KR20200128101A

KR20200128101A - 궤양성 결장염을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20200128101A
Application number: KR1020207027982A
Authority: KR
Inventors: 제임스 베네딕트 캐너번; 스튜어트 윌리엄 프리드리히; 카트린 앤 크뤼거; 캐서린 밀크; 제이 로렌스 터틀
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 2018-03-30
Filing date: 2019-03-28
Publication date: 2020-11-11
Also published as: FI3773715T3; MA52216A; EP4327866A3; TW202206104A; BR112020018099A2; AU2019243283B2; JP2022169562A; TWI744617B; TW201946657A; JP7331219B2; AU2023248103A1; US20210032325A1; WO2019191464A1; EA202091989A1; JP2023166388A; AU2019243283A1; CA3095297A1; JP7119114B2; PT3773715T; EP3773715B1

Abstract

본 발명은 일반적으로 항-IL-23p19 항체로의 궤양성 결장염의 치료, 특히 이러한 질환의 치료를 위한 투여량 레지멘에 관한 것이다.

Description

궤양성 결장염을 치료하는 방법

본 발명은 궤양성 결장염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

궤양성 결장염 (UC)은 결장의 염증을 특징으로 하는 원인 불명의 만성 질환이다. 환자는 완화 기간이 산재되는 간헐적인 질환 발적이 있으며; 주요 증상은 혈변, 설사, 및 복부 통증이고, 이는 전반적인 삶의 질을 저하시킨다. 많은 UC 환자가 중증 임상 과정을 겪는다: 대략 30%가 진단으로부터 10년 이내에 결장절제술을 필요로 한다 (Ordas et al., Lancet, Vol. 380, No. 9853, pp1606-1619, 2012). UC에서의 치료 목표는 완화 (탈스테로이드 완화 포함)의 유도 및 유지이다. UC 치료에 사용되는 기존 약제는 5-아미노살리실산 (5-ASA), 스테로이드, 및 면역억제 약물 예컨대 아자티오프린 (AZA) 및 6-메르캅토퓨린 (6-MP)을 포함한다. 그러나, UC 환자의 많게는 40%가 기존 약제에 반응하지 않거나 또는 이에 대한 반응을 유지하지 않고, 2차 약물 치료 또는 결장절제술을 필요로 한다 (Burger D et al., Gastroenterology, Vol. 140, No. 6, pp1827-1837, 2011). 그 결과, 특정한 면역학적 경로를 표적화하는 다양한 생물제제가 UC에 대한 잠재적인 치료제로서 연구되었다. 항-종양 괴사 인자-α (항-TNF-α) 모노클로날 항체, 및 더욱 최근에는 인테그린 수용체 길항제인 베돌리주맙이 식품의약청 및 유럽 의약품 기구의 승인을 받았다.

시토카인의 인터류킨-12 (IL-12) 패밀리의 구성원인 인터류킨-23 (IL-23)은 2개의 서브유닛으로 구성된 이종이량체 단백질이다: IL-12가 공유하는 p40 서브유닛, 및 IL-23에 대해 특이적인 p19 서브유닛. IL-23은 항원-제시 세포, 예컨대 수지상 세포 및 대식세포에 의해 생산되고, T 헬퍼 17 (Th17) 세포의 유지 및 증폭에서 결정적으로 수반된다. 이러한 세포가 IL-23으로 자극되면 인터류킨-17A, 인터류킨-17F, 인터류킨-6, 과립구-대식세포-콜로니 자극 인자, 종양 괴사 인자 α, 케모카인 리간드 20, 케모카인 리간드 22, 및 IL-23 수용체를 포함하는 독특한 염증 서명이 유도된다. Th17 세포에 더하여, 많은 선천 면역 세포가 IL-23에 반응하고, 감염에 대한 저항 및 UC 및 크론병 (CD)을 포함하는 많은 자가면역/염증성 질환에서 병리를 매개하는 것 둘 다에서 중요하다. IL-23 표적화 요법으로의 다수의 병태의 치료가 여러 회사에서 추구되고 있다. 자가면역 질환에서 임상 이익을 발휘하는 최초의 생물제제는 우스테키누맙이었고, 이는 건선, 건선성 관절염 및 CD의 치료를 위한 식약청-승인 모노클로날 항체이다. 우스테키누맙은 IL-12 및 IL-23의 공통 p40 서브유닛에 결합하며; 따라서, 이는 IL-23을 특이적으로 표적화하기보다는 둘 다의 시토카인을 표적화한다. IL-12 경로의 차단은 Th17 세포 발생의 Th1 세포-유도 인터페론 차단을 방지할 수 있고, 따라서 p40 표적화 항체의 임상 활성을 잠재적으로 제한한다. IL-23 p19 서브유닛을 특이적으로 표적화하는 작용제가 건선 및 CD에서 임상 활성을 발휘한 바 있다 (Kopp T et al., Nature, Volume 521, No. 7551, pages 222-226, 2015; Sands BE et al., Journal of Crohn's and Colitis, Volume 9, Issue Supplement 1, ppS15-S16, 2015).

IL-23/Th17 경로가 UC에서 역할을 하는 것으로 여겨진다 (El-Bassat H et al., Journal of Molecular Biomarkers & Diagnosis, Vol. 5, No. 5, 100191, 2014). 그럼에도 불구하고, UC에서의 IL-23 표적화 요법의 임상 평가는 아직 일어나지 않았고, 예를 들어, 치료의 효능, 안전성 및/또는 허용성의 관점에서, 환자에 대한 유리한 결과에 이르는 궤양성 결장염에 대한 치료 옵션이 여전히 요구된다. 특히, 최적의 효능을 제공하는 투여량 레지멘 형태의 치료 옵션이 여전히 요구된다.

따라서, 본 발명의 제1 측면에서, 궤양성 결장염 (UC)의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 항-IL-23p19 항체를 투여하는 것을 포함하는, UC를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는 것인 방법이 제공된다:

a) 환자에게 적어도 1회의 유도 용량의 항-IL-23p19 항체를 투여하며, 여기서 유도 용량은 50 mg 내지 1200 mg의 항체를 포함하는 것인 단계; 및

b) 최종 유도 용량이 투여된 후에 적어도 1회의 유지 용량(들)의 항-IL-23p19 항체를 환자에게 투여하며, 여기서 유지 용량은 150 내지 400 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 단계.

