JP7413254B2 - 改善された免疫療法 - Google Patents
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Description
本発明は、概して、免疫学、特に免疫療法の分野に関する。より具体的には、本発明は、1型糖尿病または自己免疫性糖尿病などの自己免疫性疾患の予防および/または治療に属する。本発明は、このような疾患の予防および/または治療において特に有用なバイオマーカーおよび投与レジメンを提供する。
1型糖尿病(T1D)の治療は、生涯続くインスリン投与からなるが、この補充療法では、重篤な合併症が十分に予防されない。疾患の進行を遅延または停止させるための試みがこれまで数十年間継続されているが、発症して間もないT1D患者の臨床介入試験では、効力が無いまたは限定的であることが示されており、このことから、動物モデルからヒトT1Dへの変換が複雑であることが強調される。自己抗原による免疫調節は、最も特異的かつ安全なT1D治療となり得る。グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)65を水酸化アルミニウムと共に配合したもの(GAD-alum)が皮下投与された際、T1Dを発症して間もない子供および青年における残存インスリン分泌の保存に効力が示されたが、続いて実施された第II相および第III相の試験は一次転帰(primary outcomes)に到達しなかった。しかしながら、第III相試験にて、あらかじめ指定されたサブグループにおいて著しい効力が示され、かつ、インフルエンザワクチンを間を空けずに投与したこと(close administration)が当該試験の転帰に影響を及ぼした可能性が示された。したがって、GAD-alumでの治療は、有益である可能性はあるが十分に有効ではなかったと考えるのが最も妥当である。
第1の時点において上記患者から得られた血液、血漿、または血清の第1の試料中、および、それより後の第2の時点において上記患者から得られた血液、血漿、または血清の第2の試料中の、
・GADA IgGサブクラスの分布、
・GADAレベル、
・リンパ球から分泌されるサイトカインの分布、および
・GADまたはCD3/CD28ビーズの存在下におけるリンパ球増殖のうち少なくとも1つを測定する工程と、
得られた測定値を比較する工程とを含み、
上記第2の試料中で測定されたものを、上記第1の試料中で測定されたものと比較した際の、上記GADA IgGサブクラスの分布における、IgG2、IgG3、および/もしくはIgG4の相対量の増加、またはIgG1の相対量の減少;GADAレベルの増加;上記リンパ球から分泌されるサイトカインの分布における、IL-13および/もしくはIL-5の相対量の増加、またはIFNγおよび/もしくはTNFαの相対量の減少;ならびに/または、GADもしくはCD3/CD28ビーズの存在下におけるリンパ球増殖の低下は、有効な免疫療法であることを示唆する、方法に関する。
対象にGADを投与する工程と、
上述される方法によって上記免疫療法の効力の評価を得る工程と、
上記評価に基づいて、GADの投薬量および/または投与経路を調整する工程とを含む、方法に関する。
ビタミンDの投与を、1日目に開始して3~6か月間継続する工程と、
GADをリンパ節内に、3回、それぞれ30、60、および90日目に投与する工程と、
リンパ節内へのGADの4回目の投与を、1日目の後12~18か月目に行なう工程を含む、方法に関する。
本明細書中において使用されるすべての用語および表現は、他の表現が本開示の文脈から明らかである場合以外は、本出願の出願日において当業者により与えられた意味を有することが意図される。しかしながら、明確さを期して、いくつかの用語および表現が、以下に明白に定義される。
GABA:ガンマ-アミノ酪酸
GADA:グルタミン酸デカルボキシラーゼ自己抗体
LN:リンパ節
PBMC:末梢血単核細胞
SC:皮下
Th:Tヘルパー
T1D:1型糖尿病
本発明者らは、多くのバイオマーカーと、GADを使用する免疫療法の臨床転帰とが、どのような相関関係にあるのかについて研究した。実験部分に記載される結果から、GADを使用する療法の効力の評価に使用できる複数のバイオマーカーが特定される。この研究に含まれるバイオマーカーについて、治療前には特異的免疫シグネチャは特定されなかったが、代謝転帰が改善された患者、すなわち、HbA1cおよびインスリン要求が低下してC-ペプチド分泌の保存が良好となった患者は、何らかの共通した免疫上の相関を有するようであった。
第1の時点において上記患者から得られた血液、血漿、または血清の第1の試料中、および、それより後の第2の時点において上記患者から得られた血液、血漿、または血清の第2の試料中の、
・GADA IgGサブクラスの分布、
・GADAレベル、
・リンパ球から分泌されるサイトカインの分布、および
・GADまたはCD3/CD28ビーズの存在下におけるリンパ球増殖のうち少なくとも1つを測定する工程と、
得られた測定値を比較する工程とを含み、
上記第2の試料中で測定されたものを、上記第1の試料中で測定されたものと比較した際の、上記GADA IgGサブクラスの分布における、IgG2、IgG3、および/もしくはIgG4の相対量の増加、またはIgG1の相対量の減少;GADAレベルの増加;上記リンパ球から分泌されるサイトカインの分布における、IL-13および/もしくはIL-5の相対量の増加、またはIFNγおよび/もしくはTNFαの相対量の減少;ならびに/または、GADもしくはCD3/CD28ビーズの存在下におけるリンパ球増殖の低下は、有効な免疫療法であることを示唆する、方法に関する。
・GADA IgGサブクラスの分布、
・GADAレベル、
・リンパ球から分泌されるサイトカインの分布、および
・リンパ球増殖
のうち、少なくとも2つ、少なくとも3つ、または4つが、上記血液、血漿、または血清の第1の試料中および上記血液、血漿、または血清の第2の試料中において測定される。
対象にGADを投与する工程と、
上述される方法によって上記免疫療法の効力の評価を得る工程と、
上記評価に基づいて、GADの投薬量および/または投与経路を調整する工程とを含む、方法に関する。
ビタミンDの投与を、1日目に開始して3~6か月間継続する工程と、
GADを上記対象のリンパ節内に、3回、それぞれ30、60、および90日目に投与する工程と、
上述される方法によって上記免疫療法の効力の評価を得る工程とを含み、
上記得られた測定値の比較が、有効な免疫療法であることを示唆しない場合、次いで、上記GADの投薬量の調整は、リンパ節内へのGADの4回目の投与を、1日目の後12~18か月目に行なうことを含む。
ビタミンDの投与を、1日目に開始して3~6か月間継続する工程と、
GADをリンパ節内に、3回、それぞれ30、60、および90日目に投与する工程と、
リンパ節内へのGADの4回目の投与を、1日目の後12~18か月目に行なう工程とを含む、方法に関する。
