの実施形態では、経時的なＣＯ投薬は、ベースライン炎症の低下及び／またはＨＯ−１活性の誘発に有益である。他の実施形態では、レシピエントは、移植までの約１週間にわたって、ＣＯ吸入療法を受ける。まとめると、手術の前に、患者は、１〜約２０、または１〜約１５、または１〜約１０投与のＣＯ療法（例えば、手術前に３〜１０の範囲の投与）を受けてよい。これらまたは他の実施形態では、ＣＯ吸入は、移植当日に１〜３回投与され、これには手術前の約０．５〜約５時間を含む。いくつかの実施形態では、ＣＯは、手術までの約１〜３時間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、ＣＯの各投与は、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約３６時間、少なくとも約４８時間、または少なくとも約６０時間離れている。

これらまたは他の実施形態では、患者は、手術後ＣＯ療法を受ける。例えば、いくつかの実施形態では、レシピエントは、ＣＯ療法を、移植手法後、１〜８週間、または１〜６週間、または１〜４週間、または１または２週間にわたって受ける。他の実施形態では、レシピエントは、ＣＯレジメンを、移植後、１週間、または１〜３または１〜４日間にわたって受ける。これは、１〜約２０、または１〜約１５、または１〜約１０投与のＣＯ（例えば、３〜約１０投与のＣＯ吸入）を必然的に含んでよい。これらまたは他の実施形態では、ＣＯ吸入は、移植後の最初の２４時間以内に１〜３回投与され、これには、手術後０．５〜５時間に開始することを含む。いくつかの実施形態では、ＣＯの各投与は、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約３６時間、少なくとも約４８時間、または少なくとも約６０時間離れている。

これらまたは他の実施形態では、患者は、手術中ＣＯ送達を受けてよい。例えば、いくつかの実施形態では、ＣＯは、手術までの約１時間にわたって、及び任意選択で手術中に、及び任意選択で手術後１〜１０回（手術後最初の１または２週間内に）投与される。

いくつかの実施形態では、患者は、手術後にＤＧＦまたは急性拒絶反応を有するかまたはそれを有するリスクがあると同定され、ＣＯ療法が手術後に投与される。例えば、患者は、移植片機能発現遅延（ｓｌｏｗ ｇｒａｆｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）の存在を決定すること、または移植時周辺での虚血及び／もしくは抗体誘発、または他の方法によりＤＧＦのリスクを有すると同定されてよい。例えば、腎臓移植の場合、患者は、腎臓機能発現遅延（ｓｌｏｗ ｇｒａｆｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を呈し、ここで糸球体濾過率及び血清クレアチニンは、正常レベルには達しないが、透析を必要とするまでには至らない。

いくつかの実施形態では、患者は、ＣＯ吸入を周術期中に２〜約１０回受ける。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＯ吸入を周術期中に２〜約５回受ける。いくつかの実施形態では、患者は、最初の２投与のＣＯ吸入を約３６〜約６０時間離して受け、１回目は移植時に受ける。なおも他の実施形態では、患者は、（例えば、１０％以下のカルボキシヘモグロビンのピークレベルで）間欠的な投与を、周術期後に、予防処置のために受けてＤＧＦを予防する。例えば、周術期後、患者は、ＣＯ吸入療法を少なくとも１日１回（例えば、１日１〜３回）、少なくとも週１回（例えば、週１〜５回）、または少なくとも月１回（例えば、月１〜１０回）受けてよい。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＯ療法を週約１〜約５回（例えば、週１、２、３、４、または５回）受けるか、またはＣＯ療法を約隔週毎に、または月１または２回受ける。

生来のまたは移植された臓器または組織のいずれかの慢性状態に対する予防療法または減弱療法の場合では、患者は、ＣＯ吸入療法を、少なくとも１日１回、少なくとも週１回、または少なくとも月１または２回受けてよい。例えば、患者は、ＣＯ吸入療法を約毎日、約週１または２回、または月１〜５回受けてよい。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＯ療法を、週約１回から約５回（例えば、週１、２、３、４、または５回）受けるか、またはＣＯ療法を約隔週毎に受ける。

いくつかの実施形態では、患者は、線維性状態の１つまたは複数のマーカーを有する。例えば、いくつかの実施形態では、患者は、健常対照と比較して実質的に上昇している、ＭＭＰ１、ＭＭＰ７、及び／またはＭＭＰ８血中レベル（例えば、末梢血、血清、または血漿等）を有する。例えば、いくつかの実施形態では、ベースラインＭＭＰ７レベルは、約１２ｎｇ／ｍｌ超、または約１０ｎｇ／ｍｌ超、または約８ｎｇ／ｍｌ超、または約５ｎｇ／ｍｌ超、または約３ｎｇ／ｍｌ超である。様々な実施形態に従い、ＭＭＰ７レベルは、改善の尺度として周期的に検査され、約８ｎｇ／ｍｌ未満、及び好ましくは約５ｎｇ／ｍｌ未満または約３ｎｇ／ｍｌ未満に維持される。例えば、ＭＭＰ７レベルは、ＣＯ吸入療法で約対照または亜臨床的なレベルに実質的に維持されてよい。あるいは、線維性状態及び／または線維性状態の進行は、ガレクチンレベル（例えば、イソ型１、２、３、４、７、８、９、及び１０の１つまたは複数）及び／または循環中の可溶性コラーゲン断片（例えば、コラーゲンＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、及び／またはＩＶ型）、または線維症の他のマーカーによりモニタリングすることができる。マーカーにおける改善は、ＣＯレジメンの開始前に取られたベースライン測定からの低下に基づくことができる。

各処置の間、ＣＯガスは、１用量あたり約１０分間〜約５時間、例えば、１用量あたり約３０分間、１用量あたり約４５分間、１用量あたり約１時間、または１用量あたり約２時間にわたって投与されてよい。処置の持続期間は、いくつかの実施形態では、目標カルボキシ−ヘモグロビンレベルが投与の間維持される（例えば、定常状態レベル）持続期間を反映する。なおも他の実施形態では、持続期間は、目標ＣＯレベルに達するための期間を含む投与プロトコル全体を反映する。

患者のＣＯ取込みをモニタリングするまたは測定するために使用することができる多くのマーカーが存在する。ヒトまたは動物体内に取り込まれるＣＯの最もよく知られている反応は、カルボキシヘモグロビン（ＣＯ−Ｈｂ）の形成であるが、ＣＯは、ミオグロビン（例えば、カルボキシミオグロビン）及びチトクロム酸化酵素などの他の生物学的標的とも相互作用することができる。ゆえに、様々な実施形態では、１つまたは複数のカルボキシタンパク質レベルがモニタリングされ、それには、これらに限定されないが、ＣＯ−ＨｂまたはＣＯ−ミオグロビンを含む。いくつかの実施形態では、血液細胞または組織チトクロムと複合体化したＣＯが測定される。あるいは、ＣＯ−Ｈｂと組み合わせた酸素レベルまたはｐＯ_２を、ＣＯ投与に対するマーカーまたはエンドポイントとして使用してよい。なおも他の実施形態では、血液ｐＨは、ＣＯ取込みのマーカーとしてモニタリングされる。なおも他の実施形態では、呼気ＣＯまたはＮＯは、ＣＯ投与中のＣＯ血中レベルを推算するために使用することができる。

いくつかの実施形態では、ＣＯの持続期間及び／または用量は、血清酸化Ｈｂ及び／またはＣＯ−Ｈｂの継続的または周期的なモニタリングによって決定される。例えば、ＣＯは、患者が、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、または約１５％ＣＯ−Ｈｂに到達するまで投与されてよく、この目標は任意選択である期間にわたって維持される。

様々な態様及び実施形態では、本発明は、治療レベルのＣＯを患者に安全に送達する方法を提供し、かかる方法は急性及び慢性処置に好適である。例えば、慢性処置については、本方法は、実質的に定期的な治療レベルのＣＯの安全送達を可能にする。例えば、投与の頻度は、移植されたまたは生来の臓器または組織の機能障害をもたらす慢性プロセスの進行を予防する、停止させる、遅らせる、または減弱するために、月１回から週約４回の間であることができる。

様々な実施形態では、ＣＯ−Ｈｂは、ＣＯ投与レジメン及び／またはＣＯ投薬プロトコルを導くためのマーカーとして使用される。例えば、ＣＯ−Ｈｂは、血液検査、経皮装置、またはパルスオキシメーターなどの他の装置を用いて、ＣＯ投与の前、間、または後に検査されてよい。ＣＯ−Ｈｂは、様々な実施形態において、ＣＯ投与のエンドポイントに対するマーカーとして使用する、及び／または患者用のＣＯ投与プロトコルを確立するために使用することができる。様々な実施形態では、ＣＯ投与中、ＣＯ−Ｈｂは、約２０％未満、約１５％未満、約１２％未満、約１０％未満、または約８％未満に維持される。いくつかの実施形態では、各ＣＯ投与は、ＣＯ−Ｈｂエンドポイントを目標とし、それは約１５％未満、約１２％未満、約１０％未満、または約８％未満であってよいか、または約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、または約１２％であってよい。例えば、ＣＯ−Ｈｂエンドポイントは、約８％〜約１２％の間（例えば、約１０％）であってよい。いくつかの実施形態では、ＣＯ−Ｈｂは、定常状態ＣＯレベルを達成するようにＣＯ用量を調節することによって、投与中ある期間にわたって目標レベルに維持される。定常状態レベルは、約３０分間、約４５分間、約１時間、約２時間、または約３時間にわたって維持されてよい。いくつかの実施形態では、例えば、入院患者または疾患のステージがより進行している場合、ＣＯ−Ｈｂは、ＣＯの間欠的な投与で持続的に約５％〜約１５％のレベルに維持される。いくつかの実施形態では、ＣＯ−Ｈｂは、いくつかの実施形態において約８〜１２％に維持される。例えば、投与の頻度は、経時的にベースＣＯ−Ｈｂレベルを維持するように設定されてよい。このレベルは、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、または少なくとも約１ヶ月にわたって実質的に維持されてよい。