본 발명의 방법은 원하는 치료 효과를 유도하도록 유도 기간에 적어도 1회의 유도 용량의 항-IL-23p19 항체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 이러한 원하는 치료 효과는 임상적 완화, 임상적 반응, 내시경적 완화, 내시경적 치유 및/또는 증상적 완화이다. 환자가 유도 기간의 종료 시 원하는 치료 효과를 달성하면, 유도 기간 동안 수득된 치료 효과(들) 중 적어도 하나를 유지하도록 적어도 1회의 유지 용량이 후속적으로 환자에게 투여되고, 이러한 치료 효과(들)는 임상적 완화, 임상적 반응, 내시경적 완화, 내시경적 치유 및/또는 증상적 완화이다.

유도 기간의 최소 또는 최대 지속기간은 없지만, 전형적으로 이는 지속기간 면에서 4, 8 또는 12주이고, 유도 기간의 종료는 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4 또는 8주 후에 전형적으로 발생하는 유도 종료 평가이다. 예를 들어, 4주의 유도 기간은 제0주에서의 유도 용량의 투여 및 제4주에서의 유도 종료 평가를 포함한다. 8주의 유도 기간은 제0주 및 제4주에서의 유도 용량의 투여 및 제8주에서의 유도 종료 평가를 포함할 수 있다. 12주의 유도 기간은 제0주, 제4주 및 제8주에서의 유도 용량의 투여 및 제12주에서의 유도 종료 평가를 포함할 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 궤양성 결장염은 중등도 내지 중증 궤양성 결장염이다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 환자는 생물제제-무경험이다. 본 발명의 방법의 대안적 실시양태에서, 환자는 생물제제-유경험이다. 본 발명의 방법의 추가의 대안적 실시양태에서, 환자는 생물제제에 실패하였거나 또는 기존약에 실패하였다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 적어도 1회의 유도 용량은 200 mg 내지 1000 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 적어도 1회의 유도 용량은 200 mg 내지 600 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 적어도 1회의 유도 용량은 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg 또는 600 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 적어도 1회의 유도 용량은 300 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 환자에게 1회, 2회 또는 3회의 유도 용량이 투여된다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 2회 또는 3회의 유도 용량이 4주 간격으로 투여된다.

본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 3회의 유도 용량이 4주 간격으로 투여된다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 적어도 1회의 유도 용량은 정맥내 주입에 의해 투여된다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4-12주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하지 않았으면, 1회, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량(들)의 항-IL-23p19 항체가 환자에게 투여되며, 여기서 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 4-12주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하였으면 적어도 1회의 유지 용량(들)의 항-IL-23p19 항체가 환자에게 투여되고, 여기서 임상적 반응은 직장 출혈 (RB) 하위점수의 ≥1 감소 또는 0 또는 1의 RB 하위점수와 함께 9점 변형 메이요 점수 (MMS) 하위점수의 ≥2점 감소 및 기준선으로부터의 ≥30-35% 감소를 달성하는 것으로서 정의된다.

본 발명의 방법의 이러한 실시양태는 환자가 초기 유도 기간의 종료 시에 임상적 반응을 달성하지 않으면, 1회, 2회 또는 3회의 추가 유도 용량 - 이를 초기 유도 용량과 구별하기 위해 "연장된 유도 용량"으로 명명됨 -의 투여를 포함한다. 연장된 유도 기간 동안의 용량 및 투약 간격은 전형적으로 초기 유도 기간 동안의 용량 및 투약 간격과 동일하지만, 주치 건강 관리 전문가에게 변화 예컨대 증가된 용량의 항-IL-23p19 항체 또는 더욱 빈번한 투약이 환자에게 이익을 줄 수 있다고 믿을 이유가 있다면 변화될 수 있다. 연장된 유도 기간의 종료 시에 환자가 임상적 반응을 달성하면, 적어도 1회의 유지 용량의 항-IL-23p19 항체가 임상적 반응 또는 다른 원하는 치료 효과(들) 예컨대 임상적 완화, 내시경적 완화, 내시경적 치유 및/또는 증상적 완화를 유지하기 위해 투여된다.

제1 유지 용량은 환자에게 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 4-12주 후에 투여된다. 4-12주 기간은 최종 연장된 유도 용량의 투여와 연장된 유도의 종료 평가 사이의 기간 변동을 수용한다. 이러한 변동은 연장된 유도 기간에서의 투약 빈도의 변동으로부터 발생할 수 있다. 예를 들어, 연장된 유도 기간에서의 투약 빈도는 4주마다이고, 연장된 유도의 종료 평가는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 4주 후에 발생한다. 환자가 임상적 반응을 달성하였으면, 제1 유지 용량이 유도 종료 평가 방문 시 (즉, 최종 연장된 유도 용량의 투여 4주 후)에 투여될 수 있거나, 또는 직후에 발생하도록 예정된 후속 방문 시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 연장된 유도 기간에서의 투약 빈도는 8주마다이고, 연장된 유도의 종료 평가는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 8주 후에 발생한다. 환자가 임상적 반응을 달성하였으면, 제1 유지 용량이 유도 종료 평가 방문 시 (즉, 최종 연장된 유도 용량의 투여 8주 후)에 투여될 수 있거나, 또는 직후에 발생하도록 예정된 후속 방문 시에 투여될 수 있다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하지 않았으면, 1회, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량(들)이 환자에게 투여된다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량이 4주 간격으로 투여된다.

본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 3회의 연장된 유도 용량이 4주 간격으로 투여된다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 1회, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량(들)은 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg 또는 600 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 1회, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량(들)은 300 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 1회, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량(들)은 정맥내 주입에 의해 투여된다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 적어도 1회의 유지 용량은 150 mg, 200 mg, 250 mg 또는 300 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 적어도 1회의 유지 용량은 200 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 다중 유지 용량이 환자에게 투여되며, 여기서 제1 유지 용량은 최종 유도 용량 또는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 2 내지 8주 후에 투여된다.

바람직하게는, 제1 유지 용량은 최종 유도 용량 또는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 4 내지 6주 후에 투여된다.

대안적으로 바람직하게는, 제1 유지 용량은 최종 유도 용량 또는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 또는 8주 후에 투여된다.

추가로 바람직하게는, 제1 유지 용량은 최종 유도 용량 또는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 4주 후에 투여된다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 후속 유지 용량(들)은 제1 유지 용량의 투여 후에 4, 8 또는 12주 간격(들)으로 투여된다.

바람직하게는, 후속 유지 용량(들)은 4주 간격(들)으로 투여된다.

대안적으로, 바람직하게는 후속 유지 용량(들)은 8주 간격(들)으로 투여된다.