a)特異的抗原を寛容化するために、少なくとも1種の自己抗原もしくはその断片、または、上記に列記される自己免疫性および炎症性疾患のうち少なくとも1種に関する分子をコードする核酸、プラスミド、もしくはベクターを投与する工程と(一実施形態において、自己抗原は、血清ビタミンDレベルが50~150nM/l、より好ましくは75~100nM/l、最も好ましくは100~150nM/lである場合に投与される。)、
b)APCの能力の成熟を妨げるために、上記に列記される、ビタミンD、ビタミンD類似体、ガンマ-アミノ酪酸、ガンマ-アミノ酪酸類似体、およびチロシンキナーゼ阻害剤からなる群より選択される少なくとも1種のIL-10誘発性化合物を上記個体に投与する工程と(一実施形態において、IL-10誘発は、UVB光曝露の使用によって増大または達成される。)、
c)免疫系の能力によって、ナイーブなTCおよびBCが活性化され、活性化されたメモリーリンパ球からの応答が呼び戻されるのを妨げるために、上記に列記される、NSAID化合物、CTLA-4化合物、またはTNFアルファ阻害剤などの化合物を投与する工程と
を含む、方法を提供する。
(a)抗原提示樹状細胞(dendritric cells)が免疫系に対して寛容様式で抗原ペプチドを提示する能力を強化するための、ビタミンD(Vit D)の複数回投与と、
b)当該自己抗原に対する耐性の回復または誘発に十分な量にて投与される、製薬学的担体中に配合されたGAD65などの自己抗原と、任意に、
c)たとえば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(イブプロフェンなど)またはより明白にはcox-2もしくはcox-1阻害剤といった、抗炎症性化合物の治療用量と
を投与する工程を含む、方法を開示する。
いくつかの態様において、本発明に係る方法、組成物、およびキットは、IL-10誘発性化合物を使用する。
いくつかの態様において、本発明に係る方法、組成物、およびキットは、1種以上のシクロオキシゲナーゼ阻害剤を使用する。
いくつかの態様において、本発明に係る方法、組成物、およびキットは、細胞毒性T-リンパ球関連抗原4免疫グロブリンなどの、CTLA-4化合物を使用する。
いくつかの態様において、本発明に係る方法、組成物、およびキットは、アダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、またはインフリキシマブなどの、TNFアルファ阻害剤を使用する。さらなる具体的な実施形態によれば、TNFアルファ阻害剤は、アダリムマブである。他のさらなる具体的な実施形態によれば、TNFアルファ阻害剤は、セルトリズマブである。他のさらなる具体的な実施形態によれば、TNFアルファ阻害剤は、エタネルセプトである。他のさらなる具体的な実施形態によれば、TNFアルファ阻害剤は、ゴリムマブである。他のさらなる具体的な実施形態によれば、TNFアルファ阻害剤は、インフリキシマブである。
以下に提供される実施例は、本発明のいくつかの態様および実施形態を例示することを意図する。これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではなく、本発明の範囲を限定するのは、付属の請求項である。
方法
手順
パイロット試験(NCT02352974)に参加したT1D患者の群(n=6)に、4μgのGAD-alum(Diamyd Medical、ストックホルム)を、鼠蹊部のリンパ腺内に1回目注射し、続いて、追加免疫注射を2回、4μgずつ1か月間隔で注射した。平行して、ビタミンD 2000U/dを与えた。これとは別の患者のコントロール群(n=6)で、GAD-alum 各20μgを1か月間隔で2回皮下注射し、平行してビタミンD 2000U/dを与えた群を、暗号開示前の盲検条件下において、年齢および性別を調和させるために、かつ、他に記載される二重盲検プラセボ対照試験(NCT01785108)(図1)の参加者から試料を入手できるか否かに応じて、選択した。
臨床分析を、スウェーデンのLinkoeping大学(Linkoeping University)にて行なった。血液および血清試料を、ベースラインにて、ならびに、LN群では30、60、90、および180日後、SC群では15、45、90、および180日後に採取した。試料は午前中に採取し、24時間以内に、Leucosep(Greiner Bio One)を製造元の説明書の通りに使用して、PBMCを単離した。
血清GAD自己抗体(GADA)およびIA-2Aを、全く同一に、放射性結合アッセイにより、以前に記載される35S標識組換えヒトGAD65を使用して、推定した。セファロースタンパク質Aを使用して、遊離体の抗体結合標識GAD65を分離した。この研究室が参加した糖尿病自己抗体標定プログラム(diabetes autoantibody standardization program)(IASP)によって、GADAアッセイの感受性は70%、特異性は100%であり、IA-2Aに対する感受性は99%、特異性は100%であったことが示された。
増殖アッセイ用に、PBMCを細胞106個/mlにてAIM-V培地中に再懸濁し、丸底96ウェルプレート中において、5μg/ml rhGAD65(Diamyd Medical、ストックホルム、スウェーデン)の存在下、ポジティブコントロールとしてCD3/C28ビーズ(Gibco、Life Technologies AS,オスロ、ノルウェイ)の存在下、および培地単独中にて、各3通りずつ(細胞2×105個/ウェル)、インキュベートした。3日後、細胞に、18時間かけて0.2μCiの[3H]チミジン/ウェル(Perkin Elmer)を瞬間適用して、その後回収した。増殖を、1450 Wallac MicroBeta counter(Perkin Elmer、シェルトン、CT、米国)を使用して記録し、各培養条件について3通りの平均を培地単独の3通りの平均で除したものを計算して、刺激指標(SI)として表した。
サイトカイン定量およびフローサイトメトリー用に、百万個のPBMCを、20μM β-メルカプトエタノール(Sigma-Aldrich、セントルイス、MO、米国)を添加したAIM-V培地1ml中に希釈して、7日間、37℃にて、5%CO2中、5μg/ml rh-GAD65の存在下において培養した。さらなるウェルに培地単独およびCD3/CD28ビーズを入れたものを、各試料について、それぞれネガティブコントロールおよびポジティブコントロールとして使用した。7日後、PBMCを上清から分離して、上清は、マルチプレックス複数の蛍光色素分析に使用するまで-70において保存し、細胞は、フローサイトメトリーに直接使用した。
