JP2017516870A - 抗原ベース療法薬の新規な併用 - Google Patents
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Abstract
Description
この国際出願は、2014年6月4日に出願されたスウェーデン特許出願第1450678−6号および2014年11月4日に出願されたスウェーデン特許出願第1451315−4号の優先権を主張するものであり、これらは、引用によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般的に、免疫学および特に免疫療法の分野に関する。より具体的には、本発明は、1型糖尿病または自己免疫性糖尿病などの自己免疫疾患の予防および/または処置に関する。本発明により、かかる疾患の予防および/または処置に特に有用な組成物および併用を提供する。また、自己免疫疾患の処置および/または予防のための併用療法のための方法も提供する。
免疫防御システムは、多くの防御システムと同様、数多くの、ほとんどが相互作用的な部分からなる。自然システムというのが存在し、これは、基本的には、パターン認識受容体(例えばToll様受容体)を介して、どちらかと言えばよく知られた一般的な微生物抗原(ag)に反応すると考えられている;獲得システムというのが存在し、これは、広くさまざまな外来侵入生物に対する応答に適応することができ、さらには、新たに同じagとの遭遇が生じた場合に速やかに反応する記憶細胞を創出および維持できるものである。
一態様において、本発明は、少なくとも1種類のβ細胞自己抗原を含む組成物を、50ナノモル/リットルより上の血清ビタミンDレベルを有する被験体に投与することを含む、自己免疫疾患の予防および/または処置のための方法に関する。
i)少なくとも1種類のβ細胞自己抗原と、
iia)ビタミンD、ビタミンDアナログ、チロシンキナーゼ阻害薬、γ−アミノ酪酸およびγ−アミノ酪酸アナログからなる群より選択されるIL−10誘発性化合物;ならびに
iib)ナイーブCD4+ T細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害薬、CTLA−4化合物またはTNFα阻害薬
のうちの少なくとも1種類;
と、任意選択で、医薬的に許容され得るアジュバント、賦形剤、溶媒および/またはバッファーと
を含む組成物に関する。
i)β細胞自己抗原を含む組成物と、
iia)ビタミンD、ビタミンDアナログ、チロシンキナーゼ阻害薬、γ−アミノ酪酸およびγ−アミノ酪酸アナログからなる群より選択されるIL−10誘発性化合物を含む組成物;ならびに
iib)ナイーブCD4+ T細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害薬、CTLA−4化合物またはTNFα阻害薬を含む組成物
のうちの少なくとも1種類と
を備えた医薬品キットに関する。
定義
本明細書で用いている用語および表現はすべて、本開示の文脈から任意の他の表現が明白でない限り、本出願の出願日において該用語および表現に対して当業者によって示される意味を有しているものとする。しかしながら、明瞭性重視のため、一部の用語および表現を以下に明示的に定義する。
用語「ビタミンD」にはビタミンD2およびビタミンD3が包含される。「ビタミンDアナログ」としては、偏見はないが、エルゴカルシフェロール、ジヒドロタキステロール、アルファカルシドール、カルシトリオール、コレカルシフェロールおよびカルシフェジオール、ならびにその組合せ、ならびに解剖治療化学分類法(Anatomical Therapeutic Chemical Classification System)のグループA11CCに分類される任意の他のビタミンDアナログが挙げられる。
発明の詳細な説明
インスリンに対する第1の自己抗体が遺伝的に素因を有する個体において、例えば限定されないが、DR3−ハプロタイプ個体などにおいて出現し、他の自己抗体は検出されない場合のとき、これはGAD反応性のCD8+およびCD4+ TCがまだ活性化されていないことを意味し得、インスリンに対する自己免疫は相殺性機構によって自己消去される可能性が高いため、β細胞抗原の使用を伴わずに抗炎症薬および/またはリンパ球分化阻害薬だけで該疾患を完全に止める機会の時間枠がもたらされる。あるとしてもわずかであるGAD反応性の活性化CD4+ Tヘルパー細胞がまだ生成していないこの状況において、活性化を炎症促進性Th1型から避けるように指向することは重要である。GAD抗体陽性個体および/または糖尿病患者では、通常Th2駆動性アジュバントとみなされているミョウバン中で製剤化されたGADおよび他のβ細胞抗原が、抗原特異的寛容化目的のために添加され得る。これにより炎症促進性細胞よりも多くのTh2細胞とTregが生成し得るが、いくつかの要因、例えば、内部環境要因によって寛容化効果が無効にされ得る。したがって、自己抗原のTh2駆動性製剤を単独療法薬として使用することは充分でない場合があり得、本発明により、β細胞寛容化プロトコルを向上させるための組成物および併用レジメンを開示する。
一態様において、本発明は、少なくとも1種類のβ細胞自己抗原を含む組成物を、50ナノモル/リットルより上の血清ビタミンDレベルを有する被験体に投与することを含む、自己免疫疾患の予防および/または処置のための方法に関する。したがって、少なくとも2種類の該分子の各々が、該抗原が提示される適応免疫細胞の反応に影響を及ぼし得る。
a)特異的抗原寛容化目的で、上記に列挙した自己免疫性疾患および炎症性疾患のうちの少なくとも1つと関連している少なくとも1種類の自己抗原もしくはその断片;またはかかる分子をコードしている核酸、プラスミドもしくはベクター。一実施形態では、自己抗原は、血清ビタミンDレベルが50〜150nM/l、より好ましくは75〜100nM/l、最も好ましくは100〜150nM/lである場合に投与される;および
b)APCの成熟能に干渉するため、前記個体に、ビタミンD、ビタミンDアナログ、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸アナログおよびチロシンキナーゼ阻害薬からなる群より選択される;上記に列挙した少なくとも1種類のIL−10誘発性化合物を投与すること。一実施形態において、IL−10誘導はUVB光露光の使用によって向上または達成される;および
c)ナイーブTCおよびBCを活性化させ、活性化された記憶リンパ球による応答をリコールさせる免疫系の能力に干渉するため、NSAID化合物;CTLA−4化合物;またはTNFα阻害薬などの;上記に列挙した化合物を投与すること
を施すことを含む方法を提供する。
(a)抗原ペプチドを免疫系に寛容化様式で提示する抗原提示樹状細胞の能力を強化するためのVit D過程;
b)医薬用担体中で製剤化され、自己抗原に対する寛容性が回復または誘導されるのに充分な量で投与される自己抗原(例えばGAD65);および任意選択で、
c)治療用量の抗炎症性化合物、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬(イブプロフェンなど)、またはより顕著なcox−2もしくはcox−1阻害薬
を投与することを含む方法を開示する。
本方法において、抗炎症性化合物は経口または注射によって投与するのがよい。
他の実施形態では、処置対象の被験体であるヒトは8歳以上である。
一部の実施形態では、処置対象の被験体であるヒトは18歳以下である。
一部の実施形態では、処置対象の被験体であるヒトは18〜30歳である。
本発明ではまた、各々の表面上に少なくとも1種類の第1の抗原と少なくとも1種類の第2の抗原が固定化された複数の粒子を含む組成物であって、第1の抗原がβ細胞自己抗原であり、第2の抗原が寛容原またはβ細胞自己抗原のいずれかであり、さらに任意選択で、医薬的に許容され得るアジュバント、賦形剤、溶媒および/またはバッファーを含む組成物も開示する。
一実施形態では、本発明は、
i)少なくとも1種類のβ細胞自己抗原と、
iia)ビタミンD、ビタミンDアナログ、チロシンキナーゼ阻害薬、γ−アミノ酪酸およびγ−アミノ酪酸アナログからなる群より選択されるIL−10誘発性化合物;ならびに
iib)ナイーブCD4+ T細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害薬、CTLA−4化合物またはTNFα阻害薬
のうちの少なくとも1種類;
と、任意選択で、医薬的に許容され得るアジュバント、賦形剤、溶媒および/またはバッファーと
を含む組成物に関する。
本発明による方法、組成物およびキットにおける使用に適した自己抗原はβ細胞自己抗原である。
他の具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原はZnT8である。
他の一部の特定の実施形態によれば、β細胞自己抗原はインスリンである。
他の一部の特定の実施形態によれば、β細胞自己抗原はプロインスリンである。
本発明の一部の態様では、寛容原が処置対象の被験体に投与される。寛容原は、その後の負荷刺激用量の抗原に対して特異的な免疫学的不応答状態を誘発する抗原である。本発明における使用のための好適な寛容原は天然の内在性ヒトタンパク質、および免疫系に対して大量に利用可能で曝露され、一般的に自己と認められる他の分子である。寛容原の例としては、IL−10、ヒト血清アルブミンもしくはヘモグロビンまたはγ−アミノ酪酸が挙げられる。
一部の態様において、本発明の方法、組成物およびキットにはIL−10誘発性化合物が使用される。
他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブである。
他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はイマチニブである。
他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬は、ダサチニブ、ボスチニブ、サラカチニブ、イマチニブおよびスニチニブのうちの少なくとも2種類の組合せである。例えば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとボスチニブの組合せであり得る。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとサラカチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとイマチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとスニチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブとサラカチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブとイマチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブとスニチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はイマチニブとスニチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとボスチニブとサラカチニブの組合せである。
一部の態様において、本発明の方法、組成物およびキットには1種類以上のシクロオキシゲナーゼ阻害薬が使用される。
より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はフェノプロフェンである。
一部の態様において、本発明の方法、組成物およびキットにはCTLA−4化合物、例えば細胞傷害性T−リンパ球関連抗原4免疫グロブリンが使用される。
