JP2017516783A

JP2017516783A - 皮膚発疹の予防用または治療用の医薬組成物

Info

Publication number: JP2017516783A
Application number: JP2016569453A
Authority: JP
Inventors: オー，スンヨン; ミン，キュンヒュン
Original assignee: Research Foundation for Industry Academy Cooperation of Dong A University
Current assignee: Research Foundation for Industry Academy Cooperation of Dong A University
Priority date: 2014-05-29
Filing date: 2015-05-14
Publication date: 2017-06-22
Also published as: WO2015182905A1; KR20150138009A; CN106659768A; EP3148570A1; KR20170036668A; EP3148570A4; PH12016501733A1; HK1232128A1; US20170202917A1; KR101725062B1

Abstract

本発明は、上皮成長因子を有効成分として含む、皮膚発疹の予防用または治療用の医薬組成物を提供する。前記皮膚発疹は、エルロチニブのような上皮成長因子受容体阻害剤の投与により副作用として発生する皮膚障害を含む。

Description

本発明は、皮膚発疹の予防用または治療用の医薬組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、有効成分として上皮成長因子を含む、皮膚発疹の予防用または治療用の医薬組成物に関する。

上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、一般に、様々な固形腫瘍で高レベルに発現しており、細胞増殖、生存、転移および血管新生のレギュレータとして機能することが知られている（ＣｉａｒｄｉｅｌｌｏＦｅｔａｌ．，ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ３９：１３４８−１３５４）。ＥＧＦＲの治療的抑制を目的とした臨床開発における主な薬理学的戦略は、リガンド−受容体結合を阻害するモノクローナル抗体およびチロシンキナーゼドメインの活性化を阻害する低分子（ｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）の使用を含む。セツキシマブ（抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体）およびエルロチニブ（ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤）は、ＥＧＦＲの主要な阻害剤である。セツキシマブの臨床使用における主な適応症は、大腸癌および頭頸部癌であり、エルロチニブは、非小細胞性肺癌（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ、ＮＳＣＬＣ）および膵臓癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ、ＰＣ）に対する選択薬である（ＳｈｅｐｈｅｒｄＦＡｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ３５３：１２３−１３２；ＢｏｎｎｅｒＪＡｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ３５４：５６７−５７８；ＣｕｎｎｉｎｇｈａｍＤｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ３５１：３３７−３４５；ＺｈｏｕＣｅｔａｌ．，ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ１２：７３５−７４２；およびＭｏｏｒｅＭＪｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２５：１９６０−１９６６）。最近の臨床試験において、エルロチニブ、ゲフィチニブおよびアファチニブがＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ患者を治療する際の標準治療として適当であり、これらの薬剤を一次治療の選択肢として考えることが妥当であるという根拠が示されている（ＺｈｏｕＣｅｔａｌ．，ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ１２：７３５−７４２；ＭａｅｍｏｎｄｏＭｅｔａｌ．，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ３６２：２３８０−２３８８；およびＳｅｑｕｉｓｔＬＶｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ３１：３３２７−３３３４）。患者報告による症状に基づく生活の質（ＱｏＬ）および悪化までの時間の分析において、臨床的に有意な効果が認められ、無作為でエルロチニブ治療を受けた患者において統計的に有意な効果が認められた（ＢｅｚｊａｋＡｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２４：３８３１−３８３７）。