대안적으로 바람직하게는, 후속 추가 유지 용량(들)은 12주 간격(들)으로 투여된다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 유지 용량(들)은 피하 주사에 의해 투여된다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 유지 기간 동안 환자가 반응의 상실을 나타내면, 1회, 2회 또는 3회의 구제 용량(들)의 항-IL-23p19 항체가 환자에게 투여되며, 여기서 최종 구제 용량이 투여되고 나서 4-12주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하면 1회 이상의 추가 유지 용량(들)의 항-IL-23p19 항체가 환자에게 투여되고, 여기서 반응의 상실은 (a) 조합된 배변 빈도 (SF) 및 직장 출혈 (RB) 점수에서의 기준선으로부터의 ≥2점 증가, (b) 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile) 테스트의 음성으로의 확인과 함께 ≥7일 간격의 2회 연속 방문에서의 ≥4의 조합된 SF 및 RB 점수, 및 (c) 2 또는 3의 내시경 하위점수 (ES)로서 정의되고, 여기서 임상적 반응은 직장 출혈 (RB) 하위점수의 ≥1 감소 또는 0 또는 1의 RB 하위점수와 함께 9점 변형 메이요 점수 (MMS) 하위점수의 ≥2점 감소 및 기준선으로부터의 ≥30-35% 감소를 달성하는 것으로서 정의된다.

본 발명의 이러한 실시양태는 유지 기간 동안 환자가 반응의 상실을 나타내면 1회, 2회 또는 3회의 구제 용량의 항-IL-23p19 항체의 투여를 포함한다. 구제 용량은 유도 기간의 종료 시에 달성된 치료 효과를 재유도/재달성하기 위해 환자에게 투여되는 항-IL-23p19 항체의 용량이고, 이러한 치료 효과는 임상적 완화, 임상적 반응, 내시경적 완화, 내시경적 치유 및/또는 증상적 완화이다. 구제 투약 기간 동안의 구제 용량 및 투약 간격은 전형적으로 초기 유도 기간 동안의 용량 및 투약 간격과 동일하지만, 주치 건강 관리 전문가에게 변화 예컨대 증가된 용량의 항-IL-23p19 항체 또는 더욱 빈번한 투약이 환자에게 이익을 줄 수 있다고 믿을 이유가 있다면 변화될 수 있다.

구제 투약 기간의 종료 시에 환자가 임상적 반응을 달성하면, 유지 요법이 재개되고, 1회 이상의 추가 유지 용량(들)의 항-IL-23p19 항체가 환자에게 투여된다. 이러한 유지 용량은 이를 유지 요법이 재개될 때 투여되는 유지 용량으로서 식별하기 위해 "추가 유지 용량(들)"으로 명명된다. 추가 유지 용량은 구제 기간 동안의 구제 용량(들)의 투여 후에 달성되는 임상적 반응 또는 다른 원하는 치료 효과(들) 예컨대 임상적 완화, 내시경적 완화, 내시경적 치유 및/또는 증상적 완화를 유지하거나 지속시키기 위해 환자에게 투여되는 항-IL-23p19 항체의 용량이다. 재개된 유지 요법 동안의 추가 유지 용량(들) 및 투약 간격은 전형적으로 초기 유지 기간 동안의 용량 및 투약 간격과 동일하지만, 주치 건강 관리 전문가에게 변화 예컨대 증가된 용량의 항-IL-23p19 항체 또는 더욱 빈번한 투약이 환자에게 이익을 줄 수 있다고 믿을 이유가 있다면 변화될 수 있다.

제1 추가 유지 용량은 환자에게 최종 구제 용량이 투여되고 나서 4-12주 후에 투여된다. 4-12주 기간은 최종 구제 용량의 투여와 구제 종료 평가 사이의 기간 변동을 수용한다. 이러한 변동은 구제 기간에서의 투약 빈도의 변동으로부터 발생할 수 있다. 예를 들어, 구제 기간에서의 투약 빈도는 4주마다이고, 연장된 유도의 종료 평가는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 4주 후에 발생한다. 환자가 임상적 반응을 달성하였으면, 제1 추가 유지 용량이 구제 종료 평가 방문 시 (즉, 최종 구제 용량의 투여 4주 후)에 투여될 수 있거나, 또는 직후에 발생하도록 예정된 후속 방문 시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 구제 기간에서의 투약 빈도는 8주마다이고, 구제 종료 평가는 최종 구제 용량이 투여되고 나서 8주 후에 발생한다. 환자가 임상적 반응을 달성하였으면, 제1 추가 유지 용량이 유도 종료 평가 방문 시 (즉, 최종 구제 용량의 투여 8주 후)에 투여될 수 있거나, 또는 직후에 발생하도록 예정된 후속 방문 시에 투여될 수 있다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 2회 또는 3회의 구제 용량이 4주 간격으로 투여된다.

본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 3회의 구제 용량이 4주 간격으로 투여된다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 1회, 2회 또는 3회의 구제 용량(들)은 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg 또는 600 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

바람직하게는, 1회, 2회 또는 3회의 구제 용량(들)은 300 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 1회, 2회 또는 3회의 구제 용량(들)은 정맥내 주입에 의해 투여된다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 1회 이상의 추가 유지 용량(들)은 150 mg, 200 mg, 250 mg 또는 300 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 1회 이상의 추가 유지 용량(들)은 200 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 다중 추가 유지 용량이 환자에게 투여되며, 여기서 제1 추가 유지 용량은 최종 구제 용량이 투여되고 나서 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 또는 8주 후에 투여된다.

바람직하게는, 제1 추가 유지 용량은 최종 구제 용량이 투여되고 나서 4주 후에 투여된다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 후속 추가 유지 용량(들)은 제1 추가 유지 용량의 투여 후에 4, 8 또는 12주 간격(들)으로 투여된다.

바람직하게는, 후속 추가 유지 용량(들)은 4주 간격(들)으로 투여된다.

대안적으로 바람직하게는, 후속 추가 유지 용량(들)은 8주 간격(들)으로 투여된다.

추가로 대안적으로 바람직하게는, 후속 추가 유지 용량(들)은 12주 간격(들)으로 투여된다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 추가 유지 용량(들)은 피하 주사에 의해 투여된다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 항-IL-23p19 항체는 미리키주맙, 구셀쿠맙, 틸드라키주맙, 리산키주맙 또는 브라지쿠맙이다.

본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 항-IL-23p19 항체는 미리키주맙이다.