いくつかの実施形態では、ＣＯ投与プロトコルは、少なくとも２つの濃度レベルのＣＯガス；（例えば、ＣＯ−Ｈｂレベルにより測定される）目標ＣＯ血中レベルに素早く到達するための比較的高いレベルのＣＯ、及び所望の治療効果を提供するためにある期間にわたってＣＯまたはＣＯ−Ｈｂエンドポイントを維持するための維持レベルのＣＯを含む。かかる実施形態では、投与は安全であり、毒性及び／または望ましくないＣＯ曝露を回避するように制御され、一方で投与手法の時間を相当に低下させる。さらに、ある特定の慢性状態の処置については、所望の治療効果を達成するためにある特定のレベルの血中ＣＯをある期間にわたって維持することが必要であり得る。

様々な実施形態では、投与プロセスは、ＣＯガスを一定の肺胞内濃度で患者に吸入を介して送達することを含む。患者へのＣＯガスの送達は、肺胞内濃度と患者のＣＯ−Ｈｂレベルとの間の平衡が達成される場合、処置中に定常状態に達する。定常状態での取込みは、送達されたＣＯ用量の制御を可能にし、及びＣＯガスの安全な投与を可能にする。いくつかの実施形態では、（例えば、約６％〜約１２％以内に目標ＣＯ−Ｈｂレベルを維持するための）定常状態モードは、約１５分間〜約３時間、または約３０分間〜約２時間、または約３０分間〜約１時間（例えば、約３０分間、約４５分間、約１時間、約１．５時間、または約２時間）にわたって継続される。

吸入を介する患者による一酸化炭素の取込みに影響することができる多くの因子がある。例えば、いくつかの因子は、患者に関する特徴に関連し、それには：肺胞毛細血管膜（すなわち膜因子）；肺毛細血管血液量；ヘモグロビン濃度；及び総血液量の変化が含まれるがこれらに限定されない。患者に関する他の因子は、内因性ＣＯ産生からのＣＯ逆圧、及びＣＯへの以前の患者曝露を含むことができる。これらの患者に関連する因子の影響は、患者の相対的な健康に基づいて変動し得る。患者による取込みの速度及び程度に影響することができる非患者因子、すなわちＣＯ送達システムの特性によって制御するまたは少なくとも影響を受けることができる因子もある。例えば、これらの因子の中で最も重要なものは、ＣＯの肺胞内濃度である。肺胞内濃度は、処置中の患者の肺内のガス中に存在するＣＯの濃度である。肺胞内ＣＯ濃度は、肺内のガスの動きの関数及び肺内のガスにおけるＣＯの分圧でもある。ＣＯ取込みの患者関連因子の測定は難しい可能性があるが、ＣＯの肺胞内濃度は、本明細書に記載のシステム及び方法の使用を通して比較的一定に保つことができる。それゆえ、ＣＯの肺胞内濃度を制御することにより、ＣＯ取込みの速度における増減を、最小化するまたは回避することができる。

ヒトにおけるＣＯの取込みは、吸入されたガスの濃度及び肺の拡散能にほぼ依存する。ＣＯ曝露に基づくＨｂＣＯの形成は、生理学的一次薬物動態モデル（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ−ｂａｓｅｄ ｓｉｎｇｌｅ−ｏｒｄｅｒ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｍｏｄｅｌ）に記載されており、Ｃｏｂｕｒｎ−Ｆｏｓｔｅｒ−Ｋａｎｅ方程式（すなわち、ＣＦＫ方程式またはＣＦＫＥ）と文献において言及されている。
ＣＦＫ方程式：
式中：
Ａ＝ＰＣ_Ｏ２／Ｍ［ＨＢＯ_２］
Ｂ＝１／ＤＬ_ＣＯ＋Ｐ_Ｌ／Ｖ_Ａ
Ｍ＝ＣＯに対する血液親和性対Ｏ_２に対するそれの比率
［ＨｂＯ_２］＝血液１ｍｌあたりのＯ_２のｍｌ
［ＨｂＣＯ］_ｔ＝時間ｔでの血液１ｍｌあたりのＣＯのｍｌ
［ＨｂＣＯ］_０＝暴露間隔の開始時の血液１ｍｌあたりのＣＯのｍｌ
ＰＣ_Ｏ２＝ｍｍＨｇ単位の肺毛細血管内の酸素の平均分圧
Ｖ_ＣＯ＝ｍｌ／分単位の内因性ＣＯ産生の速度
ＤＬ_ＣＯ＝ｍｌ／分×ｍｍＨｇ単位のＣＯについての肺の拡散率
Ｐ_Ｌ＝ｍｍＨｇ単位の気圧−体温での水の蒸気圧
Ｖｂ＝肺の血液量
ＰＩ_ＣＯ＝ｍｍＨｇ単位の吸入された空気の分圧
Ｖ_Ａ＝ｍｌ／分の肺胞内換気
ｔ＝分単位の曝露時間
ｅｘｐ＝２．７１８２、自然対数の底の括弧表記乗

ＣＦＫ方程式に従い、ＣＯの肺胞内濃度と体の貯蔵との間で平衡点に達するための時間は、健常なヒトにおける多くの時間のように、比較的長い可能性がある（例えば、本明細書で図１のように再現される、Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ ｆｒｏｍ ｃａｒｂｏｎ ｍｏｎｏｘｉｄｅ ｅｘｐｏｓｕｒｅｓ，Ｊ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｖｏｌ．３９（４）：６３３−６３８（１９７５）の図２を参照されたい）。罹患した肺を有する患者では、定常状態条件、つまり、血中Ｈｂ−ＣＯレベルが安定水準に到達するための時間、はさらに長くかかる可能性がある。しかしながら、ＨｂＣＯレベルが高くなりすぎた場合、患者は、重度の有害事象を経験する可能性があるかまたはさらには死亡する可能性がある。さらに、吸入された空気中のＣＯの濃度は、所望の定常状態濃度に到達するために必要とされる時間に大いに影響することができる。例えば、２５ｐｐｍのＣＯ肺胞内濃度では、平衡点に到達するのに約２０時間かかり得、一方で１０００ｐｐｍでは、定常状態に到達するための時間は、約２〜３時間に短縮することができる。しかしながら、ＣＦＫ方程式に基づいて平衡点を予測することは、特に、Ｈｂ−ＣＯ測定値が曲線の急勾配領域にあり、全ての生理学的変数が未知であるかまたは容易に測定することができない場合に、難しくあり得る。

肺の表面積は、大きな表面積であり、血液に吸収されるＣＯの量と早さに最も大きな影響を及ぼす。肺胞内表面（すなわち、膜）は厚くなった場合、それはＣＯ拡散を遅くする。それが破壊され、表面積が少なくなったら、総取込みは遅くなる。ＣＦＫ方程式からの変数の中で、ＤＬ_ＣＯ、開始時ＨｂＣＯ、吸気ＣＯ、及び時間のみが重要であり、それはなぜなら、定常状態条件での残りの変数は、あまり変化しないかまたはあまり影響力を有さないからである。例えば、患者に関する合理的な推算（例えば、患者の年齢、性別、及び／または体重の平均値）に差し込み、それらを定数として残すのに十分である。

いくつかの実施形態では、ＣＯ用量は、選択ＣＯ用量で選択期間にわたって患者により吸入されたＣＯの取込みを測定することにより制御される。ＣＯ取込みの測定は、患者のＣＯ肺拡散能（ＤＬ_ＣＯ）の近似概算を可能にし、これがＣＯ用量、曝露時間、及び血中ＣＯレベル（例えば、ＣＯ−Ｈｂレベル）間での個別化された相関を可能にする。これらの実施形態に従い、あまり重大でない生理学的変数は、単一の未測定因子へと定数を使用して束ねることができ、実際のＣＯ取込みを算出して、本当に重要な生理学的変数のみ、つまりＤＬ_ＣＯの近似概算を可能にする。ゆえに、ＣＯ−Ｈｂレベルは、所望のＣＯ−Ｈｂ目標値を迅速に達成するために十分に制御することができ、そしてその目標値を所望の持続期間にわたって維持することができる。

様々な実施形態では、比較的高いＣＯ濃度（例えば、少なくとも５００ｐｐｍ、または少なくとも６００ｐｐｍ、または少なくとも８００ｐｐｍ、または少なくとも１０００ｐｐｍ、または少なくとも１５００ｐｐｍ、または少なくとも２０００ｐｐｍ、または少なくとも２５００ｐｐｍ）が、患者において所望のＣＯ−Ｈｂレベルを素早く達成するために、手法の初期期間中に肺へ投与される。ＣＯ−Ｈｂの形成の未知の生理学的影響因子の全てが、手法のこの部分の間未知の値であるため、患者のＣＯ−Ｈｂレベルは、患者のＣＯ−Ｈｂレベルが安全レベルを超えないことを確認するために継続してまたは間欠的にモニタリングされてよい。いくつかの実施形態では、ＣＯ−Ｈｂは、必ず２回測定され、ベースラインＣＯ−Ｈｂ、及び２回目の測定は、ＣＯ投与の約１０分間〜約３０分間以内である。カルボキシヘモグロビンの安全レベルと有害なレベルとの間は紙一重であり得るため、いくつかの実施形態では、ＣＯ毒性を防ぐためにＨｂ−ＣＯエンドポイントを正確に予測するように、ＣＯ−Ｈｂ検査の時間を適切に定めることが重要であり得る。

ゆえに、いくつかの実施形態では、ベースラインＣＯ−Ｈｂが測定され、次いでＣＯ−ＨｂがＣＯ暴露中の既知の時点で測定され、次いで方程式に吸気ＣＯを挿入することにより、方程式は再編成されＤＬ_ＣＯが求められる。このＤＬ_ＣＯ概算（未測定の及び束ねた生理学的定数パラメータによりわずかにしか影響を受けない）は、再編成された方程式内に差し戻され、新たな開始ＣＯ−Ｈｂを使用して進み続ける任意の時点での最終ＣＯ−Ｈｂが求められる。コンピューターシステム（例えば、さらに下に記載する）は、ユーザーにより入力されたまたはセンサーもしくは診断機器との通信を通して自動的に入力されたＣＯ−Ｈｂ値に基づいて、これらの算出を実行するようにプログラムされる。所望のＣＯ−Ｈｂ目標及び持続期間などの他の値も、同様にユーザーにより入力されることができる。ＣＯレベルに関する他の代用データ（例えば、ＣＯ−Ｈｂ以外）に基づく同様の関係性を使用することができる。

