CN106455577A - 提高器官或组织功能以及器官或组织移植长久性的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于吸入性CO疗法的系统和方法，以便预防、减弱或延迟加速器官或组织功能损失的过程，因此增加移植器官或组织的寿命，或者减缓天然器官或组织的衰退，或者延迟对用器官移植物替换患病的天然器官的需要。预防、减弱或延迟的此类生物过程包括慢性持久性炎症、纤维化、瘢痕化以及免疫或自身免疫攻击。

Description

提高器官或组织功能以及器官或组织移植长久性的系统和 方法
优先权
本申请要求2014年4月15日提交的美国临时申请号61/979,712和2014年5月14日提交的美国临时申请号61/993,140的优先权，所述临时申请的全部内容特此以引用方式整体并入。
发明领域
在不同方面，本发明提供用于提高器官和组织功能的系统和方法，以及用于预防、减弱或延迟器官或组织功能损失的系统和方法，包括用于移植的和天然器官/组织的系统和方法。本发明的系统和方法是基于吸入性一氧化碳(CO)的治疗方案的递送。
背景
器官和组织的慢性衰竭常常涉及高度分化细胞被瘢痕化结缔组织的替换。例如，慢性肾病的特征在于具有连续的细胞外基质累积的肾功能的进行性衰退，从而导致弥漫性纤维化。移植器官的慢性衰竭同样可与进行性瘢痕化相关，还与进一步损害移植物的长期存活的免疫排斥相关。
需要用于预防、延迟或减弱器官或组织功能损失的方法和系统，包括用于天然和移植器官和组织的方法和系统。具体而言，需要预防、减弱或延迟慢性持久性炎症、纤维化、瘢痕化和免疫攻击以及其他生物过程的方法和系统。
发明概述
在不同方面和实施方案中，本发明提供用于提高器官或组织功能和长久性的吸入性一氧化碳(CO)疗法的方法和系统，包括用于移植器官和组织以及衰退或患病的天然器官/组织的方法和系统。
在不同方面，根据本发明的吸入性CO方案的施用预防、减弱或延迟加速器官或组织功能损失的过程，因此增加移植器官/组织的寿命，或者减缓天然器官/组织的衰退，或者延迟对用移植物替换患病的天然器官或组织的需要。预防、减弱或延迟的此类生物过程包括慢性持久性炎症、纤维化、瘢痕化以及免疫或自身免疫攻击。
在某些实施方案中，本发明提供吸入性CO疗法以减少发生率或减少器官移植失败的可能性，包括预防、减弱或治疗急性排斥、慢性同种异体移植物排斥、血管性排斥、移植物抗宿主病和/或肾移植之后的移植物功能延迟(DGF)。在不同实施方案中，本发明向增加的移植成功提供在长期移植物存活或避免DGF方面一直在统计学上不太成功的器官捐赠类型，因此增加可接受的供者器官的可用性。在不同实施方案中，本发明预防、减弱或延迟导致移植器官或组织破坏和损伤的移植器官或组织的免疫排斥、移植器官或组织的纤维化或纤维化瘢痕化、向移植器官/组织的有害血液供应或持久性或慢性炎症。在一些实施方案中，本发明允许例如在同种异体移植物移植之后减少或消除免疫抑制疗法。
在不同实施方案中，以以下方式中的一种或多种向器官或组织移植患者施用CO：以手术前方式、以手术中方式或以手术后方式。可在围手术期期间，也可基本上在围手术期之前或之后提供CO疗法。
在某些实施方案中，本发明提供用于预防、延迟或治疗器官或组织诸如肾、肺、心脏、肝、胰腺、胃肠道和皮肤的纤维化病状的方法。示例性病状包括慢性肾纤维化病、慢性肝纤维化病(例如，非酒精性脂肪性肝炎或NASH)、慢性肺纤维化病(例如，特发性肺纤维化或IPF)、心肌纤维化、食管纤维化、血管纤维化以及特点在于调节异常的损伤修复和/或系统性纤维化的系统性疾病(包括进行性系统性硬化症(PSS)或硬皮病)。
在另一些方面，本发明提供用于向患者安全地递送治疗水平的吸入性CO的系统和方法，其中此类系统和方法适于急性和慢性(例如，延长的)治疗。例如，本发明提供用于在治疗窗内精确递送吸入性CO的系统和方法，因此使吸入性CO适于在一段延长的时间内管理慢性病状。
在一些实施方案中，本发明提供用于以恒定肺泡浓度向患者递送吸入性CO的方法和系统，所述恒定肺泡浓度将患者中的选定或所需CO水平维持一段所需时间。这些系统和方法在用于多种慢性病状的CO递送中提供治疗优势。在一些实施方案中，CO剂量通过测量由患者以选定CO剂量持续一段选定时间所吸收的吸入性CO来控制。CO吸收的测量允许得出患者的肺对CO的弥散性(DLCO)的紧密近似值，这继而允许得出CO剂量、暴露时间和血液CO水平之间的个性化相关性。因此，可小心地控制患者中的CO水平以快速达到所需CO目标，然后将所述目标维持一段所需的持续时间。各种测量值可用作CO水平(包括血液中的碳氧血红蛋浓度等)的代用值(proxy)。
例如，本发明的系统可包括：包含一氧化碳的气体源、可操作地连接到所述CO源的气体计量装置、用于制备具有用于递送的所需CO浓度的气体的气体混合装置、CO气体递送单元，以及被编程来基于由Coburn-Foster-Kane方程(CFK方程)定义的关系进行计算的计算机系统。例如，使用由CFK方程定义的关系，所述系统基于CO吸收(例如，CO-Hb输入值，其包括基线CO-Hb水平和在CO施用期间的选定时间点处所测量的水平)计算患者的DLCO。在一些实施方案中，计算机系统基于确定的DLCO和所需的CO端点和达到所述端点的持续时间以及维持所述CO端点的持续时间来控制向患者递送的CO剂量。在一些实施方案中，对于至少两种不同的CO剂量，所述系统控制吸入气的CO浓度和持续时间。
根据这些方面的吸入性CO的施用频率可在例如每月一次至每天多次之间，以便预防、阻止、延迟或减弱导致移植或天然器官或组织功能受损的慢性过程的进展。
本发明的其他方面和实施方案将从以下详述中显而易见。
附图描述
图1示出在8.7ppm至1000ppm的不同CO浓度水平下碳氧血红蛋白饱和百分比作为CO暴露持续时间的函数的示例性曲线。提供了CFK方程的其他变量。来自Peterson JE,等,Predicting the carboxyhemoglobin levels resulting from carbon monoxide exposures,J Applied Physiol第39卷(4):633-638(1975)。
图2示出根据本发明实施方案的用于递送CO的系统。
图3示出根据本发明实施方案的用于递送CO的系统。
图4示出图3中所示的系统的部件。
发明描述
在不同方面和实施方案中，本发明提供提高器官或组织功能和长久性的一氧化碳疗法，包括用于移植器官和组织以及患病或衰退的天然器官的一氧化碳疗法。例如，如本文所述的CO方案的施用可预防、减弱或延迟加速器官或组织功能损失的过程，因此增加移植物的寿命，以及延迟对用移植物替换患病的天然器官/组织的需要。预防、减弱或延迟的此类生物过程包括那些涉及导致移植或天然器官和组织破坏和损伤的移植器官或组织的免疫排斥、移植或天然器官或组织的纤维化或纤维化瘢痕化、向移植或天然器官或组织的有害血液供应或持久性或慢性炎症的生物过程。
在一些实施方案中，患者患有特征在于纤维化的病状。纤维化是在修复或反应过程中器官或组织中过量纤维结缔组织的形成。响应于损伤，这被称为瘢痕化。纤维化可消除器官或组织的构造和功能。纤维化可与一般性炎症状态以及增加的循环炎症介质相关。例如，在一些实施方案中，患者患有选自以下病状的病状：慢性肾纤维化病、慢性肝纤维化病(例如，非酒精性脂肪性肝炎或NASH)、慢性肺纤维化病(例如，特发性肺纤维化或IPF)、心肌纤维化、胰腺纤维化、胰腺炎、胃肠纤维化、血管纤维化或狭窄，或者特点在于调节异常的损伤修复和/或系统性纤维化的其他系统性疾病(包括进行性系统性硬化症(PSS)或硬皮病)。另外的病状包括肝硬化、心房纤维化、食管纤维化、食管或胃肠狭窄、克罗恩氏病、炎性肠病、中毒性巨结肠、麻痹性肠梗阻、关节纤维化、关节炎和肾源性系统性纤维化。靶器官和组织包括肾、肺、心脏、肝、胃肠道、胰腺、骨髓和皮肤。
在一些实施方案中，患者患有如PCT/US2014/065822中所公开的肺部急性或慢性炎症、过度增生性或纤维化病状，所述专利特此以引用方式整体并入。此类病状包括肺纤维化(包括特发性肺纤维化或IPF)、哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高血压(PAH)、囊性纤维化(CF)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管扩张、呼吸机相关性肺炎(VA)和肺移植。
在另一些实施方案中，患者患有特征在于肠麻痹(例如，肠的蠕动性运动麻痹)的病状。在这些实施方案中，在不希望受理论束缚的情况下，CO可充当神经递质来刺激蠕动性收缩以治疗或减轻病状。在一些实施方案中，患者可患有麻痹性肠梗阻(例如，在腹部创伤或手术之后)、赫什朋病(Hirschprung’s Disease)或中毒性巨结肠。
在一些实施方案中，患者被诊断或被认为处于坏死性小肠结肠炎的风险中，所述坏死性小肠结肠炎是通常见于早产儿中的病状。所述症状发作的时序通常与婴儿在出生时的孕龄成反比。初始症状包括不耐性、胃残留增加、腹胀和血便。