본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 방법은 하기 단계를 포함한다:

a) 3회의 유도 용량의 미리키주맙을 4주 간격으로 환자에게 정맥내 주입에 의해 투여하며, 여기서 각각의 유도 용량은 300 mg의 미리키주맙을 포함하는 것인 단계; 및

b) 유지 용량의 미리키주맙을 4주 또는 12주 간격으로 환자에게 피하 주사에 의해 투여하며, 여기서 제1 유지 용량은 최종 유도 용량이 투여되고 나서 2-8주 후에 투여되고, 여기서 각각의 유지 용량은 200 mg의 미리키주맙을 포함하는 것인 단계.

본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 제1 유지 용량은 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여된다.

본 발명의 방법의 추가의 바람직한 실시양태에서, 미리키주맙의 후속 유지 용량(들)은 제1 유지 용량의 투여 후에 4주 간격으로 투여된다.

본 발명의 방법의 대안적인 바람직한 실시양태에서, 미리키주맙의 후속 유지 용량(들)은 제1 유지 용량의 투여 후에 12주 간격으로 투여된다.

a) 3회의 유도 용량의 미리키주맙을 4주 간격으로 환자에게 정맥내 주입에 의해 투여하며, 여기서 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하지 않았으면, 3회의 연장된 유도 용량의 미리키주맙이 환자에게 투여되고, 여기서 각각의 유도 용량 및 각각의 연장된 유도 용량은 300 mg의 미리키주맙을 포함하는 것인 단계; 및

본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 제1 유지 용량은 최종 유도 용량 또는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여된다.

본 발명의 방법의 추가의 바람직한 실시양태에서, 미리키주맙의 후속 유지 용량은 제1 유지 용량의 투여 후에 4주 간격으로 투여된다.

본 발명의 방법의 대안적인 바람직한 실시양태에서, 미리키주맙의 후속 유지 용량은 제1 유지 용량의 투여 후에 12주 간격으로 투여된다.

b) 유지 용량의 미리키주맙을 4주 또는 12주 간격으로 환자에게 피하 주사에 의해 투여하며, 여기서 제1 유지 용량은 최종 유도 용량이 투여되고 나서 2-8주 후에 투여되고,

여기서 유지 기간 동안 환자가 반응의 상실을 나타내면, 3회의 구제 용량의 미리키주맙이 4주 간격으로 환자에게 투여되며, 여기서 각각의 구제 용량은 300 mg의 미리키주맙을 포함하고,

여기서 최종 구제 용량이 투여되고 나서 4주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하면 추가 유지 용량의 미리키주맙이 환자에게 투여되며, 여기서 제1 추가 유지 용량은 최종 구제 용량이 투여되고 나서 2-8주 후에 투여되고,

여기서 반응의 상실은 (a) 조합된 배변 빈도 (SF) 및 직장 출혈 (RB) 점수에서의 기준선으로부터의 ≥2점 증가, (b) 클로스트리디움 디피실레 테스트의 음성으로의 확인과 함께 ≥7일 간격의 2회 연속 방문에서의 ≥4의 조합된 SF 및 RB 점수, 및 (c) 2 또는 3의 내시경 하위점수 (ES)로서 정의되고,

여기서 임상적 반응은 직장 출혈 (RB) 하위점수의 ≥1 감소 또는 0 또는 1의 RB 하위점수와 함께 9점 변형 메이요 점수 (MMS) 하위점수의 ≥2점 감소 및 기준선으로부터의 ≥30-35% 감소를 달성하는 것으로서 정의되고,

여기서 각각의 유지 용량은 200 mg의 미리키주맙을 포함하는 것인

단계.

본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 제1 유지 용량은 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여되고, 제1 추가 유지 용량은 최종 구제 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여된다.

본 발명의 방법의 추가의 바람직한 실시양태에서, 미리키주맙의 후속 유지 용량(들)은 제1 유지 용량의 투여 후에 4주 간격으로 투여되고, 미리키주맙의 후속 추가 유지 용량(들)은 제1 추가 유지 용량의 투여 후에 4주 간격으로 투여된다.

본 발명의 방법의 대안적인 바람직한 실시양태에서, 미리키주맙의 후속 유지 용량(들)은 제1 유지 용량의 투여 후에 12주 간격으로 투여되고, 미리키주맙의 후속 추가 유지 용량(들)은 제1 추가 유지 용량의 투여 후에 12주 간격으로 투여된다.

여기서 최종 구제 용량이 투여되고 나서 4주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하면 추가 유지 용량(들)의 미리키주맙이 환자에게 투여되며, 여기서 제1 추가 유지 용량(들)은 최종 구제 용량이 투여되고 나서 2-8주 후에 투여되고,

여기서 각각의 유지 용량 및 각각의 추가 유지 용량은 200 mg의 미리키주맙을 포함하는 것인

단계.

본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 제1 유지 용량은 최종 유도 용량 또는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여되고, 제1 추가 유지 용량은 최종 구제 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여된다.

본 발명의 방법의 대안적인 바람직한 실시양태에서, 미리키주맙의 후속 유지 용량은 제1 유지 용량의 투여 후에 12주 간격으로 투여되고, 미리키주맙의 후속 추가 유지 용량은 제1 추가 유지 용량의 투여 후에 12주 간격으로 투여된다.

본 발명의 추가 측면에서, UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체로서, 여기서 치료는

b) 최종 유도 용량이 투여된 후에 적어도 1회의 유지 용량(들)의 항-IL-23p19 항체를 환자에게 투여하며, 여기서 유지 용량은 150 내지 400 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 단계

를 포함하는 것인

항체가 제공된다.