フローサイトメトリー解析用に、PBMCを、β-メルカプトエタノールと共に、AIM-V培地中、37℃にて、5%CO2で、7日間、5μg/ml組換えGAD65を添加してまたは添加せずに、インキュベートした。インキュベート後、細胞を、0.1%BSA含有PBS中において洗浄し、続いて、Alexa-700標識抗CD3(クローンUCHT1、BD Biosciences)、Pacific Blue標識抗CD4(クローンRPA-T4、BD Biosciences)、アロフィコシアニン(APC)-H7標識抗CD8(クローンSK1、BD Biosciences)、PerCP-Cy5.5標識抗CD45RA(クローンHI100、BD Biosciences)、フィコエリトリン(PE)標識抗CCR7(クローンG043H7、Biolegend)、FITC標識抗CD127(クローンeBioRDR5、eBioscience)、およびPE-Cy7標識抗CD25(クローンBC96、eBioscience)を用いて染色した。表面染色後、細胞を固着させて、FOXP3染色バッファーセット(eBioscience)を製造元の説明書の通りに使用して、透過処理した。次いで、細胞を、APC標識抗FOXP3(クローンPCH101、eBiosciences)を用いて染色し、FACS Aria III(Becton Dickinson)にて、FACS Diva v8ソフトウェア(Becton Dickinson)を実行して取得した。データを、Kaluza v1.3(Beckman Coulter)を使用して分析した。
データ分布を、コルモゴロフ-スミルノフ検定(Komolgorov-Smirnov test)を使用して試験した。正規分布に従う変数を平均として提示し、群間の差異を、Paired samples testによって計算した。群間の差異を、スチューデントT検定を使用して計算した。非正規分布の変数については、ノンパラメトリック検定を適用した(ウィルコクソン検定に関する試料およびマン・ホイットニー検定)。カテゴリー変数間の差異を、カイ二乗検定(χ2検定)によって計算した。確率レベルが<0.05であった場合に、統計学的に有意とみなした。計算を、IBM SPSS Statistics version 23(IBM SPSS、アーモンク、NY、米国)にて行ない、挿入グラフを、GraphPad Prism 5 for Windows(GraphPad Software、ラホヤ、CA、米国)を用いて作成した。
患者を、GAD-alum注射をリンパ節(LN)に行なった患者と皮下(SC)に行なった患者とに階層化した。性別分布は両群とも同じであったが、平均年齢は、SC群(14歳)よりもLN患者(22歳)の方が高かった(p<0.001)。ベースラインにおいて、両群のベースライン平均C-ペプチド(空腹時、最大刺激、およびAUC)は類似していた。治療前のHbA1c値はLN患者の方が高く、当該患者ではインスリン用量が低かった(p>0.05)。GADAおよびIA-2A自己抗体レベルについては、両群間に差はなかった(表1)。
GADAレベルが、SCおよびLN共に、GAD-alumの2回目の注射後に増大した(図2a)。しかしながら、低用量のGAD-alumのLN投与では、より高用量のSC注射よりも、GADAレベルが29倍高く誘発された。
次に、培養7日後に採取したPBMC上清中のサイトカイン分泌を分析した。ベースラインサイトカイン分泌は2群で類似していた。
GAD65誘発性の増殖が、LNおよびSCのいずれについても、GAD-alumの2回目の注射によって増加した。LN群への3回目の注射の結果、180日目において増殖が減少したが、SC群においては安定したままであった。CD3/CD28ビーズでの刺激により誘発された増殖は、GAD65に誘発されたものと同じ分布を示した(図4)。
T細胞の分化状態およびGAD65誘発性活性化を監視した。CD8、CD4、および制御性T細胞の分析に続くゲート戦略の代表的な例が示される(図5)。
下記の実施例は、本発明の多様な態様の安全性および効力を確立するために実施できる研究を開示する。当該実施例において使用されるベータ細胞自己抗原は、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)であり、本明細書中において記載される任意の他のベータ細胞自己抗原で置き換えてもよい。
1.1 背景および根拠
世界における子供の1型糖尿病(T1D)発病率は、フィンランドが最も高く、続いてスウェーデンが高く、急速に増加している。T1Dは、我が国の子供および青年にとって、圧倒的に最も一般的、慢性的、重篤、かつ命を脅かす疾患であり、1型糖尿病の発病率は若年成人においても高い。この疾患は、極めて深刻な世界規模の問題になる傾向がある。この疾患は、インスリンの不足または欠如を特徴とする。診断時の残存ベータ細胞機能が良好である患者も数人いるが(1)、すぐに欠損が非常に顕著となり、最終的には完全に欠損する(2、3)。残存インスリン分泌は非常に重要である。稀なケースとして、ベータ細胞の機能が診断後すぐに改善し、グルコース代謝が正常となって、しばらくインスリンが不要となる、すなわち、患者がいわゆる完全寛解に至る場合がある(4)。患者が完全寛解状態にある限り、恐らくは、運動および食事に関する健康的な生活習慣の推奨以外には、積極的な治療は不要である。症状はなく、急性の合併症もなく、完全寛解が続けば、この患者が遅発性合併症を発病する可能性は低い。グルコースまたは脂質代謝にわずかでも異常があると、化学的糖尿病または耐糖能異常の人の場合と同様に、大血管性合併症のリスクが上がる可能性がある。完全寛解は稀であるが、部分寛解は稀ではない(4)。この期間、患者は通常、血中グルコース値が正常に近く、軽度の低血糖さえ示さず、ケトアシドーシス症状も発現しない。生活の質は非常に良好であり、患者は気分良好であると感じ、子供は正常に発育し、制限はほぼ不要で(食事制限があるかもしれないが)、患者は様々な運動をしても低血糖になることはなく、家庭での血中グルコース検査も非常に良好となる。残存インスリン分泌がいくらかでもあれば、ケトアシドーシスのリスクの低減に十分である(5)。さらに、DCCT試験において、中程度の残存インスリン分泌(ベータ細胞刺激に対する応答、血清Cペプチド>0.20pmol/ml)であっても、合併症予防に重要な役割を果たすということが示されている(6)。この作用は、残存インスリン分泌があれば良好な血中グルコース平衡への到達が容易になると考えるのが妥当であろうという事実によるものであり得るが、Cペプチド自体が生理的機能を有する可能性もある。C-ペプチド自体の作用は依然として議論のあるところであるが、実際、Cペプチドが血管透過性に影響を及ぼし、網膜血管の漏れを低減し、特に、神経機能に対して好ましい作用を有することが報告されている(7)。
T1Dの診断時、膵臓のベータ細胞の80~90%が破壊された状態である、ということが言われている。しかしながら、その証拠は乏しく、主要な問題は機能の低下であろう。さらに、患者間の差異が大きく、残存インスリン分泌が非常に良好な患者もいれば、あまり良好でない患者もいる。診断後すぐに、特に積極的なインスリン治療が行なわれると、C-ペプチド産生が増加し、これと並行してインスリン感受性が改善する。良好な代謝調節によって、ベータ細胞にとっての環境および代謝が改善されるようであり、ベータ細胞機能が保存され、これが、良好な代謝調節に寄与する(逆の場合も同じである)。自己免疫プロセスの強度が一定の役割を果たし、1型糖尿病の子供の免疫プロセスは1型糖尿病の成人よりも活発であることが明らかであるようであるが、その過程を予測することは依然として困難である。いくつかの研究では、自己抗体が高濃度となるとこれに続いてインスリン分泌の低下または喪失がより急速になることが示唆されているが、他の研究では、このような関連も、ましてやその逆の関連でさえも、見いだされていない。ベータ細胞の減少または喪失を予測できる細胞介在性免疫の特異的な兆候は現在のところ立証されていないが、本発明者らの研究で、疾患プロセスが、IFNgなどの特定のサイトカインの増加とIL-10、IL-13の減少とを伴う免疫系のT-ヘルパー-1(Th-1)の偏移に関連することを示した。