在某些方面，本发明提供一氧化碳治疗方案以减少器官移植失败的发生率，包括预防、减轻或治疗急性排斥、血管性排斥、慢性同种异体移植物排斥和移植物抗宿主病。在过去，急性排斥早在移植后一周就可开始，风险在前三个月最高，尽管所述风险可在数月至数年后发生。如果识别并且迅速治疗急性排斥事件，则可预防器官衰竭。复发事件可导致慢性排斥。据信，急性排斥过程由细胞介导的途径介导。术语慢性排斥或慢性同种异体移植物排斥是指移植器官中的长期功能损失(例如，通过移植组织的血管的纤维化)。移植物抗宿主病(GVHD)是同种异体组织移植之后的常见并发症。它通常与干细胞或骨髓移植相关，但是所述术语还适用于其他形式的组织移植。具体地，在GVHD中，组织移植物中的免疫细胞将受者识别为“外来的。”移植的免疫细胞然后攻击宿主的体细胞。在不同实施方案中，受者为具有选自以下的器官或组织的受者：肾、肝、肺、胰腺、心脏、骨髓、肠组织和皮肤。
在移植手术之后的前一至三个月中或甚至在连续治疗(如本文所详述的)的情况下，通过接受CO疗法，任选地与免疫抑制疗法一起，可避免或减轻器官或组织的急性排斥。在这些和其他实施方案中，还减少了朝着慢性排斥的可能性或进展。
在一些实施方案中，患者为肾移植受者。在一些实施方案中，所述方案预防、减轻或治疗肾移植之后的移植物功能延迟。在不同实施方案中，本发明向增加的移植成功提供在避免DGF或长期移植物存活方面一直在统计学上不太成功的器官捐赠类型，因此增加可接受的供者器官的可用性。
具体而言，肾移植之后的DGF可与扩大标准供者(ECD)的使用以及心脏死亡后的捐赠(DCD)相关。参见，Siedlecki等,Delayed Graft Function in the Kidney TransplantAm J Transplant 11(11):2279-2296(2011)。在一些实施方案中，供者器官(例如，肾)来自已故供者。在一些实施方案中，器官捐赠是在心脏死亡之后，这已显示出高的DGF发生率。在另一些实施方案中，捐赠(例如，肾捐赠)是在脑死亡之后，部分归因于供者的炎症状态，这也显示出高的DGF发生率。在一些实施方案中，在器官切取之前供者脑死亡至少约10小时、至少约15小时或至少约24小时。
在一些实施方案中，本文描述的CO方案允许具有较低DGF发生率的扩大标准供者(ECD)的使用。扩大标准供者被定义为超过60岁的供者或者具有以下情况中的至少两种的超过50岁的供者：高血压史、肌酸酐>1.5或死于中风。在一些实施方案中，供者超过60岁、超过70岁或超过75岁。
根据本发明，可采用不同的器官保存方法，并且这些方法可包括在活体外使用CO以增强保存。例如，在存储待移植的器官的存储介质中包含CO(例如，50-2000ppm)可在存储期间大幅减少对器官的氧化性损伤的可能性并且大幅增加存储时间，以便待移植的器官可安全地存储，而没有经受不可逆的氧化性损伤。因此，在此方面，在器官最初置于介质中之前或优选地在器官最初置于介质中时或其后不久，向存储介质(具有或没有O2、NO、N2和/或其他气体)中通入有效量的CO。
在一些实施方案中，CO以约50至2000ppm或50至1000ppm，或50至500ppm包含于保存/存储介质中。通常，冷藏用来减少细胞代谢速率，并且因此减少器官损伤。可使用含有腺嘌呤的冷藏缓冲液，以及乳糖醛酸盐/棉子糖溶液或组氨酸-色氨酸酮戊二酸盐。供者器官可进行机器灌注，所述机器灌注可涉及氧气增补(具有或没有O2、NO、N2和/或其他气体)。Siedlecki等,Delayed Graft Function in the Kidney Transplant Am J Transplant2011。可采用具有或没有CO增补的不同存储或保存介质，包括但不限于Celsior溶液、Perfadex、Euro-collins和改良的Euro-collins。
在不同实施方案中，在移植步骤之前，供者器官保存(用CO)多于约5小时、多于约8小时、多于约10小时、多于约16小时或多于约24小时。
例如关于器官移植，在不同实施方案中，患者可在围手术期期间多次接受CO疗法。可替代地或另外，患者可基本上在围手术期之前和/或之后接受吸入性CO疗法。在这些和其他实施方案中，患者可在手术中接受CO疗法。在一些实施方案中，CO在手术中递送，用一种或多种或手术前或手术后CO方案。
例如，受者可用CO疗法来预调理。受者可在器官移植手术之前数周至数天至一个或多个小时接受CO疗法。在一些实施方案中，受者在移植步骤之前1至8周，或1至6周，或1至4周或1或2周开始如本文所述的CO方案。在一些实施方案中，随着时间推移CO给药在减少基线炎症和/或诱导HO-1活性方面是有益的。在其他实施方案中，受者在移植之前约一周的过程中接受吸入性CO疗法。在手术之前，患者总计可接受1至约20次，或1至约15次，或1至约10次CO疗法施用(例如，处于手术之前的3至10次施用的范围内)。在这些和其他实施方案中，吸入性CO在移植之日(包括手术前约0.5至约5小时)施用1至3次。在一些实施方案中，CO在手术之前施用约1至3小时。在一些实施方案中，每次CO施用间隔至少约6小时、至少约12小时、至少约24小时、至少约36小时、至少约48小时或至少约60小时。
在这些和其他实施方案中，患者接受手术后的CO疗法。例如，在一些实施方案中，受者在移植步骤之后接受CO疗法1至8周，或1至6周，或1至4周或1或2周。在其他实施方案中，受者在移植后一周或1至3天或1至4天的过程中接受CO方案。这可包含1至约20次，或1至约15次，或1至约10次CO施用(例如，3至约10次吸入性CO施用)。在这些和其他实施方案中，吸入性CO在移植后的前24小时内施用1至3次，包括在手术后0.5至5小时时开始。在一些实施方案中，每次CO施用间隔至少约6小时、至少约12小时、至少约24小时、至少约36小时、至少约48小时或至少约60小时。
在这些和其他实施方案中，患者可接受手术中的CO递送。例如，在一些实施方案中，CO在手术之前施用约1小时，并且任选地在手术期间施用，并且任选地在手术后(手术后前一周或两周内)施用一至十次。
在一些实施方案中，患者被鉴定为患有手术后的DGF或急性排斥或处于其风险中，并且CO疗法在手术后施用。例如，可通过确定缓慢移植物功能或局部缺血和/或移植时前后的抗体诱导的存在或者其他方法来将患者鉴定为处于DGF的风险中。例如，至于肾移植，患者可展现出缓慢的移植物功能，在所述缓慢的移植物功能中肾小球滤过率和血清肌酸酐未达到正常水平，而是保持在保证透析的水平以下。
在一些实施方案中，患者在围手术期期间2次至约10次接受吸入性CO。在一些实施方案中，患者在围手术期期间2次至约5次接受吸入性CO。在一些实施方案中，患者接受间隔约36小时至约60小时的前两次吸入性CO施用，第一次是在移植时。在另一些实施方案中，患者在围手术期之后接受间歇给药(例如，用≤10％碳氧血红蛋白的峰水平)以进行预防性治疗来预防DGF。例如，在围手术期之后，患者可每天至少一次(例如，每天1-3次)、每周至少一次(例如，每周1-5次)或每月至少一次(例如，每月1-10次)接受吸入性CO疗法。在一些实施方案中，患者每周约1次至约5次(例如，每周1、2、3、4或5次)接受CO疗法，或者约每隔一周或每月约一次或两次接受CO疗法。
至于用于天然或移植器官或组织的慢性病状的预防性或减弱性疗法，患者可每天至少一次、每周至少一次或每月至少一次或两次接受吸入性CO疗法。例如，患者可约每日、每周约一次或两次或每月1-5次接受吸入性CO疗法。在一些实施方案中，患者每周约一次至约五次(例如，每周1、2、3、4或5次)接受CO疗法，或者约每隔一周接受CO疗法。
在一些实施方案中，患者具有一种或多种纤维化病状的标志。例如，在一些实施方案中，患者具有与健康的对照相比大幅升高的MMP1、MMP7和/或MMP8血液水平(例如，外周血、血清或血浆等)。例如，在一些实施方案中，基线MMP7水平高于约12ng/ml，或高于约10ng/ml，或高于约8ng/ml，或高于约5ng/ml或高于约3ng/ml。根据不同的实施方案，将MMP7水平周期性地测试作为改善的量度，并且维持在低于约8ng/ml，以及优选地低于约5ng/ml或低于约3ng/ml。例如，可用吸入性CO疗法将MMP7水平基本上维持在约对照水平或亚临床水平。可替代地，纤维化病状和/或纤维化病状的进展可通过半乳凝素水平(例如，同工型1、2、3、4、7、8、9和10中的一种或多种)和/或循环中的可溶性胶原片段(例如，I、II、III和/或IV型胶原)或其他纤维化的标志来监测。标志的改善可基于来自在CO方案开始之前获得的基线测量值的减少。
在每次治疗期间，CO气体每剂量可施用约10分钟至约5小时，诸如，每剂量约30分钟、每剂量约45分钟、每剂量约一小时或每剂量约两小时。在一些实施方案中，治疗的持续时间反映目标碳氧血红蛋白水平(例如，稳态水平)在施用期间维持的持续时间。在另一些实施方案中，持续时间反映整个施用方案，包括达到CO水平的时间周期。