본 발명의 한 실시양태에서, UC는 중등도 내지 중증 궤양성 결장염이다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 환자는 생물제제-무경험이다. 본 발명의 대안적 실시양태에서, 환자는 생물제제-유경험이다. 본 발명의 추가의 대안적 실시양태에서, 환자는 생물제제에 실패하였거나 또는 기존약에 실패하였다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 적어도 1회의 유도 용량은 200 mg 내지 1000 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 적어도 1회의 유도 용량은 200 mg 내지 600 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 적어도 1회의 유도 용량은 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg 또는 600 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 적어도 1회의 유도 용량은 300 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 환자에게 1회, 2회 또는 3회의 유도 용량이 투여된다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 2회 또는 3회의 유도 용량이 4주 간격으로 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 3회의 유도 용량이 4주 간격으로 투여된다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 적어도 1회의 유도 용량은 정맥내 주입에 의해 투여된다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4-12주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하지 않았으면, 1회, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량(들)의 항-IL-23p19 항체가 환자에게 투여되며, 여기서 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 4-12주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하였으면 적어도 1회의 유지 용량(들)의 항-IL-23p19 항체가 환자에게 투여되고, 여기서 임상적 반응은 직장 출혈 (RB) 하위점수의 ≥1 감소 또는 0 또는 1의 RB 하위점수와 함께 9점 변형 메이요 점수 (MMS) 하위점수의 ≥2점 감소 및 기준선으로부터의 ≥30-35% 감소를 달성하는 것으로서 정의된다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하지 않았으면, 1회, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량(들)이 환자에게 투여된다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량이 4주 간격으로 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 3회의 연장된 유도 용량이 4주 간격으로 투여된다

본 발명의 추가 실시양태에서, 1회, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량(들)은 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg 또는 600 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 1회, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량(들)은 300 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 1회, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량(들)은 정맥내 주입에 의해 투여된다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 적어도 1회의 유지 용량은 150 mg, 200 mg, 250 mg 또는 300 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 적어도 1회의 유지 용량은 200 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 다중 유지 용량이 환자에게 투여되며, 여기서 제1 유지 용량은 최종 유도 용량 또는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 2 내지 8주 후에 투여된다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 후속 유지 용량(들)은 제1 유지 용량의 투여 후에 4, 8 또는 12주 간격(들)으로 투여된다.

추가로 대안적으로 바람직하게는, 후속 유지 용량(들)은 12주 간격(들)으로 투여된다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 유지 용량(들)은 피하 주사에 의해 투여된다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 유지 기간 동안 환자가 반응의 상실을 나타내면, 1회, 2회 또는 3회의 구제 용량(들)의 항-IL-23p19 항체가 환자에게 투여되며, 여기서 최종 구제 용량이 투여되고 나서 4-12주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하면 1회 이상의 추가 유지 용량(들)의 항-IL-23p19 항체가 환자에게 투여되고, 여기서 반응의 상실은 (a) 조합된 배변 빈도 (SF) 및 직장 출혈 (RB) 점수에서의 기준선으로부터의 ≥2점 증가, (b) 클로스트리디움 디피실레 테스트의 음성으로의 확인과 함께 ≥7일 간격의 2회 연속 방문에서의 ≥4의 조합된 SF 및 RB 점수, 및 (c) 2 또는 3의 내시경 하위점수 (ES)로서 정의되고, 여기서 임상적 반응은 직장 출혈 (RB) 하위점수의 ≥1 감소 또는 0 또는 1의 RB 하위점수와 함께 9점 변형 메이요 점수 (MMS) 하위점수의 ≥2점 감소 및 기준선으로부터의 ≥30-35% 감소를 달성하는 것으로서 정의된다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 2회 또는 3회의 구제 용량이 4주 간격으로 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 3회의 구제 용량이 4주 간격으로 투여된다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 1회, 2회 또는 3회의 구제 용량(들)은 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg 또는 600 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 1회, 2회 또는 3회의 구제 용량(들)은 300 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 1회, 2회 또는 3회의 구제 용량(들)은 정맥내 주입에 의해 투여된다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 1회 이상의 추가 유지 용량(들)은 150 mg, 200 mg, 250 mg 또는 300 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 1회 이상의 추가 유지 용량(들)은 200 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함한다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 다중 추가 유지 용량이 환자에게 투여되며, 여기서 제1 추가 유지 용량은 최종 구제 용량이 투여되고 나서 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 또는 8주 후에 투여된다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 후속 추가 유지 용량(들)은 제1 추가 유지 용량의 투여 후에 4, 8 또는 12주 간격(들)으로 투여된다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 추가 유지 용량(들)은 피하 주사에 의해 투여된다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 항-IL-23p19 항체는 미리키주맙, 구셀쿠맙, 틸드라키주맙, 리산키주맙 또는 브라지쿠맙이다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 항-IL-23p19 항체는 미리키주맙이다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 치료는 하기 단계를 포함한다:

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 제1 유지 용량은 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여된다.

본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에서, 미리키주맙의 후속 유지 용량(들)은 제1 유지 용량의 투여 후에 4주 간격으로 투여된다.

본 발명의 대안적인 바람직한 실시양태에서, 미리키주맙의 추가 유지 용량(들)은 제1 유지 용량의 투여 후에 12주 간격으로 투여된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 제1 유지 용량은 최종 유도 용량 또는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여된다.

본 발명의 대안적인 바람직한 실시양태에서, 미리키주맙의 후속 유지 용량(들)은 제1 유지 용량의 투여 후에 12주 간격으로 투여된다.

여기서 유지 기간 동안 환자가 반응의 상실을 나타내면, 3회의 구제 용량의 미리키주맙이 4주 간격으로 환자에게 투여되고,

여기서 각각의 구제 용량은 300 mg의 미리키주맙을 포함하고,

단계.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 제1 유지 용량은 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여되고, 제1 추가 유지 용량은 최종 구제 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여된다.

본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에서, 미리키주맙의 후속 유지 용량(들)은 제1 유지 용량의 투여 후에 4주 간격으로 투여되고, 미리키주맙의 후속 추가 유지 용량(들)은 제1 추가 유지 용량의 투여 후에 4주 간격으로 투여된다.

본 발명의 대안적인 바람직한 실시양태에서, 미리키주맙의 후속 유지 용량(들)은 제1 유지 용량의 투여 후에 12주 간격으로 투여되고, 미리키주맙의 후속 추가 유지 용량(들)은 제1 추가 유지 용량의 투여 후에 12주 간격으로 투여된다.

a) 3회의 유도 용량의 미리키주맙을 4주 간격으로 환자에게 정맥내 주입에 의해 투여하며, 여기서 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하지 않았으면, 3회의 연장된 유도 용량의 미리키주맙이 환자에게 투여되고, 여기서 각각의 유도 용량 및 각각의 연장된 유도 용량은 300 mg의 미리키주맙을 포함하고,

여기서 임상적 반응은 직장 출혈 (RB) 하위점수의 ≥1 감소 또는 0 또는 1의 RB 하위점수와 함께 9점 변형 메이요 점수 (MMS) 하위점수의 ≥2점 감소 및 기준선으로부터의 ≥30-35% 감소를 달성하는 것으로서 정의되는 것인 단계; 및

단계.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 제1 유지 용량은 최종 유도 용량 또는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여되고, 제1 추가 유지 용량은 최종 구제 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여된다.