アバタセプト(Fc修飾CTLA4免疫グロブリン)は、ヒトCTLA4の細胞外部分とヒトIgG1の重鎖からなるT細胞枯渇性免疫調節性の融合タンパク質である。これは、ナイーブT細胞の活性化に関与している共刺激シグナルをブロックする。また、これがAPC上のCD80/86と結合すると、CD80/86誘発性IL−6が干渉されて低減され得、これによりIL−1β、IFNγおよびIL−17などの炎症性サイトカインが下方調節され得る。さらにアバタセプトがCD80/86と結合すると、APC内にインドールアミンジオキシゲナーゼ(IDO)が誘発され得、これによりさらに、T細胞におけるアネルギーが誘導され得るとともに、活性化T細胞によるナイーブT細胞のパラクリン活性化が下方調節され得る。B細胞上に発現されたCD80/86は、アバタセプトが免疫調節機能を発揮し得るもう1つのさらなる経路かもしれない。
一部の態様において、本発明の方法、組成物およびキットにはTNFα阻害薬、例えばアダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブまたはインフリキシマブが使用される。より具体的な実施形態によれば、TNFα阻害薬はアダリムマブである。他のより具体的な実施形態によれば、TNFα阻害薬はセルトリズマブである。他のより具体的な実施形態によれば、TNFα阻害薬はエタネルセプトである。他のより具体的な実施形態によれば、TNFα阻害薬はゴリムマブである。他のより具体的な実施形態によれば、TNFα阻害薬はインフリキシマブである。
本発明によりまた、本発明の方法に関連するキットを提供する。例えば、一態様において、キットは:(a)抗炎症性化合物;(b)自己抗原;および(c)ビタミンDならびに任意選択で、d)本発明のレジメンのための使用説明書を備えたものであり得る。
i)β細胞自己抗原を含む組成物と、
iia)ビタミンD、ビタミンDアナログ、チロシンキナーゼ阻害薬、γ−アミノ酪酸およびγ−アミノ酪酸アナログからなる群より選択されるIL−10誘発性化合物を含む組成物;ならびに
iib)ナイーブCD4+ T細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害薬、CTLA−4化合物またはTNFα阻害薬を含む組成物
のうちの少なくとも1種類と
を備えた医薬品キットも開示する。
i)β細胞自己抗原を含む組成物と、
iia)ビタミンD、ビタミンDアナログ、チロシンキナーゼ阻害薬、γ−アミノ酪酸およびγ−アミノ酪酸アナログからなる群より選択されるIL−10誘発性化合物を含む組成物;ならびに
iib)ナイーブCD4+ T細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害薬、CTLA−4化合物またはTNFα阻害薬を含む組成物
のうちの少なくとも1種類と
を備えた医薬品キットも開示する。
i)本明細書において列挙した群内の自己免疫性疾患および炎症性疾患のうちの少なくとも1つと関連している少なくとも1種類の抗原もしくはその断片;またはかかる分子をコードしている核酸;ならびに
ii)群:ビタミンD(例えば1,25−ジヒドロキシビタミンD)から選択される少なくとも1種類のIL−10誘発性化合物。他の一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも1種類のIL−10誘発性化合物はビタミンDアナログ、例えばTX527である。他の一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも1種類のIL−10誘発性化合物はチロシンキナーゼ阻害薬、例えばダサチニブ、ボスチニブ、サラカチニブ、イマチニブ、スニチニブまたはその組合せである;ならびに
iii)ナイーブTCおよびBCを活性化させ、活性化された記憶リンパ球による応答をリコールさせる免疫系の能力を低下させる少なくとも1種類の化合物、例えばCOX−阻害薬;CTLA−4化合物;またはTNFα阻害薬;本明細書において列挙したもの);
のうちの少なくとも2種類を含む組成物の使用も開示する。
本発明の組成物は治療において、特に、自己免疫疾患の予防および/または処置において使用され得る。したがって、本発明の組成物は医薬組成物であり得る。
他の具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原はZnT8である。
一部の特定の実施形態によれば、自己抗原はインスリンである。
他の一部の特定の実施形態によれば、自己抗原はプロインスリンである。
具体的な実施形態によれば、アジュバントはミョウバンである。
他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブである。
他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はイマチニブである。
他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬は、ダサチニブ、ボスチニブ、サラカチニブ、イマチニブおよびスニチニブのうちの少なくとも2種類の組合せである。例えば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとボスチニブの組合せであり得る。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとサラカチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとイマチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとスニチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブとサラカチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブとイマチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブとスニチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はイマチニブとスニチニブの組合せである 他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとボスチニブとサラカチニブの組合せである。
より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はフェノプロフェンである。
他の具体的な実施形態によれば、かかる化合物はTNFα阻害薬、例えばアダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブまたはインフリキシマブである。より具体的な実施形態によれば、TNFα阻害薬はアダリムマブである。他のより具体的な実施形態によれば、TNFα阻害薬はセルトリズマブである。他のより具体的な実施形態によれば、TNFα阻害薬はエタネルセプトである。他のより具体的な実施形態によれば、TNFα阻害薬はゴリムマブである。他のより具体的な実施形態によれば、TNFα阻害薬はインフリキシマブである。
他の具体的な実施形態によれば、自己免疫疾患は自己免疫性糖尿病である。
他の具体的な実施形態によれば、自己免疫疾患は、自己免疫性糖尿病の再発、例えば、膵島細胞移植または他の細胞療法(例えば、幹細胞療法)を受けた自己免疫性糖尿病を有する個体(例えば、ヒト)の自己免疫性糖尿病の再発である。
他の具体的な実施形態によれば、β細胞自己抗原はZnT8である。
他の一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも1種類の自己抗原はインスリンである。
一部の特定の実施形態によれば、該少なくとも1種類のIL−10誘発性化合物はビタミンDまたはビタミンDアナログである。具体的な実施形態によれば、該少なくとも1種類のIL−10誘発性化合物はビタミンDである。
他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブである。
他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はイマチニブである。
他の具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬は、ダサチニブ、ボスチニブ、サラカチニブ、イマチニブおよびスニチニブのうちの少なくとも2種類の組合せである。例えば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとボスチニブの組合せであり得る。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとサラカチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとイマチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとスニチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブとサラカチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブとイマチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はボスチニブとスニチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はイマチニブとスニチニブの組合せである。他のより具体的な実施形態によれば、チロシンキナーゼ阻害薬はダサチニブとボスチニブとサラカチニブの組合せである。
より具体的な実施形態によれば、シクロオキシゲナーゼ阻害薬はフェノプロフェンである。
他の具体的な実施形態によれば、かかる化合物はTNFα阻害薬、例えばアダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブまたはインフリキシマブである。より具体的な実施形態によれば、TNFα阻害薬はアダリムマブである。他のより具体的な実施形態によれば、TNFα阻害薬はセルトリズマブである。他のより具体的な実施形態によれば、TNFα阻害薬はエタネルセプトである。他のより具体的な実施形態によれば、TNFα阻害薬はゴリムマブである。他のより具体的な実施形態によれば、TNFα阻害薬はインフリキシマブである。
具体的な実施形態によれば、本発明により処置される個体はヒトである。
具体的な実施形態によれば、本発明により処置される個体は成人のヒトである。
以下の実施例により、本発明の種々の態様の安全性と有効性を確立するために行なわれ得る試験を開示する。本実施例で使用したβ細胞自己抗原はグルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)であり、本明細書に記載の任意の他のβ細胞自己抗原で置き換えてもよい。
本試験は、4群での多施設無作為二重盲検プラセボ対照比較臨床試験である。
患者を、盲検試験期間の6ヶ月間を含む合計30ヶ月間追跡する。
患者を適格性について、処置開始の2〜4週間前のスクリーニングの来院時(来院1回目)に評価した。来院2回目(1日目,ベースライン)のとき、試験に適格である患者を4つの処置群のうちの1つに無作為化した:
− 15人の患者を、経口懸濁剤としてのイブプロフェン;400mgを毎朝、1日目から90日目まで、また、1日目から450日目まで1日あたり2000IU(すなわち、1日あたり25滴)のビタミンDの経口液滴剤の投与に割り付けた。さらに、20μgのDiamydを用いて1回およびプラセボを用いて1回の皮下注射を胃領域の2つの異なる部位に、各々、15日目と45日目に、すなわちプライム・ブースター投与で投与した(合計で40μg用量のDiamydを与える)。