存在可用来监测或测量患者中的CO吸收的多种标志。虽然CO并入人或动物中的最熟知的反应是碳氧血红蛋白(CO-Hb)的形成，但是CO还可与其他生物靶标诸如肌红蛋白(例如，碳氧肌红蛋白)和细胞色素氧化酶相互作用。因此，在不同实施方案中，监测一种或多种碳氧蛋白水平，所述碳氧蛋白包括但不限于CO-Hb或CO-肌红蛋白。在一些实施方案中，测量了与血细胞或组织细胞色素络合的CO。可替代地，与CO-Hb结合的氧气水平或pO2可用作用于CO施用的标志或端点。在另一些实施方案中，将血液pH监测作为CO吸收的标志。在另一些实施方案中，呼出的CO或NO可用来估计CO施用期间的CO血液水平。
在一些实施方案中，CO的持续时间和/或剂量通过连续或周期性地监测血清oxyHb和/或CO-Hb来确定。例如，可施用CO直至患者达到约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％或约15％CO-Hb，其中此目标任选地维持一段时间。
在不同方面和实施方案中，本发明提供向患者安全地递送治疗水平的CO的方法，其中此类方法适于急性和慢性治疗。例如，对于慢性治疗，所述方法允许基本上定期地进行的治疗水平CO的安全递送。例如施用频率可在每月一次至约每周四次之间，以便预防、阻止、延迟或减弱导致移植或天然器官或组织功能受损的慢性过程的进展。
在不同实施方案中，CO-Hb用作指导CO施用的方案和/或CO给药方案的标志。例如，可使用验血、经皮装置或诸如脉搏血氧仪的其他装置在CO施用之前、期间或之后测试CO-Hb。在不同实施方案中，CO-Hb可用作用于CO剂量端点的标志，并且/或者用来建立用于患者的CO给药方案。在不同实施方案中，在CO施用期间，CO-Hb维持低于约20％、低于约15％、低于约12％、低于约10％或低于约8％。在一些实施方案中，每次CO施用均靶向CO-Hb端点，所述CO-Hb端点可低于约15％、低于约12％、低于约10％或低于约8％，或者可为约7％、约8％、约9％、约10％、约11％或约12％。例如，CO-Hb端点可在约8％与约12％之间(例如，约10％)。在一些实施方案中，在施用期间通过调整CO剂量来将CO-Hb维持在目标水平一段时间，以便达到稳态CO水平。稳态水平可维持约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时或约3小时。在一些实施方案中，例如，至于住院患者或更晚期的疾病，持续地用间歇的CO施用来将CO-Hb维持在约5％至约15％的水平。在一些实施方案中，CO-Hb维持在一些实施方案中的约8％-12％。例如，施用频率可设定来随着时间推移而维持基础CO-Hb水平。此水平可基本上维持至少约一周、至少约两周或至少约一个月。
在一些实施方案中，CO施用方案包括至少两种浓度水平的CO气体；相对高水平的CO，以便快速达到目标CO血液水平(例如，如通过CO-Hb水平所测量的)，以及维持水平的CO，以便将CO或CO-Hb端点维持一段时间以提供所需治疗效果。在此类实施方案中，施用是安全的和受控的，以便避免中毒性和/或非所需的CO暴露，同时大大地减少施用步骤的时间。此外，对于治疗某些慢性病状，可能需要将某种水平的CO在血液中维持一段时间，以便达到所需治疗效果。
在不同实施方案中，施用过程包括通过吸入向患者以恒定肺泡浓度递送CO气体。向患者递送CO气体达到了治疗期间的稳态，在所述稳态中达到了肺泡浓度与患者的CO-Hb水平之间的平衡。稳态吸收能够控制递送的CO剂量，并且允许安全地施用CO气体。在一些实施方案中，稳态模式(例如，用于维持约6％至约12％内的目标CO-Hb水平)继续约15分钟至约3小时，或约30分钟至约2小时，或约30分钟至约1小时(例如，约30分钟、约45分钟、约1小时、约1.5小时或约2小时)。
存在可影响由患者通过吸入吸收一氧化碳的许多因素。例如，一些因素与与患者相关的特征有关，包括但不限于：肺泡-毛细血管膜(即，膜因素)；肺毛细血管血量；血红蛋白浓度；以及总血量。与患者相关的其他因素可包括来自内源CO产生的CO背压以及患者与CO的先前接触。这些患者相关的因素的影响可基于所述患者的相对健康而变化。还存在可影响由患者进行的吸收的速率和程度的非患者因素，即可受CO递送系统的性质控制或至少部分地影响的因素。例如，这些因素中最重要的是CO的肺泡浓度。肺泡浓度是在治疗期间在患者肺中的气体中存在的CO的浓度。肺泡CO浓度是肺中气体的运动的函数，并且还是CO在肺中气体中的分压。虽然CO吸收的患者相关的因素可能难以测量，但是CO的肺泡浓度可通过使用本文描述的系统和方法来保持相对恒定。因此，通过控制CO的肺泡浓度，可最小化或避免CO吸收速率的波动。
CO在人体内的吸收主要取决于吸入性气体的浓度和肺的弥散量。基于CO暴露的HbCO的形成已在基于生理学的单阶药代动力学模型中有所描述，并且在文献中被称为Coburn-Foster-Kane方程(即，CFK方程或CFKE)。
CFK方程：
其中：
A＝PCO2/M[HBO2]
B＝1/DLco+PL/VA
M＝血液对CO的亲和性与血液对O2的亲和性的比率
[HbO2]＝每毫升血液的O2毫升数
[HbCO]t＝在时间t时每毫升血液的CO毫升数
[HbCO]0＝在暴露间隔开始时每毫升血液的CO毫升数
PCO2＝氧气在肺毛细血管中的平均分压，以mmHg计
Vco＝内源CO产生率，以ml/min计
DLCO＝肺对CO的弥散性，以ml/min x mmHg计
PL＝气压减去体温下水的蒸气压，以mmHg计
Vb＝肺血量
PICO＝吸入空气的分压，以mmHg计
VA＝肺泡通气量，以ml/min计
t＝暴露时间，以min计
exp＝2.7182，升至加括号的表达式的幂的自然对数的底
根据CFK方程，在健康人体内达到CO的肺泡浓度与身体存储之间的平衡点的时间可能相对较长，大约为许多小时(参见，例如，Peterson JE,等,Predicting the carboxyhemoglobin levels resulting from carbon monoxide exposures,J AppliedPhysiol第39卷(4):633-638(1975)的图2，在此复制作为图1。在具有患病的肺的患者中，达到稳态条件(也就是，在所述稳态条件中，血液Hb-CO水平达到平台期)的时间可能花费甚至更长。然而，如果HbCO水平变得太高，则患者可能经历严重的不利影响或甚至死亡。此外，吸入性空气中CO的浓度可极大影响达到所需稳态浓度所需的时间。例如，在25ppm的CO肺泡浓度情况下，可能花费约约20小时来达到平衡点，而在1000ppm下，达到稳态的时间可缩短至2小时与3小时之间。然而，基于CFK方程预测平衡点可能是困难的，特别是当Hb-CO测量值位于曲线的较陡区域并且所有的生理学变量均是未知的或不能被轻易测量时。
肺的表面积是巨大的表面积，并且对CO被血液吸收多少和多快具有最大影响。如果肺泡表面(即，膜)变厚，则其减缓CO弥散。如果肺泡表面被破坏并且存在较少表面积，则总吸收减缓。在来自CFK方程的变量中，仅仅DLCO、起始HbCO、吸入的CO和时间是重要的，因为在稳态条件下其余的变量变化不大或者不具有太大影响。例如，足以插入用于患者的合理估计值(例如，患者的年龄、性别和/或重量的平均值)，并且把它们作为常量。
在一些实施方案中，CO剂量通过测量由患者以选定CO剂量持续一段选定时间所吸收的吸入性CO来控制。CO吸收的测量允许得出患者的肺对CO的弥散性(DLCO)的紧密近似值，这继而允许得出CO剂量、暴露时间和血液中的CO水平(例如，CO-Hb水平)之间的个性化相关性。根据这些实施方案，可使用常量来将较不重要的生理学变量带入单个未测量的因素中，并且实际的CO吸收计算来允许接近唯一真正重要的生理学变量(其为DLCO)的近似值。因此，可充分地控制CO-Hb水平以快速达到所需CO-Hb目标，然后将所述目标维持一段所需的持续时间。
在不同实施方案中，在步骤的初始期中向肺施用相对高的CO浓度(例如，至少500ppm，或至少600ppm，或至少800ppm，或至少1000ppm，或至少1500ppm，或至少2000ppm或至少2500ppm)，以便快速达到患者中的所需CO-Hb水平。因为在步骤的此部分期间，CO-Hb的形成的所有未知生理学影响因素均是未知值，所以可连续地或间歇地监测患者中的CO-Hb水平，以便确保患者的CO-Hb水平不超过安全水平。在一些实施方案中，精确地测量CO-Hb两次，基线CO-Hb和第二次测量是在CO施用的约10分钟至约30分钟内。因为可存在碳氧血红蛋白的安全水平与有害水平之间的细线，所以在一些实施方案中适当地计时CO-Hb测试可能是重要的，以便精确地预测Hb-CO端点以避免CO毒性。