ずっと以前に、この疾患の初期における積極的なインスリン治療が部分寛解を延長させたという知見があり、この知見は、残存インスリン分泌の改善によって確認および実証し得た(2)。高強度の治療によって、残存ベータ細胞機能が少なくともある程度の期間にわたって改善されるようであるが(8)、さらに長期にわたって好ましい作用を有する可能性もある(9)。積極的な治療は、実験動物において糖尿病を予防するまたは遅らせることが示されているだけでなく、研究により、こうした治療が高リスクの個体において糖尿病を予防できることが示されている(10)。しかしながら、糖尿病予防試験(Diabetes Prevention Trial)において大規模に試験された際には、非経口インスリン治療では糖尿病が予防されなかった(11)。インスリンでの経口治療は一定の作用を有するかもしれず(12)、したがって、さらなる研究が必要である。
1970年代に、T1Dが自己免疫性疾患であることが明らかとなり、その結果、免疫介入が試みられた。本発明者らは、糖尿病の子供に対して世界で最初に免疫介入研究を行なったが、その時すでに、30年前であるが、新たに診断された子供および青年において血漿交換を使用して、いくらかの好ましい作用を得た(13)。この治療の結果、予想外にも、重量64kDの新たなタンパク質を血漿中に発見し(14)、後に、これがグルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)であることを示した。飛躍的な前進(免疫介入の概念の証拠とみなした)はシクロスポリンであり、これが、自己免疫による破壊的プロセスを減速して残存インスリン分泌を改善したことは疑いなく、一方、他の免疫抑制試験では、特に子供において、作用は非常に小さかった(15、16、17)、または、重篤過ぎる有害事象もしくはリスクを示した(18、19)。免疫系を調節する試みとして、本発明者らはフォトフェレーシスを使用した。二重盲検プラセボ対照試験において免疫系に対する作用が明らかに示されたが(20)、臨床作用は非常に小さく、残存ベータ細胞機能の改善はほとんど見られなかった(21)。その結果、免疫介入が成功しないことを受けて、本発明者らは、作用がないかまたは作用が一過性であるニコチン酸アミドおよびジアゾキシドなどの保護剤に関心を向けた(22、23、24)。
アレルギー性疾患の治療において、少量の疾患特異的抗原による免疫療法が、長年にわたって効率的に使用されてきた。この治療の機序はよく分かっていないが、免疫応答の免疫調節および制御性細胞の誘発が示唆された。自己免疫性疾患において、こうした治療が成功したことはないが、試みられるべきである(28)。糖尿病易発性の動物における実験から、熱ショックタンパク質での治療によって糖尿病の発病を遅延できるまたは遅らせ得ることが示された。成人での研究におけるDiapep277ペプチドの使用によって、有害事象をほとんど生じることなく、インスリン分泌の顕著な保存が示された(29)。しかしながら、後に実施された、T1Dを有する子供および青年における試験では(30)、作用は示されなかった。いわゆるLADA(成人の潜伏自己免疫性糖尿病)におけるDiapep277治療での研究が進行中であり、予備試験での結果(2011年12月のドバイでのIDFの報告、および2012年6月のADAでの報告)から、Diapep277での治療によって軽度1型糖尿病の成人におけるベータ細胞機能を保存できることが示唆される。しかしながら、この結果はやや不確かである、というのは、弱いC-ペプチド保存がグルカゴン刺激後にのみ見られたが、混合食負荷試験後には全く作用が見られず、積極的に治療した群とプラセボとの間に免疫マーカーの差異は全く見られなかったためである。インスリンでの積極的治療が実験動物において糖尿病を予防するまたは遅らせるということだけでなく、予備的な非盲検研究によって、こうした治療により、高リスクの個体において糖尿病を予防できることが示された(10)。インスリン(ベータ細胞特異的自己抗原であることが明らかである)が、高リスクの個体における糖尿病の予防を目的として非経口(parentally)投与されたが(DPT)、作用はなく、同じ目的での経口インスリン投与はわずかな作用を有し得る(12)。
1.1.4.1 GADワクチン接種
GAD(グルタミン酸デカルボキシラーゼ)は自己抗原とみなされ得る、というのは、ベータ細胞刺激に対する応答として、島において産生されて、放出が増加するためである。このタンパク質は、自己免疫の免疫プロセスに重大な影響を及ぼすことが示されている(31、32、33、34)。いくつかの研究によって、実際にGADが実験動物において糖尿病を予防できることが示されている(35~42)。GADとウイルスタンパク質との相似点は、治療的作用にとって重要であり得る。観察される作用(免疫プロセスの開始後であっても)から、ヒトにおいても免疫プロセス開始後に同様の作用を予期できる可能性のあることが示唆される。LADA患者における第II相研究において、低用量(Diamyd 20μg)の1回投与によって、プラセボ治療群と比較して、ベータ細胞機能が最長2年間にわたり改善され、副作用はなかった。これ以外の用量も試みられ、4μgは作用を示さず、100μgは20μgと類似する作用を示したが、500μgは作用を示さなかった。これらの用量はいずれも、何年間かの追跡後にも、有害事象を全く示さなかった(43)。CD4+CD25+/CD4- CD25-細胞における比率の変化との関係が見られ、このことから、この作用の機序が示された。こうした有望な背景から、本発明者らは、発症して間もない10~18歳の1型糖尿病患者における第II相研究を開始した。以前に、この治療が緩徐進行LADA患者において作用を有したという考えに基づいて、本発明者らは、介入時にT1D糖尿病持続期間が最長で18か月間である患者を含めた。当該患者らを、1日目および30日目に20μg GAD-alum(Diamyd)をsc投与するものと、プラセボとに、無作為に分けた。作用は30か月後にも著しく、統計学的にも臨床的にも明らかに有意であり(44)、プラセボ群と比較してGAD治療群ではC-ペプチド低下がおよそ半分であった。糖尿病持続期間が<3か月である患者は、追跡初期の15か月間、顕著に良好な作用を有し、ベータ細胞機能の低下はないか、または非常に小さかった。ワクチン接種時に持続期間が<6か月間であった患者において、ほぼすべての作用が見られた。さらに、他の介入治療とは異なり、この作用は有害事象を全く伴わなかったため、この治療は非常に有望なものとなった。48か月後でも、持続期間が<6か月間である治療患者は、C-ペプチドが顕著に保存されており、その時点でも有害事象はなかった(45)。ここまで、GAD治療は非常に期待のもてるものであった。