본 발명의 추가 측면에서, UC의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제작에서의 항-IL-23p19 항체의 용도로서, 여기서 치료는

를 포함하는 것인 용도가 제공된다.

여기서 각각의 구제 용량은 300 mg의 미리키주맙을 포함하고,

단계.

여기서 임상적 반응은 직장 출혈 (RB) 하위점수의 ≥1 감소 또는 0 또는 1의 RB 하위점수와 함께 9점 변형 메이요 점수 (MMS) 하위점수의 ≥2점 감소 및 기준선으로부터의 ≥30-35% 감소를 달성하는 것으로서 정의되는 것인

단계; 및

단계.

도 1은 임상 연구에서의 미리키주맙의 집단 PK 모델-추정 평균 혈청 농도를 도해한다.
도 2는 각각의 용량 군에서의 미리키주맙의 평균 농도에 관련된 관심 대상인 유도 종점에 대한 제12주에서의 비율을 도해한다.
도 3은 임상적 반응 (상부 패널) 또는 임상적 완화 (하부 패널) 상태를 기초로 하는 환자에서의 유도 동안의 미리키주맙의 모델-추정 평균 농도를 플롯팅한다.
도 4는 임상적 반응 (상부 패널) 또는 임상적 완화 (하부 패널) 상태를 기초로 하는 환자에서의 유도 동안의 미리키주맙의 관찰된 제12주 농도를 플롯팅한다.
도 5는 미리키주맙의 제12주 농도에 대비된 제12주에서의 변형 메이요 점수 (MMS)에서의 모델-시뮬레이션 변화를 플롯팅한다.

UC는 특징적인 궤양을 포함하는, 장, 일반적으로는 결장의 염증성 질환인 결장염의 한 형태이다. 활성 질환의 증상은 경미한 불편함에서 중증으로 고통스러운 경련까지의 다양한 정도의 복부 통증이 일반적으로 동반되는, 혈액이 혼합된 설사를 일반적으로 포함한다.

메이요 점수, 변형 메이요 점수 (MMS) 및 궤양성 결장염 질환 활성 지수 (UCDAI)를 포함하여, 질환의 중증도를 평가하기 위한 다수의 방법이 있다.

메이요 점수는 하기의 4개의 하위점수로 구성된 복합 기구이다:

(i) 배변 빈도 (SF): SF 하위점수는 환자-보고 척도이다. 이러한 항목은 24시간 기간 내의 배변 횟수를 동일한 기간 내의 이러한 환자에 대한 정상적인 배변 횟수에 비교하여 4점 척도로 보고한다. 배변은 환자의 장 운동이 있을 때 또는 환자가 혈액 단독, 혈액 및 점액, 또는 점액 단독을 배설했을 때 화장실로 이동하는 것으로 정의된다. 24시간 기간 내에 배설된 총 배변 횟수가 환자에 의해 기록된다. 이러한 환자에 대한 참조 "정상" SF는 전형적으로 연구 착수 시에 또는 관찰 기간에 기록된다. 이러한 환자에 대한 정상 SF는 환자가 완화 중이었을 때의 보고된 SF에 있거나, 또는 환자가 완화를 달성하지 못한 경우에는 UC의 징후 및 증상의 초기 발병 전의 보고된 SF에 있다.

배변 빈도 하위점수 점수

대상체에 대한 정상적인 배변 횟수 0

정상보다 1 내지 2회 더 많은 배변 1

정상보다 3 내지 4회 더 많은 배변 2

정상보다 5회 이상더 많은 배변 3

(ii) 직장 출혈 (RB): RB 하위점수는 환자-보고 척도이다. 이러한 항목은 소정의 날에 대한 직장당 가장 심한 혈액 배설량을 4점 척도로 보고한다.

직장 출혈 하위점수 점수

혈액이 보이지 않음 0

절반 미만의 시간 동안 배변과 함께 혈액의 흔적 1

대부분의 시간 동안 배변과 함께

명백한 혈액 (단지 흔적 이상의 것) 또는 혈액의 흔적 2

혈액만 배설됨 3

(iii) 내시경 하위점수 (ES): ES는 4점 척도로 굴곡성 구불결장내시경검사 또는 결장내시경검사 상에서 최악의 점막 외관을 보고하는 의사-보고 척도이다. 현재의 임상 관행과 일관되게, 유약성은 1점의 ES 정의에서 배제된다.

내시경 하위점수 점수

정상 또는 비활성 질환 0

경도 질환 (홍반, 혈관 패턴 감소) 1

중등도 질환 (현저한 홍반,

혈관 패턴 부재, 유약성, 미란) 2

중증 질환 (자발적 출혈, 궤양화) 3

(iv) 의사의 전반적 평가 (PGA): PGA는 4점 척도로 환자의 UC 질환 활성의 평가를 요약하는 의사-보고 척도이다.

의사의 전반적 평가 점수

정상 0

경도 질환 1

중등도 질환 2

중증 질환 3

각각의 하위점수가 0 내지 3점 범위의 4점 척도에서 채점되어, 12점의 최대 메이요 점수를 제공한다.

MMS는 원래의 메이요 지수 기준 (Schroeder et al., New Eng J Med, 317(26):1625-1629, 1987)에 이루어진 변형이고, 메이요 점수의 4개의 하위점수 중 3개를 포함한다. 이는 의사의 전반적 평가를 포함하지 않는다. MMS는 최대 총 점수 9점으로 각각 0 내지 3점 척도인 3개의 하위점수를 평가한다. 하기 표는 채점을 위한 각각의 MMS 하위 클래스를 요약한다.