因此，在一些实施方案中，测量基线CO-Hb，然后在CO暴露期间的已知时间点处测量CO-Hb，然后通过将吸入的CO插入方程中，将所述方程重排并且解出DLCO。将此DLCO近似值(其仅仅受未测量的和带入的生理学常量参数的轻微影响)插回到重排的方程中，并且使用新的起始CO-Hb来解出在向前的任何时间点处的最终CO-Hb。计算机系统(例如，以下进一步描述的)其被编程来基于CO-Hb值进行这些计算，所述CO-Hb值由用户来输入或者通过与传感器或诊断仪器通讯来自动地输入。同样可由用户来输入其他值，诸如所需的CO-Hb目标和持续时间。可使用基于CO水平的其他代用值(例如，除了CO-Hb之外)的类似关系。
与CFK方程相关的基于生理学的药代动力学模型未考虑到身体中多种生理区室的存在，就是说其未考虑到除了肺之外的生理区室。Benignus探究了对吸入性一氧化碳的动脉应答与静脉应答[Benignus等,1994,J Appl Physiol.76(4):1739-45]。根据Benignus，并非所有受试者以相同的方式应答，并且虽然大部分受试者符合CFK方程，但是一些受试者基本上偏离CFK模型。Benignus确定了肘前静脉的Hb-CO水平是超过预测的，并且动脉Hb-CO水平是低于预测的，从而表明存在至少一种另外的生理区室。此外，Bruce等[2003,J ApplPhys.95(3):1235-47]模型化了对吸入性CO的Hb-CO应答，并且鉴定了可在模型中考虑的五种区室：肺(肺泡)、动脉血、混合静脉血、肌肉组织及其他软组织。
因此，在一些实施方案中，如进一步描述的CO施用方案包括通过考虑除了肺之外的至少一种另外的区室(诸如以下区室中的一种或多种：肌肉组织、其他软组织、动脉血和/或静脉血)来模型化吸入性CO吸收。在一些实施方案中，所述方案包括使用受试者中肌肉量的百分比作为变量来计算CO剂量。用于CO施用的常规方法仅使用体重作为用于剂量确定的因素，这可导致遗漏其他相关因素。例如，通过仅使用体重，当指定用于治疗性治疗的CO剂量量时可能未考虑到男人与女人之间肌肉量水平的差异，即使肌肉量的差异可也导致CO吸收和/或存储的显著性差异。
此外，基于脉冲给药的系统可遗漏另外的相关因素。在基于脉冲给药的系统中，作为每分钟总剂量的一部分的CO量由装置操作员来设定并且被注入呼吸回路中。注入的体积分数通常由患者呼吸速率来确定，以便用每次呼吸来递送指定剂量的相等部分。每次呼吸剂量通常是固定的，独立于潮气量的大小，所述潮气量是在正常吸气和呼气之间取代的空气量。因此，当这种固定的CO量被注入不同吸入量的空气中时，肺泡中CO的浓度将与呼吸的大小相反地变化。因此，在较大潮气量下，CO的肺泡浓度将下降，并且CO吸收也将下降。总之，对于每次呼吸来说，患者不以固定的潮气量呼吸。存在关于每次呼吸(breath-by-breath)基础的自然变化，并且另外，患者活动的任何变化(例如，在夜里当患者睡着时)均可改变脉冲给药系统中CO的肺泡浓度。这些变化可导致潮气量的显著变化，在治疗期间所述潮气量的显著变化可导致患者中Hb-CO水平的显著变化。
因此，在CO施用的基于脉冲的给药系统和方法中，肺泡浓度不是恒定的。气体混合物中一种成分的肺泡浓度是所述成分气体的分压的函数，即，成分气体与混合物中所有其他气体的比例乘以气压(即，较少的水蒸气)。例如，考虑具有脉冲添加的CO气体的系统，在所述系统中患者吸入添加到700mL呼吸的空气中的25mL气体混合物推注，所述气体混合物含有0.3％CO(3000ppm)。如果患者的功能残气量(FRC)(即，在正常呼吸结束时肺中的空气量)为1升，那么然后当吸入气在肺泡中混合时，吸入气将一直稀释至约1.4％的推注浓度(25/(25+700+1000)或43ppm(在海平面下，3mmHg的分压)。然而，如果FRC是400mL而不是1000mL，那么CO浓度将升至近1.8％或53ppm(3.7mmHg)。这种变化代表可导致2％血液CO-Hb水平的增加的23％CO浓度的增加，这可足以产生对健康的不利影响。因此，基于脉冲的系统中的递送剂量越大，潜在可变性越大。在急性病状态中，并且特别是在穿戴机械呼吸机的患者中，甚至可存在FRC的更大变化，并且此类变化可导致分压的甚至更显著的波动，所述甚至更显著的摆动将影响吸收并且可危害患者安全。可替代地，当吸入气被精确地预先混合并且作为独立于呼吸速率、FRC或潮气量的恒定浓度递送时，几乎不存在肺泡气体浓度的波动。
在某些方面，所述方法和系统提供一氧化碳的恒定肺泡浓度。在这些方面中，所述方案向机械通气的或自主呼吸的患者安全地递送指定浓度的CO(例如以ppm水平计)。恒定肺泡浓度给药的使用确保患者的肺泡浓度将保持不变，并且确保患者的Hb-CO水平将在治疗期间达到稳态，并且能够使用于更好地控制递送剂量的调整变得相对容易。因此，在一些实施方案中，在治疗期间调整CO浓度以维持恒定肺泡浓度。
在相关方面，本发明还提供用于预测CO施用期间的CO-Hb水平的方法和系统。考虑到对于相同剂量水平的CO，病人间的差异，例如弥散量、心输出量、内源一氧化碳产生和肺毛细血管血量可导致碳氧血红蛋白水平的显著差异，精确地预测在暴露的任何时间点处的碳氧血红蛋白水平的方法和系统将具有重大价值。在一些实施方案中，施用过程(或CO方案的个性化)包括DLCO(肺对一氧化碳的弥散量或转移系数)的相反计算，以便更精确地预测所需CO剂量。例如，将第一浓度的CO施用一段时间，诸如5分钟至约30分钟、诸如约10分钟至约25分钟，或约15分钟至约25分钟(或者在不同实施方案中约10分钟、约15分钟、约20分钟或约30分钟)。在所述周期结束时测量CO-Hb。从实际的测量值开始，DLCO可从CFK方程中通过置换来计算并且解出DLCO，因为所有其他变量变量均是已知的，并且DLCO考虑到来自预测值的差异的平衡。使用生理学上导出的DLCO(包括杂项生理学因素)，人们可以相同的吸入CO在任何时间点处使用CFK方程精确地预测CO-Hb，或者进行吸入CO的变化，并且预测任何其他时间点处的CO-Hb。
在一些实施方案中，通过用户或相关的CO-Hb测量装置来将测量的CO水平(例如，CO-Hb水平)输入递送系统中，并且通过所述递送系统来自动调整达到所需端点的时间和另外的CO剂量。
例如，在一些实施方案中，向患者施用第一种高浓度的CO持续5分钟至约30分钟(如上所述)，并且使用相关装置或者通过采血以进行测试来测量CO-Hb。从CO-Hb测量值开始，确定在特定时间时达到所需CO-Hb端点的吸入性CO的剂量。这种确定可包括计算DLCO。在一些实施方案中，在约15至约25分钟的初始CO给药之后(例如，在约20分钟的初始CO给药之后)测量CO-Hb，以便允许生理区室(诸如肌肉)的饱和，因此提供达到所需CO-Hb端点所需的CO剂量的更精确的估计值。一旦预测患者达到CO-Hb端点，就将CO剂量调整至维持稳态CO-Hb水平所确定的剂量。这些预测可使用由如本文所公开的CFK方程定义的关系来进行。
在一些实施方案中，每次CO施用均是达到选定CO-Hb端点(例如，稳态浓度)并且将所述端点维持一段时间的预定方案。可将这种方案对患者进行实证性测试，并且基于一套标准来测定，然后随后编程到递送系统中。在这些实施方案中，避免了累赘和侵入性的血液测试，这还使治疗适于家庭护理。此外，在一些实施方案中，方法或系统不依赖连续的CO或CO-Hb测量，但是依赖为患者个性化的指定方案。因此，在一些实施方案中，以个性化方式在临床环境中用CO-Hb测试(例如，血液测试)和DLCO计算值来确定CO给药方案(例如，随着时间推移的ppm，包括稳态施用步骤)，并且选定的给药方案在没有CO-Hb监测的情况下向前使用(在临床或门诊环境中)。在一些实施方案中，在每年至少一次或每6个月一次或每隔一个月或每月一次施用之后测试CO-Hb，以便确保给药方案基于例如提高或降低健康(例如，肺功能)而保持适于患者。在一些实施方案中，当使用如本文所述的个性化方案时，较小侵入性脉搏血氧仪可用来监测CO水平。
在不同方面，本发明使用可靠地控制CO施用过程的系统。例如，所述方法可采用CO给药系统以调控从一氧化碳源递送至递送单元的一氧化碳的量。在不同实施方案中，所述系统包括：测定患者血液中一氧化碳的浓度的传感器，包括光谱法或其他方法；和/或测量从患者呼出的气体混合物中的一氧化碳(例如，通过光谱法或气相色谱)的装置。所述系统还可包括控制单元，所述控制单元用于将实际CO血液浓度与预设的期望值相比并且随后致使给药单元调控向患者递送的一氧化碳的量，以便获得对应于预设的期望值的患者血液中的浓度。控制单元可进行程序控制、传感器控制或组合的程序/传感器控制。
CO-Hb水平可通过任何方法来测定。此类测量可以例如如美国专利号5,810,723和6,084,661中所公开的非侵入性方式(例如，通过光谱法)进行，并且每个所述专利的公开内容特此以引用方式并入。在一些实施方案中采用了包括采集血样的步骤的侵入性方法。可在一些实施方案中进行例如如美国专利号5,413,100中所公开的量氧法测量(oxymetricmeasurement)，所述专利的公开内容特此以引用方式并入。
存在关于一氧化碳在血液与呼吸的气体混合物之间的分布的平衡。用于测定CO的血液浓度的另一种方法是测量患者的呼出气中的一氧化碳浓度。这种测量可通过光谱法(例如，通过红外吸收光谱(URAS)或通过气相色谱)来进行。这种测定方法在医学领域中是良好确立的，以测定患者肺的弥散量。