2つの第III相試験が実施され、その一方は、欧州での試験でJohnny Ludvigsson(JL)が主任研究員(PI)を務めたものであり、もう一方は、米国での試験でJerry Palmerが主任研究員(PI)を務めJLが共同研究者を務めたものであった。欧州での試験では、334人の患者を募集して3つの部門に分け、1つ目の部門は1、30、90、および270日目にGAD-alum(Diamyd)20μg、2つ目の部門は1日目および30日目にGADalum 20μgと90日目および270日目にプラセボ、3つ目の部門は1、30、90、および270日目にプラセボとした。一次エンドポイントである、混合食負荷試験(MMTT)後の15か月目における血清C-ペプチドAUCは、達成できなかった(C-ペプチドAUC p=0.1;空腹時C-ペプチド p=0.07)(46)。このことがきっかけとなり、参加企業(Diamyd MedicalおよびJohnson&Johnson)は、第III相試験を早々に打ち切った。しかしながら、この第III相試験によって、いくつかの好ましい作用が示された。それは、いくつかのあらかじめ指定されたサブグループにおいて、統計学的に有意な効力が見られたことであった。さらに、スウェーデン人患者45人は、研究停止の時点で、30か月間目の来診を済ませており、GAD-alum(Diamyd)20μgを2回投与した患者15人は、30か月後に、プラセボと比較して、顕著なC-ペプチド保存を示した。このことは特に注目すべきである、というのは、非北欧国では15か月後に効力が見られていたが、スウェーデン人患者では15か月後には効力が見られていなかったからである。
第III相の無作為化において、活性薬剤を投与した患者は、16~18歳年齢群よりも10~11歳年齢群に多く、一方、年齢が高い方の群においては、活性薬剤よりもプラセボの人数の方が多かった。このことが結果に影響を及ぼした可能性がある。第II相の患者は3月~4月に治療を受けており、3月~4月に治療を受けた第III相の患者も、GAD治療によって顕著な作用を示した。第II相試験においては、ワクチン接種は許可されなかったが、第III相においては、インフルエンザワクチン接種が許可された。残念なことに、H1N1-fluの流行のために、患者のほぼ全員がワクチン接種を受け、そのうちの多くはGADワクチン接種に関連があった。
2013年1月から、第II相DIABGAD-1試験がスウェーデンにおいて進行中である。これは、1型糖尿病を発症して間もない10~18歳の患者60人を、二重盲検プラセボ対照無作為化試験において、GAD-alumを30日間隔で2回各20μg(40μg)投与して治療し、これと組み合わせて、ビタミンD 2000単位を450日間毎日、およびイブプロフェン400mgを90日間毎日投与する試験である。募集は完了しており、打ち切られている。患者60人が無作為化され、それ以外に患者4人がスクリーニング中で、スクリーニング結果を待っている。現時点で、試験している薬物に関連すると判断される重篤な有害事象はなく、GAD-alum注射部位における軽度かつ一過性の反応以外には、当該治療に関係のない有害事象がごくわずかにあるのみである。全患者について6か月間追跡した後に仮分析することが既に予定されており、さらに長期の分析を15および30か月後に行なう予定である。
抗原療法は、リンパ節内のT細胞に抗原を提示して、抗原に対する免疫系と耐性との新たな平衡をつくりだすことを目的とする。これまでの自己免疫性疾患の治療においては、抗原提示/樹状細胞に抗原を提示する(その結果、この抗原提示/樹状細胞が、免疫系のT細胞に抗原を提示することが予期される)目的で、抗原を、経口、鼻腔内、または皮下のいずれかに投与するものであった。しかしながら、動物実験により、リンパ内注射が、強くかつ関連のあるT細胞応答を誘発することが示され(47、48)、アレルギー分野での臨床研究により、リンパ節内への直接の抗原/アレルゲン提示の方が、慣習的な投与よりも有効なようであることが示された(49)。使用するアレルゲンの用量をより少なくすることができ、治療回数を大幅に少なくでき、かつ、これまで治療に関連する有害事象は示されていない。患者の鼠蹊部のリンパ節は容易に到達でき、注射に関連する疼痛は、静脈穿刺よりも小さいとされる(50)。この背景から、本発明者らは、自己免疫形態の1型糖尿病の患者にも同じアプローチを使用できるか否かを調べることを目的としている。倫理的な理由から、本発明者らは、1回目のパイロット試験を成人において行う。
第II相GAD試験の有望な結果と、欧州での第III相試験の一部前向きな結果は、GAD-alum(Diamyd)の投与により自己免疫プロセスを低下させることができ、残存インスリン分泌の保存に寄与し得るという概念を裏付けるものである。以前の研究により、Diamydの用量範囲は20~100μgとするべきであると示されているとおり、リンパ節内への直接投与の場合には、3μgという低用量の3回投与が十分とされるべきである。リンパ節内へのGAD-alum(Diamyd)の直接の注射によって、重篤な有害事象は生じず、所望の免疫学的作用が得られ、かつ効力が改善される(後続の研究で示される)と考えられる。
1型糖尿病の発病率は、世界中の他のどの国よりもフィンランドにおいて高く、続いてスウェーデンにおいて高い。発病率は数十年間上昇し続けている。この疾患は、治癒不可能であり、予防も不可能である。非常に激しく強力で高価な治療を受けても、多くの患者は、命にかかわる重篤な急性および遅発性合併症を生じ、死亡率が大幅に上昇する。診断時、多くの患者は、わずかな残存インスリン分泌を有している。そうである限り、血中グルコースを安定に維持するのは大幅に容易となり、低血糖の発病率およびケトアシドーシスのリスクも低下する。糖尿病患者および糖尿病の子供の親にとっての生活の質は、残存インスリン分泌がある場合の方が良好である。
本発明者らが提示するパイロット研究の目的は、治療に関連した重篤な有害事象を伴わずにGAD-alumをリンパ節内に投与できるか否かについて情報を得ること、および、同じ技術による将来的な第II相試験において1型糖尿病における残存インスリン分泌の保存における効力を改善できるようにすること、である。したがって、本発明者らは、この治療が有害事象を伴うか否か、および、治療レジメンがどのように免疫系に影響するのか、所望のTh-2偏移、T制御性細胞の増加をどのように引き起こすのか、および、望ましくは、残存ベータ細胞機能の保存の指標について知りたいと考える。このパイロット研究において短期間で得られた結果に基づいて(追跡6か月)、本発明者らは、次いで、より大規模の第II相試験を設計して、若年患者を含めて、さらに確かな情報を得たいと考える可能性がある。次いで、主要な長期的目標は、患者にとって許容可能で、安全で、残存インスリン分泌を保存でき、患者の生活の質を改善でき、急性の合併症が少なく、長期的に見て遅発性合併症のリスクが少ない、若年患者における1型糖尿病の発症時の治療を見い出すことである。
目的:
Diamydをリンパ腺内に直接投与することにおける安全性の評価、ならびに、免疫応答(51~54)、および内因性インスリン分泌の保存に対する作用の評価(ベースライン、ならびに6、15、および30か月後において測定)。
