JP2017518321A - 周囲温度での血液サンプル中の代謝的に活性な細胞の安定化 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年6月10日に出願された米国仮特許出願第62/010,237号の利益を主張し、当該文献は参照によってその全体が本明細書中に組み込まれる。
本発明は一般に、周囲温度での、血液サンプル中の1つ以上の代謝的に活性な細胞の安定化に関する。本発明は特に、周囲温度での、血液サンプル中の1つ以上の代謝的に活性な細胞の実質的に安定した保存のための製剤、組成物、製品、キット、および方法に関する。
全血は、細胞、核酸、タンパク質、および様々な他の分析物の複合の混合物である。血液成分は特に、限定されないが以下を含む:白血球(単球、リンパ球、および顆粒球)、赤血球、血小板、および、循環腫瘍細胞などの細胞;循環遊離DNA(cfDNA)などの核酸分子;リポタンパク質、アルブミン、および血清タンパク質などのポリペプチド;および他の様々な分析物。
(a)式(II)の化合物:
(b)式(III)の化合物:
(c)式(IV)の化合物:
本発明の1つの態様では、周囲温度での血液サンプル中の1つ以上の代謝的に活性な細胞、例えば、白血球、赤血球、および/または循環腫瘍細胞の実質的に安定した保存のための製剤が提供される。特定の実施形態では、細胞は、少なくとも3日間、室温で代謝的に活性な状態で残存する。他の実施形態では、細胞は、少なくとも4日、少なくとも5日、少なくとも6日、少なくとも7日、少なくとも8日、少なくとも9日、少なくとも10日、少なくとも11日、少なくとも12日、少なくとも13日、少なくとも14日、少なくとも15日、少なくとも16日、少なくとも17日、または少なくとも18日の間、代謝的に活性な状態で残存する。
A.pH緩衝液
特定の実施形態によれば、血液サンプル中の1つ以上の細胞の、実質的に安定した保存のための、本明細書において記載される製剤および組成物は、1つ以上のpH緩衝液を含む。いくつかの実施形態では、pH緩衝液は、pH緩衝液が存在する水溶液のような溶液のpHの変化に抵抗する能力について当該技術分野で知られている、多くの化合物のいずれかである。安定した保存用の組成物に含めるための1つ以上の特定のpH緩衝液の選択は、開示に基づいて、および当該技術分野における慣行によって行なわれ得、また、維持することが望ましいpH、安定化されるサンプルの性質、利用される溶剤の状態、使用される製剤の他の成分、および他の基準を含む様々な因子によって影響され得る。例えば、典型的に、pH緩衝液は、緩衝液の特徴であるプロトン解離定数(pKa)の約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、または1.0のpH単位の範囲内のpHで利用される。
ビシン(N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)グリシン)、トリシン(N−[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]グリシン)、トリス(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)、およびビス−トリス(2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール)を含む。表2で明記される多くの製剤を含む、本明細書で熟考される特定の実施形態は、約4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、または9.0のpHを有する製剤を特徴とする。
いくつかの実施形態では、製剤は、陽イオン化合物、双性イオン化合物、またはそれらの組み合わせを含有する。特定の実施形態では、双性イオン化合物は四級の分子内塩である。いくつかの実施形態では、表2に明記されるものを含む周囲温度での血液サンプル中の、1つ以上の細胞の実質的に安定した保存のための製剤において、四級の分子内塩は、N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−アンモニウム−プロピオナート、またはN−エチル−ピペリジニウム−4−ブチルスルホナートである。いくつかの実施形態では、四級の分子内塩は、N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−アンモニウム−プロピオナート、またはN−エチル−ピペリジニウム−4−ブチルスルホナートであり、約1.0−100mg/mL、または1.0−50mg/mL、または約10.0−50mg/mlの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、四級の分子内塩は、WO 2012/018638に開示されたものの1以上である。