在一些实施方案中，CO施用步骤包括：设定待治疗的患者的血液中的目标Hb-CO水平；以第一浓度施用CO气体，同时测量患者血液中的HbCO水平；将CO水平减少至第二浓度，同时继续监测患者的HbCO水平；以及以第二浓度将CO气体的施用继续一段所需的时间，在本文被称为稳态模式。例如，CO气体可以100ppm至2000ppm的吸入性CO浓度通过吸入递送一段相对简短的初始期，例如30分钟至1小时，直至达到所需的CO血液水平，例如，约7％、约8％、约9％或约10％HbCO或本文描述的其他目标浓度。达到目标值的时间可根据患者肺功能或其他因素而显著变化，并且用于预测达到目标血液水平所需的时间的方法可能不准确或不一致。在一些实施方案中，以初始CO浓度递送CO气体，直至达到所需HbCO水平，而不是设定用于以第一CO浓度进行的CO递送的具体时间周期。
在一个实施方案中，施用的CO浓度可在施用期间基于来自脉搏血氧仪或可直接或间接测量患者血液中的CO水平的任何其他类型的传感器的实时反馈来调整。在这个实施方案中，设定HbCO的目标水平，而不是设定施用的CO浓度的目标水平。CO浓度可通过控制系统根据患者的HbCO水平如何应答递送的CO浓度来自动地调整。例如，如果与预设参考参数相比，患者HbCO水平增加快于预期，那么控制系统可降低施用的CO浓度。在一个实施方案中，控制系统使用CFK方程来计算DLCO，然后计算吸入的CO浓度的变化。
在一个实施方案中，一旦达到患者血液中的所需HbCO水平，就以第二种较低浓度向患者递送CO气体持续一段所需治疗时间(例如，约30分钟至约3小时)。这个以第二CO浓度进行的递送的周期在本文通常被称为稳态递送模式。在此类实施方案中，CO浓度被减少至将目标CO-Hb水平维持在稳态而不将患者暴露于中毒性CO水平所需的水平。
用于施用CO的示例性系统(100)示于图2-4中。CO气体源(110)通过连接(115)向计量装置(120)提供包含CO的气体混合物。气体凭借连接(125)和(135)通过递送气体混合装置(140)来与来自空气源(130)的空气混合以进行递送。混合气体通过递送单元(145)以恒定剂量递送至患者(150)。例如通过气体采样口(127.)来测量递送至患者的气体所述系统还可包括测量吸入的室内空气流量的传感器，诸如流量传感器(137)。所述系统还可包括计算机(例如，中央处理器和软件)，所述计算机基于CO-Hb值来计算DLCO并且使用用于CFK方程的其他测量值或输入值，所述CO-Hb值由用户输入或通过连接至CO-Hb传感器来提供。计算机系统还可通过计算(基于DLCO)在指定持续时间内达到确定的CO-Hb端点所需的CO剂量来提供对CO剂量的调整。计算机系统还可提供用于确定稳态CO剂量(例如，所述稳态CO剂量维持CO-Hb目标)。在一些实施方案中，计算机系统通过将预设的“高”量的CO递送一段时间，然后将第二种较低剂量的CO递送一段设定的持续时间来控制用于特定患者的CO给药方案。高剂量在临床环境中被确定为对于患者来说达到所需CO-Hb端点所需的剂量，并且第二剂量被临床地确定为用于处于所需CO-Hb水平的患者的稳态剂量。可由用户(例如，临床医生)输入在CO浓度方面所需的值以及每种剂量的持续时间。
在一个实施方案中，所述系统还包括测量患者血液中的HbCO水平的脉搏血氧仪传感器。通过非限制性实例，脉搏血氧仪可为Massimo RAD57脉搏血氧仪。在另一个实施方案中，所述系统可包括测量患者呼吸回路中CO气体的浓度的传感器。在又一个实施方案中，除了脉搏血氧仪之外，本发明的系统还包括适于测量或测定受试者血液中的HbCO水平的任何类型的传感器。通过非限制性实例，所述传感器可为Instrumentation Laboratories IL-182CO-Oximeter。
在一个实施方案中，所述系统或方法涉及至少一个中央处理单元(CPU)或微处理器，以用于监测或控制呼吸回路中的CO气体浓度、患者中的HbCO水平或操作本文描述的系统和方法所需的任何其他变量。在希望在达到目标水平之后维持患者中的目标HbCO水平的情况下，所述装置可自动将吸入的CO气体浓度减少至维持所需稳态HbCO浓度所需的水平。所述系统还可包括可触发如本文所述的警告信息或自动断路的警报或警告系统。在一个实施方案中，测量的HbCO值由CUP连续地读取，并且如果HbCO水平上升高于预设的阈值，那么CPU可发出警报、在控制单元上显示警告信息和/或发送信号以关闭CO气体至呼吸回路的递送。
在一个实施方案中，所述系统具有至少两个CPU，其中一个CPU用于监测气体(例如空气和CO)的混合，以及含有CO的气体至患者的流量。在这个实施方案中，第二个CPU监测其他变量，例如吸入气中CO或氧气的浓度、由脉搏血氧仪所测量的HbCO水平或与所述系统相关的任何其他变量。此外，所述系统可监测向本发明的控制系统供给气体的一个或多个气体源罐中的压力，以便确保提供连续疗法，即，气体流。
在一些实施方案中，所述系统和方法还可包括其他特征，诸如警报或警告系统、自动断路特征或向稳态递送模式的自动转换。在一个实施方案中，当患者中的CO-Hb水平或呼吸回路中的CO浓度大于所需目标水平时，本发明的系统可发起警报或警告信息以警示操作者、患者或其他人测量变量从设定点或目标水平偏离。所述警报可为将适于通知人们所述偏离的任何视觉、听觉或触觉反馈的形式。在另一个实施方案中，所述系统和方法包括在呼吸回路中的CO-Hb水平或CO浓度超过指定水平时停止向患者递送CO气体的自动断路特征。
在又一个实施方案中，本发明的系统或方法包括向稳态递送模式的自动转换，其中一旦已达到患者中CO-Hb的所需水平，递送至患者的CO气体的浓度就自动地减少至较低浓度。
在不同实施方案中，CO气体以用于稳态模式的50ppm至500ppm CO施用。例如，在一些实施方案中，CO气体可以用于稳态模式的50ppm至300ppm的CO，或50ppm至150ppm CO或50ppm至100ppm CO施用。在一些实施方案中，CO气体以小于100ppm施用。在其他实施方案中，CO气体可以100ppm至400ppm(诸如200ppm至300ppm或250ppm至300ppm)施用。在一些实施方案中，CO气体多于用于稳态模式的200ppm。
在一些实施方案中，氧气与CO同时或分别地递送以减少CO毒性或提供增强的效果。例如，氧气可与CO治疗一起或在CO治疗之间每周1至7次递送至患者，并且每次治疗持续约10分钟至约1小时。在一些实施方案中，当同时提供时，CO:O2比率可为100:1至1:100，或10:1至1:10，或5:1至1:5或2:1至1:2。在一些实施方案中，O2被分别地递送，并且是在CO施用之间。例如，O2可在CO施用之前约24小时或更少，或约12小时或更少，或约6小时或更少，或约2小时或更少或约1小时或更少施用。在这些和其他实施方案中，O2可在CO施用之后约24小时或更少，或约12小时或更少，或约6小时或更少，或约2小时或更少或约1小时或更少施用。O2可在一次或多次CO施用之前或之后施用。O2可施用约15分钟至约2小时(包括约30分钟至约1小时)的持续时间。
在一些实施方案中，同时或分别地向接受NO疗法的患者提供CO疗法。在一些实施方案中，在不希望受理论束缚的情况下，NO疗法充当血管扩张剂以提高或增强向器官和组织递送CO。
气态的含有CO的组合物可通过将含有CO(通常为约1％CO)的可商购获得的压缩空气与含有更高百分比的氧气(包括纯氧)的压缩空气或气体混合，然后以将产生含有所需量的CO的气体的比率混合所述气体来制备。可替代地，组合物可购自商业气体公司或预先制备。在一些实施方案中，患者在3.70立方英尺玻璃暴露室中暴露于约12升/分钟的流速的氧气(不同剂量的O2)和CO中。为制备含有预定量的CO的气态组合物，将压缩空气中1％(10,000ppm)浓度的CO与不锈钢混合筒中>98％O2混合，将控制向暴露室或管递送的浓度。因为流速主要由O2气体的流速来确定，所以仅仅改变CO流量以产生向暴露室或管递送的不同浓度。一氧化碳分析器(获自Interscan Corporation,Chatsworth,Calif.)用来在室或管中连续地测量CO水平。气体样品由分析器通过暴露室或管的顶部部分以1升/分钟的速率采集，并且通过具有约1ppb至600ppm的灵敏度的电化学检测来分析。室或管中的CO水平以每小时的间隔记录，并且一旦室或管已经平衡，就不存在室CO浓度的变化。然后向患者递送CO持续足以治疗病状并且发挥预期药理学或生物学作用的一段时间(包括慢性地)。
在一个优选的实施方案中，含有CO的气体用含有约1000ppm与约100,000ppm之间(诸如约3,000至8,000ppm，诸如约4,000至约6,000ppm，诸如约5,000ppm)并连接至递送系统的高压容器供应。所述递送系统可测量患者呼吸的空气流速，并且可将适当恒定流速的含有CO的气体注入患者的呼吸气流中，以便向患者递送处于0.005％至0.05％范围内的所需CO浓度以维持恒定的吸入性CO浓度。