Linkoeping大学病院において1型糖尿病を発症して間もない成人患者に、当該研究についての情報を提供し、試験への参加を依頼する。
1.患者および保護者/親より提供されるインフォームドコンセント
2.ADA分類法に準ずる1型糖尿病、糖尿病持続期間<6か月間
3.1型糖尿病診断時に年齢18.00~29.99歳
4.空腹時C-ペプチド≧0.12nmol/ml
5.Pos GADAであるが<50000無作為の単位
6.女性については、妊娠回避に対する合意、および尿妊娠検査で陰性であることが必要
7.GAD-Alum/プラセボの最後の投与後1年間にわたり適切に避妊することについての患者の合意が必要
1.免疫抑制剤療法による治療を以前にまたは現時点で受けている(ただし、局所的または吸入型ステロイドは許容される)
2.あらゆる炎症薬(inflammatory drug)での連続的治療(たとえば、頭痛のため、または発熱に関連して、2~3日間実施される散発的な治療は許容され得る)
3.インスリン以外のあらゆる経口または注入型の抗糖尿病薬物による治療
4.貧血の病歴、またはスクリーニング時における顕著かつ異常な血液検査結果
5.癲癇、頭部外傷、もしくは脳血管事故の病歴、または近位の筋肉における連続的な運動単位活動の臨床的特徴
6.過去のワクチンまたは他の薬剤に対する急性反応の臨床的に顕著な病歴
7.予定された1回目の研究薬剤投与または予定された任意のワクチンでの治療の4か月前から、研究薬剤の最後の注射から最長4か月後までの間の、インフルエンザワクチンを含むあらゆるワクチンによる治療
8.過去3か月間の、新しい化学物質を用いた他の臨床試験への参加
9.本プロトコールの規定に従えない、または従う意思がない
10.アルコールまたは薬物乱用の病歴
11.1回目投与前の2週間以内における糖尿病以外の顕著な疾病
12.既知のヒト免疫不全ウイルス(HIV)または肝炎
13.授乳中または妊娠中の女性(妊娠の可能性は、GAD-alum治療前24時間以内における施設での尿βHCGによって除外されなければならない)
14.GAD-alum治療の最後の投与後1年間にわたり適切に避妊する意思のない男性または女性
15.皮膚感染症に罹患中で皮下注射不可能であるケースを含む、関連する重篤な疾患または状態が存在し、研究者が、当該患者は当該研究に参加資格がないと判断した場合
16.説明書に従えない、および/または研究プロトコールに従えないと研究者がみなした場合
有資格である対象は、当該研究についての説明を受け、患者情報を書面で受け取る。当該対象は、研究の性質について確認した後、研究チームに質問する機会を与えられる。その後、対象が参加に同意したら、対象は個人としてサインして、インフォームドコンセント書の書面に日付けを記入する。次いで、患者は、このサインと日付を記入した患者情報/インフォームドコンセント書のコピーを受け取る。
ヘルシンキ宣言に従って、研究者は、患者に、研究からいつでも離脱できる権利があること、および、離脱しても当該患者の将来的な治療に損害が及ばないことを説明しなければならない。しかしながら、安全性の問題が生じない限り、本発明者らは、研究を離脱した患者についても、効力および安全性変数を分析する目的で、当該研究の全期間にわたって追跡する予定である。いかなる種類の離脱についても、その理由を適切なCRFに記録しなければならない。
・患者の決断(参加同意の撤回)
・患者を追跡不能
・研究薬品のさらなる投与からは離脱するが、追跡来診および安全性評価は継続する標準的な理由には、以下があり得る。
・許容できない有害事象
・患者の希望
・研究者の判断
・患者を追跡不能/患者が現れない
・介入性の疾病
・患者の妊娠
・脳損傷、癲癇、頭部外傷、神経疾患
・1型糖尿病以外の、あらゆる活性型かつ重篤なホルモン疾患
・他の重症の自己免疫性疾患(セリアック病は除く、当該研究に含めることが許容されるため)
・免疫抑制治療
・がん、がん治療
・インスリン以外のあらゆる他の糖尿病薬剤
・あらゆるワクチン接種
・薬物/アルコール乱用
または、患者が、
・当該研究の間に、妊娠した場合、もしくは、安全な避妊薬を使用する意思がなくなった場合。
6.1 研究設計および治療
試験は、男性または女性で、18.00~29.99歳で、スクリーニング(来診1回目)時にT1D診断から6か月以内であり、かつ、空腹時C-ペプチドレベルが0.12nmol/L以上である、GADAポジティブT1D患者における、単施設非盲検パイロット研究である。合計約5人の患者を、スウェーデンのLinkoepingの一施設にて募集する。当該患者が資格を有するか否かを、治療開始の10~21日前に、スクリーニング来診(来診1回目)時に評価する。スクリーニングした患者に、連続するスクリーニング番号を割り当て、このスクリーニング番号を、研究期間全体を通して、患者確認用に使用する。
1.新たに診断された1型糖尿病患者に対する、標準的なインスリン治療、教育、および心理社会的サポート。
2.体液、電解質、および酸塩基バランスの正常化。
3.当該研究についてのその後の情報。
4.患者がインフォームドコンセントを提供した場合、診断から遅くとも120日後に、C-ペプチドおよびGADA濃度以外の基準により有資格となった患者からの空腹時静脈試料を用いて、スクリーニングを行なう(来診1回目)。
5.ベースライン(来診2回目)、6、15、および30か月目において、MMTTによって残存内因性インスリン分泌を評価する。研究来診時に毎回、HbA1c、安全性(血液学的および化学的)、自己抗体タイター(GAD65、IA-2)、免疫学に続いて、血液試料を採取する。研究来診時に毎回、外因性インスリン用量/24時間、Ae、および併用薬物を記録する。
6.研究来診時に毎回、自己申告による低血糖(他者の補助を必要とすること、および/または発作、および/または意識消失として定義される)を記録する。
7.他の医学上の問題のあらゆる症状または兆候は、臨床医の判断によって治療されるべきである。
注意すべきは、患者は、すべての研究来診に、一晩絶食(>10時間、水は許容される)後の翌朝に参加すべきであるということである。感染(発熱を含む)のエビデンスのある患者については、完全な来診は、5日間、または患者が回復するまで、延期されるべきである。
投与後、患者は、研究施設付近に1時間留まるものとし、注射して1時間後に、研究者/研究看護師が投与部位を検査する。
・MMTTは、CRFに記載される説明に従って行なわなければならない。患者は、
・一晩絶食後(>10時間)(すなわち、患者は、食事を摂ってはならないが、水を飲むことは許容される)、研究施設に来る。
・MMTT前の6時間は短時間作用型/直接作用型インスリンの投与を受けてはならない。患者は、前日/前夜の基礎インスリンの投与が許容されるが、MMTT前の朝にはこれが許容されない。
・CSII(インスリンポンプ)を用いる患者は、基礎用量インスリンを継続しなければならないが、MMTT直前の6時間にはボーラス用量を追加してはならない。
・試験当日朝に患者の家庭用血中グルコース計で計測した空腹時血漿グルコースレベルが、4~12mmol/Lの範囲内でなければならない。患者が、上記の基準のうちいずれかを満たさない場合には、MMTTの日程を変更するべきであり、患者は可能であれば5日以内に研究施設に戻るべきである。