ＣＦＫ方程式に関する生理学的薬物動態モデルは、体内の複数の生理学的コンパートメントの存在について説明しない、つまり、それは肺以外の生理学的コンパートメントについて説明しない。Ｂｅｎｉｇｎｕｓは、一酸化炭素吸入に対する動脈対静脈反応を探求した［Ｂｅｎｉｇｎｕｓら、１９９４，Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．７６（４）：１７３９−４５］。Ｂｅｎｉｇｎｕｓによると、全ての対象が同じように反応したわけではなく、大多数の対象はＣＦＫ方程式に従ったが、ＣＦＫモデルから実質的に逸脱した対象もいた。Ｂｅｎｉｇｎｕｓは、前肘静脈Ｈｂ−ＣＯレベルは過剰予測されており、動脈Ｈｂ−ＣＯレベルは過小予測されていると決定した。これは、少なくとも１つの追加の生理学的コンパートメントの存在を示している。さらに、Ｂｒｕｃｅら、［２００３，Ｊ Ａｐｐｌ Ｐｈｙｓ．９５（３）：１２３５−４７］は、ＣＯ吸入に対するＨｂ−ＣＯ反応をモデル化し、モデル内で考慮されることができる５つのコンパートメント：肺（肺胞内）、動脈血、混合静脈血、筋肉組織、及び他の軟組織を同定した。

それゆえ、いくつかの実施形態では、記載のＣＯ投与プロトコルは、筋肉組織、他の軟組織、動脈血、及び／または静脈血のうちの１つまたは複数などの肺以外の少なくとも１つの追加のコンパートメントを考慮することにより吸入されたＣＯの取込みをモデル化することをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロトコルは、変数として対象の筋肉量の割合（％）を使用してＣＯ用量を算出することを含む。ＣＯ投与のための従来の方法は、投与量決定のための因子として体重のみを使用し、これは、他の関連因子の欠損を招き得る。例えば、筋肉量の差はＣＯ取込み及び／または貯蔵において有意な差をもたらし得るにもかかわらず、体重のみを使用することで、治療的処置のためのＣＯ用量の量を特定するときに男女間の筋肉量のレベルの差が考慮されない可能性がある。

なおもさらに、パルス投薬に基づくシステムは、さらなる関連因子を欠く可能性がある。パルス投薬に基づくシステムでは、１分あたりの総用量の一部分であるＣＯの体積は、装置操作者により設定され、呼吸回路に注入される。注入される体積分率は、典型的には、特定の用量のうちの等しい量が各呼吸で送達されるように、患者呼吸数によって決定される。１呼吸あたりの用量は、典型的には固定されており、通常吸気及び呼気間で置き換えられる空気の体積である一回呼吸量の大きさとは独立している。それゆえ、そのような固定されたＣＯ体積が変動する吸気体積の空気内に注入されたとき、肺胞内のＣＯの濃度は、呼吸の大きさに反比例して変動するだろう。従って、大きい一回呼吸量では、ＣＯの肺胞内濃度は下がるだろう、そしてＣＯの取込みも下がるだろう。一般に、患者は、毎呼吸、固定された一回呼吸量で呼吸しない。呼吸はその呼吸毎に自然に変動し、加えて、患者による活性の任意の変動は、例えば、患者が寝ている夜は、パルス投薬システムにおけるＣＯの肺胞内濃度を変えることができる。これらの変動は、一回呼吸量に重大な変動をもたらし得、これは、処置中の患者のＨｂ−ＣＯレベルに重大な変化をもたらし得る。

従って、ＣＯ投与のパルスに基づく投薬システム及び方法では、肺胞内濃度は一定ではない。ガスの混合物内のある構成物の肺胞内濃度は、構成ガスの分圧の関数である、すなわち、混合物内の全ての他のガスに対する構成ガスの割合×気圧（すなわち、より少ない水蒸気）である。例えば、７００ｍＬの呼吸の空気に加えられた０．３％ＣＯ（３０００ｐｐｍ）を含有する２５ｍＬボーラスのガス混合物を患者が吸入した、ＣＯガスのパルス添加を伴うシステムを考えたい。患者が、１リットルの機能的残気量（ＦＲＣ）、すなわち通常呼吸の終了時の肺内空気の体積を有した場合、そして、吸気ガスが肺胞内で混合されたとき、吸気ガスは、約１．４パーセントのボーラス濃度（２５／（２５＋７００＋１０００）、または４３ｐｐｍ（海面で３ｍｍＨｇの分圧）に希釈されるだろう。しかしながら、ＦＲＣが、１０００ｍＬではなく４００ｍＬであった場合、ＣＯ濃度は、大体１．８％、または５３ｐｐｍ（３．７ｍｍＨｇ）まで上昇するだろう。この変化は、ＣＯ濃度において２３パーセント増加を表し、これは血中ＣＯ−Ｈｂレベルにおいて２パーセント増加をもたらし得、これは有害な健康作用を産生するのに十分であり得る。従って、パルスに基づくシステムにおいて送達される用量が大きくなれば、潜在的な変動性が大きくなる。急性疾患状態では、及び、特に、人工呼吸器を付けた患者では、ＦＲＣにおいてさらに大きな変化が存在し得、かかる変化は分圧においてさらに重大なぶれをもたらし得、それは取込みに影響し得、患者の安全性を損なう可能性がある。あるいは、吸気ガスが精密に予混合され、呼吸数、ＦＲＣ、または一回呼吸量とは独立して一定濃度として送達されるとき、肺胞内ガス濃度において増減はほとんどまたは全くない。

ある特定の態様では、本方法及びシステムは、一定の肺胞内濃度の一酸化炭素を提供する。これらの態様では、プロトコルは、特定の濃度のＣＯを、例えばｐｐｍレベルで、人工呼吸しているまたは自発呼吸している患者のいずれかに安全に送達する。一定の肺胞内濃度投与の使用は、患者の肺胞内濃度が同じままであるだろうこと、及び患者のＨｂ−ＣＯレベルが処置中に定常状態に到達するだろうことを確かにし、送達される用量のより良好な制御の比較的容易な調整を可能にする。ゆえに、いくつかの実施形態では、ＣＯの濃度は、処置中に調整されて一定の肺胞内濃度を維持する。

関連する態様では、本発明は、ＣＯ投与中のＣＯ−Ｈｂレベルを予測するための方法及びシステムをさらに提供する。患者間での差異、例えば拡散能、心拍出量、内因性一酸化炭素産生及び肺毛細血管血液量により、同じ投与量レベルのＣＯに対するカルボキシヘモグロビンレベルにおける有意差が生じ得ることを考慮すると、カルボキシヘモグロビンレベルを任意の暴露の時点で精密に予測するための方法及びシステムは、大きな価値となり得る。いくつかの実施形態では、投与プロセス（またはＣＯレジメンの個別化）には、所望のＣＯ用量をより正確に予測するためのＤＬ_ＣＯ（一酸化炭素についての肺の拡散能またはトランスファーファクター）の逆算が含まれる。例えば、第一の濃度のＣＯは、ある期間、例えば、５分間〜約３０分間、約１０分間〜約２５分間、または約１５分間〜約２５分間（または様々な実施形態では、約１０分間、約１５分間、約２０分間、または約３０分間）にわたって投与される。その期間の終わりに、ＣＯ−Ｈｂが測定される。実測値から、ＤＬ_ＣＯは、置換によりＣＦＫ方程式から算出されることができ、ＤＬ_ＣＯが求められる。これは、全ての他の変数が既知であり、ＤＬ_ＣＯは、予測される値からの差の差し引きを説明するためである。生理学的に誘導されたＤＬ_ＣＯ（種々の生理学的な因子を含む）で、同じ吸気ＣＯで任意の時点でＣＦＫ方程式を使用してＣＯ−Ｈｂを正確に予測することができるか、または吸気ＣＯを変化させて任意の他の時点でのＣＯ−Ｈｂを予測することができる。

いくつかの実施形態では、測定されたＣＯレベル（例えば、ＣＯ−Ｈｂレベル）は、送達システムにユーザーまたは関連するＣＯ−Ｈｂ測定装置により入力され、所望のエンドポイントに到達するための時間及びさらなるＣＯ用量が、送達システムによって自動的に調整される。

例えば、いくつかの実施形態では、第一の高濃度のＣＯが患者に（上記のように）５分間〜約３０分間にわたって投与され、ＣＯ−Ｈｂを、関連装置を使用するかまたは検査のために採血するかのいずれかによって測定する。ＣＯ−Ｈｂ測定から、所望のＣＯ−Ｈｂエンドポイントにある特定の時間で到達するためのＣＯ吸入の用量が決定される。この決定には、ＤＬ_ＣＯの算出を含むことができる。いくつかの実施形態では、ＣＯ−Ｈｂは、初期ＣＯ用量の約１５〜約２５分後（例えば、初期ＣＯ用量の約２０分間後）で測定されて、筋肉などの生理学的なコンパートメントの飽和を可能し、それにより、所望のＣＯ−Ｈｂエンドポイントに到達するために必要とされるＣＯ用量のより正確な推算を提供する。一度患者がＣＯ−Ｈｂエンドポイントに到達すると予測されたら、ＣＯ用量は、定常状態ＣＯ−Ｈｂレベルを維持すると決定された用量に調整される。これらの予測は、本明細書に記載のＣＦＫ方程式により規定される関連性を使用してなされることができる。