皮膚発疹は、ＥＧＦＲ阻害剤全般に共通して見られる副作用の一つである（ＬｙｎｃｈＴＪ，Ｊｒ．ｅｔａｌ，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ１２：６１０−６２１；およびＬｉＴｅｔａｌ．，ＴａｒｇｅｔＯｎｃｏｌ４：１０７−１１９）。腰上部の発疹発生は、エルロチニブに関連する最も一般的な副作用であり、このような発疹は通常、治療開始の７〜１０日以内に発生する（ＬｙｎｃｈＴＪ，Ｊｒ．ｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ１２：６１０−６２１）。皮膚発疹は、治療を中断すると自然に解消される場合もあるが、治療を再開すると再発する。このような慢性的な副作用は、患者には非常に悩ましいものである（ＪｏｓｈｉＳＳｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ１１６：３９１６−３９２３）。さらに、乾皮症も、ＥＧＦＲ阻害剤による治療を受けている患者に一般的に見られる症状である。乾皮症は、肌が乾燥して鱗状になり、そう痒を伴う症状で、その程度は様々であり、身体の任意の部位で発生し、例えば眼、会陰、膣などで発生する。皮膚の乾燥およびそう痒症により生じるかゆみは、重複感染につながることも多く、その結果、蜂窩織炎や毛包炎を発症する恐れがある。乾皮症は、唇の腫脹や亀裂、粘膜刺激、紅斑および炎症につながる恐れもある（Ｇａｌｉｍｏｎｔ−ＣｏｌｌｅｎＡＦｅｔａｌ．，ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒ４３：８４５−８５１）。さらに、ＥＧＦＲ阻害剤による治療は、約６〜１２％の患者で発生する可能性がある爪囲炎とも関連があり、爪囲炎は、一般的に母趾の爪床に影響を及ぼす（ＬｙｎｃｈＴＪ，Ｊｒ．ｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ１２：６１０−６２１）。このような爪の変化は、炎症、圧痛、化膿性肉芽腫様病変（ｐｙｏｇｅｎｉｃｇｒａｎｕｌｏｍａ−ｔｙｐｅｌｅｓｉｏｎｓ）の形成および側爪郭や遠位部指爪床（ｄｉｓｔａｌｆｉｎｇｅｒｎａｉｌｂｅｄ）の亀裂につながる。

エルロチニブ関連の皮膚作用（ＥＲＳＥ）全体の発生率は、ＮＳＣＬＣおよびＰＣの臨床試験において７５％であった（患者の約１０％がグレード３〜４）（ＬｙｎｃｈＴＪ，Ｊｒ．ｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ１２：６１０−６２１；ＬｉＴｅｔａｌ．，ＴａｒｇｅｔＯｎｃｏｌ４：１０７−１１９；ＴｈａｔｃｈｅｒＮｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ１４：８４０−８４７；およびＧｒｉｄｅｌｌｉＣｅｔａｌ．，ＣｒｉｔＲｅｖＯｎｃｏｌＨｅｍａｔｏｌ６６：１５５−１６２）。ほとんどの患者において、ＥＲＳＥは、生活の質に影響を及ぼす恐れがあるため、治療用量の調節や治療の一時的中断といった措置が取られることが多い（ＪｏｓｈｉＳＳｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ１１６：３９１６−３９２３；およびＬａｃｏｕｔｕｒｅＭＥｅｔａｌ．，ＳｕｐｐｏｒｔＣａｒｅＣａｎｃｅｒ１８：５０９−５２２）。皮膚反応は、生存予測の代替マーカーではあるが（Ｐｅｒｅｚ−ＳｏｌｅｒＲｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ２２：３２３８−３２４７）、患者に著しい身体的かつ心理社会的な不快感を与えるものである（ＪｏｓｈｉＳＳｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ１１６：３９１６−３９２３）。ＮＳＣＬＣおよびＰＣの治療において、ＥＧＦＲ標的薬、特にエルロチニブの使用が増加していることを考えると、発疹管理の病因学的研究は優先的に取り組むべき課題と言える。

したがって、ＮＳＣＬＣおよびＰＣの治療において、ＥＧＦＲ標的薬、特にエルロチニブの使用による皮膚発疹を抑制することができる方法を開発する必要がある。

本発明者らは、上皮成長因子（ＥＧＦ）を用いてＥＲＳＥ問題、特に皮膚発疹についての臨床試験を行った。その結果、上皮成長因子は、エルロチニブによる治療により副作用として発生した皮膚発疹を、統計的に有意に抑制することができることを見出した。
したがって、本発明は、上皮成長因子を含む皮膚発疹の予防用または治療用の医薬組成物を提供する。

発明を解決するための手段

本発明の一態様において、上皮成長因子を有効成分として含む、皮膚発疹の予防用または治療用の医薬組成物が提供される。
本発明による医薬組成物において、前記皮膚発疹は、上皮成長因子受容体阻害剤、例えばエルロチニブの投与によって発生する皮膚障害であってもよい。また、本発明による医薬組成物は、局所投与用剤形であってもよく、例えば軟膏剤であってもよい。

上皮成長因子の局所投与によって、皮膚発疹、特にエルロチニブのような上皮成長因子受容体阻害剤の投与により副作用として発生する皮膚発疹を、効果的に予防および／または治療できることが本発明によって見出された。したがって、本発明による医薬組成物は、皮膚発疹の予防または治療に有用に適用できる。