在另一个实施方案中，以恒定流速设定向患者递送的含有氧气的空气流量，并且还以与含有氧气的空气成比例的恒定流速供应含有CO的空气流速，以便递送所需恒定的吸入性CO浓度。
可提供包含CO的压缩气体，以便所需最终组合物的所有气体(例如，CO、He、Xe、NO、CO2、O2、N2)均处于同一容器中，只是NO和O2不能一起存储。任选地，可使用含有单独气体的多个容器来进行本发明的方法。例如，可提供含有一氧化碳具有或没有其他气体的单个容器，所述单个容器的内容物可任选地与其他容器(例如，含有氧气、氮气、二氧化碳、压缩空气或任何其他适合的气体或其混合物的容器)的内容物混合。
根据本发明实施方案的一氧化碳组合物可包含0重量％至约79重量％的氮气、约21重量％至约100重量％的氧气以及约1000ppm至约10,000ppm一氧化碳。更优选地，气态组合物中氮气的量占约79重量％，氧气量占约21重量％，并且一氧化碳量占约4,000ppm至约6,000ppm。
CO量优选地为至少约0.001重量％，例如至少约0.005重量％、0.01重量％、0.02重量％、0.025重量％、0.03重量％、0.04重量％、0.05重量％、0.06重量％、0.08重量％、0.10重量％、0.15重量％、0.20重量％、0.22重量％或0.24重量％。CO的优选范围包括0.005重量％至约0.24重量％、约0.01重量％至约0.22重量％、约0.015重量％至约0.20重量％以及约0.025重量％至约0.1重量％。应当指出，根据应用，可短期(例如，一次或几次呼吸)使用具有大于0.3％(诸如1％或更大)的CO浓度的气态CO组合物。
气态CO组合物可用来产生包含CO气体的气氛。所述气体可释放到呼吸面具或呼吸管的顶端的装置中，因此在呼吸面具或呼吸管中产生包含CO气体的气氛，确保患者是室内唯一暴露于显著水平的CO的人。
气氛中CO的水平可通过本领域已知的任何方法测量或监测。此类方法包括电化学检测、气相色谱、放射性同位素计数、红外吸收、比色法和基于选择性膜的电化学方法(参见，例如，Sunderman等,Clin.Chem.28:2026 2032,1982；Ingi等,Neuron 16:835 842,1996)。亚百万分数CO水平可通过例如气相色谱和放射性同位素计数检测。此外，在本领域中已知亚-ppm范围内的CO水平可通过中红外气体传感器在生物组织中测量(参见，例如，Morimoto等,Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol 280:H482H488,2001)。CO传感器和气体检测装置可广泛地获自许多商业来源。
在一些实施方案中，CO气体通过呼吸机施用至患者。在一些实施方案中，CO气体通过体外灌注机器施用至患者。在一些实施方案中，患者能够自主呼吸，并且在没有任何任何通气辅助的情况下施用CO气体。
在一些实施方案中，每周至少一次或每月一次测试MMP7水平，并且调整患者的治疗以将MMP7水平维持在亚临床水平附近(例如，小于约6ng/ml或小于约5ng/ml或小于约4ng/ml)，或者减少如本文所述的纤维化的其他替代标志。
在一些实施方案中，患者进行一种或多种药物干预的疗法，所述疗法用CO方案提供另外和/或协同的效益。
例如，在一些实施方案中，除了CO之外，患者还接受一氧化氮治疗。在一些实施方案中，患者进行以下药剂中的一种或多种的疗法：抗炎剂和/或免疫调节剂、抗凝剂、内皮素受体拮抗剂、血管扩张剂、抗纤维化剂、细胞因子抑制剂以及激酶抑制剂。
在不同实施方案中，患者进行皮质类固醇(诸如，泼尼松或泼尼松龙)的疗法。在一些实施方案中，患者用硫唑嘌呤和/或N-乙酰半胱氨酸(NAC)进行治疗。在一些实施方案中，患者用皮质类固醇(例如，泼尼松)、硫唑嘌呤和/或NAC进行双联或三联疗法。在另一些实施方案中，患者用抗纤维化剂诸如吡非尼酮或干扰素γ或TNF-α抑制剂(例如，依那西普)进行治疗。在这些和其他实施方案中，患者用一种或多种抗凝剂诸如杀鼠灵或肝素进行治疗。在这些和其他实施方案中，患者用一种或多种酪氨酸激酶抑制剂诸如BIBF 1120或伊马替尼进行治疗。在这些和其他实施方案中，患者用一种或多种磷酸二酯酶抑制剂(诸如，西地那非，或内皮素受体拮抗剂诸如波生坦、安立生坦或马西替坦)进行治疗。可用CO疗法提供协同或附加的结果的其他疗法包括以下物质的抑制剂：IL-13、CCL2、CTGF、TGF-β1、αvβb整联蛋白、LOXL(例如，抗IL-13的中和性单克隆抗体、CCL2、CTGF、TGF-β1、αvβb整联蛋白、LOXL)。
在一些实施方案中，患者进行一种或多种药物干预(诸如帮助缺血预处理的NO，或减少炎症、诱导血管舒张或诱导免疫抑制的其他药剂)的疗法。在不同实施方案中，可与CO(或本文描述的气体组合)协同的示例性药物干预包括：Perfeindone、尼达尼布、Simtuzumab、STX-100(Biogen),FG-3019(Fibrogen)、Tralokinumab、BMS-986020(BMS)和Lebrikizumab等。在不同实施方案中，患者进行充当以下物质的的另外疗法：TGF-β抑制剂、抗氧化剂和/或抗炎剂；抑制FGFR、PDGFR和/或VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂；LOXL2和/或TGF-β信号传导的抑制剂；TGFβ激活抑制剂；结缔组织生长因子(CTGF)抑制剂、IL-13的抑制剂；或溶血磷脂酸受体的拮抗剂。
在一些实施方案中，与CO协同的另外的药剂包括具有以下物质的疗法：内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、钙通道阻断剂(例如，二氢吡啶(dihyrdopyridine))和腺苷A1受体拮抗剂(例如，罗咯茶碱(rolofylline))。在一些实施方案中，可与CO协同的其他受者疗法包括抗炎剂和细胞凋亡抑制剂(例如，rPSGL-Ig、CXCR抑制剂、Diannexin)。
在一些实施方案中，受者(诸如)用巴利昔单抗、胸腺球蛋白(thymoglobulin)(抗胸腺细胞球蛋白或ATG)、达利珠单抗和/或阿仑单抗进行免疫抑制剂疗法。在一些实施方案中，患者用钙调磷酸酶抑制剂、西罗莫司或依维莫司，或曲美他嗪进行慢性免疫抑制。在一些实施方案中，患者能够用如本文所述的CO治疗减少或消除免疫抑制疗法。
实施例
实施例1：反算DLCO以及预测60分钟时的COHb的研究
为测试基于较早时间点处COHb的血液测量值预测60分钟时的CO-Hb水平的能力，在诱导于四只幼年狒狒中的肺炎链球菌(S.pneumoniae)模型中进行实验。使用在10、20、30、40和50分钟的200ppm CO施用之后测量的COHb水平，将MATLAB(Mathworks)中产生的计算机程序用来使用CFK方程反算估计的DLCO(包括未测量的生理学变量)(Coburn等JCI,43:1098-1103,1964；Peterson等JAP,第39卷,第4期,633-638,1975)。然后使用估计的DLCO和测量的时间点CO-Hb水平，然后计算机使用CFK方程来预测60min.CO暴露之后的CO-Hb水平。在预测的COHb水平与测量的COHb水平之间存在良好相关性(下表)。确定的是，此方法可用来使用20min COHb水平以高精度(R2＝0.9878)预测60min CO-Hb水平。
实施例2：评估吸入性一氧化碳在预防同种异体肾移植受者中移植物功能延迟 (DGF)方面的安全性和功效的随机、单盲的安慰剂对照的研究
目标：
一个主要目标是评估手术中以250ppm浓度通过吸入施用的一氧化碳在肾移植再灌注时以及在移植后紧接着的数天内的安全性和耐受性。CO将施用大约1小时以达到8％-10％的目标血液碳氧血红蛋白水平(COHgb)。将通过不良事件(AE)的发生以及通过监测生命体征、血氧合、血清血液学和化学、由遥测术(在手术中)和心电图(ECG)所得的心脏状况以及由评定注意力、反应时间和记忆力的一组标准评估工具进行的神经认知状况的临床评估来评定移植时的安全性和耐受性。
另一个主要目标是通过测定CO对移植物功能延迟(DGF)的影响来评估CO的功效，所述影响是在移植之后的一周内测量的。
其他目标包括：(1)表征吸入CO之后的肾移植受试者中COHgb的药代动力学(PK)；(2)通过测量移植后一周内的肌酸酐清除率以及估计的肾小球滤过率(eGFR)提高的轨线来评估吸入性CO的功效；(3)评估吸入性CO剂量的安全性和耐受性结果与COHgb水平(如通过分析静脉血样品所评定的)之间的关联。
一个另外的目标是通过血清血尿素氮(BUN)和血清肌酸酐评定移植后肾功能的变化。通过测量移植后一周观察期内的尿液和血清生物标志来评定肾缺血性再灌注损伤和DGF的标志。这些标志可包括(但不限于)作为用于DGF发生率的潜在标志的尿液IL-18和NGAL(嗜中性粒细胞明胶酶相关的脂质运载蛋白)水平。评估或鉴定处于DGF风险中的受者的其他潜在标志包括mRNA表达谱、miRNA血清或组织谱、某些SNP的存在和/或MRP2基因或其表达。