(a)式(II)の化合物:
(b)式(III)の化合物:
(c)式(IV)の化合物:
周囲温度での血液サンプル中の1以上の代謝的に活性な細胞の実質的に安定した保存のための本明細書に記載される製剤は、特定の実施形態では、ペプチドを含有する。有利なことに、pHバッファーの存在下で、安定した量の小さなジペプチド又はトリペプチド、例えば50mM又は200mMを含む、表2で明記される製剤を含む製剤は、予想外にも、周囲温度で、これら細胞を冷たい保存期間(cold storage)を超える期間の間、血液サンプル中の代謝的に活性な細胞を実質的に安定化することができることが、定められてきた。幾つかの実施形態では、ジペプチドはアミノ酸配列aa−aaを有し、aaは、20の天然又は任意の非天然のアミノ酸の何れかである。幾つかの実施形態では、ジペプチドはアラニン−グルタミンである。幾つかの実施形態では、ジペプチドはグリシン−グリシンである。幾つかの実施形態では、トリペプチドはアミノ酸配列aa−aa−aaを有し、aaは、20の天然又は任意の非天然のアミノ酸の何れかである。幾つかの実施形態では、トリペプチドはグリシン−グリシン−グリシンである。
周囲温度での血液サンプル中の1つ以上の代謝的に活性な細胞の実質的に安定した保存のための本明細書で記載される製剤は、特定の実施形態では、ホスファターゼ阻害剤を含むことがある。特定の実施形態では、ホスファターゼ阻害剤は、ホスファターゼのセリンスレオニンクラスの阻害剤である。幾つかの実施形態では、ホスファターゼ阻害剤は、2−グリセロールリン酸である。幾つかの実施形態では、ホスファターゼ阻害剤は、約1.0−100mM、約25−75mM、又は約50mMの濃度で存在する。幾つかの実施形態では、ホスファターゼ阻害剤は、2−グリセロールリン酸であり、約1.0−100mM、約25−75mM、又は約50mMの濃度で存在する。
キレート化剤又はキレート剤は、特定の実施形態によると、血液サンプル中の生存している無傷細胞の実質的に安定した保存のための本明細書に記載される組成物に含まれている。前記キレート化剤は、金属陽イオンの反応性により複合体を形成し、且つ該反応性を妨げるそれらの能力に精通している当業者には既知である。典型的なキレート化剤は、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、エチレングリコール四酢酸(EGTA)、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン−N,N,N’,N’−四酢酸(CDTA)、1,2−ビス(2−アミノフェノキシ)エタン−N,N,N’,N’−四酢酸(BAPTA)、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−テトラ酢酸(DOTA)、N−(2−ヒドロキシエチル)エチレンジアミン−N,N’,N’−三酢酸、グルコン酸ナトリウム、およびニトリロ三酢酸(NTA)を含む。幾つかの実施形態では、キレート化剤はグルコン酸ナトリウムであり、約1.0−50mM、約10−40mM、又は約25mMの濃度で存在する。
幾つかの実施形態では、血液サンプル中の生存している無傷細胞の実質的に安定した保存のための本明細書に記載される組成物に、プリンが含まれる。幾つかの実施形態では、プリンは、アデニン、グアニン、又はその両方である。幾つかの実施形態では、プリンはアデニンである。幾つかの実施形態では、プリンはグアニンである。