エルロチニブ（１５０ｍｇ）で治療している非小細胞性肺癌患者（７４歳女性）を示す。図１（ａ）では、膿疱および痂皮（ｃｒｕｓｔ）を有する紅斑性斑点が口周囲の脂漏性部分に認められる。図１（ｂ）は、４週間の治療の後、皮膚病変が改善されたことを示す。図１の病理組織学的所見を示す。図２（ａ）は、血管周囲に存在する中等度〜重度の密なリンパ組織球性細胞浸潤を示しており、ベースラインで血管外遊出した赤血球とともに、拡張血管を有する毛包周囲の炎症が認められる。図２（ｂ）は、４週間の治療の後、炎症性細胞浸潤が顕著に抑えられたことを示す。エルロチニブ（１００ｍｇ）およびゲムシタビンで治療している膵臓癌患者（４４歳男性）を示す。図３（ａ）では、顔面に播種性丘疹および膿疱が認められる。図３（ｂ）では、ＥＧＦ軟膏剤で治療した４週間後、軽度の紅斑および小さな丘疹のみが認められる。

本発明は、上皮成長因子を有効成分として含む、皮膚発疹の予防用または治療用の医薬組成物を提供する。

本発明による医薬組成物において、前記「上皮成長因子（ＥＧＦ）」とは、上皮再生を促進することが知られているタンパク質を意味するものであり、当技術分野で公知のあらゆる天然タンパク質および／または組換えタンパク質（例えば、ｒｈ−ＥＧＦ）を包含する。

「皮膚発疹」とは、皮膚の色、外観または質感に影響を及ぼす、皮膚の変化を意味する。皮膚発疹は、身体の一部に限局していてもよく、皮膚全体に生じるものであってもよい。前記皮膚発疹は、「蕁麻疹」とも呼ばれる。皮膚発疹は、アレルギー、皮膚炎などを含む様々な原因によって発生する。本発明において、「皮膚発疹」は、あらゆる原因によって発生する皮膚発疹を包含する。

一実施形態において、前記皮膚発疹は、上皮成長因子受容体阻害剤の投与により副作用として発生する皮膚障害であってもよい。上皮成長因子受容体阻害剤には、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブなどのＥＧＦＲ−チロシンキナーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。本発明による医薬組成物は、エルロチニブの投与により副作用として発生する皮膚発疹に有用に適用されることが好ましい。

本発明の医薬組成物は、薬学的に許容可能な添加剤とともに様々な剤形に製剤化してもよい。本発明の医薬組成物は、外用液剤、乳剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、パッチなどの局所投与用剤形に製剤化されることが好ましく、軟膏剤に製剤化されることがより好ましい。本発明の医薬組成物は、種々の皮膚発疹を患う患者に対して１日当たり約０．１〜１００ｐｐｍ／ｋｇの投与量で投与することができる。投与量は、一般的に患者の年齢、体重および症状に応じて適宜変更される。

以下、実施例により本発明についてさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

１．患者および試験方法
（１）患者
本試験は、病理組織学的同定により進行ＮＳＣＬＣまたは進行ＰＣと診断された患者を対象とした。対象患者選定基準は、エルロチニブ単剤で治療しているＮＳＣＬＣ患者およびゲムシタビンとエルロチニブとの多剤併用化学療法で治療しているＰＣ患者であって、治療を受ける上で十分な肝機能、腎機能および骨髄機能を有するものとした。全ての患者において、米国国立癌研究所の有害事象共通用語規準（ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ）ｖ．３．０によるＥＲＳＥのグレードは２以上であった。本試験は、全ての試験実施機関の治験審査委員会（ＩＲＢ）によって承認されたものであり、患者に対しては試験参加前に書面による説明と同意（ｉｎｆｏｒｍｅｄｃｏｎｓｅｎｔ）を行った。