표 1: 변형 메이요 점수

각각 ES가 ≥2점인, 메이요 점수가 6-12점이거나 또는 MMS가 4-9점인 환자는 중등도 내지 중증 활성인 궤양성 결장염에 걸린 것으로 정의된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생물제제 유경험"은 UC의 치료, 특히 중등도 내지 중증 UC의 치료를 위한 생물제제, 예를 들어, 항-TNF-α 항체가 투여된 적이 있는 환자를 지칭한다. 이같은 환자는 UC의 치료를 위한 기존 의약이 투여된 적이 있을 수 있거나 또는 없을 수 있다. UC의 치료를 위한 기존 의약은 5-아미노살리실산 (5-ASA), 스테로이드, 및 면역억제 약물 예컨대 아자티오프린 (AZA) 및 6-메르캅토퓨린 (6-MP)을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "생물제제에 실패한"이라는 용어는 UC의 치료, 특히 중등도 내지 중증 UC의 치료를 위한 생물제제, 예를 들어, 항-TNF-α 항체가 투여된 적이 있는 환자를 지칭한다. 이같은 환자는 UC의 치료를 위한 기존 의약이 투여된 적이 있을 수 있거나 또는 없을 수 있다. UC의 치료를 위한 기존 의약은 5-아미노살리실산 (5-ASA), 스테로이드, 및 면역억제 약물 예컨대 아자티오프린 (AZA) 및 6-메르캅토퓨린 (6-MP)을 포함한다. 이같은 환자는 UC를 위한 생물제제 요법 (예컨대 항-TNF 항체 또는 항-인테그린 항체) 또는 야누스 키나제 (JAK) 억제제 (예컨대 토파시티닙)에 대한 부적합한 반응, 이에 대한 반응의 상실, 또는 이에 대한 불내성을 갖는다. "생물제제에 실패한"이라는 용어의 맥락에서, 부적합한 반응은 사용 당시에 제품 표지에 지시된 승인된 유도 투약에서의 유도 치료에도 불구하고 지속적으로 활성인 질환의 징후 및 증상을 의미한다. "생물제제에 실패한"이라는 용어의 맥락에서, 반응의 상실은 이전의 임상적 이익 후의 승인된 유지 투약 동안의 활성 질환의 징후 및 증상의 재발로서 정의된다 (임상적 이익에도 불구하고 중단하는 것이 UC 생물제제 요법에 실패하였거나 이에 대해 불내성인 것을 충족시키지는 않음). "생물제제에 실패한"이라는 용어의 맥락에서, 불내성은 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 베돌리주맙, 토파시티닙 또는 기타 승인 생물제제 또는 JAK 억제제에 대한 불내성의 병력 (주입-관련 이벤트, 말이집탈락, 울혈성 심부전, 또는 용량 감소 또는 투약 중단에 이르는 임의의 기타 약물-관련 AE를 포함하나 이에 제한되지는 않음)을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "생물제제-무경험"이라는 용어는 UC의 치료, 특히 중등도 내지 중증 UC의 치료를 위한 생물제제, 예를 들어, 항-TNF-α 항체가 투여된 적이 없는 환자를 지칭한다. 이같은 환자는 UC의 치료를 위한 기존 의약이 투여된 적이 있을 수 있거나 또는 없을 수 있다. UC의 치료를 위한 기존 의약은 5-아미노살리실산 (5-ASA), 스테로이드, 및 면역억제 약물 예컨대 아자티오프린 (AZA) 및 6-메르캅토퓨린 (6-MP)을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "기존약에 실패한"이라는 용어는 하기 약제 중 적어도 하나에 대한 부적합한 반응, 이에 대한 반응의 상실, 또는 이에 대한 불내성을 갖는 환자를 지칭한다:

(i) 코르티코스테로이드

- 코르티코스테로이드-불응성 결장염은 최소 2주 동안의 적어도 30 mg/일의 용량의 경구 프레드니손 (또는 등가물)에도 불구하고 활성 UC의 징후 및/또는 증상이 있는 것으로 정의된다.

- 코르티코스테로이드-의존적 결장염은 (a) 활성 UC의 징후 및/또는 증상의 재발이 없으면서 코르티코스테로이드를 시작하고 나서 3개월 이내에 프레드니손 10 mg/일의 등가물 미만으로 코르티코스테로이드를 감소시킬 수 없음, 및 (b) 코르티코스테로이드 과정을 완료하고 나서 3개월 이내의 재발로서 정의된다.

- 코르티코스테로이드 불내성의 병력은 쿠싱 증후군, 골감소증/골다공증, 고혈당증, 또는 코르티코스테로이드 치료와 연관된, 불면증을 포함하는 신경정신병 부작용을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

(ii) 면역조정제:

- 하기 중 하나로의 적어도 3개월의 치료에도 불구하고 지속적으로 활성인 질환의 징후 및/또는 증상:

(a) 경구 AZA (≥1.5 mg/kg/일) 또는 6-MP (≥0.75 mg/kg/일), 또는

(b) 티오구아닌 대사산물 테스트로 판단된 바와 같은 치료 범위 내의 경구 AZA 또는 6-MP, 또는

(c) 티오구아닌 대사산물 테스트로 판단된 바와 같은 치료 범위 내의 티오퓨린 및 알로퓨리놀의 조합물

- 적어도 하나의 면역조정제에 대한 불내성의 병력은 구역/구토, 복부 통증, 췌장염, 간 기능 검사 이상, 및 림프구감소증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

기존약에 실패한 환자는 UC의 치료를 위해 지시된 생물제제 약제 (항-TNF 항체 또는 항-인테그린 항체)에 실패하지 않았거나 또는 이에 대한 불내성을 발휘하지 않았다.

MMS를 사용하여, 본원에서 사용된 바와 같이, "임상적 완화"는 0의 RB 하위점수, 0 또는 1의 SF 하위점수 (기준선으로부터의 ≥1점 감소와 함께), 및 0 또는 1의 ES (유약성 제외)로서 정의된다. MMS를 사용하여, 본원에서 사용된 바와 같이, "임상적 반응"은 RB 하위점수의 ≥1 감소 또는 0 또는 1의 RB 하위점수와 함께 9점 MMS 하위점수의 ≥2점 감소 및 기준선으로부터의 ≥30-35% 감소를 달성하는 것으로서 정의된다. MMS를 사용하여, 본원에서 사용된 바와 같이, "내시경적 완화"는 0의 메이요 ES를 달성하는 것으로서 정의된다. MMS를 사용하여, 본원에서 사용된 바와 같이, "내시경적 치유"는 0 또는 1의 메이요 ES를 달성한 것으로서 정의된다. MMS를 사용하여, 본원에서 사용된 바와 같이, "증상적 완화"는 기준선으로부터의 ≥1점 감소와 함께 SF = 0 또는 SF = 1, 및 RB = 0을 달성한 것으로서 정의된다. MMS를 사용하여, 본원에서 사용된 바와 같이, "반응의 상실"은 (a) 조합된 배변 빈도 (SF) 및 직장 출혈 (RB) 점수에서의 기준선으로부터의 ≥2점 증가, (b) 클로스트리디움 디피실레 테스트의 음성으로의 확인과 함께 ≥7일 간격의 2회 연속 방문에서의 ≥4의 조합된 SF 및 RB 점수, 및 (c) 2 또는 3의 내시경 하위점수 (ES)로서 정의된다.