いくつかの実施形態では、ＣＯの各投与は、選択されたＣＯ−Ｈｂエンドポイント（例えば、定常状態濃度）に到達し、そのエンドポイントをある期間にわたって維持するための所定のレジメンである。このレジメンは、患者について経験的に試験され、判定基準のセットに基づいて決定され、そしてその後送達システム内にプログラムされてよい。これらの実施形態では、厄介かつ及び侵襲性の血液検査は回避され、これは在宅ケアに好適な処置をさらに与える。さらに、いくつかの実施形態では、本方法またはシステムは、継続的なＣＯまたはＣＯ−Ｈｂ測定に依拠しないが、患者に対して個別化された特異的レジメンに依拠する。ゆえに、いくつかの実施形態では、ＣＯ投薬スキーム（例えば、定常状態投与ステップを含む、経時的なｐｐｍ）は、ＣＯ−Ｈｂ検査（例えば、血液検査）及びＤＬ_ＣＯ算出、及びＣＯ−Ｈｂモニタリングを伴わずにその後（臨床または外来設定のいずれかで）使用される選択された投薬スケジュールを用いて臨床設定において個別化様式で決定される。いくつかの実施形態では、ＣＯ−Ｈｂは、投与後に少なくとも年１回、または６ヶ月に１回、または隔月毎、または月１回検査して、例えば、健康（例えば、肺機能）の改善または機能低下に基づいて投薬レジメンが患者に対して適切なままであることを確かにする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の個別化レジメンを使用するとき、比較的侵襲的でないパルスオキシメーターを使用してＣＯレベルをモニタリングすることができる。

様々な態様では、本発明は、ＣＯ投与プロセスを確実に制御するシステムを使用する。例えば、本方法は、一酸化炭素源から送達ユニットに送達される一酸化炭素の量を調節するＣＯ投薬システムを採用してよい。様々な実施形態では、本システムは、患者の血中の一酸化炭素の濃度を決定するセンサーを含み、それには、分光学的な方法または他の方法、及び／または患者から呼気されたガス混合物中の一酸化炭素を測定する手段（例えば、分光学的な方法またはガスクロマトグラフィーによる）を含む。本システムは、実際のＣＯ血中濃度と予め設定した所望の値を比較し、その後、予め設定した所望の値に対応する患者の血中濃度を得るように患者に送達される一酸化炭素の量を投薬ユニットに調節させるための制御ユニットをさらに含んでよい。制御ユニットは、プログラム制御、センサー制御、またはプログラム／センサー併用制御を実行してよい。

ＣＯ−Ｈｂレベルは、任意の方法により決定されることができる。そのような測定は、例えば、それぞれの開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許番号第５，８１０，７２３号及び同第６，０８４，６６１号に記載の分光学的方法により、非侵襲的様式で行われることができる。血液試料を採取するステップを含む侵襲的方法は、いくつかの実施形態において採用される。オキシメトリ測定は、いくつかの実施形態では、例えば、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許番号第５，４１３，１００号に記載のように行われることができる。

血液と呼吸するガス混合物との間の一酸化炭素の分布に関して平衡がある。ＣＯの血中濃度を決定するための別の方法は、患者の呼気中の一酸化炭素濃度の測定である。この測定は、分光学的方法により、例えば、例えば、赤外吸収スペクトル分析法（ＵＲＡＳ）により、またはガスクロマトグラフィーにより、なされてよい。決定のこの方法は、患者の肺の拡散能の決定に対して医薬分野において十分に確立されている。

いくつかの実施形態では、ＣＯ投与手法は、処置される患者の血中目標Ｈｂ−ＣＯレベルを設定すること；患者の血中ＨｂＣＯレベル測定する一方で、ＣＯガスを第一の濃度で投与すること；患者のＨｂＣＯレベルのモニタリングを継続する一方で、ＣＯレベルを第二の濃度に低下させること；及び、定常状態モードと本明細書で称する、第二の濃度での所望の期間にわたるＣＯガスの投与を継続することを含む。例えば、ＣＯガスは、吸入を介して比較的短い初期期間、例えば３０分間〜１時間にわたって、１００〜２０００ｐｐｍのＣＯ吸入濃度で、ＣＯの所望の血中レベル、例えば約７％、約８％、約９％、または約１０％ＨｂＣＯ、または本明細書に記載の他の目標濃度に到達するまで送達されてよい。目標値に到達するまでの時間は、患者の肺機能または他の因子に従って、大幅に変動することができ、目標血中レベルに到達するために必要とされる時間を予測するための方法は、不正確または不定であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＯガスは、第一のＣＯ濃度でのＣＯ送達のための特定の期間を設定する代わりに、所望のＨｂＣＯレベルが達成されるまで初期ＣＯ濃度で送達される

一実施形態では、投与されるＣＯの濃度は、パルスオキシメーター、または患者の血中ＣＯレベルを直接的にもしくは間接的に測定することができる任意の他のタイプのセンサーからのリアルタイムフィードバックに基づいて投与中に調整することができる。かかる実施形態では、ＨｂＣＯの目標レベルは、投与されるＣＯ濃度に対する目標レベルを設定する代わりに設定される。ＣＯ濃度は、患者のＨｂＣＯレベルが送達されるＣＯ濃度にどのように反応しているかに依存して、制御システムにより自動的に調節されることができる。例えば、患者のＨｂＣＯレベルが、予め設定した基準パラメータと比較して、予想よりも速く増加している場合、制御システムは投与されるＣＯ濃度を低くすることができる。一実施形態では、制御システムは、ＣＦＫ方程式を使用して、ＤＬ_ＣＯを算出し、次いで吸気ＣＯ濃度における変化を算出する。

一実施形態では、一度患者の血中で所望のＨｂＣＯレベルが達成されたら、ＣＯガスは、次のより低い濃度で所望の処置期間（例えば、約３０分間〜約３時間）にわたって送達される。第二のＣＯ濃度でのこの送達期間は、本明細書で概して定常状態送達モードと称する。かかる実施形態では、ＣＯ濃度を、患者を毒性レベルのＣＯに曝露することなく目標ＣＯ−Ｈｂレベルを定常状態に維持するために必要とされるレベルまで低下する。

ＣＯ（１００）を投与するための例示的なシステムを図２〜４に図示する。ＣＯガス源（１１０）は、ＣＯを含むガス混合物を計量装置（１２０）に接続（１１５）を通して提供する。ガスは、接続（１２５）及び（１３５）を通して送達ガス混合装置（１４０）により、空気源（１３０）からの空気と送達のために混合される。混合されたガスは、一定用量で患者（１５０）に送達ユニット（１４５）を通して送達される。患者に送達されたガスは、例えば、ガスサンプリングポート（１２７）により測定される。本システムは、フローセンサー（１３７）などの吸入された室内空気の流れを測定するセンサーをさらに含んでよい。本システムは、ユーザー入力によりまたはＣＯ−Ｈｂセンサーへの接続により提供されたＣＯ−Ｈｂ値に基づいてＤＬ_ＣＯを算出し、他の測定されたまたは入力された値をＣＦＫ方程式に使用するコンピュータ（例えば、中央処理装置及びソフトウェア）をさらに含んでよい。コンピューターシステムは、特定の持続期間内に所定のＣＯ−Ｈｂエンドポイントに到達するために必要とされるＣＯ用量を（ＤＬ_ＣＯに基づいて）算出することにより、ＣＯ用量の調整をさらに提供してよい。本コンピューターシステムは、（例えば、ＣＯ−Ｈｂ目標値を維持する）定常状態ＣＯ用量を決定することをさらに提供してよい。いくつかの実施形態では、本コンピューターシステムは、具体的な患者に対するＣＯ投薬レジメンを、予め設定した「高い」量のＣＯをある期間にわたって送達し、次いで第二のより低い用量のＣＯを設定した持続期間にわたって送達することにより制御する。高用量は、所望のＣＯ−Ｈｂエンドポイントを達成するために患者に必要とされる用量として臨床設定において決定され、第二の用量は、所望のＣＯ−Ｈｂレベルの患者に対する定常状態用量として臨床的に決定される。各用量のＣＯ濃度及び持続期間に関して必要とされる値は、ユーザー（例えば、臨床医）により入力されることができる。

一実施形態では、本システムは、患者の血中ＨｂＣＯレベルを測定するパルスオキシメーターセンサーも含む。非限定的な例では、パルスオキシメーターは、Ｍａｓｓｉｍｏ ＲＡＤ５７パルスオキシメーターであってよい。別の実施形態では、本システムは、患者呼吸回路中のＣＯガスの濃度を測定するセンサーを含む。なおも別の実施形態では、本発明のシステムは、対象の血中ＨｂＣＯレベルを測定するまたは決定するのに好適である、パルスオキシメーター以外の任意のタイプのセンサーを含む。非限定的な例では、センサーは、Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓのＩＬ−１８２ ＣＯオキシメーターであってよい。

一実施形態では、本システムまたは方法は、呼吸回路におけるＣＯガス濃度、患者のＨｂＣＯレベル、または本明細書に記載のシステム及び方法の操作に必要な任意の他の変数のモニタリングまたは制御に使用するための少なくとも１つの中央処理装置（ＣＰＵ）またはマイクロプロセッサを必然的に含む。目標レベルに到達した後、患者の目標ＨｂＣＯレベルを維持することが望ましいとされる場合は、装置は、吸気ＣＯガス濃度を、所望の定常状態ＨｂＣＯ濃度を維持するのに必要とされるレベルまで自動的に低減させる。本システムは、本明細書に記載のように、警告メッセージまたは自動シャットオフを起動することができるアラームまたは警告システムも含んでよい。一実施形態では、測定されたＨｂＣＯ値は、ＣＰＵにより継続的に読み取られ、ＨｂＣＯレベルがあらかじめ設定した閾値を超えて上昇した場合は、ＣＰＵは、アラームを鳴らす、制御ユニット上に警告メッセージを表示する、及び／または呼吸回路へのＣＯガスの送達を止めるシグナルを送ることができる。

一実施形態では、本システムは、少なくとも２つのＣＰＵを有し、ここで１つのＣＰＵはガスの混合、例えば、空気とＣＯ、及び患者へのＣＯ含有ガスの流れをモニタリングするために使用される。かかる実施形態では、２つ目のＣＰＵは、他の変数、例えば吸気ガス内のＣＯまたは酸素の濃度、パルスオキシメーターにより測定されたＨｂＣＯレベル、または本システムに関連する任意の他の変数をモニタリングする。さらに、本システムは、継続的な治療、すなわちガス流が提供されているか確かめるために、本発明の制御システムにガスを供給している１つまたは複数のガス源タンクにおける圧力をモニタリングしてよい。