一次および二次有効性エンドポイントには
・MMTT時のCペプチドの変化(90分間の値および0から120分までのAUC平均値)
・0.2nmol/Lより上の最大被刺激Cペプチドレベルを有する患者の割合
・バイオマーカー,機械論的データ
・空腹時Cペプチド,ベースラインと6ヶ月目との変化
を含める。
安全性評価には、注射部位における反応の観察結果、GAD65Ab力価、有害事象(AE)の発生、検査測定値、バイタルサイン、神経学的評価、および限定的身体検査を含める。
1.1 背景および理論的根拠
小児の1型糖尿病(T1D)の発生率は、スウェーデンでは、フィンランドに次いで世界中で2番目に高く、急速に増え続けている。T1Dは、本発明者らの国では、小児および青年期の若者の間で、群を抜いて最も一般的な慢性の重篤な命を脅かす疾患であり、1型糖尿病の発生率は若年成人においても高い。この疾患は、極めて深刻な世界的問題になる傾向にある。この疾患はインスリン不足を特徴とする。たとえ、数例の患者が診断時に、かなり印象的な残存β細胞機能(1)を有しているとしても、その欠損はすぐに非常に顕著になり、最終的には完全に欠損する(2,3)。残存インスリン分泌能は極めて重要である。稀な症例では、β細胞機能は診断直後に糖代謝が正常になるほど大きく改善し、かなりの間、インスリンが必要とされなくなる、すなわち、患者は、いわゆる完全寛解となる(4)。患者が完全寛解の状態である限り、運動および食事に関しておそらくいくつか推奨される健全な生活様式以上の積極的な処置は必要ない。症状がなく、急性合併症がなく、完全寛解のままであれば、かかる個体がいかなるときも後期合併症を発症し得ることは考えにくい。化学的(chemical)糖尿病または耐糖能異常を有する個体の場合と同様に、グルコースまたは脂質の代謝のわずかな異常が大血管性合併症のリスクを高めることがあり得る。完全寛解は稀であるが、一部寛解はそうではない(4)。この期間中、患者は通常、ほぼ正常な血中グルコース値を有し、軽度の低血糖症すらなく、ケトアシドーシスの症状発現もない。患者の体調はよく、小児では成長が正常であり、必要とされる制限事項はほとんどなく(あるとすれば食べ物に関して)、患者は低血糖症となることなく様々な運動をすることができ、在宅時血中グルコース試験値が非常に良好であるため、生活の質は非常に良好である。ケトアシドーシスのリスクを減らすためには、ほんの少しの残存インスリン分泌能で充分である(5)。さらに、DCCT治験において、まったく中等度の残存インスリン分泌能(>0.20pmol/mlの血清Cペプチドでのβ細胞刺激に対する応答)であっても合併症の予防に重要な役割を果たすことが示されている(6)。この効果は、残存インスリン分泌能によって妥当に、良好な血糖バランスに達することがより容易になるはずであるという事実によるものであり得るが、Cペプチド自体が生理学的機能を有していることも考えられ得る。実際、Cペプチドが血管透過性に影響を及ぼし、網膜血管における漏出を低減させ、それに加えて神経機能に対してプラスの効果を有することが報告されている(7)が、Cペプチド自体の効果はまだ論争中である。
T1Dの診断時、膵臓のβ細胞の80〜90%が破壊されていると主張されている。しかしながら、このことの証拠は乏しく、おそらく、主要な問題は機能の低下であるということであろう。さらに、一部の患者はかなり良好な残存インスリン分泌能を有し、他の一部の患者はそうでないため、患者間に大きな差がある。診断直後は、特に、積極的なインスリン処置を施した場合、Cペプチド産生の増大がみられ、同時に、インスリン感受性の改善もみられる。良好な代謝調節はβ細胞に対する環境および代謝を改善するようであり、β細胞機能は保存され、これがさらに、より良好な代謝調節に寄与し、逆も同様である。自己免疫過程の強度も役割を果たしており、1型糖尿病を有する小児は1型糖尿病を有する成人よりも高い攻撃性の免疫プロセスを有することは明白なようであるが、依然としてその過程を推定することは困難である。一部の試験では、高濃度の自己抗体を投与した後、より急激にインスリン分泌が低下することが示唆されているが、別の試験では、かかる関係はみられておらず、反対ですらある。これまでのところ、β細胞減少が推定される細胞媒介性免疫の特別な徴候は判明していないが、本発明者らの独自の試験では、該疾患過程が、特定のサイトカイン、例えばIFNgの増加とIL−10、IL−13の減少を伴った免疫系のT−ヘルパー−1(Th−1)逸脱と関連していることが示された。
はるかに以前、該疾患の第1期中での積極的インスリン処置により一部寛解が長期化し、この所見は、残存インスリン分泌能の改善によって確認および実証され得た(2)。強化処置により残存β細胞機能が少なくとも一定期間、改善するようである(8)だけでなく、長期のプラスの効果も有する場合があり得る(9)。積極的処置によって実験動物における糖尿病が予防または遅延されることが示されているだけでなく、試験により、かかる処置によって高リスク個体における糖尿病が予防できるかもしれないことも示されている(10)。しかしながら、大規模での糖尿病予防治験において試験した場合、非経口インスリン処置では糖尿病は予防されなかった(11)。インスリンでの経口処置なら効果を有したかもしれず(12)、したがって、さらなる試験が必要である。
1970年代、T1Dが自己免疫疾患であることが明らかになり、したがって、免疫介入が試行された。本発明者らは、糖尿病の小児において世界で最初の免疫介入試験を行ない、このとき、既に30年前、新規に診断された小児および青年期の若者においてプラズマフェレーシスを使用し、ある程度のプラスの効果がみられた(13)。この処置の副作用として、64kDの重量を有する新しいタンパク質が血漿中に見出され(14)、これは後に、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)であることが示された。免疫介入の概念の立証とみなすと、ブレークスルーはシクロスポリンであり、これは、疑いなく自己免疫性破壊性プロセスを減速させ、残存インスリン分泌能の改善をもたらしたが、免疫抑制の他の治験では効果は最小限であった(特に、小児において)(15,16,17)か、または重篤すぎる有害事象もしくはリスクが示された(18,19)。免疫系をモジュレートするための取り組みにおいて、本発明者らはフォトフェレーシスを使用した。免疫系に対する明白な効果が二重盲検プラセボ対照比較治験において示されたが(20)、臨床効果は最小限であり、残存β細胞機能の改善はほとんどみられ得なかった(21)。このように、免疫介入は成功しなかったので、本発明者らの関心は、ニコチンアミドおよびジアゾキシドなどの保護剤に向いたが、効果はないか一時的なものであった(22,23,24)。
アレルギー性疾患の処置では、少量の疾患特異的抗原を用いた免疫療法が長年、効率的に使用されている。この処置のメカニズムは依然として不明であるが、免疫応答の免疫モジュレーションと制御性細胞の誘導が示唆されている。自己免疫疾患では、かかる処置で好成績なものはなかったが、試行すべきである(28)。糖尿病傾向の動物での実験では、ヒートショックプロテインでの処置によって糖尿病の発症が遅滞または遅延され得るかもしれないことが示されている。成人での試験におけるDiapep277ペプチドの使用により、ほぼなんらの有害事象なくインスリン分泌の有意な保存が示された(29)。しかしながら、T1Dを有する小児および青年期の若者での後の治験(30)では効果は示されなかった。いわゆるLADA(成人潜在性自己免疫性糖尿病)におけるDiapep277処置薬を用いた試験が進行中であり、中間報告結果(IDF,Dubai 2011年12月およびADA 2012年6月の報告)は、Diapep277での処置により、軽度の1型糖尿病を有する成人においてβ細胞機能が保存され得ることを示唆している。しかしながら、グルカゴン刺激後に弱いCペプチド保存がみられただけであり、混合食負荷試験後では効果は全くみられなかったため、および積極的処置群とプラセボ間で免疫マーカーに少しも差がなかったため、この結果は少し不確かである。インスリンでの積極的処置は、実験動物において糖尿病を予防または遅延させることが示されているだけでなく、非盲検の予備試験では、かかる処置によって高リスク個体における糖尿病が予防され得ることが示された(10)。インスリンは、明らかにβ細胞特異的自己抗原であり、高リスク個体における糖尿病を予防するために非経口投与されてきた(DPT)が効果はなく、一方、同じ目的での経口インスリン投与は、わずかに効果を有するものであり得る(12)。
1.1.4.1 GAD−ワクチン接種
GAD(グルタミン酸デカルボキシラーゼ)は、β細胞刺激に対する応答としての放出増大を伴って膵島内で産生されるため、自己抗原とみなされ得る。このタンパク質は、自己免疫の免疫プロセスに深く影響していることが示されている(31,32,33,34)。いくつかの試験で、実際、GADにより実験動物において糖尿病が予防され得ることが示されている(35〜42)。GADとウイルスタンパク質との類似性は治療的作用に重要であり得る。観察される効果は、免疫プロセスの開始後のものであっても、ヒトにおいて免疫プロセスの開始後に同じ効果を期待できるかもしれないことを示唆するものである。LADA患者でのフェーズII試験において、低用量の一例であるDiamyd 20μgの投与により、2年間までプラセボ処置群と比べて改善されたβ細胞機能がもたらされ、副作用はなかった。また、他の用量も試験した:4μgでは効果は示されず、100μgでは20μgと同様の効果が示されたが、500μgでは効果は示されなかった。いずれの用量でもなんら有害事象は示されず、数年間の追跡後もなお、そうである(43)。CD4+CD25+細胞/CD4− CD25−細胞の比の変化との関連性がみられ、この効果のメカニズムを示す。この前途有望な背景により、本発明者らは、最近発症した10〜18歳の1型糖尿病患者においてフェーズII試験を開始した。処置が早いほど緩徐進行LADA患者に効果があるという考えに基づいて、本発明者らは、介入時にT1D糖尿病の期間が18ヶ月間までの患者を組み入れた。患者を、20μgのGAD−ミョウバン(Diamyd)をscで1日目と30日目、またはプラセボのいずれかに無作為化した。効果は30ヶ月後もなお著明であり、明らかにどちらも統計学的および臨床的に有意であり(44)、GAD処置群ではプラセボ群と比べてCペプチドの減少が約半分であった。糖尿病の期間が<3ヶ月である患者には著しく良好な効果を有し、最初の15ヶ月間の追跡中、β細胞機能の低下はないか、または最小限であった。ワクチン接種時に期間が<6ヶ月である患者ではほぼ全員に効果がみられた。なおさらには、他の介入処置とは対照的に、この効果は全く有害事象なしで得られ、この処置を非常に有望にした!さらに48ヶ月後、期間が<6ヶ月である処置患者は有意に保存されたCペプチドを有しており、依然として有害事象はなかった(45)。このときまでは、GAD処置は非常に前途有望と思われた。2つのフェーズIII治験が、1つは欧州でJohnny Ludvigsson(JL)をPIとして、1つは米国でJerry PalmerをPI、およびJLを治験分担医師として行なわれた。欧州での治験では、334人の患者を集めて3つの群に分け、1つの群にはGAD−ミョウバン(Diamyd)20μgを1、30、90および270日目、別の群にはGADミョウバン20μgを1日目と30日目およびプラセボを90日目と270日目、第3の群にはプラセボを1、30、90および270日目とした。一次エンドポイントである混合食負荷試験(MMTT)後15ヶ月目の血清CペプチドAUCは満たされなかった!(CペプチドAUC p=0.1;空腹時Cペプチド p=0.07)(46)。このことが会社(Diamyd Medical+Johnson&Johnson)にフェーズIII治験を早期に終了することを促した。しかしながら、フェーズIII治験ではいくつかのプラスの効果も示された。このように、統計学的に有意な有効性が、事前に指定されたいくつかの亜群において見られた。さらに、45人のスウェーデン人患者は試験終了時の30ヶ月目の来院時に合格であり、2回の20μg用量のGAD−ミョウバン(Diamyd)を投与した15人の患者では30ヶ月後、プラセボと比べてCペプチドの有意な保存が示された!これは、スウェーデン人患者は15ヶ月後に有効性がなかったが、非北欧国では15ヶ月後に有効性がみられたため、特に注目に値する。