（２）治療および評価
１ｐｐｍのネピデルミン（ｎｅｐｉｄｅｒｍｉｎ）を含有するＥＧＦ軟膏剤（ＳａｅｓａｌＹｏｎｇｏ（登録商標）、ＤａｅｗｏｏｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＣｏ．Ｌｔｄ．社製）を、グレード２以上の病変を有する患者に１日２回、皮膚病変に均一に塗布した。皮膚毒性は、発疹／落屑、発疹／ざ瘡、皮膚の乾燥、かゆみ、爪の変化の５つに分類した。患者は、決められた化学療法スケジュールにしたがって、３週間毎または４週間毎に外来診療所に来院した。軟膏剤の塗布後少なくとも１週間は治療の有効性評価は行わなかった。ＥＧＦ軟膏剤の有効性は、下記のように定義した：（１）グレード２、３または４のＥＲＳＥがグレード１以下に下がること、または（２）グレード３または４のＥＲＳＥがグレード２に下がり、この状態が少なくとも２週間維持されること。ＥＧＦ軟膏剤を８週間塗布した後、改善が見られない場合は、治療を中止して「効果無し」とした。本試験の実施期間中、患者が感染症やかゆみを抑えるために薬物治療を必要とした場合は、経口投与用および静脈投与用の抗生剤、抗ヒスタミン剤およびステロイド剤の使用を許可した。ただし、局所ステロイド剤または局所抗生剤の使用は許可しなかった。皮膚毒性は、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥｖ．３．０にしたがって評価した。ＱｏＬは、ＳＫＩＮＤＥＸ−１６により評価した。ＳＫＩＮＤＥＸ−１６の使用については、ＭａｐｉＲｅｓｅａｒｃｈＴｒｕｓｔから許可を得た。

（３）統計分析
本試験は、多施設共同第２相非盲検非比較試験（ｏｐｅｎｌａｂｅｌ，ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｐｈａｓｅＩＩｔｒｉａｌ）であった。以前に実施された試験において、テトラサイクリンの予防的治療により、偽薬に対して３０％の皮膚発疹改善が見られたとの報告がある（ＪａｔｏｉＡｅｔａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ１１３：８４７−８５３）。本試験は、ＥＧＦ軟膏剤が、以前の治療法に比べて２０％以上高い有効性を示すか否かを確認するために設計されたものである。以前にＳｉｍｏｎにより提案されているように（ＳｉｍｏｎＲ，ＣｏｎｔｒｏｌＣｌｉｎＴｒｉａｌｓ１０：１−１０）、仮説採択において８０％の統計的検定力を有し、仮説棄却において５％の有意性を有する、ｐ０＝０．３、ｐ１＝０．５の２段階最適設計を採用した。第１段階に必要な患者数は、１５名と計算された。６以上のＥＲＳＥが発生した場合は、試験を中止するものとした。１０％の追跡不能（ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐｌｏｓｓ）を仮定すると、必要な患者の総サンプルサイズは、５２名であった。２つのグループのカテゴリー変数は、カイ二乗検定（χ^２ｔｅｓｔｓ）またはフィッシャー直接確率法（Ｆｉｓｈｅｒ’ｓｅｘａｃｔｔｅｓｔｓ）を用いて比較した。Ｐ値が０．０５未満である場合、統計的に有意とみなした。全てのＰ値は両側検定によるものである。全てのデータは、ＩＢＭＳＰＳＳソフトウェアｖ．２０．０を用いて分析した。

２．結果
（１）患者の特性
２０１２年１０月から２０１３年１１月まで、韓国の７つの施設から５２名の患者が、説明と同意の手続きを経て試験に参加した。これらの患者のうち、６名の患者が１４日後、ＥＧＦ軟膏剤の有効性を評価する前に脱落した。このうち３名が追跡不能、１名が説明と同意の撤回をし、２名の患者が理由を述べずに試験を中止した。評価対象の４６名の患者における男性：女性の比率は、３０：１６であった。年齢の中央値は、６１歳（範囲：４０〜８３歳）であり、３１名（６７％）がＮＳＣＬＣ患者、１５名（３３％）がＰＣ患者であった。ほとんどの患者の全身状態（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｓｔａｔｕｓ、ＰＳ）は良好であった（ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）の基準に基づく）：ＰＳ０〜１：（９３％）。２０名（４３％）の患者が、過去に化学療法による治療歴が無く、２６名（５７％）の患者が、一回以上の緩和的化学療法セッションを経験していた（表１）。

（２）ＥＧＦ軟膏剤の有効性評価
最終評価は、４６名の患者（男性３０名、女性１６名）に対して行った。上記の定義にしたがって評価したところ、前記ＥＧＦ軟膏剤は、ＥＲＳＥの治療において３６名（６９．２％）の患者で効果が認められた（図１〜３）。反応が見られた３６名の患者のうち、３１名の患者は、第１基準による有効性を示した。５名の患者は、第２基準による有効性を示した。他の１０名の患者においては、ＥＧＦ軟膏剤による効果は見られなかった。本試験の参加動機として多かったのは、発疹／ざ瘡およびかゆみであった（表２）。