いくつかの実施形態では、本システム及び方法は、アラームまたは警告システム、自動シャットオフ特性、または定常状態送達モードへの自動切り替えなどの他の特性をさらに含んでよい。一実施形態では、患者のＣＯ−Ｈｂレベルまたは呼吸回路内のＣＯ濃度が所望の目標レベルより大きい場合、本発明のシステムは、アラームまたは警告メッセージを設定して、操作者、患者、または他の人に、設定点または目標レベルからの測定された変数の逸脱を注意喚起することができる。アラームは、逸脱を人に知らせるのに好適であり得る任意の見た目、音、または触覚フィードバックであることができる。別の実施形態では、本システム及び方法は、呼吸回路中のＣＯ−ＨｂレベルまたはＣＯ濃度が、特定のレベルを超えたときに患者へのＣＯガスの送達を止める自動シャットオフ特性を含む。

なおも別の実施形態では、本発明のシステムまたは方法は、定常状態送達モードへの自動切り替えを含み、ここで、患者に送達されているＣＯガスの濃度は、一度所望レベルの患者のＣＯ−Ｈｂが達成されたら、より低い濃度に自動的に低下される。

様々な実施形態では、ＣＯガスは、定常状態モードのために５０〜５００ｐｐｍ ＣＯで投与される。例えば、いくつかの実施形態では、ＣＯガスは、５０〜３００ｐｐｍのＣＯ、または５０〜１５０ｐｐｍ ＣＯ、または５０〜１００ｐｐｍ ＣＯで、定常状態モードのために投与されてよい。いくつかの実施形態では、ＣＯガスは、１００ｐｐｍ未満で投与される。他の実施形態では、ＣＯガスは、１００〜４００ｐｐｍで、例えば、２００〜３００ｐｐｍまたは２５０〜３００ｐｐｍで投与されてよい。いくつかの実施形態では、ＣＯガスは、定常状態モードのために２００ｐｐｍより多い。

いくつかの実施形態では、酸素ガスは、ＣＯと同時にまたは別々に送達されて、ＣＯ毒性を低下させるかまたは効果の向上を提供する。例えば、酸素ガスは、患者に、週１〜７回、ＣＯ処置と共にまたはその間で、処置あたり約１０分間〜約１時間にわたって送達されてよい。同時に提供されるとき、ＣＯ：Ｏ_２比率は、いくつかの実施形態では、１００：１〜１：１００、または１０：１〜１：１０、または５：１〜１：５、または２：１〜１：２であってよい。いくつかの実施形態では、Ｏ_２は、別々に、ＣＯ投与の間で送達される。例えば、Ｏ_２は、ＣＯ投与の、約２４時間以下、または約１２時間以下、または約６時間以下、または約２時間以下、または約１時間以下前に投与されてよい。これらまたは他の実施形態では、Ｏ_２は、ＣＯ投与の、約２４時間以下、または約１２時間以下、または約６時間以下、または約２時間以下、または約１時間以下後に投与されてよい。Ｏ_２は、１つまたは複数のＣＯ投与（複数可）の前後で投与されてよい。Ｏ_２は、約３０分間〜約１時間を含む、約１５分間〜約２時間の持続時間にわたって投与されてよい。

いくつかの実施形態では、ＣＯ療法は、ＮＯ療法を受ける患者に、同時にまたは別々にかのいずれかで提供される。いくつかの実施形態では、理論に縛られることなく、ＮＯ療法は、血管拡張剤として作用して臓器及び組織へのＣＯの送達を改善または向上させる。

ガス状のＣＯ含有組成物は、市販されているＣＯを含有する圧縮空気（一般に約１％ＣＯ）とより高い割合の酸素を含有する圧縮空気またはガス（純酸素を含む）とを混合し、次いでこれらのガスを所望の量のＣＯを含有するガスを産生するだろう比率で混合することにより調製されてよい。あるいは、組成物は、商業的ガス会社から予め調製されたものを購入してよい。いくつかの実施形態では、患者は、酸素（変動用量のＯ_２）及びＣＯに、約１２リットル／分の流速で、３．７０立方フィートのガラス曝露容器にて曝露した。所定量のＣＯを含有するガス状組成物を作成するには、圧縮空気中の１％の濃度のＣＯ（１０，０００ｐｐｍ）を９８％超のＯ２とステンレススチールの混合シリンダー中で混合し、曝露容器または管に送達される濃度が制御されるだろう。流速は、Ｏ２ガスの流速によって主に決定されるため、ＣＯ流のみが変えられて曝露容器または管に送達される異なる濃度を生成する。一酸化炭素分析器（Ｉｎｔｅｒｓｃａｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，カリフォルニア州チャッツワースから入手可能）を使用して、容器または管内で継続してＣＯレベルを測定する。ガス試料を、一部を管の曝露容器の上部に１リットル／分の速度で通して分析器により取得し、約１ｐｐｂ〜６００ｐｐｍの感度で電子化学検出により分析する。容器または管内のＣＯレベルを、時間間隔で記録し、一度容器または管が平衡化されたら容器ＣＯ濃度において変化はない。次いで、ＣＯを患者に、状態を処置し、意図する薬理学的効果または生物学的効果を発揮するのに十分な時間にわたって（例えば、慢性的に）送達する。

好ましい実施形態では、ＣＯ含有ガスは、約１０００ｐｐｍ〜約１００，０００ｐｐｍの間、例えば、約３，０００〜８，０００ｐｐｍ、例えば、約４，０００〜約６，０００ｐｐｍ、例えば、約５，０００ｐｐｍ、を含有する高圧容器において供給され、送達システムに接続される。送達システムは、患者が呼吸している空気の流速を測定することができ、患者に０．００５％〜０．０５％の範囲の所望の濃度のＣＯを送達して一定のＣＯ吸入濃度を維持するように、比例的に一定流速のＣＯ含有ガスを患者の呼吸ガス流へと注入することができる。

別の実施形態では、患者に送達される酸素含有空気の流れは、一定の流速に設定され、ＣＯ含有ガスの流速も酸素含有空気に比例して一定の流速で提供されて、所望の一定のＣＯ吸入濃度を送達する。

ＣＯを含む加圧されたガスは、所望の最終組成物の全てのガス（例えば、ＣＯ、Ｈｅ、Ｘｅ、ＮＯ、ＣＯ_２、Ｏ_２、Ｎ_２）が同じ容器内にあるように提供することができる。ただし、ＮＯ及びＯ_２は一緒に貯蔵することができない。任意選択で、本発明の方法は、個別のガスを含有する複数の容器を使用して行われることができる。例えば、単一の容器を、他のガスを伴ってまたは伴わずに、一酸化炭素を含有して提供することができ、その内容は他の容器、例えば、酸素、窒素、二酸化炭素、圧縮空気、または任意の他の好適なガスまたはそれらの混合物を含有する容器の内容と任意選択で混合されることができる。

本発明の実施形態に係る一酸化炭素組成物は、０％〜約７９重量％の窒素、約２１％〜約１００重量％の酸素及び約１０００〜約１０，０００ｐｐｍの一酸化炭素を含むことができる。より好ましくは、ガス状組成物中の窒素の量は、約７９重量％を構成し、酸素の量は、約２１重量％を構成し、一酸化炭素の量は、約４，０００〜約６，０００ｐｐｍを構成する。

ＣＯの量は、好ましくは少なくとも約０．００１重量％、例えば、少なくとも約０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０２５重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．０６重量％、０．０８重量％、０．１０重量％、０．１５重量％、０．２０重量％、０．２２重量％、または０．２４重量％である。ＣＯの好ましい範囲には、０．００５重量％〜約０．２４重量％、約０．０１重量％〜約０．２２重量％、約０．０１５重量％〜約０．２０重量％、及び約０．０２５重量％〜約０．１重量％が含まれる。０．３％より大きい（例えば、１％またはそれより大きい）ＣＯの濃度を有するガス状ＣＯ組成物は、用途に応じて、短期間（例えば、１回または数回の呼吸）で使用されてよいことに留意されたい。

ガス状ＣＯ組成物は、ＣＯガスを含む雰囲気を作製するために使用してよい。ガスは、呼吸マスクまたは呼吸管で絶頂に達する器具内に放出されることができる。それにより、ＣＯガスを含む雰囲気を呼吸マスクまたは呼吸管内に作製し、患者が、室内で有意なレベルのＣＯに曝露されている唯一の人であることを保証する。

雰囲気中のＣＯレベルは、当該分野で既知の任意の方法を使用して測定またはモニタリングすることができる。そのような方法には、電気化学検出、ガスクロマトグラフィー、放射性同位体計数（ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅ ｃｏｕｎｔｉｎｇ）、赤外吸収、比色分析、及び選択的膜に基づく電気化学的方法が挙げられる（例えば、Ｓｕｎｄｅｒｍａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．２８：２０２６ ２０３２，１９８２；Ｉｎｇｉら、Ｎｅｕｒｏｎ １６：８３５ ８４２，１９９６を参照されたい）。ｐｐｍ以下のＣＯレベルは、例えば、ガスクロマトグラフィー及び放射性同位体計数によって検出することができる。さらに、ｐｐｍ以下の範囲のＣＯレベルは生物学的組織において中間赤外ガスセンサーによって測定できることが当該分野において知られている（例えば、Ｍｏｒｉｍｏｔｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ．Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ ２８０：Ｈ４８２ Ｈ４８８，２００１を参照されたい）。ＣＯセンサー及びガス検出装置は多くの商業的供給者から広く入手することができる。

いくつかの実施形態では、ＣＯガスは、患者に人工呼吸器により投与される。いくつかの実施形態では、ＣＯガスは、患者に体外灌流機により投与される。いくつかの実施形態では、患者は、自発的に呼吸でき、ＣＯガスはいずれの換気補助も伴わずに投与される。