フェーズIIIの無作為化では、活性薬を投与した患者では、10〜11歳群の方が16〜18歳群よりも高頻度にしたが、プラセボでは、年齢が高い方の群において活性薬よりも高頻度にした。これが結果に影響したかもしれない。フェーズIIの患者は3月〜4月に処置し、3月〜4月に処置した患者はフェーズIIIにおいてGAD処置の有意な効果も有した。フェーズII治験ではワクチン接種を認めなかったが、フェーズIIIではインフルエンザワクチン接種を許容した。残念ながら、H1N1型インフルエンザの流行により、ほぼすべての患者がワクチン接種を受けるに至り、その多くがGAD−ワクチン接種も一緒に受けた。
2013年1月からフェーズII DIABGAD−1治験がスウェーデンで進行中である。これは、最近1型糖尿病を発症した10〜18歳の60人の患者の治験であり、患者は、二重盲検プラセボ対照比較無作為化試験において、それぞれGAD−ミョウバン20μgで40μgを2回、30日間隔での投与で、2000単位のビタミンDを毎日、450日間およびイブプロフェン400mgを毎日90日間と併用して処置している。募集人数に達し、現在は終了している。60人の患者は無作為化され、別の4人の患者がスクリーニングを受け、スクリーニング結果を待っている。これまでのところ、治験薬と関連していると判断される重篤な有害事象はなく、非常に軽微な有害事象はあるが、GAD−ミョウバンの注射部位の軽度の一過性の反応以外は処置とは関連していない。6ヶ月間の追跡後に全患者の中間解析が既に計画されているが、さらに延長して解析を15ヶ月後と30ヶ月後に行なう。
抗原療法は、抗原をリンパ節内のT細胞に提示して該抗原に対する免疫系と寛容性の新たなバランスを得ることを目的とするものである。これまでの自己免疫疾患の処置では、抗原が抗原提示細胞/樹状細胞に提示され、これによってさらに該抗原が免疫系のT細胞に提示されることが期待されるように、抗原は経口、鼻腔内または皮下のいずれかで投与されていた。しかしながら、動物試験により、リンパ管内注射によって関連する強力なT細胞応答が誘発されることが示されており(47,48)、アレルギー分野では臨床試験により、抗原/アレルゲンのリンパ節内への直接提示は従来の投与よりも有効なようであることが示されている(49)。使用されるアレルゲンは低用量となり得、処置回数は大きく低減され得、処置関連有害事象はみとめられていない。患者において鼠径部リンパ節は容易に到達可能であり、注射に伴う痛みは静脈穿刺のものより少ないと評価されている(50)。このような背景により、本発明者らの目的は、同じアプローチが、自己免疫形態である1型糖尿病を有する患者に使用され得るかどうかを試験することである。倫理的理由のため、本発明者らは成人において最初のパイロット試験を行なう。
フェーズIIのGAD治験の有望な結果およびフェーズIIIの欧州での治験の一部プラスの結果は、GAD−ミョウバン(Diamyd)の投与は自己免疫過程を低減させ、残存インスリン分泌能の保存に寄与し得るという考えを裏付けている。これまでの試験ではDiamydの用量は20〜100μgの間のどれかであるのがよいと示されていたため、リンパ節内に直接投与する場合は3μgという低用量の3回投与で充分なはずである。GAD−ミョウバン(Diamyd)のリンパ節内への直接注射は、重篤な有害事象をもたらさず、所望の免疫学的効果を有し、有効性を改善するであろう(今後の試験で示される)。
1型糖尿病の発生率は、スウェーデンでは、フィンランドに次いで世界中の他のどの国よりも高い。発生率は数十年間で連続的に増え続けている。この疾患は治癒され得ず、予防することはできない。非常につらく、集中的で高価な処置にもかかわらず、多くの患者では命を脅かす重篤な急性合併症および後期合併症の両方が起こり、死亡率はたいへん高い。診断時、多くの患者は、いくらかわずかな残存インスリン分泌能を有している。そうでさえあれば、血中グルコースを安定に維持することがはるかに容易になり、低血糖症の発生率ならびにケトアシドーシスのリスクが低下する。患者ならびに糖尿病を有する子供の親の生活の質は、いくらかの残存インスリン分泌能さえあれば良好になる。
本パイロット試験の本発明者らの目的は、GAD−ミョウバンが処置関連の重篤な有害事象なくリンパ節内に投与され、1型糖尿病の残存インスリン分泌能の保存における有効性を改善するための同じ手法での今後のフェーズII−試験が可能であり得るかどうかに関する情報を得ることである。したがって、本発明者らは、この処置によってなんらかの有害事象が生じるかどうか、ならびにどのように処置レジメンが免疫系に影響し、所望のTh−2逸脱、制御性T細胞の増加および願わくば残存β細胞機能の保存の徴候を引き起こすのかを見たいと思っている。このパイロット試験(6ヶ月間の追跡)の短期間での結果に基づき、本発明者らは次いで、若年患者を組み入れてより頑健な情報を得るために、より長期のフェーズII治験をデザインしたいと思うかもしれない。その際の長期の主目的は、患者に耐容性があり、安全であり、残存インスリン分泌能を保存することができ、患者によりよい生活の質をもたらし得、急性合併症が少なく、長期的には後期合併症のリスクが少ない、若年患者における1型糖尿病発症時の処置法を見出すことである。
目的:
Diamydのリンパ腺内への直接投与の安全性を評価すること、および免疫応答(51〜54)および内因性インスリン分泌の保存に対する効果(ベースライン時と6、15および30ヶ月後に測定する)を評価すること。
最近1型糖尿病を発症したLinkoeping大学病院の成人患者に試験に関する情報を与え、治験への参加を依頼する。
1.患者および保護者/親によって示されたインフォームドコンセント
2.糖尿病の期間が<6ヶ月であるADA分類による1型糖尿病
3.1型糖尿病の診断時、年齢が18.00〜29.99歳
4.空腹時Cペプチド≧0.12nmol/ml
5.陽性GADAだが<50000ランダム単位
6.女性は妊娠回避に同意しなければならず、尿での妊娠検査が陰性である
7.患者は、GAD−ミョウバン/プラセボの最後の投与の1年後まで充分な避妊の使用に同意しなければならない。
1.免疫抑制療法での処置歴または処置中(だが、局所または吸入ステロイド薬は許容する)
2.任意の炎症性薬物での連続処置(例えば、頭痛のため、または数日間の発熱に関連する散発的処置は許容する)
3.インスリン以外の任意の経口または注射による抗糖尿病の投薬物での処置
4.貧血の既往歴またはスクリーニング時の有意に異常な血液検査結果
5.てんかん、頭部外傷もしくは脳血管の傷害の既往歴、または近位筋の運動単位の連続活動の臨床的特徴
6.過去におけるワクチンまたは他の薬物に対する急性反応の臨床的に有意な既往歴
7.予定の最初の試験薬物の投与前4ヶ月以内の任意のワクチン(例えばインフルエンザワクチン)での処置、または試験薬物の最後の注射後、4ヶ月までに任意のワクチンでの処置の予定.
8.過去3ヶ月以内の新規化学物質での他の臨床治験への参加
9.このプロトコルの条項に従うことができないか、または従うことが嫌である
10.アルコール中毒または薬物中毒の既往歴
11.最初の投薬前の2週間以内の糖尿病以外の有意な疾病
12.ヒト免疫不全ウイルス(HIV)または肝炎の判明
13.授乳中または妊娠中の女性(妊娠している可能性がある女性は、GAD−ミョウバン処置前の24時間以内の現地での尿中βHCGによって除外しなければならない)
14.最後のGAD−ミョウバン処置後1年まで充分な避妊を使用しようと思わない男性または女性
15.関連する重篤な疾患または病状(例えば、皮下注射を不可能にする活動性の皮膚感染症)の存在、これは、治験担当医師の意見で患者は試験に不適格となる
16.使用説明書に従うことができない、および/または試験プロトコルに従うことができないと治験担当医師によって判断された場合
5.3 募集およびスクリーニング
適格被験体は試験の説明を受け、書面の患者情報を受け取る。試験の性質を検討する時間を持った後、治験チームに質問する機会が与えられる。この後、被験体が参加に同意した場合は、書面のインフォームドコンセント用紙に署名して日付を自ら記入する。次いで、患者は署名して日付を記入した患者情報/インフォームドコンセント用紙のコピーを受け取る。
ヘルシンキ宣言に従い、治験担当医師は患者に、任意の時点で試験から撤退する権利を有していること、およびこれが今後の処置ついてなんら偏見をもつことにはならないことを説明しなければならない。しかしながら、安全性の問題が起こらない限り、本発明者らは、有効性および安全性の可変量を解析するため、また、試験から撤退させる患者のために、試験の全期間中、患者を追跡することを計画している。どのような種類の撤退理由も、適切なCRFに記録しなければならない。
試験へのこれ以上の参加および追跡来院(<例えば、血液検査>)からの撤退の標準的な理由は:
・患者の判断(参加の同意の撤回)
・患者がうっかり追跡を忘れる
であり得る
・さらなる治験薬の摂取からの撤退(だが、追跡来院および安全性評価は継続)の標準的な理由は:
・許容され得ない有害事象
・患者の要望
・治験担当医師の自由裁量
・患者がうっかり追跡を忘れる/欠席
・併発性疾病
・患者が妊娠する
であり得る。
−脳の損傷、てんかん、頭部外傷、神経系疾患
−1型糖尿病以外の任意の活動性の重篤なホルモン系の疾患
−他の重度の自己免疫疾患(セリアック病(これは組み入れを許容する)以外)
−免疫抑制処置
−がん、がんの処置
−インスリン以外の任意の他の糖尿病薬
−任意のワクチン接種
−薬物/アルコール中毒
を有した場合、
または患者
−試験中に妊娠したか、もしくは安全な避妊薬の使用をこれ以上は嫌がる
状態である場合、患者に投与すべきでない。
6.1 試験デザインおよび処置
治験は、男女とも18.00〜29.99歳であり、スクリーニング時(来院1回目)に6ヶ月以内のT1Dと診断され、空腹時Cペプチドレベルが0.12nmol/L以上のGADA陽性T1D患者における単一施設非盲検パイロット試験である。全部でおよそ5人の患者をリンシェーピング市(スウェーデン)内の1つの施設に集める。患者を、処置開始の10〜21日前のスクリーニングの来院時(来院1回目)に適格性について評価する。スクリーニングを受けた患者に連続するスクリーニング番号を割り付け、このスクリーニング番号を、試験全体を通して患者の識別に使用する。
1.新規に診断された1型糖尿病患者に対する標準的なインスリン処置、教育および心理社会的サポート
2.体液、電解質および酸塩基平衡の正規化
3.その後、試験に関する情報
4.患者が遅くとも診断の120日後にインフォームドコンセントを示した場合、CペプチドおよびGADAの濃度以外の基準に従って適格の患者の空腹時静脈血試料を用いてスクリーニングを行なう(来院1回目)。
患者は、一晩の絶食(>10時間,水は許容する)後の午前中に、すべての治験来院に出席しなければならないことに注意のこと。感染の形跡(発熱など)がある患者では、5日間、または患者が回復するまでこの完結(complete)来院を遅らせなければならない。