方法：
在参与中心被安排来接受同种异体移植的18-70岁患者将为用于此研究的目标群体。此研究将作为单盲、安慰剂对照的研究来进行。参与的受试者将在手术中随机接受CO或安慰剂(室内空气)，其中吸入性CO疗法在肾移植再灌注时或恰好之前在手术中开始。来自含有5000ppm CO、21％O2、余量氮气混合物的气体源的CO将施用作为掺入患者呼吸回路中的250ppm CO。受试者将在手术中由手术麻醉医生监督进行给药，并且将施用吸入性CO气体大约1小时，以便达到8％-10％的目标碳氧血红蛋白水平。手术中给药将在患者插管时进行。
在手术后第二天，肾移植再灌注后36小时与60小时之间，将在自主呼吸时使用相同的递送系统通过面具或吹口给予患者第二吸入性CO或安慰剂剂量。此剂量将再次与250ppm CO、21％O2、余量氮气一起，持续一小时，再次达到8％-10％的目标血液COHgb水平。接受尸体肾移植并且满足准入标准的总共200个受试者将被分配来接受CO或安慰剂。计划将在施用研究药物之后第7天(或者如果在移植后7天受试者仍在医院，则在医院进行评定)、第14天和3个月进行随访。
将研究均等地分配于CO和安慰剂治疗组间的总共200个受试者。DGF评定、主要功效结果将在第7天出现。在移植后第14天，出于研究目的，受试者将返回以进行安全性评定，并且在移植后3个月再次返回。在移植后7天期间以及在第14天和3个月随访时，肾功能的功效评定将多次发生。这些功效评定将包括血清肌酸酐和BUN测量以及肌酸酐清除率，以便估计GFR。
受试者数目(计划的)：
接受同种异体尸体肾移植的200个受试者将包括研究群体。一百个受试者各自将被随机分配至吸入性CO和安慰剂治疗。
纳入标准：
接受尸体肾移植的18-70岁受试者；
受试者在移植前依赖透析；
受试者进行首次肾移植
排除标准：
受试者具有先前肾移植；
受试者在先前5年内具有恶性肿瘤史，除了基底细胞皮肤癌之外；
受试者患有显著的移植前贫血，血清Hgb始终<10.0g/dl；
根据研究者的观点，受试者具有使他们在围手术期处于不良事件的显著更大风险中的不稳定医学问题；
患者患有显著肺换气折中或病状，诸如间质性肺病或重度肺气肿，以及所有受试者在室内空气下始终具有<90％的基线氧饱和度；
受试者的基线碳氧血红蛋白(CO Hgb)水平≥2％；
受试者的体重指数(BMI)超过35；
受试者接受来自小于35岁并且冷缺血时间小于16小时的供者的肾移植物。此标准的这个目的是排除具有发展移植物功能延迟的极低可能性的进行移植的受试者；
受试者当前或在过去60年中一直服用实验性或迄今未经批准的药物或者一直积极参与探索新疗法的临床试验；
通过单珠抗原(single bead antigen)计算，患者的计算的群体反应性抗体(panel reactive antibodies)(PRA)>＝10％；
移植肾来自具有以下特征的供者：(1)小于30岁，(2)供者小于40岁，冷缺血时间<12小时；(3)供者的预捐赠血清肌酸酐>3.0mg/dl
移植前评定：
供者、移植物和受者(受试者)因素的这些评定将包含于试验数据库中，以便允许通过风险层进行分层分析和/或允许分层分析作为多变量模型中的预测变量来控制它们对DGF发生的影响。
供者因素：
年龄
死因
发病前病状
高血压
糖尿病
重量
终末肌酸酐
心脏死亡后捐赠
脑死亡后捐赠
扩大标准与供者标准
抗凝疗法的使用
移植因素：
热缺血时间
冷缺血时间
收获后的机器灌注与收获后的冷藏
机器灌注时的泵参数
保存溶液和缓冲液：UW、HTK，
0时刻活检
受者因素：
年龄
性别
种族
发病前病状
糖尿病
高血压
CHF
群体反应性抗体
同种抗体和交叉配血结果
BMI
移植前透析的持续时间
研究性产品、剂量：
对于此2期试验，将使用由空气基质中的5000百万分率(ppm)的一氧化碳组成的标准化气体掺合。空气组分由21％氧气和氮气余量组成。氧气和氮气符合美国药典(USP)和国家处方集(NF)中分别列出的专论要求，两种著作均被FDA认为是法定标准。
一氧化碳成分为3级(99.9％)，是用于医用气体应用诸如肺弥散混合的标准级。其与空气基质以重量分析方式掺合成±5％的相对公差(或4750ppm-5250ppm)。对于2期试验，额定混合物5000ppm CO将允许通过递送装置以较低浓度(250ppm)来稀释。
治疗持续时间：
在肾移植血管重建开始时或之前通过呼吸机回路在手术中施用吸入(250ppm吸入性CO或安慰剂)大约1小时，直至受试者达到处于8％-10％目标范围内的CO-Hb水平。类似地，在手术后第2天，受试者将通过面具呼吸250ppm吸入性CO与安慰剂1小时，再次靶向所达到的8％-10％CO Hgb水平。
氧气(O2)21％以及余量氮气(N2)将用作安慰剂，并且根据与活性研究药物相同的方案作为用于吸入的气体施用。
评估标准
安全性：
不良事件
研究中止
生命体征(温度、血压、心率、呼吸速率)
化验值
血液学
血清化学
尿液分析
心电图(ECG)
通过脉搏血氧定量法进行的O2饱和
静脉血样品的COHbg
神经认知测试组
功效：
移植后一周内移植物功能延迟(以下定义)的发生
移植后一周内以及3个月随访期间肾功能的标志
肌酸酐清除率/估计的肾小球滤过率(GFR)
血清肌酸酐、BUN
尿液排出量
透析
血清生物标志
药代动力学：
将评估每个受试者的血液中COHbg的浓度分布。将评定血液浓度对时间曲线之下区域的COHb的PK参数(AUC0-t和AUCinf)，最大血液浓度(Cmax)、达到最大血液浓度的时间(Tmax)、终末半衰期(t1/2)和稳态下的表观分布容积(Vss/F)。
移植物功能延迟定义：
肾移植文献已采用移植物功能延迟(DGF)的多种不同的定义。在此研究中，将采用改进的基于透析的定义。此定义的组分如下：(1)在供者肾再灌注后7天内需要透析，除了出于控制除了持久性或进行性肾功能损伤之外的血浆容积或高钾血症的目的单次时机下进行的透析之外和/或(2)在移植后48小时时，估计的GFR(肌酸酐清除率以ml/min/m2计)与在供者肾再灌注后当即前6小时内观测到的GFR相比没有得到改善。
端点
主要功效端点：
在移植后7天时满足DGF定义的受试者的比例
次要功效端点：
估计的GFR在供者肾再灌注后7天内变化/改善的轨线
血清肌酸酐在供者肾再灌注后7天内变化/改善的轨线
估计的GFR在供者肾再灌注后的前48小时内变化的轨线
移植后2天内的肌酸酐减少率：[第1天肌酸酐]–[第2天肌酸酐]/[第1天肌酸酐]
在移植后的前3天中的每天内血清肌酸酐减少10％/天的受试者的比例
供者肾再灌注后第7天时的GFR
供者肾再灌注后第7天时的血清肌酸酐
需要透析的受试者的透析持续时间
3个月随访时估计的GFR
3个月随访时的血清肌酸酐
3个月随访时移植物损失的受试者/移植物存活的受试者的比例
患有移植物的原发性无功能(PNF)的受试者的比例
安全性：
不良事件
SAE(再住院、延长住院、危及生命的时间
呼吸性AE，特别是在医院中移植后一周期间
神经认知性AE
中止
安全性化验异常
允许的药物：
在此试验中将允许在护理进行肾移植的患者中通常或常规使用的所有药物。也将允许在当即手术后时期内常规开始的疗法，包括钙调磷酸酶抑制剂(CNI)，诸如他克莫司和环孢霉素。它们的使用和剂量将记录并包含于数据库中以允许它们在DGF分析中用作预测因素或分层变量。
将mTOR抑制剂西罗莫司和依维莫司排除。将从‘符合方案集(Per Protocol)’分析中排除使用这些疗法治疗的受试者，同样将排除早于肾移植再灌注后的48小时开始疗法允许的CNI抑制剂的患者。
数据分析和统计方法：
不良事件将使用MedDRA(最新版本)来编码并且通过治疗(吸入性CO与PBO)来汇总不良事件的数量。将提供包括逐字术语(verbatim term)、优选术语(preferred term)、治疗、严重性和治疗关系(relationship to treatment)的按受试者的治疗紧急性不良事件列表。治疗紧急性不良事件将定义为从手术中CO施用时开始直至移植后7天发生的那些不良事件。经历不良事件的受试者的数目以及不良事件的数目将通过处理使用频率和计数来汇总。将使用WHO药典(最新版本)编码伴随用药。
包括肾功能参数和临床化验评估的安全性数据、生命体征、心电图和氧饱和度评定将通过收集的治疗和时间点汇总。将计算描述性统计的定量安全性数据，并且将编辑定量安全性数据分类的频率和计数。此外，将提供生命体征、肺功能测试、心电图以及氧饱和度的基线的平均变化表，并且将提供临床化验结果的描述范围外的偏移的偏移表。安全性ECG将被分类为正常或异常，并且通过收集的治疗和时间点使用频率计数来汇总。将记录节律与研究前或给药前基线处观测到的节律相比的任何变化的发生。类似地，体格检查的变化将在最终报告的文本中进行描述。
功效结果：