発疹／ざ瘡およびかゆみの評価において、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥグレードの平均値は、それぞれ２．０２±０．８３から１．１３±０．８９に、１．５２±０．８４から０．６７±０．９０に改善された（ｐ＜０．００１）（表３）。

ＥＧＦ軟膏剤塗布の有効性において、性別、年齢、腫瘍の種類、エルロチニブ投与量および過去に受けた化学療法セッションの回数による統計的に有意な差はなかった（ｐ＝ＮＳ）。ＰＣ（ｐ＝０．０８５）患者または１００ｍｇのエルロチニブ（ｐ＝０．１１７）で治療している患者の皮膚発疹が、より良好な反応を示したように見えるが、いずれも統計的に有意なものではなかった（表４）。

試験中断の最も多い理由は、癌の進行（３７％）であり、１１名の患者は、効果が見られなかったことまたは他の副作用が生じたことが原因でＥＧＦ軟膏剤の塗布を中止した。このうち、２名の患者は有害な副作用が原因で治療を辞退し、１名の患者は皮膚伸びの不快感を訴え、１名の患者は爪周囲の皮膚の異常増殖を感じた（表５）。１３名の患者には医師が併用薬物を処方した。６名の患者には抗ヒスタミン剤（ｕｃｅｒａｘ、ａｚｅｐｔｉｎ）を処方し、４名の患者には経口抗生剤（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）を処方し、３名の患者には抗ヒスタミン剤と経口抗生剤の両方を処方した。しかし、併用薬物の処方を受けた患者と処方を受けなかった患者との間でＥＧＦ治療の有効性に差はなかった。

（３）ＳＫＩＮＤＥＸ−１６による生活の質（ＱｏＬ）の評価
２つの施設（Ｄｏｎｇ−ＡＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＨｏｓｐｉｔａｌおよびＳａｍｓｕｎｇＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｒｅ）で試験に参加していた２５名の患者のＱｏＬを評価した。ＳＫＩＮＤＥＸ−１６のスコア判定を、試験の開始時と癌治療中の来院時（毎回）に行った。ＳＫＩＮＤＥＸ−１６の結果を、合計スコアおよび３領域（症状、感情および機能を含む）のスコアとして分析し、中央値および半四分位範囲（ｓｅｍｉ−ｉｎｔｅｒｑｕａｒｔｉｌｅｒａｎｇｅｓ、ＳＩＱＲ）（２５番目の百分位数（ｐｅｒｃｅｎｔｉｌｅｓ）と７５番目の百分位数との間の距離の半分）として報告した。試験対象母集団のＳＫＩＮＤＥＸ−１６の合計スコアの中央値は４１．２５であった（ＳＩＱＲ、１４．３８）。感情領域のスコアが最も高く（中央値スコア，４２．８６；ＳＩＱＲ，１５．７１）、機能領域（中央値スコア，４０．０；ＳＩＱＲ，２０．０）および症状領域（中央値スコア，３５．０；ＳＩＱＲ，２０．０）より高かった。治療後のＳＫＩＮＤＥＸ−１６の合計スコアの中央値は８．７５であり、試験開始時のＳＫＩＮＤＥＸ−１６の合計スコアの中央値である４１．２５より有意に低かった（ｐ＝０．００１９）。また、領域反応においては、ＳＫＩＮＤＥＸ−１６スコアの中央値はベースラインスコアより減少し、症状、感情、機能の各領域のレベルは、それぞれ１５．００（ｐ＝０．０１３７）、１１．４３（ｐ＝０．００２３）、４．００（ｐ＝０．００２６）に減少した（表６）。

３．結論
上記の結果から、ＥＧＦ軟膏剤は、性別、年齢、腫瘍の種類およびエルロチニブの投与量に関係なく、ＥＲＳＥに効果があることが分かる。また、前記ＥＧＦ軟膏剤は、ＥＲＳＥのあらゆる症状に対して同等の改善効果を有する。

Claims

上皮成長因子を有効成分として含む、皮膚発疹の予防用または治療用の医薬組成物。
前記皮膚発疹が、上皮成長因子受容体阻害剤の投与によって発生する皮膚障害であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
前記上皮成長因子受容体阻害剤が、エルロチニブであることを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
局所投与用剤形を有する請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
前記局所投与用剤形が、軟膏剤であることを特徴とする請求項４に記載の医薬組成物。