投与後、患者は次の1時間、治験施設の近辺に滞在するものとし、投与部位を治験担当医師/スタディナースが注射の1時間後に検査する。
・MMTTはCRFの使用説明書に従って行なわればならない。患者は:
・一晩の絶食(>10時間)後に治験施設に来なければならない、すなわち、患者は食べ物を食べられないが、水は飲んでもよい。
・治験日の午前中、患者の家庭用血中グルコース測定器で4〜12mmol/Lによって規定する範囲の空腹時血漿グルコースレベルを有する患者でなければならない。患者が上記の基準のすべてを満たしていない場合、MMTTをスケジュール変更しなければならず、患者は、可能であれば5日以内に治験施設に戻さなければならない。
1.免疫学的試験:
a.自己抗体(抗GAD65、抗インスリン、抗IA−2、ZnT8)
b.関連サイトカインおよびケモカインを調べる(下記参照)
c.T細胞を分類し、試験する(下記参照)
2.遺伝学:
a.HLA測定を行ない、遺伝子を糖尿病の発症と関連づける
b.糖尿病関連遺伝子の重要性を明らかにするためのアレイ試験
3.ウイルスアッセイ:
a.遺伝学的、免疫学的および微生物学的試験が使用され得る。
a.HbA1c
b.空腹時グルコースおよび空腹時Cペプチド
c.食事刺激性グルコースおよびCペプチド
5.安全性のための血液試料採取:
a.血液検査
b.化学検査
6.4 病歴
治験担当医師による被験体の過去の病歴の完全な調査を行ない、CRFの病歴の項目に記録する。
6.5 神経学的検査を含む身体検査
スクリーニング来院時(来院1回目)、患者は一般身体検査および神経学的検査を受け、任意の所見は、既に存在している病状としてCRFの病歴の項に報告する。
・四肢の反射
・ロンベルグ試験(バランスおよび協応)
・線上を2メートル歩かせる(バランスおよび協応)
・左および右の片足で、それぞれ15秒間、立たせる(バランスおよび協応)
・指鼻試験(協応)
・真似(脳神経)
・バビンスキー反射(中枢機能)
・筋強度(握手)二頭筋、三頭筋、遠位伸筋、および屈筋
を含める。
試験中、使用している併用薬がある場合は、治験担当医師が本試験に関連するとみなすものであれ、そうでなかれ、CRFの併用薬ログ(log)に報告しなければならない。以下のセクション8.5も参照されたい。
最初の来院であるスクリーニング来院(来院1回目)は予定の来院2回目(ベースライン)の10〜21日間前に行なわなければならない。次いで、来院3回目と4回目は±3日間(2回目と3回目のGAD−ミョウバン投与)および来院5回目、6回目は±14日間および来院7回目は±30日間の来院時間枠でスケジューリングしなければならない。来院はすべて、来院スケジュールによるベースライン来院(来院2回目)から起算しなければならないことに注意されたい。また、来院は、試験プロトコルが順守されるように来院時間枠内になされなければならないことにも注意されたい。
8.1 治験薬
以下の医薬品を本試験において使用する:
治験薬:GAD−ミョウバン(Diamyd),4μg×3回(1ヶ月間隔で3回投与)
IMPサプライヤー:Diamyd Medical AB(ストックホルム,スウェーデン)
8.2 サプライ
GAD−ミョウバン(Diamyd)の製剤はDiamyd Medicalによって供給。これは、包装済みの投薬物としてDiamyd Medicalから各地の薬局に供給される。投与はすべて病院で行ない、権限を与えられた熟練の治験スタッフのみによって取り扱われる。治験薬には、地方条例に従って情報がラベル表示される。GAD−ミョウバンは、保護された場所(例えば、鍵付きキャビネットまたは薬物保管庫)の冷蔵庫内に2〜8℃で保存し、意図されない使用から保護する。治験薬にはすべて、地方条例に従って情報がラベル表示される。
GAD−ミョウバン:4μgを鼠径部領域のリンパ節内に1ヶ月間隔で3回投与(超音波手法の補助により)
8.4 処置期間
8.3参照
8.5 併用薬
全身性の免疫モジュレーション薬およびインスリン以外の他の糖尿病薬は、市販品であれ、そうでなかれ不可である。
9.1 有効性の探索的評価
9.1.1.有効性の可変量
これはフェーズIのパイロット試験であるため、有効性の一次エンドポイントはないが、それでも、本発明者らは
・空腹時CペプチドおよびMMTT時のCペプチド(90分間の値および0から120分までのAUC平均値)のベースラインからそれぞれ6ヶ月目、15ヶ月目、30ヶ月目までの変化
・例えば、IFN−γ、TNF−α、IL−1β、IL−17に対するIL−5、10、13の比の増大および制御性T細胞の増加として観察される細胞媒介性免疫応答のTh2逸脱。ベースラインとその後の来院時との間の変化
・炎症マーカー、例えばTNF−α、IL−1β、IL−2、IL−17.ベースラインとその後の来院時との間の変化
・ヘモグロビンA1c(HbA1c),ベースラインとその後の来院時との間の変化
・体重1kgあたり24時間あたりの内因性インスリン量,ベースラインとその後の来院時との間の変化
を追跡する。
10.1 試験デザイン
DIAGNODE−1試験は非盲検のフェーズIの介入パイロット試験である。
10.2 症例数設定
検定力分析:このパイロット試験に関する正式な検定力分析は行なわない。
簡単には、以下のような解析を計画する:
連続可変量はすべて、以下の記述統計:観察結果の数(n)、平均値、標準偏差、最小値、中央値および最大値で示す。分類的性質の可変量はすべて、頻度とパーセンテージで示す。記述統計の集計は来院ごとに分ける。適宜、ベースライン(スクリーニング)記述統計も含める。
個体群統計およびベースラインの特徴は記述統計(要約表)を用いて示す。
AE/SAEデータは、観察されたすべてのAE/SAEの頻度および発生率を規格化された表作成を用いて示す。頻度および発生率は各患者ベースで計算する。有害事象は全身、因果関係および重症度によってまとめる。他の安全性データは記述統計によって示す。
治療企図母集団
患者は、その群の全治験薬投与のうち少なくとも1回の投与を受け、後日の来院時に評価を受けた場合、有効性の解析の当該一次治療企図母集団に含める。
厳密なプロトコル毎の母集団を対象にするため、被験体は、なんら大きな違反なく試験プロトコルに従わなくてはならなかった。抜けた任意の検査は繰り越した最後の観察結果を代用するが、1回以下の来院時の検査がなくなり得る。
少なくとも1回の処置(来院2回目)を受けた後に撤退した任意の患者は安全性解析(有害事象および安全性パラメータ)に含める。全患者のデータを一覧にし、撤退患者のリストを、すべての撤退理由とともに示す。
症例報告書(CRF)は、各患者のデータを記録するために供給される。正確なデータ収集がタイムリーな様式でなされることが重要であるため、治験担当医師または委任された者はCRFを迅速に完成させるものとする。モニターにより、CRFについてさらなるデータまたはデータの解明が求められた場合は、その要請に対して適当な時期に満足のいくように回答がなされなければならない。
データは暗号化してコンピュータデータベースに入力する。データ(データの品質管理を含む)の取り扱いは、規制当局のガイドライン(例えば、医薬品規制調和国際会議(International Conference on Harmonization)[ICH]および医薬品の臨床試験の実施の基準(Good Clinical Practice)[GCP])に準拠する。
任意の規制要件は、試験開始前に満たされていなければならない。スポンサーは規制当局の承認を適切な当局に対して申請しなければならない。治験施設、設備、検査室ならびにすべてのデータ(原始データを含む)および記録書類は当局による検査が可能になっていなければならない。
治験担当医師には、患者に対し、試験の性質、目的、考えられ得るリスクおよび便益に関して口頭および書面での充分で適切な情報を与える責任がある。また、患者は、任意の時点で試験から自由に撤退できることを通知されていなければならない。患者は、署名する前に情報を読んで理解するための妥当な期間を与えられなければならない。治験担当医師は、署名されたインフォームドコンセントを全患者から、患者をいずれかの試験関連手順に含める前に入手する責任がある。患者情報およびインフォームドコンセント用紙のコピーを患者に渡す。
すべての患者は試験中、1型糖尿病の標準治療を受け続ける。個々に試験を終了した後、患者は、治験参加前に受けていた標準処置に戻される。
活性成分:組換えヒトグルタミン酸デカルボキシラーゼ(rhGAD65)、カルシフェロール(ビタミンD)、エタネルセプト
開発段階:フェーズIIa
目的:
・rhGAD65、ビタミンDおよびエタネルセプトでの併用療法の寛容性を評価する
・上記の処置がどのように免疫系および内因性インスリン分泌に影響するかを評価する
試験デザイン:
本試験は、多施設非盲検パイロット臨床試験である。すべての患者に、1日目から1日あたり2000IUのビタミンDを経口で15ヶ月間投与し、1日目から90日目までエタネルセプト(エンブレル)の皮下注射を0.8mg/kg体重(最大50mg)で1週間に1回行ない、20μgのDiamydの2回の皮下注射をプライム−ブーストレジメンで30日目と60日目に行なう。患者を寛容性について6ヶ月間(本試験期間,6回の来院)、その後、さらに24ヶ月間(延長試験期間,3回の来院)評価する。全試験期間は30ヶ月間である。
処置群の説明:
単独の1つの処置群である。患者を適格性について、処置開始の2〜4週間前のスクリーニングの来院時(来院1回目)に評価する。来院2回目(1日目)、試験に適格である患者に、上記のとおりに処置を開始する。
一次エンドポイント:
Diamyd、ビタミンDおよびエタネルセプトでの併用療法の寛容性を、6ヶ月目(本試験期間)、9、15および30ヶ月目(延長試験期間)に評価すること
寛容性を評価するための可変量:
・注射部位における反応
・感染
・有害事象(AE)の発生
・重篤な有害事象の発生
・生理学的および神経学的評価
・検査測定値(生化学検査および血液検査)、例えば、血清中のカルシウムおよびビタミンD
・GAD65AB力価(GADA)
二次エンドポイント:
上記の処置がどのように、免疫系および内因性インスリン分泌に影響するかを、6ヶ月目(本試験期間)、9、15および30ヶ月目(延長試験期間)に評価すること
免疫系に対する影響を評価するための可変量:
・炎症マーカー、特に、TNF−α、IL−1β、IL−2、IL−17
・例えば、IFN−γ、TNF−α、IL−1βおよびIL−17に対するIL−5、10、13の比の増大として観察される細胞媒介性免疫応答のTh2逸脱
・制御性T細胞の増加
内因性インスリン分泌の効果を評価するための可変量:
・MMTT時のCペプチド(90分間の値および0から120分までのAUC平均値)
・0.2nmol/Lより上の最大被刺激Cペプチドレベルを有する患者の割合
・空腹時Cペプチド
・ヘモグロビンA1c(HbA1c)
・体重1kgあたり24時間あたりの内因性インスリン量
症例数:
これは、処置が耐容性であるかどうかを調べるだけの非盲検パイロット試験であり、β細胞機能および/または免疫系に対してマイナスの効果を引き起こさないため、実際の症例数計算は行なわない。
開発段階:ヒトにおけるパイロット試験
目的:
・最近発症した1型糖尿病における残存インスリン分泌能の保存に対するGABAでの処置の安全性および影響を評価する。
i)経口GABA,kgあたりの用量設定で1日2回、12ヶ月間+20μgのDiamydの2回の皮下注射をプライム−ブーストレジメンで30日間にわたって
ii)経口GABA,kgあたりの用量設定で1日2回、12ヶ月間
iii)プラセボ
のいずれかを投与する。
被験体の選択:患者は、年齢が4〜17歳であり、無作為化の前4週間以内に1型糖尿病(T1D)と診断された被験体でなければならない。患者は、高レベルのGAD65抗体が存在している場合、登録に適格である。
処置群の説明:
患者を適格性について、無作為化の前に評価する。来院1回目(1日目,ベースライン)に、試験に適格である患者を3つの処置群のうちの1つに無作為化する。
・25人の患者を、経口プラセボGABAを1日2回、kgあたりの用量設定で1日目から12ヶ月目までの投与に割り付ける。また、プラセボDiamydを用いた2回の皮下注射を1日目と1ヶ月目に行なう
一次エンドポイント:
・膵臓のβ細胞機能に対するGABAおよびGABA+GAD−ミョウバン併用の効果(年齢適合プラセボ対照と比べた食事刺激性Cペプチド分泌レベルによって測定)を、1年間の処置の前と後に評価する。
・自己免疫性糖尿病の自己抗体:GAD−65、ICA512および亜鉛トランスポーター8(ZnT8A)に対するGABAおよびGABA+GAD−ミョウバン併用の効果ならびにHbA1c、空腹時および刺激時のグルコースおよびグルカゴンレベル、空腹時Cペプチドならびに参加者の1日のインスリン使用量に対する効果を、ベースラインからその後の来院まで評価する
・GABAおよびGABA/GAD−ミョウバン併用の安全性を評価する
安全性
安全性評価には、注射部位における反応の観察結果、有害事象(AE)の発生、検査測定値、神経学的評価、および限定的身体検査を含める。
本試験案の症例数は75例の小児;処置群50例およびプラセボ群25例である。これらの群間のベースラインから12ヶ月後のCペプチド測定値の一次比較のため、αを0.05およびCペプチドAUCの平均(SD)を1.0(0.4)と仮定すると、この症例数では、25%差を検出するためには約40%の検定力および50%差を検出するためには約97%の検定力となる。有害事象および他のデータは記述的にまとめる。
治験名:多数の膵島細胞自己抗体を有する小児において、Diamyd(登録商標)の安全性および1型糖尿病への進行に対する効果を調べるための二重盲検無作為化医師主導型試験
目的:
・主目的は、Diamyd(登録商標)が1型糖尿病のリスクがある小児において安全であることを実証することである。被験体を5年間追跡する。
本試験は、単一施設での2群の無作為二重盲検プラセボ対照比較臨床試験である。試験参加者に、Diamyd(登録商標)20μgまたはプラセボのいずれかの2回の皮下注射を、プライム−ブーストレジメンで30日間にわたって行なう。試験参加者を5年間追跡する。
試験薬物の有効期間を保留して、試験期間中に臨床的1型糖尿病と診断された小児に、本試験の予防パートでどの処置群に無作為化されたかに関係なく、本治験において診断後介入プロトコル(PDIP)で、引き続き、さらに2回のDiamyd(登録商標)の注射を受けることを提案する場合があり得る。
被験体は、4.00歳より上であり、GADAと少なくとも1種類のさらなる1型糖尿病関連自己抗体が陽性である(IA−2Ab>5、ZnT8R/W/Q/A Ab>72またはIAA>0.8)被験体でなければならない。
処置群の説明:
患者を適格性について、最初の注射のおよそ30日間前のスクリーニングの来院時(来院0回目)に評価する。来院1回目(1日目)、試験に適格である患者を2つの処置群のうちの1つに無作為化する:
・25人の患者を、20μgのDiamyd(登録商標)を用いた2回の皮下注射を1日目と30日目の投与、すなわち、1回のプライム投与と1回のブースター投与に割り付ける。
糖尿病の診断から4ヶ月以内に、参加者は、Diamyd(登録商標)20μgの1回の注射を診断後追跡中に1日目に、続いてDiamyd(登録商標)の2回目の注射を30日目にプライムブースト様式で受ける(診断前にプラセボの投与に無作為化された参加者には総用量40μgのDiamyd(登録商標)を投与し、診断前にDiamyd(登録商標)の投与に無作為化された参加者には総用量80μgのDiamyd(登録商標)を投与する)。
50例までの小児にDIAPREV−IT 2への参加を依頼する。1種類より多くの陽性膵島細胞自己抗体を有する小児の50%は5年間以内に1型糖尿病を発症することが予測される。
処置の安全性と有効性の両方に取り組むために試験データの解析を行なう。
活性成分名:組換えヒトグルタミン酸デカルボキシラーゼ(rhGAD65)、カルシフェロール(ビタミンD3)
目的:
・主目的は、比較的高い用量のビタミンDで処置した小児でDiamyd(登録商標)が、多数の陽性膵島細胞自己抗体によって示される進行中の持続性β細胞自己免疫を有する小児において、臨床的1型糖尿病に至るこの自己免疫過程を遅延または停止させ得るかどうかを評価することである。
本試験は、単一施設での2群の無作為二重盲検プラセボ対照比較臨床試験である。試験参加者に、Diamyd(登録商標)20μgまたはプラセボのいずれかの2回の皮下注射を、プライム−ブーストレジメンで30日間にわたって行なう。すべての試験参加者にビタミンDを2000IEの日用量で全試験期間中、補給する(どの処置群に無作為化されるかに関係なく)。試験参加者を5年間追跡する。
試験薬物の有効期間を保留して、試験期間中に臨床的1型糖尿病と診断された小児に、本試験の予防パートでどの処置群に無作為化されたかに関係なく、本治験において診断後介入プロトコル(PDIP)で、引き続き、さらに2回のDiamyd(登録商標)の注射を受けることを提案する場合があり得る。PDIPに登録された小児はすべて、元の予防プロトコルを中止し、PDIPによる安全性と有効性について徹底的に、またはPDIPでのDiamyd(登録商標)の最初の注射後15ヶ月間、追跡される。
被験体は、年齢が4.00〜17.99歳であり、GADAと少なくとも1種類のさらなる1型糖尿病関連自己抗体(IA−2A、ZnT8R/W/QAまたはIAA)が陽性である被験体でなければならない。
処置群の説明:
患者を適格性について、最初の注射のおよそ30日間前のスクリーニングの来院時(来院0回目)に評価する。来院1回目(1日目)、試験に適格である患者を2つの処置群のうちの1つに無作為化する:
・およそ40人の患者を、20μgのDiamyd(登録商標)を用いた2回の皮下注射を1日目と30日目の投与、すなわち、1回のプライム投与と1回のブースター投与に割り付ける。
・臨床的1型糖尿病の診断から4ヶ月以内に、参加者は、本試験の予防パート(診断前)でどの処置群に無作為化されたかに関係なく、PDIPの1日目にDiamyd(登録商標)20μgの1回の注射、続いて、30日目にDiamyd(登録商標)の2回目の注射をプライムブースト様式で受ける。
一次エンドポイント:
最初の注射後5年目における、プラセボ処置群と比べたときのDiamyd(登録商標)処置群における臨床的1型糖尿病と診断された被験体の割合。
ベースライン時に正常な糖代謝を有する小児の群における安全性および正常から糖代謝異常への代謝状態の変化、ならびにプラセボで処置した小児と比較したときの、ベースラインスクリーニング時に糖代謝異常を有した小児における、Diamyd(登録商標)で処置した多数の膵島自己抗体を有する非糖尿病の小児における代謝状態の進行を評価すること。
・注射部位の反応
・有害事象(AE)の発生
・検査測定値(生化学検査および全血球算定(CBC)を含む血液検査)、例えば、血清中のカルシウムおよびビタミンD3
・尿検査
・神経学的評価を含む身体検査
・エピトープ特異的GADA力価、アイソタイプおよび亜型ならびにGADAに対する抗イディオタイプ自己抗体
代謝状態:
・a)F−グルコース≧6.1mmol/L
b)OGTTにおいて30、60、90分目の最大p−グルコース≧11.1mmol/L
c)OGTT時の120分間のp−グルコース≧7.8mmol/L
d)HbA1c≧39mmol/mol
のいずれかによって規定される正常から糖代謝異常への変化
糖代謝異常は2回目の来院時に確認しなければならない。このエンドポイントをベースラインスクリーニング時に正常な糖代謝を有した小児の群に使用する。
・追跡1、2、3および4年目における臨床的1型糖尿病と診断された被験体の割合
・ベースライン来院から臨床的1型糖尿病の診断までの期間
・種々の時点における以下の枢要な代謝可変量のベースラインからの変化:HbA1c、IvGTTでの第1相インスリン応答およびK値、OGTTでのp−グルコースおよびCペプチドのAUC、OGTT後120分間のグルコースおよびCペプチド、空腹時のCペプチド、インスリンおよびグルコース
・他の代謝可変量のベースラインからの変化:IvGTTでのCペプチド、グルコースおよびインスリンのAUC、OGTTでのインスリンのAUC、OGTT時のp−グルコース最大変化
症例数:
80例までの小児にDIAPREV−IT 2への参加を依頼する。多数の自己抗体を有する未処置の小児の50%が5年間以内に1型糖尿病を発症することが予測される。この頻度は、これまでに、糖尿病患者の親戚および一般集団において同様に報告されている。処置された小児の20%が同期間内に1型糖尿病を発症する場合、本発明者らは、40+40=80例の小児の群でα=5%で82%の検定力を有することになる。P値<0.05を有意性レベルとして使用する。
処置の安全性と有効性の両方に取り組むために試験データの解析を行なう。統計解析の前に統計解析計画書(SAP)を作成する。
活性成分名:組換えヒトグルタミン酸デカルボキシラーゼ(rhGAD65)およびカルシフェロール(ビタミンD)
目的:
主目的
・漸増反復用量のDiamyd(登録商標)をビタミンDと併用して投与することの安全性を評価すること
副次的目的
・漸増反復用量のDiamyd(登録商標)をビタミンDと併用して投与することの免疫系の影響を評価すること
・漸増反復用量のDiamyd(登録商標)をビタミンDと併用して投与する前と後において糖尿病状態の可変量をDiamydとプラセボで比較すること
試験デザイン:
本試験は、2群での多施設無作為二重盲検プラセボ対照比較臨床試験である。適格患者に、最初のDiamyd(登録商標)注射の前の1ヶ月間、1日あたりビタミンDを経口で投与する。1ヶ月目(ベースライン)から全患者に維持用量のビタミンDをさらに5ヶ月間投与する。
処置群の説明:
患者を適格性について、無作為化の2〜4週間前のスクリーニングの来院時(−14〜28日目)に評価する。すべての適格患者に1日目から、1日あたり7000IUのビタミンDを経口で1ヵ月間(month days)、最初のDiamyd(登録商標)/プラセボ注射前にビタミンDレベルが>70nM/Lより上になることが確実になるように投与する。1ヶ月目(ベースライン)から全患者に、1日あたり2000IUの維持用量のビタミンDをさらに5ヶ月間投与する。
・およそ20人の患者を、漸増用量のDiamyd(登録商標)の皮下注射、ベースライン(1ヶ月目)から開始して以下のとおり:0.4;0.8;2;3.2;4;6.4;8;12;16;20;24、32、40μgのDiamyd(登録商標)を毎週の投与に割り付け、それ以降は、40μgのDiamyd(登録商標)を15週目から27週目まで2、4および8週間空けて投与する。その後は、40μgのDiamyd(登録商標)を8〜12週間毎に1年間投与する。ビタミンDは上記のとおりに投与する(1日目から)。
エンドポイント:
一次エンドポイント:
漸増反復用量のDiamyd(登録商標)をビタミンD処置と併用して投与することの安全性を6、15および30ヶ月目に評価すること。
・注射部位の反応
・有害事象(AE)の発生
・検査測定値(生化学検査および血液検査)
・尿検査(微量アルブミン尿症、クレアチニン)
・神経学的評価を含む身体検査
・GAD65AB力価(GADA)
二次エンドポイント:
漸増反復用量のDiamyd(登録商標)をビタミンD処置と併用して投与する前と後において、Diamydおよびプラセボとの間の免疫系の影響および糖尿病状態の可変量を15ヶ月目と30ヶ月目に評価すること。
・炎症マーカー(TNF−α、IL−1β、IL−2、IL−17)
・細胞媒介性免疫応答のTh2逸脱(IFN−γ、TNF−α、IL−1βおよびIL−17に対するIL−5、10、13の比の増大として観察される)