いくつかの実施形態では、ＭＭＰ７レベルは、少なくとも週１回または月１回検査され、本明細書に記載のように、患者の処置は、ＭＭＰ７レベルをほぼ亜臨床的なレベル（例えば、約６ｎｇ／ｍｌ未満または約５ｎｇ／ｍｌ未満または約４ｎｇ／ｍｌ未満）に実質的に維持するかまたは線維症の他の代理マーカーを低下させるように調整される。

いくつかの実施形態では、患者は、ＣＯレジメンに追加的な及び／または相乗的な利益を提供する１つまたは複数の薬学的介入を用いた治療を受けている。

例えば、いくつかの実施形態では、患者は、ＣＯに加えて一酸化窒素処置を受ける。いくつかの実施形態では、患者は、以下：１つまたは複数の抗炎症性及び／または免疫調節性の薬剤、抗凝血剤、エンドセリン受容体拮抗薬、血管拡張剤、抗線維化剤、サイトカイン阻害剤、及びキナーゼ阻害剤の１つまたは複数を用いた治療を受けている。

様々な実施形態では、患者は、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾンまたはプレドニゾロンを用いた治療を受けている。いくつかの実施形態では、患者は、アザチオプリン及び／またはＮ−アセチル−システイン（ＮＡＣ）を用いた処置を受けている。いくつかの実施形態では、患者は、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、アザチオプリン、及び／またはＮＡＣを用いた二重または三重の治療を受けている。なおも他の実施形態では、患者は、抗線維化剤、例えば、ピルフェニドンまたはインターフェロン−γ、またはＴＮＦ−α阻害剤（例えば、エタネルセプト）を用いた処置を受けている。これらまたは他の実施形態では、患者は、１つまたは複数の抗凝血剤、例えば、ワルファリンまたはヘパリンを用いた処置を受けている。これらまたは他の実施形態では、患者は、１つまたは複数のチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＢＩＢＦ １１２０またはイマチニブを用いた処置を受けている。これらまたは他の実施形態では、患者は、１つまたは複数のホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、シルデナフィル、またはエンドセリン受容体拮抗薬、例えば、ボセンタン、アンブリセンタン、またはマシテンタンを用いた処置を受けている。ＣＯ療法と相乗的または追加的結果を提供し得る他の治療には、ＩＬ−１３、ＣＣＬ２、ＣＴＧＦ、ＴＧＦ−β１、αｖβｂインテグリン、ＬＯＸＬの阻害剤（例えば、ＩＬ−１３、ＣＣＬ２、ＣＴＧＦ、ＴＧＦ−β１、αｖβｂインテグリン、ＬＯＸＬに対する中和モノクローナル抗体）が挙げられる。

いくつかの実施形態では、患者は、１つまたは複数の薬学的介入、例えば、虚血プレコンディショニングにおいて援助するためのＮＯ、または炎症を低下させる、血管拡張作用を誘発する、または免疫抑制を誘発する他の薬剤を用いた治療を受けている。様々な実施形態においてＣＯ（または本明細書に記載のガスの組み合わせ）と相乗的であることができる例示的な薬学的介入には：中でも、ピルフェニドン、ニンテダニブ、シムツズマブ、ＳＴＸ−１００（Ｂｉｏｇｅｎ）、ＦＧ−３０１９（Ｆｉｂｒｏｇｅｎ）、トラロキヌマブ、ＢＭＳ−９８６０２０（ＢＭＳ）、及びレブリキズマブが含まれる。様々な実施形態では、患者は、ＴＧＦ−β阻害剤、抗酸化剤、及び／または抗炎症剤；ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ及び／またはＶＥＧＦＲを抑制するチロシンキナーゼ阻害剤；ＬＯＸＬ２及び／またはＴＧＦ−ベータシグナル伝達の阻害剤；ＴＧＦベータ活性化の阻害剤；結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）の阻害剤、ＩＬ−１３の阻害剤；またはリゾホスファチジン酸受容体の拮抗薬として作用する追加の治療を受ける。

いくつかの実施形態においてＣＯと相乗的である追加の薬剤には、エンドセリン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジヒドロピリジン）、及びアデノシンＡ１受容体拮抗薬（例えば、ロロフィリン）を用いた治療が挙げられる。いくつかの実施形態においてＣＯと相乗的であることができる他のレシピエント療法には、抗炎症剤及びアポトーシス阻害剤（例えば、ｒＰＳＧＬ−Ｉｇ、ＣＸＣＲ阻害剤、ダイアネキシン（Ｄｉａｎｎｅｘｉｎ））が挙げられる。

いくつかの実施形態では、レシピエントは、バシリキシマブ、サイモグロブリン（抗胸腺細胞グロブリンまたはＡＴＧ）、ダクリズマブ、及び／またはアレムツズマブなどの免疫抑制薬療法を受ける。いくつかの実施形態では、患者は、カルシニューリン阻害剤、シロリムスまたはエベロリムス、またはトリメタジジンを用いた慢性免疫抑制を受ける。いくつかの実施形態では、患者は、本明細書に記載のようにＣＯ処置で免疫抑制療法を低下させるまたは排除することができる。

実施例１：ＤＬ_ＣＯの逆算及び６０分でのＣＯＨｂを予測する試験
より早い時点でのＣＯＨｂの血液測定に基づいて６０分でのＣＯ−Ｈｂレベルを予測する能力を検査するため、４匹の若齢ヒヒにて誘発した肺炎球菌モデルで実験を実施した。２００ｐｐｍ ＣＯ投与の１０、２０、３０、４０、及び５０分後に測定したＣＯＨｂレベルを使用して、ＭＡＴＬＡＢ（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ）において生成されたコンピュータプログラムは、ＣＦＫ方程式（Ｃｏｂｕｒｎら、ＪＣＩ，４３：１０９８−１１０３，１９６４；Ｐｅｔｅｒｓｏｎら、ＪＡＰ，Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．４，６３３−６３８，１９７５）を使用して、推算されたＤＬ_ＣＯ（未測定の生理学的変数を含む）を逆算した。次いで、推算されたＤＬ_ＣＯ及び測定された時点ＣＯ−Ｈｂレベルを使用して、次いで、コンピュータはＣＦＫ方程式を使用して６０分後のＣＯ−Ｈｂレベルを予測した。ＣＯ曝露。予測されたＣＯＨｂレベルと測定されたＣＯＨｂレベルとの間で良好な相関関係があった（下記の表）。この方法は、２０分ＣＯＨｂレベルを使用して、高い精度（Ｒ２＝０．９８７８）で６０分ＣＯ−Ｈｂレベルを予測するために使用することができると決定された。

実施例２：同種腎臓移植レシピエントでの臓器移植後臓器機能障害（ＤＧＦ）の予防における一酸化炭素吸入の安全性及び有効性を評価するための無作為化、一重盲検プラセボ対照試験
目的：
主目的は、腎臓移植片再灌流時の手術中及び移植直後数日に２５０ｐｐｍの濃度で吸入により投与された一酸化炭素の安全性及び忍容性を評価することである。ＣＯは、８〜１０％の目標血中カルボキシヘモグロビンレベル（ＣＯＨｇｂ）を達成するためにおおよそ１時間にわたって投与されるだろう。移植時での安全性及び忍容性は、有害事象（ＡＥ）の発生率により、ならびにバイタルサイン、血液酸素化、血清血液学及び化学、テレメトリー（手術中に）及び心電図（ＥＣＧ）の両方による心臓の状態、及び濃度、反応時間及び記憶を評価する標準評価ツールのバッテリーによる神経認知状態の臨床評価をモニタリングすることにより評価されるだろう。

別の主目的は、移植後の週に測定される、臓器移植後臓器機能障害（ＤＧＦ）に与えるその影響を決定することにより、ＣＯの有効性を評価することである。

他の目的には：（１）ＣＯの吸入後の腎臓移植対象におけるＣＯＨｇｂの薬物動態（ＰＫ）を特徴づけること；（２）移植後の週に、クレアチニンクリアランス及び推算された糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）改善の軌跡を測定することにより、ＣＯ吸入の有効性を評価すること；（３）ＣＯ吸入用量に対する安全性及び忍容性転帰とＣＯＨｇｂレベル（静脈血試料の分析により評価される）との間の関係を評価することが挙げられる。

追加の目的は、血清血中尿素窒素（ＢＵＮ）及び血清クレアチニンにより移植後の腎臓機能における変化を評価することである。腎臓虚血性再灌流傷害及びＤＧＦのマーカーを尿及び血清バイオマーカーの両方を移植後の週観察期間中に測定することにより評価する。これらは、尿ＩＬ−１８及びＮＧＡＬ（好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン）レベルをＤＧＦの発生率に関する潜在的なマーカーとして含み得る（がこれらに限定されない）。レシピエントがＤＧＦのリスクを有すると評価または同定するための他の潜在的なマーカーには、ｍＲＮＡ発現プロファイル、ｍｉＲＮＡ血清または組織プロファイル、ある特定のＳＮＰの存在、及び／またはＭＲＰ２遺伝子もしくはその発現が含まれる。

方法：
研究参加施設にいる１８〜７０歳の同種異常を受けると計画されている患者が、この試験の標的集団となるだろう。この試験は、一重盲検、プラセボ対照試験として実施されるだろう。参加する対象は、無作為化されて、ＣＯ吸入療法を腎臓移植片再灌流時またはその直前に手術中に開始して、ＣＯまたはプラセボ（室内空気）を手術中に受けるだろう。ＣＯは、５０００ｐｐｍ ＣＯ、２１％Ｏ２、残り窒素混合物を含有するガス源から患者の呼吸経路内へと混合された２５０ｐｐｍ ＣＯとして投与されるだろう。対象は、手術麻酔科医よる監督の下、手術中に投与され得、ＣＯガス吸入として８〜１０％の目標カルボキシヘモグロビンレベルを達成するためにおおよそ１時間にわたって投与されるだろう。手術中投薬は、患者が挿管されている間になされるだろう。