1.免疫学的試験:
a.自己抗体(抗GAD65、抗インスリン、抗IA-2、ZnT8)
b.関連するサイトカインおよびケモカインの決定(下記を参照のこと)
c.T細胞の分類および研究(下記を参照のこと)
2.遺伝学:
a.HLAの決定を実施、および、糖尿病の発病に関する遺伝子
b.糖尿病関連遺伝子の重要性を解明するためのアレイ研究
3.ウイルスアッセイ:
a.遺伝学的、免疫学的、および微生物学的な試験を使用してよい。
4.糖尿病の状態:
a.HbA1c
b.空腹時血糖および空腹時C-ペプチド
c.食事刺激性グルコースおよびC-ペプチド
5.安全性を調べるための血液試料採取:
a.血液学
b.化学
対象の過去の既往歴を、研究者がすべて確認し、既往歴CRFに記録する。
スクリーニング来診(来診1回目)時、患者は全身の身体検査および神経学的検査を受け、所見があれば、既往歴CRFページにて既往症として報告する。
・四肢の反射
・ロンベルク(バランスおよび協調)
・まっすぐな歩行、2メートル(バランスおよび協調)
・片脚で立つ、左および右、片足につき15秒間(バランスおよび協調)
・指鼻(協調)
・模倣(脳神経)
・バビンスキー反射(中枢機能)
・筋力(握手)、二頭筋、三頭筋、遠位伸筋、および屈筋
当該研究の間に使用されたすべての併用薬物は、それが当該研究に関連するものであると研究者が考えるか否かにかかわらず、CRFの併用薬物の記録上に報告されなければならない。下記セクション8.5も参照のこと。
1回目の来診であるスクリーニング来診(来診1回目)を、予定された来診2回目(ベースライン)の10~21日前に行なうべきである。次いで、来診3回目および4回目(2回目および3回目のGAD-Alumの投与)を来診ウィンドウ±3日にて予定し、来診5回目、6回目を±14日にて、来診7回目を±30日にて予定するべきである。すべての来診は、来診スケジュールに従って、ベースライン来診(来診2回目)を起点として計算しなければならないことにも注意する。研究プロトコールに従うためには、来診を来診ウィンドウの範囲内にて行なわなければならないことについても注意する。
8.1 研究薬物
以下の薬物品目を当該研究において使用する。
研究薬物:GAD-Alum(Diamyd)、4μg×3(1か月間隔で3回投与)
IMP供給元:Diamyd Medical AB、ストックホルム、スウェーデン。
GAD-alum(Diamyd)配合、Diamyd Medicalより供給。これは、あらかじめ包装された薬物として、Diamyd Medicalから地元の薬局に供給される。すべての投与は、病院で行ない、訓練を受けて承認された研究員のみが扱う。この研究薬物には、地域の規制に従った情報が表示される。GAD-alumは、安全な場所(たとえば、施錠されたキャビネットまたは薬剤保管室)の冷蔵庫内で2~8℃において保存し、意図されない使用から保護する。すべての研究薬物には、地域の規制に従った情報が表示される。
GAD-Alum:4μg、鼠蹊部分のリンパ節内に投与(超音波技術を用いて)、1か月間隔で3回
8.3を参照のこと。
全身免疫調節薬物、およびインスリン以外の糖尿病薬(市販されているか否かにかかわらず)は、一切許容されない。
9.1 効力の探索的評価
9.1.1.効力変数
この研究はパイロット第I相試験であるため、一次効力エンドポイントはないが、本発明者らは以下のことを追跡する。
・空腹時C-ペプチドおよびMMTT中のC-ペプチド(90分値およびAUC平均0~120分)の、ベースラインからの変化(それぞれ6か月目、15か月目から、30か月目まで)。
・たとえば、IFN-ガンマ、TNF-アルファ、IL-1ベータ、IL-17と比較したIL-5、10、13の比率の増加、およびT-制御性細胞の増加として見られる、細胞介在免疫応答のTh2-偏差。ベースラインとその後の来診との間の変化。
・炎症マーカー、たとえば、TNF-アルファ、IL-1ベータ、IL-2、IL-17。ベースラインとその後の来診との間の変化。
・ヘモグロビンA1c(HbA1c)、ベースラインとその後の来診との間の変化
・体重1kgあたりかつ24時間あたりの外因性インスリン用量、ベースラインとその後の来診との間の変化
10.1 研究設計
このDIAGNODE-1研究は、非盲検のパイロット第I相介入試験である。
検出力分析:このパイロット研究について、正式な検出力分析は実施されていない。
簡潔には、下記の分析を計画している。
すべての連続型変数は、下記に表示された記述統計学を有する:観察回数(n)、平均値、標準偏差、最小値、中央値、および最大値。すべてのカテゴリー型の変数を、頻度および割合と共に表示する。記述統計学の図表化を、来診毎に分割する。必要に応じて、ベースライン(スクリーニング)の記述統計学をさらに含める。
人口統計学およびベースライン特徴を、記述統計学(要約表)を使用して提示する。
AE/SAEデータを、観察されたすべてのAE/SAEの頻度および発病率を標準的に図表化したものを使用して提示する。頻度および発病率を、患者1人あたりで計算する。有害事象は、その概要を、身体組織(body system)、因果関係、および重症度によって示す。他の安全性データは、記述統計学によって提示する。
治療企図集団
患者を、効力分析を目的とした一次治療企図集団に含める(当該患者が、その部門におけるすべての研究薬剤を少なくとも1回用量投与されていて、後の来診時に評価を受ける場合)。
厳密なパープロトコール集団に有資格となるためには、対象は、大きな違反をすることなく研究プロトコールに準じていなければならない。検査に欠席した場合には、最後に観測された値で補完することによって置き換えられるが、検査を欠席する来診回数は1回を超えてはならない。
少なくとも1回の治療(来診2回目)を受けた後で離脱した患者を、安全性分析(有害事象および安全性パラメータ)に含める。全患者についてのデータを列記し、離脱患者の一覧に、すべての離脱理由を添えて提供する。
各患者からのデータを記録するために、症例報告書(CRF)を提供する。適時かつ適切なデータ収集が重要であるため、研究者、または任命かつ指名された者は、CRFを迅速に完成させるものとする。監視者が、CRFのためにさらなるデータまたはデータの説明を要求した場合には、しかるべき時に十分に当該要求に応じなければならない。
データを暗号化して、コンピュータデータベースに入力する。データ品質管理を含むデータの取り扱いは、規制ガイドライン(たとえば、International Conference on Harmonization[ICH]および良き臨床上の基準(Good Clinical Practice)[GCP])に従う。
規制上の要求があれば、研究開始前にそれを満たさなければならない。スポンサーは、適切な当局に申請して規制当局の承認を受ける。研究施設、設備、研究所、ならびにすべてのデータ(原始データを含む)および書類は、当局による調査に応じることが可能でなければならない。