特定の実施形態では、周囲温度での血液サンプル中の1つ以上の代謝的に活性な細胞の実質的に安定した保存のための製剤が、提供される。特定の実施形態では、血液サンプル中の1つ以上の代謝的に活性な細胞の実質的に安定した保存のための製剤は、pH緩衝液;キレート化剤;及びペプチドを含む。特定の実施形態では、血液サンプル中の1つ以上の代謝的に活性な細胞の実質的に安定した保存のための製剤は、pH緩衝液;キレート化剤;及びジペプチド又はトリペプチドを含む。特定の実施形態では、血液サンプル中の1つ以上の代謝的に活性な細胞の実質的に安定した保存のための製剤は、pH緩衝液;キレート化剤;及びアラニン−グルタミンであるジペプチド、グリシン−グリシンであるジペプチド、又はグリシン−グリシン−グリシンであるトリペプチドを含む。特定の実施形態では、血液サンプル中の1つ以上の代謝的に活性な細胞の実質的に安定した保存のための製剤は、pH緩衝液;ホスファターゼ阻害剤;及びプリンを含む。特定の実施形態では、ホスファターゼ阻害剤はセリン−スレオニンのホスファターゼ阻害剤であり、プリンはアデニン又はグアニンである。特定の実施形態では、ホスファターゼ阻害剤は、2−グリセロールリン酸であり、プリンはアデニンである。他の実施形態では、製剤は更に、キレート化剤;及び陽イオン化合物、双性イオン化合物、又はペプチドの少なくとも1つを含む。他の実施形態では、製剤は更に、グルコン酸ナトリウム、及び陽イオン化合物、双性イオン化合物、又はペプチドの少なくとも1つを含む。幾つかの実施形態では、製剤は更に、酢酸緩衝液、スクラロース、グルコース、塩化カリウム、ミオイノシトール、N−メチルグルカミン、塩化マグネシウム、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態では、双性イオン化合物は四級の分子内塩であり、ペプチドは、アミノ酸配列Ala−Glu、Gly−Gly、又はGly−Gly−Glyそれぞれを有するジペプチド又はトリペプチドである。
周囲温度での血液サンプル中の代謝的に活性な細胞の実質的に安定した保存のための本明細書に記載される製剤を調製する方法は、当業者に周知であり、且つ通常は市販で入手可能な試薬を使用する技術を利用する。幾つかの実施形態では、製剤は、製剤試薬の濃縮した保存溶液(例えば、2X、5X、10X、20Xなど)として調製され、適切な比率で血液サンプルと混合されることで、所望の濃度を形成する。表1で開示された陽イオン化合物と双性イオン化合物は、前述のように合成且つ処方されることがあり、例えばWO20120186638を参照されたい。
幾つかの実施形態では、実質的に安定した1つ以上の代謝的に活性な細胞は、当業者によって慣例的に利用される周知の従来の方法を使用して、血液サンプルから精製される。血液から血液細胞を精製するための装置、キット、及び方法が周知である。例えば、多くの原理が、白血球の様々な集団から赤血球を分離するために適用されてきた。従来では、勾配分離が使用されてきた。勾配分離は、赤血球が小さくて密であり、且つ、通常はフィコールなどの物質の「クッション」の下に、遠心分離時にペレットを形成し得る原理に取り組む。有効であるが、勾配法は典型的に遅く、自動化が困難であり、再生可能ではなく、不十分な収率しか得られず、且つ不十分な生存率を持つ細胞を生成するものである。加えて、最終生成物は頻繁に、不適当に分離された細胞を除去することを付加的な処理工程(例えば、赤血球溶解)に要求する、残存する赤血球汚染を含有する。
特定の実施形態では、製品が提供され、その中で、表2に明記される製剤を含む、本明細書に記載される製剤の1つが、適切な採血管、容器、又は器内に含まれている。これらの製品は、採血時に1つ以上の細胞を安定化させることによる、1つ以上の代謝的に活性な細胞の実質的に安定した保存のために使用される。特定の実施形態では、採血管は、予め決められた量の全血を取り出すために大気圧未満を有する真空血液チューブである。幾つかの実施形態では、これらの製品は、本明細書に記載されるキット及び方法に使用される。
本明細書には、幾つかの実施形態では、表2の製剤を含む本発明の製剤を含む製品の何れか1つと、添付文書を含む、キットが記載される。幾つかの実施形態では、キットの構成要素は、区画されたプラスチックエンクロージャなどの、容器中に供給される。幾つかの実施形態では、容器は、密封カバーを有し、それによって、キットの中身を、後の使用のための保存のために殺菌且つ密封することができる。
本発明の別の態様において、周囲温度での血液サンプル中の1つ以上の代謝的に活性な細胞の実質的に安定した保存のための方法が提供される。
この実施例は、周囲温度での少なくとも18日間の血液サンプル中の白血球及び/又は赤血球を安定させるための本発明の製剤及び組成物を記載する。
この実施例は、本発明の製剤及び組成物が、様々な白血球、CD45、CD4、CD8、及びCD66bの表面上に発現された天然の典型的なタンパク質標識を標的とする抗体を用いたFACS分析により証明されるように、6日までの期間の間、周囲温度で血液サンプル中の白血球、リンパ球、及び顆粒球を安定させたことを、実証した。