術後２日目、腎臓移植片再灌流の３６〜６０時間後に、患者は、２回目のＣＯ吸入またはプラセボ用量を、同じ送達システムを使用して、自発的に呼吸している間、マスクまたはマウスピースを介して与えられるだろう。この用量は、再度、２５０ｐｐｍのＣＯ、２１％Ｏ２、残り窒素を伴い、１時間にわたり、再度８〜１０％の血中ＣＯＨｇｂレベルを目標とするだろう。死体の腎臓移植を受け、参加基準を満たす合計２００人の対象が、ＣＯまたはプラセボを受けるように割り当てられるだろう。経過観察の来診が、治験薬の投与から７日（または、対象が移植後７日目にまだ入院している場合には、病院内で評価が実施される）、１４日、及び３ヶ月後で計画されるだろう。

ＣＯ及びプラセボ処置群間に等しく割り当てられた合計２００人の対象が、試験されるだろう。ＤＧＦの評価、主要有効性転帰は、７日目に行われるだろう。対象は、移植１４日後、再度３ヶ月後に試験目的のための安全性評価のために戻ってくるだろう。腎臓機能の有効性評価は、移植後７日間に複数回、ならびに１４日目及び３ヶ月目の経過観察来診時に行われるだろう。これらには、血清クレアチニン及びＢＵＮ測定、ならびにＧＦＲを推算するためのクレアチニンクリアランスが含まれるだろう。

対象の数（計画）：
同種死体腎臓移植を受ける２００人の対象が、試験集団を構成するだろう。１００人の対象は、それぞれＣＯ吸入とプラセボ処置に無作為に割当られるだろう。

参加基準：
死体腎臓移植を受ける１８〜７０歳の対象；
移植前に透析依存性であった対象；
最初の腎臓移植を受ける対象

除外基準：
以前に腎臓移植を受けている対象；
前５年以内に悪性腫瘍の既往歴を有する対象、基底細胞皮膚癌は除く；
重大な移植前貧血を有する、その血清Ｈｇｂが一貫して１０．０ｇ／ｄｌ未満である対象；
治験責任医師の意見では、周術期において有害事象に対する非常に大きなリスクを彼らに与える不安定な医学的問題を有する対象；
重大な肺ガス交換障害または状態、例えば、間質性肺疾患または重度の肺気腫を有する患者、及び室内空気で９０％未満のベースライン酸素飽和度を一貫して有する全ての対象；
ベースラインカルボキシヘモグロビン（ＣＯ Ｈｇｂ）レベルが２％以上の対象；
ボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）が３５を超える対象；
３５歳より若いドナーから腎臓移植片を受け、冷虚血時間が１６時間未満である対象。この基準のこの目的は、臓器移植後臓器機能障害を発症する可能性が非常に低い対象が移植を受けることを除外することである；
現在または過去６０日間に、実験的またはさらには未承認薬物処理を受けている対象、または新規治療を探求する臨床治験に活発に登録している対象；
算出されたパネル反応性抗体（ＰＲＡ）を有する患者、１０％以上の単一のビーズ抗原により算出；
（１）３０歳未満、（２）１２時間未満の冷虚血時間を有する４０歳未満のドナーからの；（３）臓器提供前血清クレアチニンが３．０ｍｇ／ｄｌを超えるドナーであるドナーからくる移植片腎臓。

移植前評価：
ドナー、移植片、及びレシピエント（対象）因子のこれらの評価は、ＤＧＦの発生率に与えるそれらの影響を制御するために、リスク層により及び／または多変数モデルにおける予測変数として層別化された分析を可能にするために治験データベースに含まれるだろう。

ドナー因子：
年齢
死因
発病前状態
高血圧
糖尿病
体重
ターミナルクレアチニン
心臓死後の提供
脳死後の提供
拡大対標準ドナー基準
抗凝血療法の使用

移植片因子：
温虚血時間
冷虚血時間
回収後に機械灌流対冷却保管
機械灌流の場合は、ポンプパラメータ
保存溶液及び緩衝液：ＵＷ、ＨＴＫ
０時生検

レシピエント因子：
年齢
性別
人種
発病前状態
糖尿病
高血圧
ＣＨＦ
パネル反応性抗体
同種抗体及び交差適合試験の結果
ＢＭＩ
移植前の透析期間

被験薬、投与量：
この第二相臨床試験については、標準化したガス配合が使用され、それは空気マトリックス中の５０００百万分率（ｐｐｍ）一酸化炭素からなるだろう。空気構成成分は、２１％酸素及び窒素バランスからなる。酸素及び窒素は、それぞれ、米国薬局方（ＵＳＰ）及び国民医薬品集（ＮＦ）に記されたモノグラフ要件に従う。これは両方ともＦＤＡにより法的標準と認識される。

一酸化炭素成分はグレード３（９９．９％）、肺拡散混合物などの医療ガス用途に関する標準グレードである。それは、±５％相対的許容範囲（または４７５０〜５２５０ｐｐｍ）の空気マトリックスと、重量測定で配合されている。第２相臨床試験については、名目上の混合物５０００ｐｐｍ ＣＯがより低い濃度（２５０ｐｐｍ）で送達装置を通して希釈を可能にするだろう。

処置の持続期間：
おおよそ１時間にわたる吸入（２５０ｐｐｍ ＣＯ吸入またはプラセボ）が、対象が８〜１０％の目標範囲のＣＯ−Ｈｂレベルを達成するまで、腎臓移植片血管再生の開始時または開始の前に人工呼吸器回路を介して手術中に投与される。同様に、術後２日目に、対象は、再度８〜１０％のＣＯＨｇｂレベルの達成を目標として、２５０ｐｐｍ ＣＯ吸入対プラセボを、１時間にわたってフェイスマスクを介して呼吸するだろう。

酸素（Ｏ_２）２１％とその他窒素（Ｎ_２）が、プラセボとして使用され、活性治験薬と同じレジメンに従って吸入用ガスとして投与されるだろう。

評価基準
安全性：
有害事象
治験からの中断
バイタルサイン（体温、血圧、心拍数、呼吸数）
臨床検査値
血液学
血清化学
尿検査
心電図（ＥＣＧ）
パルスオキシメーターによるＯ_２飽和
静脈血試料からのＣＯＨｂｇ
神経認知検査バッテリー

有効性：
移植後の週における臓器移植後臓器機能障害（下記に定義する）の発生
移植後の週、及び３ヶ月の経過観察中での腎臓機能のマーカー
クレアチニンクリアランス／推算された糸球体濾過率（ＧＦＲ）
血清クレアチニン、ＢＵＮ
尿量
透析
血清バイオマーカー

薬物動態：
血中ＣＯＨｂｇの濃度プロファイルは、各対象について評価されるだろう。ＣＯＨｂのＰＫパラメータが、血中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣｉｎｆ）、最大血中濃度（Ｃｍａｘ）、最大血中濃度が達成される時間（Ｔｍａｘ）、終末相半減期（ｔ１／２）、及び定常状態での見かけの分布体積（Ｖｓｓ／Ｆ）について評価されるだろう。

臓器移植後臓器機能障害の定義：
腎臓移植文献は、臓器移植後臓器機能障害（ＤＧＦ）の多くの異なる定義を採用している。本試験では、修正した透析をベースとする定義を採用するだろう。この定義の内容は、以下のとおりである：（１）持続性のまたは継続的な腎臓機能機能障害というよりも血漿量または高カリウム血症の制御を目的とする単発の透析を除き、ドナー腎臓の再灌流後７日間以内に透析を必要とする、及び／または（２）移植後４８時間で、ドナー腎臓の再灌流直後の最初の６時間以内に観察されるものから改善する推算ＧＦＲ（ｍｌ／分／ｍ２単位のクレアチニンクリアランス）の不全。

エンドポイント
主要有効性エンドポイント：
移植後７日でＤＧＦ定義を満たす移植対象の割合

副次的有効性エンドポイント：
ドナー腎臓の再灌流後７日間にわたる推算ＧＦＲの変化／改善の軌跡
ドナー腎臓の再灌流後７日間にわたる血清クレアチニンの変化／改善の軌跡
ドナー腎臓の再灌流後最初の４８時間にわたる推算ＧＦＲの変化の軌跡
移植後２日間にわたるクレアチニン低下率：［１日目のクレアチニン］−［２日目のクレアチニン］／［１日目のクレアチニン］
移植後最初の３日間のそれぞれで１０％／日の血清クレアチニンにおける低下を有する対象の割合
ドナー腎臓の再灌流後７日目のＧＦＲ
ドナー腎臓の再灌流後７日目の血清クレアチニン
それを必要とした対象の透析の期間
３ヶ月経過観察での推算ＧＦＲ
３ヶ月経過観察での血清クレアチニン
３ヶ月経過観察での移植片喪失／移植片生存を有する対象の割合
移植片の早期機能不全（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｎｏｎ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ）（ＰＮＦ）を有する対象の割合

安全性：
有害事象
重篤な有害事象（再入院、入院の長期化、生命を脅かす事象
呼吸器有害事象、特に、病院での移植後週間中のもの
神経認知有害事象
中断
安全性検査値異常

許容される薬物療法：
腎臓移植を受ける患者の治療に典型的にまたは日常的に使用される全ての薬物療法が本治験では許容されるだろう。タクロリムス及びシクロスポリンなどのカルシニューリン阻害剤（ＣＮＩ）を含む、手術直後の期間において日常的に開始される治療も許容されるだろう。それらの使用及び用量は、データベースに記録され含まれて、ＤＧＦの分析において予測変数または層別変数としてそれらの使用を可能にするだろう。

ｍＴＯＲ阻害剤シロリムス及びエベロリムスは除外する。これらの治療で処置された対象は、ＣＮＩ阻害剤を許可した治療の患者は、腎臓移植片再灌流の４８時間後よりも早期に開始されるだろうために、「パープロトコル」解析から除外されるだろう。

データ解析及び統計学的方法：
有害事象は、ＭｅｄＤＲＡ（最新バージョン）を使用してコード化し、処置毎（ＣＯ吸入対プラセボ）に有害事象の数についてまとめられるだろう。最初の報告者の用語、基本語、処置、重症度、及び処置への関連性を含む、対象毎の処置下で発現した有害事象リストが提供されるだろう。処置下で発現した有害事象は、手術中ＣＯ投与の時から移植後７日目までに生じたものと定義されるだろう。有害事象を経験した対象の数及び有害事象の数は、処置毎に頻度及び総数を使用してまとめられるだろう。併用薬物療法は、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（最新バージョン）を使用してコード化されるだろう。