・制御性T細胞の増加
内因性インスリン分泌の効果を評価するための可変量:
・ヘモグロビンA1c(HbA1c),ベースラインとその後の来院時との間の変化
・体重1kgあたり24時間あたりの内因性インスリン量,ベースラインとその後の来院時との間の変化
・低血糖症の自己報告の症状発現の回数
・空腹時Cペプチド,ベースラインとその後の来院時との間の変化
・MMTT時の0から120分までのCペプチドのAUC平均値,ベースラインとその後の来院時との間の変化
・MMTT時の30、60、90および120分目におけるCペプチド測定値
・MMTT時の最大Cペプチド、ベースラインとその後の来院時との間の変化
・0.2nmol/Lより上の最大被刺激Cペプチドレベルを有する患者の割合
症例数:
これは、種々の処置が安全であるかどうかを調べるだけの試験であり、β細胞機能および/または免疫系に対してマイナスの効果を引き起こさないため、実際の症例数計算は行なわない。有害事象および他の安全性データは記述的にまとめる。免疫学的パラメータおよび糖尿病状態の可変量は記述的にまとめる。
Claims (86)
- 少なくとも1種類のβ細胞自己抗原を含む組成物を、50ナノモル/リットルより上の血清ビタミンDレベルを有する被験体に投与することを含む、自己免疫疾患の予防および/または処置のための方法。
- 該β細胞(cella)自己抗原が、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)、インスリノーマ抗原−2、ZnT8、膵島特異的グルコース−6−リン酸触媒サブユニット関連タンパク質(IGRP)、クロモグラニンA、インスリン、B鎖インスリン、プロインスリンまたはプレプロインスリンからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 該被験体が50〜150ナノモル/リットル、例えば60〜100ナノモル/リットル、75〜100ナノモル/リットルまたは100〜1500ナノモル/リットルの血清ビタミンDレベルを有する被験体である、請求項1または2に記載の方法。
- さらに、該血清ビタミンDレベルを調整するための該被験体の前処置を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 該被験体の前処置が、少なくとも1種類のβ細胞自己抗原を含む該組成物を前記被験体に投与する前に好ましくは7〜90日間のビタミンDおよび/またはビタミンDアナログの投与および/またはUVB線への曝露を含む、請求項4に記載の方法。
- 7000〜70000IU/週の量の3〜48ヶ月のビタミンDおよび/またはビタミンDアナログの投与を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- さらに、シクロオキシゲナーゼ阻害薬を該被験体に投与することを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 該シクロオキシゲナーゼ阻害薬が、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、アセチルサリチル酸、ジフルニサル(ドロビッド)、サリチル酸、サルサラート(ジサルシド)、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよびニメスリドからなる群より選択される、請求項7に記載の方法。
- さらに、CTLA4化合物、例えばアバタセプトを該被験体に投与することを含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- さらに、TNF−α阻害薬を該被験体に投与することを含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 該TNF−α阻害薬が、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブおよびインフリキシマブからなる群より選択される、請求項10に記載の方法。
- さらに、γ−アミノ酪酸またはγ−アミノ酪酸アナログを該被験体に投与することを含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 該被験体に請求項51〜58のいずれか1項に記載の組成物を投与することを含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 該β細胞自己抗原(autoanigen)を含む組成物をリンパ管内注射、リンパ節内への直接注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射、鼻腔内、経粘膜もしくは舌下適用;あるいは経口、例えば、錠剤、ペレット剤、顆粒剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の液剤、懸濁剤、乳剤、スプレー剤としての投与、または乾燥粉末化形態を液体媒体で再構成したものとしての投与によって投与することを含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 該β細胞自己抗原を含む該組成物をリンパ管内注射またはリンパ節内への直接注射によって投与することを含む、請求項14に記載の方法。
- 該β細胞自己抗原が、使用される自己抗原ごとの注射1回あたり1〜15μg、より好ましい2〜10μg、最も好ましい2〜5μgの量で投与される、請求項15に記載の方法。
- 該β細胞自己抗原を含む組成物を少なくとも2回、より好ましい少なくとも3回、最も好ましい少なくとも4回投与することを含み、各投与を少なくとも14日間空ける、より好ましくは少なくとも30日間空ける、請求項15または16に記載の方法。
- 該β細胞自己抗原を増大用量で数週間、数ヶ月間または数年間にわたって投与することを含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 該β細胞自己抗原を含む組成物が、3〜4ヶ月間の最初の処置期間では1〜4週間空けて、任意選択で、6〜9ヶ月間の連続処置期間では2〜3ヶ月空けて投与される、請求項18に記載の方法。
- 該β細胞自己抗原の量を、処置期間の開始時の1回の投与あたり1〜5μgから最終投与において1回の投与あたり約40〜100μgまで増大させる、請求項18または19に記載の方法。
- 被験体に、少なくとも1種類のβ細胞自己抗原を含む組成物をリンパ管内注射またはリンパ節内への直接注射によって投与することを含む、自己免疫疾患の予防および/または処置のための方法。
- 該β細胞自己抗原が、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)、インスリノーマ抗原−2、ZnT8、膵島特異的グルコース−6−リン酸触媒サブユニット関連タンパク質(IGRP)、クロモグラニンA、インスリン、B鎖インスリン、プレプロインスリンまたはプロインスリンからなる群より選択される、請求項21に記載の方法。
- 該β細胞自己抗原が、使用される自己抗原ごとの注射1回あたり1〜15μg、より好ましい2〜10μg、最も好ましい2〜5μgの量で投与される、請求項21に記載の方法。
- 該β細胞自己抗原を含む組成物を少なくとも2回、より好ましい少なくとも3回、最も好ましい少なくとも4回投与することを含み、各投与を少なくとも14日間空ける、より好ましくは少なくとも30日間空ける、請求項21、22または23に記載の方法。
- さらに、シクロオキシゲナーゼ阻害薬を該被験体に投与することを含む、請求項21〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 該シクロオキシゲナーゼ阻害薬が、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、アセチルサリチル酸、ジフルニサル(ドロビッド)、サリチル酸、サルサラート(ジサルシド)、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよびニメスリドからなる群より選択される、請求項25に記載の方法。
- さらに、CTLA4化合物、例えばアバタセプトを該被験体に投与することを含む、請求項21〜26のいずれか1項に記載の方法。
- さらに、TNF−α阻害薬を該被験体に投与することを含む、請求項21〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 該TNF−α阻害薬が、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブおよびインフリキシマブからなる群より選択される、請求項28に記載の方法。
- さらに、ビタミンD、ビタミンDアナログ、チロシンキナーゼ阻害薬、γ−アミノ酪酸もしくはγ−アミノ酪酸アナログを該被験体に投与すること、および/または該被験体をUVB線に曝露することを含む、請求項21〜29のいずれか1項に記載の方法。
- ビタミンDおよび/またはビタミンDアナログの投与および/またはUVB光への曝露が、少なくとも1種類のβ細胞自己抗原を含む組成物を前記被験体に投与する前に7〜90日間行なわれる、請求項30に記載の方法。
- 7000〜70000IU/週の量の3〜48ヶ月のビタミンDおよび/またはビタミンDアナログの投与を含む、請求項30または31に記載の方法。
- 該被験体に請求項51〜58のいずれか1項に記載の組成物を投与することを含む、請求項21〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 被験体に少なくとも1種類のβ細胞自己抗原を、漸増用量で数週間、数ヶ月間または数年間にわたって投与することを含む、自己免疫疾患の予防および/または処置のための方法。
- 該β細胞自己抗原が、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)、インスリノーマ抗原−2、ZnT8、膵島特異的グルコース−6−リン酸触媒サブユニット関連タンパク質(IGRP)、クロモグラニンA、インスリン、B鎖インスリン、プレプロインスリンまたはプロインスリンからなる群より選択される、請求項34に記載の方法。
- 該β細胞自己抗原を含む組成物を、3〜4ヶ月間の最初の処置期間では1〜4週間空けて、任意選択で、6〜9ヶ月間の連続処置期間では2〜3ヶ月空けて投与する、請求項34に記載の方法。
- 該β細胞自己抗原の量を、処置期間の開始時の1回の投与あたり1〜5μgから最終投与において1回の投与あたり約40〜100μgまで増大させる、請求項34、35または36に記載の方法。
- さらに、シクロオキシゲナーゼ阻害薬を該被験体に投与することを含む、請求項34〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 該シクロオキシゲナーゼ阻害薬が、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、アセチルサリチル酸、ジフルニサル(ドロビッド)、サリチル酸、サルサラート(ジサルシド)、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよびニメスリドからなる群より選択される、請求項38に記載の方法。
- さらに、CTLA4化合物、例えばアバタセプトを該被験体に投与することを含む、請求項34〜39のいずれか1項に記載の方法。
- さらに、TNF−α阻害薬を該被験体に投与することを含む、請求項34〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 該TNF−α阻害薬が、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブおよびインフリキシマブからなる群より選択される、請求項41に記載の方法。