白血球特異的マーカーであるCD45を使用して、本発明の製剤を含む全血組成物中の白血球集団の相対的安定性を評価した。
K2−EDTAチューブの中で採取したヒト全血液を、表2の製剤76の1Xの濃縮物の等容量(1mL)と混合した。分析前に0日又は6日の間、サンプルを室温で保存した。未処置の対照サンプルを4℃で保存し、試験サンプルと平行して処理した。抗−CD45−FITC抗体を製造業者の指示に従って加えた。赤血球を、BD FACS溶解溶液(Cat# 216667−08−2)で溶解し、PBSで2回洗浄し、1XのPBSの200μLの中に再懸濁させた。残りの細胞、主に、白血球をPBSの中で懸濁させ、100,000の事象/サンプルにおいてBD ACCURIのフローサイトメーター上で分析して、全てのデータを獲得し、分析を、側方散乱対CD45−FITC/FL−1の蛍光に限定した。
K2−EDTAチューブの中で採取したヒト全血液を、表2の製剤33と77の1Xの濃縮物と混合した。分析前に0日又は5日の間、サンプルを室温で保存した。未処置の対照サンプルを4℃で保存し、試験サンプルと平行して処理した。抗−CD45−FITC及びCD8−APC抗体を製造業者の推奨に従って加えた。赤血球を、BD FACS溶解溶液(Cat# 216667−08−2)で溶解し、PBSで2回洗浄し、1XのPBSの200μLの中に再懸濁させた。残りの細胞を1XのPBSの中で懸濁させ、100,000の事象/サンプルにおいてBD ACCURIのフローサイトメーター上で分析した。分析を、側方散乱対CD45−FITC/FL−1の蛍光に限定した。
K2−EDTAチューブの中で採取したヒト全血液を、表2の製剤33又は77の1Xの濃縮物と混合した。分析前に6時間、サンプルを室温で保存した。未処置の対照サンプルを4℃で保存し、試験サンプルと平行して処理した。抗−CD66b−FITC抗体とBD VIAPROBEを、製造業者の推奨に従って加えて、顆粒球を標識化し、細胞の生存率をそれぞれ評価した。赤血球を、BD FACS溶解溶液(Cat# 216667−08−2)で溶解し、PBSで2回洗浄し、1XのPBSの200μLの中に再懸濁させた。残りの細胞を1XのPBSの中で懸濁させ、100,000の事象/サンプルにおいてBD ACCURIのフローサイトメーター上で分析した。分析をCD66b−FITC/FL−1の蛍光上でのゲーティングに限定し、次にFSC対生存率(FL3蛍光)を評価した。
Claims (40)
- 周囲温度での血液サンプル中の1つ以上の代謝的に活性な細胞の実質的に安定した保存のための製剤であって、1つ以上の細胞は少なくとも3日間、室温での保存後に代謝的に活性な状態で残存する、製剤。
- 実質的に保存された細胞の少なくとも80%は、少なくとも3日間、室温での保存後に代謝的に活性な状態で残存する、請求項1に記載の製剤。
- 細胞の少なくとも80%は、少なくとも18日間、室温で代謝的に活性な状態で残存する、請求項1または2に記載の製剤。
- 製剤は、
(i)pH緩衝液;
(ii)キレート化剤;および
(iii)ペプチドを含む、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の製剤。 - pH緩衝液は、2−(N−モルフォリノ)エタンスルホン酸(MES)、3−(N−モルフォリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)、3−モルフォリノ−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸(MOPSO)、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項4に記載の製剤。
- ペプチドは、ジペプチドまたはトリペプチドである、請求項4または5のいずれか1項に記載の製剤。
- ジペプチドの配列は、Ala−GlnまたはGly−Glyであり、トリペプチドの配列は、Gly−Gly−Glyである、請求項4乃至6のいずれか1項に記載の製剤。
- キレート化剤は、EDTAである請求項4乃至7のいずれか1項に記載の製剤。
- 1つ以上の代謝的に活性な細胞は、白血球、赤血球、循環腫瘍細胞、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項1乃至8のいずれか1項に記載の製剤。
- 製剤は、
(i)pH緩衝液;
(ii)キレート化剤;
(iii)ホスファターゼ阻害剤;および