研究者は、研究の性質、目的、生じ得るリスク、および利益に関する完全かつ適切な情報を口頭および書面にて患者に提供する責任がある。さらに、患者に、研究からいつでも自由に離脱できることを通知しなければならない。患者は、サインする前に、当該情報を読んで理解するのに十分な時間を与えられるべきである。研究者は、いかなる研究関連手順に患者を含める場合にも、その前に、すべての患者からサイン済のインフォームドコンセントを入手する責任がある。患者情報のコピーおよびインフォームドコンセント書のコピーを、患者に提供する。
すべての患者は、研究の間も、1型糖尿病の標準的なケアを継続して受ける。各々の研究の完了後、患者は、研究参加前に受けていた標準的な治療に戻る。
Claims (19)
- 患者に投与された免疫療法の効力の評価方法であって、前記免疫療法はGADの投与を含み、
第1の時点において前記患者から得られた血液、血漿、または血清の第1の試料中、および、それより後の第2の時点において前記患者から得られた血液、血漿、または血清の第2の試料中の少なくとも、
・GADA IgGサブクラスの分布を測定する工程と、
得られた測定値を比較する工程とを含み、
前記第1の試料は、前記免疫療法の開始前もしくは開始時に得られ、
前記第2の試料は、前記免疫療法の開始後に得られ、
前記GADA IgGサブクラスの分布における、IgG2の相対量の増加は、有効な免疫療法であることを示唆する、方法。 - 前記第2の試料は、前記免疫療法の開始後160~200日目に得られる、請求項1に記載の方法。
- 前記第2の試料は、前記免疫療法の開始後12、15、24、30、または36か月目に得られる、請求項1に記載の方法。
- GADA IgGサブクラスの分布が前記第1の試料中および前記第2の試料中で測定され、得られた測定値が比較される、かつ、前記第2の試料中で測定されたものを、前記第1の試料中で測定されたものと比較した際の、前記GADA IgGサブクラスの分布におけるIgG2の相対量の増加は、有効な免疫療法であることを示唆する、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- GADA IgGサブクラスの分布が前記第1の試料中および前記第2の試料中で測定され、得られた測定値が比較される、かつ、前記第2の試料中で測定されたものを、前記第1の試料中で測定されたものと比較した際の、前記GADA IgGサブクラスの分布におけるIgG1の量に対するIgG2の量の増加は、有効な免疫療法であることを示唆する、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の試料は、前記第1の試料が得られた後160~200日目に得られる、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の試料は、前記第1の試料が得られた後12、15、24、30、または36か月目に得られる、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫療法は、ビタミンDの投与を1日目に開始して毎日実施することと、GADのリンパ内注射を30、60、および90日目に実施することとを含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- 1日目に開始する前記ビタミンDの投与は、3か月間以上続く、請求項8に記載の方法。
- 1日目に開始する前記ビタミンDの投与は、4、5、または6か月間続く、請求項8に記載の方法。
- GADA IgGサブクラスの分布が前記第1の試料中および前記第2の試料中で測定され、得られた測定値が比較される、かつ、前記第2の試料中で測定されたものを、前記第1の試料中で測定されたものと比較した際の、前記GADA IgGサブクラスの分布におけるIgG4の相対量の増加は、有効な免疫療法であることを示唆する、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。
- GADA IgGサブクラスの分布が前記第1の試料中および前記第2の試料中で測定され、得られた測定値が比較される、かつ、前記第2の試料中で測定されたものを、前記第1の試料中で測定されたものと比較した際の、前記GADA IgGサブクラスの分布におけるIgG1の相対量の減少は、有効な免疫療法であることを示唆する、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。
- GADA IgGサブクラスの分布が前記第1の試料中および前記第2の試料中で測定され、得られた測定値が比較される、かつ、前記第2の試料中で測定されたものを、前記第1の試料中で測定されたものと比較した際の、前記GADA IgGサブクラスの分布におけるIgG1の量に対するIgG4の量の増加は、有効な免疫療法であることを示唆する、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。
- GADAレベルが前記第1の試料中および前記第2の試料中で測定され、得られた測定値が比較される、かつ、前記第2の試料中で測定されたものを、前記第1の試料中で測定されたものと比較した際の、GADAレベルの増加は、有効な免疫療法であることを示唆する、請求項1~13のいずれか1項に記載の方法。
- リンパ球から分泌されるサイトカインの分布が前記第1の試料中および前記第2の試料中で測定され、得られた測定値が比較される、かつ、前記第2の試料中で測定されたものを、前記第1の試料中で測定されたものと比較した際の、IL-13および/またはIL-5の相対量の増加は、有効な免疫療法であることを示唆する、請求項1~14のいずれか1項に記載の方法。
- リンパ球から分泌されるサイトカインの分布が前記第1の試料中および前記第2の試料中で測定され、得られた測定値が比較される、かつ、前記第2の試料中で測定されたものを、前記第1の試料中で測定されたものと比較した際の、IFNγの量に対するIL-13の量の増加は、有効な免疫療法であることを示唆する、請求項1~15のいずれか1項に記載の方法。
- リンパ球から分泌されるサイトカインの分布が前記第1の試料中および前記第2の試料中で測定され、得られた測定値が比較される、かつ、前記第2の試料中で測定されたものを、前記第1の試料中で測定されたものと比較した際の、IFNγおよび/またはTNFαの相対量の減少は、有効な免疫療法であることを示唆する、請求項1~16のいずれか1項に記載の方法。
- GADまたはCD3/CD28ビーズの存在下におけるリンパ球増殖が前記第1の試料中および前記第2の試料中で測定され、得られた測定値が比較される、かつ、前記第2の試料中で測定されたものを、前記第1の試料中で測定されたものと比較した際の、GADまたはCD3/CD28ビーズの存在下におけるリンパ球増殖の低下は、有効な免疫療法であることを示唆する、請求項1~17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫療法は、リンパ節内への注射を含むリンパ内注射、皮内注射、皮下注射、または経口投与によるGADの投与を含む、請求項1~18のいずれか1項に記載の方法。
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