- さらに、ビタミンD、ビタミンDアナログ、チロシンキナーゼ阻害薬、γ−アミノ酪酸もしくはγ−アミノ酪酸アナログを該被験体に投与すること、および/または該被験体をUVB線に曝露することを含む、請求項34〜42のいずれか1項に記載の方法。
- ビタミンDおよび/またはビタミンDアナログの投与および/またはUVB光への曝露が、少なくとも1種類のβ細胞自己抗原を含む組成物を前記被験体に投与する前に7〜90日間、例えば、7000〜70000IU/週の量の3〜48ヶ月のビタミンDおよび/またはビタミンDアナログの投与が行なわれる、請求項43に記載の方法。
- 該被験体に請求項51〜58のいずれか1項に記載の組成物を投与することを含む、請求項34〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 該β細胞自己抗原を含む組成物をリンパ管内注射、リンパ節内への直接注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射、鼻腔内、経粘膜もしくは舌下適用;あるいは経口、例えば、錠剤、ペレット剤、顆粒剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の液剤、懸濁剤、乳剤、スプレー剤としての投与、または乾燥粉末化形態を液体媒体で再構成したものとしての投与によって投与することを含む、請求項34〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 該β細胞自己抗原を含む組成物をリンパ管内注射またはリンパ節内への直接注射によって投与することを含む、請求項46に記載の方法。
- 該β細胞自己抗原が、使用される自己抗原ごとの注射1回あたり1〜15μg、より好ましい2〜10μg、最も好ましい2〜5μgの量で投与される、請求項47に記載の方法。
- 該β細胞自己抗原を含む組成物を少なくとも2回、より好ましい少なくとも3回、最も好ましい少なくとも4回投与することを含み、各投与を少なくとも14日間空ける、より好ましくは少なくとも30日間空ける、請求項47または48に記載の方法。
- 該自己免疫疾患が1型糖尿病または自己免疫性糖尿病である、請求項1〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 各々の表面上に少なくとも1種類の第1の抗原と少なくとも1種類の第2の抗原が固定化された複数の粒子を含む組成物であって、該第1の抗原がβ細胞自己抗原であり、該第2の抗原が寛容原またはβ細胞自己抗原のいずれかであり、さらに任意選択で、医薬的に許容され得るアジュバント、賦形剤、溶媒および/またはバッファーを含む組成物。
- すべてのβ細胞自己抗原が、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)、インスリノーマ抗原−2、ZnT8、膵島特異的グルコース−6−リン酸触媒サブユニット関連タンパク質(IGRP)、クロモグラニンA、インスリン、B鎖インスリン、プレプロインスリンまたはプロインスリンからなる群より選択される、請求項51に記載の組成物。
- 該少なくとも1種類のβ細胞自己抗原がグルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)である、請求項51または52に記載の組成物。
- 該少なくとも1種類のβ細胞自己抗原がGAD−65である、請求項51〜53のいずれか1項に記載の組成物。
- 第2の抗原が寛容原である、請求項51〜54のいずれか1項に記載の組成物。
- 寛容原が天然ヒトタンパク質、例えばIL−10、ヒト血清アルブミンもしくはヘモグロビンまたはγ−アミノ酪酸である、請求項55に記載の組成物。
- 該粒子が水酸化アルミニウム(ミョウバン)粒子、リポソーム、ナノ粒子、金粒子または生分解性粒子である、請求項51〜56のいずれか1項に記載の組成物。
- 各粒子の表面上に、寛容原およびβ細胞自己抗原からなる群より選択される2、3、4、5、6、7、8、9または10種類の異なる抗原が固定化されている、請求項51〜57のいずれか1項に記載の組成物。
- i)少なくとも1種類のβ細胞自己抗原と、
iia)ビタミンD、ビタミンDアナログ、チロシンキナーゼ阻害薬、γ−アミノ酪酸およびγ−アミノ酪酸アナログからなる群より選択されるIL−10誘発性化合物;ならびに
iib)ナイーブCD4+ T細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害薬、CTLA−4化合物またはTNFα阻害薬
のうちの少なくとも1種類;
と、任意選択で、医薬的に許容され得るアジュバント、賦形剤、溶媒および/またはバッファーと
を含む組成物。 - 該少なくとも1種類のβ細胞自己抗原が、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)、インスリノーマ抗原−2、ZnT8、膵島特異的グルコース−6−リン酸触媒サブユニット関連タンパク質(IGRP)、クロモグラニンA、インスリン、B鎖インスリン、プレプロインスリンまたはプロインスリンからなる群より選択される、請求項59に記載の組成物。
- 該少なくとも1種類の自己抗原がGAD−65である、請求項59に記載の組成物。
- iia)ビタミンD、ビタミンDアナログ、チロシンキナーゼ阻害薬、γ−アミノ酪酸およびγ−アミノ酪酸アナログからなる群より選択されるIL−10誘発性化合物
を含むものである、請求項59〜60のいずれか1項に記載の組成物。 - 該IL−10誘発性化合物がビタミンDまたはビタミンDアナログである、請求項62に記載の組成物。
- 該IL−10誘発性化合物がチロシンキナーゼ阻害薬、例えばダサチニブ、ボスチニブ、サラカチニブ、イマチニブ、スニチニブまたはその組合せである、請求項62に記載の組成物。
- iib)ナイーブCD4+ T細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害薬、CTLA−4化合物またはTNFα阻害薬
を含むものである、請求項59〜64のいずれか1項に記載の組成物。 - ナイーブCD4+ T細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物がシクロオキシゲナーゼ阻害薬である、請求項65に記載の組成物。
- 該シクロオキシゲナーゼ阻害薬が、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、アセチルサリチル酸、ジフルニサル(ドロビッド)、サリチル酸、サルサラート(ジサルシド)、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよびニメスリドからなる群より選択される、請求項66に記載の組成物。
- ナイーブCD4+ T細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物がCTLA−4化合物、例えばアバタセプトである、請求項65に記載の組成物。
- ナイーブCD4+ T細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物がTNF−α阻害薬である、請求項65に記載の組成物。
- 該TNF−α阻害薬が、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブおよびインフリキシマブからなる群より選択される、請求項69に記載の組成物。
- iia)ビタミンD、ビタミンDアナログ、チロシンキナーゼ阻害薬、γ−アミノ酪酸およびγ−アミノ酪酸アナログからなる群より選択されるIL−10誘発性化合物;ならびに
iib)ナイーブCD4+ T細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害薬、CTLA−4化合物またはTNFα阻害薬
を含むものである、請求項59〜70のいずれか1項に記載の組成物。 - 請求項51〜58に記載の組成物を含む、請求項59〜71のいずれか1項に記載の組成物。
- 医薬としての使用のための請求項51〜72のいずれか1項に記載の組成物。
- 自己免疫疾患、例えば1型糖尿病または自己免疫性糖尿病の予防および/または処置のための方法における使用のための請求項51〜72のいずれか1項に記載の組成物。
- 自己免疫疾患の予防および/または処置のための方法が請求項1〜50のいずれか1項に記載の方法である、請求項74に記載の使用のための組成物。
- i)β細胞自己抗原を含む組成物と、
iia)ビタミンD、ビタミンDアナログ、チロシンキナーゼ阻害薬、γ−アミノ酪酸およびγ−アミノ酪酸アナログからなる群より選択されるIL−10誘発性化合物を含む組成物;ならびに
iib)ナイーブCD4+ T細胞を活性化させる樹状細胞の能力を低下させる化合物、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害薬、CTLA−4化合物またはTNFα阻害薬を含む組成物
のうちの少なくとも1種類と
を備えた医薬品キット。 - 該β細胞自己抗原が、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)、インスリノーマ抗原−2、ZnT8、膵島特異的グルコース−6−リン酸触媒サブユニット関連タンパク質(IGRP)、クロモグラニンA、インスリン、B鎖インスリン、プロインスリンまたはプレプロインスリンからなる群より選択される、請求項76に記載の医薬品キット。
- 該β細胞自己抗原がGAD−65である、請求項76または77に記載の医薬品キット。
- 少なくとも1種類の組成物がビタミンDまたはビタミンDアナログを含むものである、請求項76〜78のいずれか1項に記載の医薬品キット。
- 少なくとも1種類の組成物が、チロシンキナーゼ阻害薬、例えばダサチニブ、ボスチニブ、サラカチニブ、イマチニブ、スニチニブまたはその組合せを含むものである、請求項76〜79のいずれか1項に記載の医薬品キット。
- 少なくとも1種類の組成物がγ−アミノ酪酸およびγ−アミノ酪酸アナログを含むものである、請求項76〜80のいずれか1項に記載の医薬品キット。
- 少なくとも1種類の組成物が、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えばイブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン、アセチルサリチル酸、ジフルニサル(ドロビッド)、サリチル酸、サルサラート(ジサルシド)、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよびニメスリドを含むものである、請求項76〜81のいずれか1項に記載の医薬品キット。
- 少なくとも1種類の組成物が、CTLA−4化合物、例えばアバタセプトを含むものである、請求項76〜82のいずれか1項に記載の医薬品キット。
- 少なくとも1種類の組成物が、TNFα阻害薬、例えば(such as of)アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブおよびインフリキシマブを含むものである、請求項76〜83のいずれか1項に記載の医薬品キット。
- β細胞自己抗原を含む組成物が請求項51〜58のいずれか1項に記載の組成物である、請求項76〜84のいずれか1項に記載の医薬品キット。
- 請求項1〜50のいずれか1項に記載の方法における使用のためのβ細胞自己抗原。
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