(iv)プリンを含む、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の製剤。 - ホスファターゼ阻害剤は、セリン−スレオニンホスファターゼ阻害剤である、請求項10に記載の製剤。
- セリン−スレオニンホスファターゼ阻害剤は、2−グリセロールリン酸である、請求項11に記載の製剤。
- プリンは、アデニンまたはグアニンである、請求項10に記載の製剤。
- プリンは、アデニンである、請求項13に記載の製剤。
- プリンは、グアニンである、請求項13に記載の製剤。
- キレート化剤、および、陽イオン化合物、双性イオン化合物、およびペプチドからなる群から選択される少なくとも1つの化合物をさらに含む、請求項10乃至15のいずれか1項に記載の製剤。
- キレート化剤は、グルコン酸ナトリウムである、請求項16に記載の製剤。
- 陽イオン化合物は:
(a)式(II)の化合物であって:
(b)式(III)の化合物であって:
(c)式(IV)の化合物であって:
からなる群から選択される、請求項16または17のいずれか1項に記載の製剤。 - 式(I)、式(II)または式(III)の化合物のR1およびR2は、モルフォリノ環、ピロリジニウム環、ピペリジニウム環、またはオキサジニウム環を形成する、請求項18または19に記載の製剤。
- 双性イオン化合物は、表1で明記される双性イオン化合物から選択される、請求項16に記載の製剤。
- 陽イオン化合物は、表1で明記される陽イオン化合物から選択される、請求項16に記載の製剤。
- 双性イオン化合物は四級の分子内塩である、請求項16に記載の製剤。
- 四級の分子内塩は、N,N−ジメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−3−アンモニウム−プロピオナート、またはN−エチル−ピペリジニウム−4−ブチルスルホナートからなる群から選択される、請求項23に記載の製剤。
- ペプチドは、Ala−Gln、Gly−GlyまたはGly−Gly−Glyのアミノ酸配列を有する、請求項16乃至24のいずれか1項に記載の製剤。
- 酢酸緩衝液、スクラロース、グルコース、塩化カリウム、ミオイノシトール、N−メチルグルカミン、塩化マグネシウム、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項10乃至25のいずれか1項に記載の製剤。
- 1つ以上の代謝的に活性な細胞は、白血球、赤血球、循環腫瘍細胞、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項10乃至26のいずれか1項に記載の製剤。
- 製剤は、表2に明記される製剤から選択される、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の製剤。
- 請求項1乃至8および10乃至28のいずれか1項の製剤と混合された、実質的に安定して保存された1つ以上の精製された代謝的に活性な白血球を含む、組成物。
- 請求項1乃至8および10乃至28のいずれか1項の製剤と混合された、実質的に安定して保存された1つ以上の精製された代謝的に活性な赤血球を含む、組成物。
- 請求項1乃至8および10乃至28のいずれか1項の製剤と混合された、実質的に安定して保存された1つ以上の精製された代謝的に活性な循環腫瘍細胞を含む、組成物。
- 採血管内に含有された請求項1乃至28のいずれか1項の製剤を含む、製品。
- 採血管は、真空採血管である、請求項32に記載の製品。
- 請求項32または33に記載の製品、および添付文書を含むキット。
- 周囲温度での、血液サンプル中の1つ以上の代謝的に活性な細胞の実質的に安定した保存のための方法であって、該方法は:
被験体から採取した血液のサンプルを、請求項1乃至28のいずれか1項に記載の製剤と混合する工程を含み、ここで、1つ以上の細胞は、少なくとも3日間、室温で代謝的に活性な状態で残存する、方法。 - 細胞は、少なくとも18日間、室温で、代謝的に活性な状態で残存する、請求項35に記載の方法。
- 細胞は、白血球、赤血球、循環腫瘍細胞、またはそれらの組み合わせである、請求項35または36に記載の方法。
- 被験体は、動物である、請求項35乃至37のいずれか1項に記載の方法。
- 被験体は、哺乳動物である、請求項35乃至37のいずれか1項に記載の方法。
- 被験体は、ヒトである、請求項35乃至37のいずれか1項に記載の方法。
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