对于序数和绝对的结果，描述性统计将与列联表方法和所计算的频率比率的比较一起提交。将计算治疗组的比率或频率的差异，连同差异的95％置信区间(95％CI)。将同样计算连续变量的平均值的差异和平均差的CI。在用于肾功能变量变化的轨线的治疗相关的差异的比较中，将采用重复测量分析。
对于DGF的二分的主要功效结果，将通过多变量逻辑回归分析来探究多种供者、受者和移植变量/特征的潜在影响。I处理将作为二分变量包含于所有模型中。在构造最终预测因素模型方面，如果个体变量以p＝0.10或更大的显著性加到模型预测中，那么将包含个体变量。
效能：
从先前肾移植文献中估计：在安慰剂处理的受试者中观测到的DGF(如上所定义)的频率将为30％。还假设，如果在处理的个体中吸入性CO Rx将观测到的DGF的观测累积频率降低至20％、产生10％的绝对下降、33％的相对下降，那么将判断吸入性CO Rx具有临床上有意义的影响。

Claims (40)

1.一种方法，其用于提高器官或组织功能或者器官或组织移植长久性，所述方法包括：持续至少约30分钟以恒定肺泡浓度向需要治疗的患者多次施用含有一氧化碳(CO)的气体。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述患者为移植受者，任选地选自肾、肝、肺、胰腺、心脏、骨髓和肠。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述患者正在经历急性排斥、慢性同种异体移植物排斥、血管性排斥或移植物抗宿主病(GVHD)或者处于其风险中。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述患者患有选自以下病状的病状：慢性肾纤维化病、慢性肝纤维化病、慢性肺纤维化病、心肌纤维化、胰腺纤维化、胰腺炎、肠胃纤维化或狭窄、血管纤维化或狭窄、进行性系统性硬化症(PSS)、硬皮病、食管纤维化或狭窄、肝硬化、心房纤维化、克罗恩氏病、炎性肠病、麻痹性肠梗阻、关节炎、关节纤维化和肾源性系统性纤维化。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述患者患有肺纤维化、哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高血压(PAH)、囊性纤维化(CF)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管扩张或呼吸机相关性肺炎(VA)。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述患者正在经历麻痹性肠梗阻、坏死性小肠结肠炎、赫什朋病或中毒性巨结肠或处于其风险中。
7.如权利要求2所述的方法，其中所述患者为肾移植受者。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述供肾者为扩大标准供者。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述患者在围手术期期间多次接受CO疗法。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述患者基本上在围手术期之前和/或之后接受吸入性CO疗法。
11.如权利要求2所述的方法，其中所述患者在手术中接受吸入性CO疗法。
12.如权利要求9至11中任一项所述的方法，其中所述患者在手术之前接受1至约20次CO疗法的施用。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述患者在手术之前约0.5至约5小时时接受CO疗法。
14.如权利要求9至13中任一项所述的方法，其中所述患者接受手术后的CO疗法。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述患者在移植后的前24小时内1至3次接受吸入性CO。
16.如权利要求9所述的方法，其中所述患者在围手术期期间2至约10次接受吸入性CO。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述患者接受间隔至少约6小时的前两次吸入性CO施用，第一次是在移植时。
18.如权利要求9至17中任一项所述的方法，其中所述患者在围手术期之后接受间歇给药以进行预防性治疗。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述患者每周至少一次接受吸入性CO疗法。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述患者每周至少一次接受吸入性CO疗法，持续至少6个月。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述恒定肺泡浓度维持至少45分钟或至少一小时。
22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述患者中的CO水平通过一种或多种碳氧蛋白水平、与血液或组织细胞色素络合的CO的水平、任选地与CO-Hb结合的O2或pO2、血液pH或呼出的CO或NO的水平来测量。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述患者中的所述CO水平通过碳氧血红蛋白水平来测量。
24.如权利要求23所述的方法，其中CO的所述恒定肺泡浓度维持8％至12％的CO-Hb水平。
25.如权利要求24所述的方法，其中CO的所述恒定肺泡浓度维持约10％的CO-Hb水平。
26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中CO施用包括至少两种浓度水平的CO气体；高水平的CO，以便迅速达到目标CO水平，以及维持水平的CO，以便将CO水平维持一段时间。
27.如权利要求26所述的方法，其中CO剂量基于由CFK方程定义的关系计算。
28.如权利要求27所述的方法，其中DLCO基于在第一次CO给药的约15分钟至约25分钟之后获得的的CO-Hb测量值计算；并且DLCO计算用来预测在一段规定时间内达到所需CO-Hb水平所需的CO剂量。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述DLCO计算通过计算机系统来进行，所述计算机系统基于所述计算控制CO剂量的调整。
30.如权利要求1至28中任一项所述的方法，其包括：
测量所述患者的血液中的基线CO-Hb水平；
鉴定目标CO-Hb水平；
以第一浓度向所述患者施用一氧化碳持续一段初始时间段；
在约15分钟至约30分钟的CO暴露之后测量所述患者的血液中的CO-Hb水平；
基于所测量的CO-Hb水平和所述目标CO-Hb水平、在确定时间段内达到所述目标CO-Hb水平所需的一氧化碳剂量来计算；以及
向所述患者施用所计算剂量的一氧化碳持续所述确定时间段，以便在所述患者的血液中达到所述目标CO-Hb水平。
31.如权利要求30所述的方法，其还包括：计算用于用CO的恒定肺泡浓度维持所述目标CO-Hb水平的CO剂量，以及递送所述恒定肺泡浓度。
32.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其还包括：向所述患者施用O2疗法，以便因此减少CO毒性或者增强CO疗法的功效。
33.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其还包括向所述患者施用NO疗法，以便增强CO功效。
34.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述患者为移植患者，并且在CO疗法开始时减少或消除免疫抑制疗法。
35.一种系统，其用于递送一氧化碳疗法，所述系统包括：
气体源，其包含一氧化碳，
气体计量装置，其可操作地连接到所述CO源，
气体混合装置，其用空气制备恒定CO剂量，
混合式CO-空气递送单元，以及
计算机系统，其被编程来基于CFK方程进行计算，并且基于所述计算控制所述CO剂量的调整和/或CO剂量的持续时间。
36.如权利要求35所述的系统，其中所述计算机系统集成有所述气体计量装置。
37.如权利要求35或36所述的系统，其中所述计算机系统基于基线CO-Hb水平、在CO施用期间的时间点处的测量的CO-Hb水平以及递送或吸入的CO计算DLCO。
38.如权利要求37所述的系统，其中所述计算机系统基于所计算的DLCO和目标CO-Hb水平控制CO浓度和/或CO剂量的持续时间。
39.如权利要求35至38中任一项所述的系统，其中CO-Hb值由用户来输入或者通过与传感器或诊断仪器通讯来自动地输入。
40.如权利要求35至39中任一项所述的系统，其中用于吸入的CO气体被预先混合并且作为独立于呼吸速率、FRC或潮气量的恒定浓度来递送。
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