腎臓機能パラメータ及び臨床検査評価、バイタルサイン、心電図、及び酸素飽和度評価を含む安全性データが、処置及び収集の時点毎にまとめられるだろう。記述統計学は、定量的安全性データについて算出され、頻度及び総数は、定性的安全性データの分類のために編集されるだろう。加えて、ベースラインからの平均変化の表がバイタルサイン、肺機能検査、心電図、及び酸素飽和度について提供され、範囲外シフトを記載するシフト表が臨床検査結果について提供されるだろう。安全性ＥＣＧは、正常または異常として分類され、処置及び収集の時点毎に頻度数を使用してまとめられるだろう。試験前または投与前ベースラインにて観察されるものからの律動における任意の変化の発生は、注記されるだろう。同様に、身体検査における変化は、最終報告書の本文中に記載されるだろう。

有効性の結果：
順序及びカテゴリーの結果については、分割表法及び算出された頻度比率の比較と共に記述統計学が提示されるだろう。差の９５％信頼区間（９５％ＣＩ）と共に処置群ごとの比率差または頻度差が算出されるだろう。平均の差及び平均差のＣＩは、連続変数について同様に算出されるだろう。腎臓機能変数の変化の軌跡に対する処置に関連する差の比較では、反復測定分析が採用されるだろう。

ＤＧＦの二分法の主要有効性結果については、複数のドナー、レシピエント、及び移植片変数／特徴の潜在的な影響が、多変量ロジスティック回帰分析により探求されるだろう。処置はすべてのモデルに二分変数として含まれるだろう。最終予測変数モデルを構築するにおいては、個別の変数が、ｐ＝０．１０以上の有意でモデル予測にそれらが加わった場合、含まれるだろう。

検出力：
プラセボ処置対象において観察される、上述のように定義する、ＤＧＦの頻度は３０％であるだろうと、以前の腎臓移植文献から推算される。ＣＯ吸入Ｒｘは、それが観察されるＤＧＦの観察される累積頻度を処置個体において２０％まで低下させる、１０％の絶対的機能低下、及び３３％の相対的機能低下の場合に、臨床的に意義のある影響を有すると判断されるだろうとさらに仮定される。

Claims (40)

1. 臓器もしくは組織機能または臓器もしくは組織移植寿命を改善するための方法であって、一酸化炭素（ＣＯ）を含有するガスを複数回、治療を必要とする患者に、一定の肺胞内濃度で少なくとも約３０分間投与することを含む、前記方法。
2. 前記患者が、腎臓、肝臓、肺、膵臓、心臓、骨髄、及び腸から任意選択で選択される、移植レシピエントである、請求項１に記載の方法。
3. 前記患者が、急性拒絶反応、慢性同種移植片拒絶反応、血管性拒絶反応、または移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を経験しているまたはそのリスクを有する、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記患者が、慢性腎臓線維化状態、慢性肝臓線維化状態、慢性肺線維化状態、心筋線維症、膵臓線維症、膵炎、胃腸線維症または狭窄、血管線維症または狭窄、進行性全身性硬化症（ＰＳＳ）、強皮症、食道線維症または狭窄、硬変症、心房線維症、クローン病、炎症性腸疾患、麻痺性イレウス、関節炎、関節線維症、及び腎性全身性線維症から選択される状態を有する、請求項１または２に記載の方法。
5. 前記患者が、肺線維症、喘息、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、膿胞性線維症（ＣＦ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支拡張症、または人工呼吸器関連肺炎（ＶＡ）を有する、請求項１または２に記載の方法。
6. 前記患者が、麻痺性イレウス、壊死性腸炎、ヒルシュスプルング病、または中毒性巨大結腸症を経験しているまたはそのリスクを有する、請求項１に記載の方法。
7. 前記患者が、腎臓移植レシピエントである、請求項２に記載の方法。
8. 前記腎臓ドナーが、拡大基準ドナーである、請求項７に記載の方法。
9. 前記患者が、ＣＯ療法を周術期中に複数回受ける、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記患者が、ＣＯ吸入療法を前記周術期の実質的に前及び／または後に受ける、請求項９に記載の方法。
11. 前記患者が、前記ＣＯ吸入療法を手術中に受ける、請求項２に記載の方法。
12. 前記患者が、１〜約２０投与のＣＯ療法を手術の前に受ける、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記患者が、ＣＯ療法を手術の約０．５〜約５時間前に受ける、請求項１２に記載の方法。
14. 前記患者が、手術後ＣＯ療法を受ける、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記患者が、移植後最初の２４時間以内にＣＯ吸入を１〜３回受ける、請求項１４に記載の方法。
16. 前記患者が、前記周術期中にＣＯ吸入を２〜約１０回受ける、請求項９に記載の方法。
17. 前記患者が、最初の２投与のＣＯ吸入を少なくとも約６時間離して受け、１回目を移植時に受ける、請求項１６に記載の方法。
18. 前記患者が、予防処置のために前記周術期後に間欠的な投薬を受ける、請求項９〜１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記患者が、ＣＯ吸入療法を少なくとも週１回受ける、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記患者が、ＣＯ吸入療法を少なくとも週１回、少なくとも６ヶ月間受ける、請求項１９に記載の方法。
21. 前記一定の肺胞内濃度が、少なくとも４５分間、または少なくとも１時間維持される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記患者の前記ＣＯレベルが、１つまたは複数のカルボキシ−タンパク質レベル、血液または組織チトクロムと複合体化したＣＯのレベル、ＣＯ−Ｈｂと任意選択で組み合わせたＯ_２またはｐＯ_２、血液ｐＨ、または呼気ＣＯまたはＮＯのレベルにより測定される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記患者の前記ＣＯレベルが、カルボキシ−ヘモグロビンレベルにより測定される、請求項２２に記載の方法。
24. 前記一定の肺胞内濃度のＣＯが、８％〜１２％のＣＯ−Ｈｂレベルを維持する、請求項２３に記載の方法。
25. 前記一定の肺胞内濃度のＣＯが、約１０％のＣＯ−Ｈｂレベルを維持する、請求項２４に記載の方法。
26. 前記ＣＯ投与が、少なくとも２つの濃度レベルのＣＯガス；目標ＣＯレベルに素早く到達するための高レベルのＣＯ、及び前記ＣＯレベルをある期間にわたって維持するための維持レベルのＣＯを含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
27. ＣＯ用量が、ＣＦＫ方程式により定義される関係に基づいて算出される、請求項２６に記載の方法。
28. ＤＬ_ＣＯが、最初のＣＯ投与の約１５分〜約２５分後に取得されるＣＯ−Ｈｂ測定に基づいて算出され；前記ＤＬ_ＣＯ算出は、特定の時間内で前記所望のＣＯ−Ｈｂレベルに至るために必要なＣＯの用量を予測するために使用される、請求項２７に記載の方法。
29. 前記ＤＬ_ＣＯ算出が、前記算出に基づいて前記ＣＯ用量の調整を制御するコンピューターシステムによりなされる、請求項２８に記載の方法。
30. 請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法であって：
    前記患者の血中ベースラインＣＯ−Ｈｂレベルを測定すること；
    目標ＣＯ−Ｈｂレベルを同定すること；
    前記患者に一酸化炭素を第一の濃度で最初の期間にわたって投与すること；
    前記患者の血中ＣＯ−ＨｂレベルをＣＯ曝露の約１５分間〜約３０分間後に測定すること；
    前記測定したＣＯ−Ｈｂレベル及び前記目標ＣＯ−Ｈｂレベルに基づいて、所定の期間内に前記目標ＣＯ−Ｈｂレベルを達成するために必要とされる一酸化炭素の用量を算出すること；及び
    前記患者に前記算出された用量の一酸化炭素を、前記所定の期間にわたって、前記患者の前記血中目標ＣＯ−Ｈｂレベルを達成するように投与することを含む、前記方法。
31. 一定の肺胞内濃度のＣＯで前記目標ＣＯ−Ｈｂレベルを維持するためのＣＯの用量を算出すること、及び前記一定の肺胞内濃度を送達することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
32. Ｏ_２療法を前記患者に投与し、それによりＣＯ毒性を低下させるまたはＣＯ療法の有効性を向上させることをさらに含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
33. ＮＯ療法を前記患者にＣＯ有効性を向上させるために投与することをさらに含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
34. 前記患者が、移植患者であり、免疫抑制療法がＣＯ療法の開始時に低下されるまたは排除される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
35. 一酸化炭素療法を送達するためのシステムであって：
    一酸化炭素を含むガスの源、
    前記ＣＯ源に動作可能に接続されるガス計量装置、
    一定のＣＯ用量と空気を調製するガス混合装置、
    混合されたＣＯ−空気の送達ユニット、及び
    前記ＣＦＫ方程式に基づいて算出を実行し、前記ＣＯ用量及び／またはＣＯ用量の持続期間の調整を前記算出に基づいて制御するようにプログラムされたコンピューターシステムを含む、システム。
36. 前記コンピューターシステムが、前記ガス計量装置と統合される、請求項３５に記載のシステム。
37. 前記コンピューターシステムが、ベースラインＣＯ−Ｈｂレベル、ＣＯ投与中のある時点で測定されたＣＯ−Ｈｂレベル、及び送達されたまたは吸気ＣＯに基づいてＤＬ_ＣＯを算出する、請求項３５または３６に記載のシステム。
38. 前記コンピューターシステムが、前記ＣＯ濃度及び／またはＣＯ用量の持続期間を、算出されたＤＬ_ＣＯ及び目標ＣＯ−Ｈｂレベルに基づいて制御する、請求項３７に記載のシステム。
39. ＣＯ−Ｈｂ値が、ユーザーにより入力されるかまたはセンサーもしくは診断機器との通信を通して自動的に入力される、請求項３５〜３８のいずれか一項に記載のシステム。
40. 吸気用のＣＯガスが、予混合され、呼吸数、ＦＲＣ、または一回呼吸量とは独立して、一定の濃度として送達される、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載のシステム。