본원에서 사용된 바와 같이, "투약하다" 또는 "투약하는"은 치료 목표 (예를 들어, 궤양성 결장염의 치료)를 달성하기 위해 물질 (예를 들어, 항-IL-23p19 항체)을 투여하는 것을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "유도 기간"은 임상적 완화, 임상적 반응, 내시경적 완화, 내시경적 치유 및/또는 증상적 완화 (각각의 이러한 용어는 상기에서 정의된 바와 같음)를 유도하기 위해 환자에게 항-IL-23p19 항체를 투여하는 것을 포함하는 환자의 치료 기간을 지칭한다. "유도 기간"의 최소 또는 최대 치속기간은 없지만, 전형적으로 이는 지속기간 면에서 4, 8 또는 12주이다. 전형적으로 유도 기간의 종료는 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4 또는 8주 후에 발생하는 유도 종료 평가이다.

본원에서 사용된 바와 같이, "유도 용량"은 임상적 완화, 임상적 반응, 내시경적 완화, 내시경적 치유 및/또는 증상적 완화 (각각의 이러한 용어는 상기에서 정의된 바와 같음)를 유도하기 위해 환자에게 투여되는 항-IL-23p19 항체의 제1 용량을 지칭한다. "유도 용량"은 단일 용량일 수 있거나, 또는 대안적으로 용량 세트일 수 있다. "유도 용량"은 유도 기간 동안 투여된다.

본원에서 사용된 바와 같이, "연장된 유도 기간"은 임상적 완화, 임상적 반응, 내시경적 완화, 내시경적 치유 및/또는 증상적 완화 (각각의 이러한 용어는 상기에서 정의된 바와 같음)가 초기 유도 기간 동안 달성되지 않았기 때문에 임상적 완화, 임상적 반응, 내시경적 완화, 내시경적 치유 및/또는 증상적 완화를 유도하기 위해 요구되는 환자에게 항-IL-23p19 항체를 투여하는 것을 포함하는 환자의 치료 기간을 지칭한다. "연장된 유도 기간"은 지속기간 면에서 4, 8 또는 12주일 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, "연장된 유도 용량"은 임상적 완화, 임상적 반응, 내시경적 완화, 내시경적 치유 및/또는 증상적 완화 (각각의 이러한 용어는 상기에서 정의된 바와 같음)가 초기 유도 기간 동안 달성되지 않았기 때문에 임상적 완화, 임상적 반응, 내시경적 완화, 내시경적 치유 및/또는 증상적 완화를 유도하기 위해 환자에게 투여되는 항-IL-23p19 항체의 추가 유도 용량을 지칭한다. "연장된 유도 용량"은 단일 용량일 수 있거나, 또는 대안적으로 용량 세트일 수 있다. "연장된 유도 기간"의 최소 또는 최대 지속기간은 없지만, 전형적으로 이는 지속기간 면에서 4, 8 또는 12주이다. 전형적으로 연장된 유도 기간의 종료는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 4 또는 8주 후에 발생하는 연장된 유도 종료 평가이다. "연장된 유도 용량"은 연장된 유도 기간 동안 투여된다.

본원에서 사용된 바와 같이, "유지 기간"은 원하는 치료 효과를 유지하기 위해 환자에게 항-IL-23p19 항체를 투여하는 것을 포함하는 치료 기간을 지칭하고, 이러한 원하는 치료 효과는 임상적 완화, 임상적 반응, 내시경적 완화, 내시경적 치유 및/또는 증상적 완화 (각각의 이러한 용어는 상기에서 정의된 바와 같음)이다. "유지 기간"은 유도 기간 또는 연장된 유도 기간에 이어지고, 따라서, 원하는 치료 효과 - 임상적 완화, 임상적 반응, 내시경적 완화, 내시경적 치유 및/또는 증상적 완화 -가 달성되면 시작된다.

본원에서 사용된 바와 같이, "유지 용량"은 원하는 치료 효과, 즉, 임상적 완화, 임상적 반응, 내시경적 완화, 내시경적 치유 및/또는 증상적 완화 (각각의 이러한 용어는 상기에서 정의된 바와 같음)를 유지하거나 지속시키기 위해 환자에게 투여되는 항-IL-23p19 항체의 후속 용량을 지칭한다. "유지 용량"은 유도 용량에 후속하여 투여된다. "유지 용량"은 단일 용량일 수 있거나, 또는 대안적으로 용량 세트일 수 있다.

유지 기간 동안 환자가 반응의 상실을 나타내고, 1회 이상의 구제 용량의 투여 후에 원하는 치료 효과를 재달성하고, 유지 요법에 대해 재개되는 맥락에서, 이러한 유지 용량은 "추가 유지 용량"으로 지칭된다. "유지 용량" 또는 "추가 유지 용량"은 요법의 유지 기간 동안 투여된다. 재개된 유지 기간 동안의 추가 유지 용량 및 투약 간격은 전형적으로 초기 유지 기간 동안의 용량 및 투약 간격과 동일하지만, 주치 건강 관리 전문가에게 변화 예컨대 증가된 용량의 항-IL-23p19 항체 또는 더욱 빈번한 투약이 환자에게 이익을 줄 수 있다고 믿을 이유가 있다면 변화될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "구제 용량"은 유도 기간의 종료 시에 달성된 치료 효과를 재유도/재달성하기 위해 반응의 상실을 나타낸 환자에게 투여되는 항-IL-23p19 항체의 용량을 지칭하고, 이러한 치료 효과는 임상적 완화, 임상적 반응, 내시경적 완화, 내시경적 치유 및/또는 증상적 완화 (각각의 이러한 용어는 상기에서 정의된 바와 같음)이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "구제 기간"은 유도 기간의 종료 시에 달성된 치료 효과를 재유도하기 위해 환자에게 항-IL-23p19 항체를 투여하는 것을 포함하는 환자의 치료 기간을 지칭하고, 이러한 치료 효과는 임상적 완화, 임상적 반응, 내시경적 완화, 내시경적 치유 및/또는 증상적 완화 (각각의 이러한 용어는 상기에서 정의된 바와 같음)이다. "구제 기간"은 지속기간 면에서 4, 8 또는 12주일 수 있다.

구제 기간 동안의 구제 용량 및 투약 간격은 전형적으로 초기 유도 기간 동안의 용량 및 투약 간격과 동일하지만, 주치 건강 관리 전문가에게 변화 예컨대 증가된 용량의 항-IL-23p19 항체 또는 더욱 빈번한 투약이 환자에게 이익을 줄 수 있다고 믿을 이유가 있다면 변화될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 기존의 증상, 장애, 병태 또는 질환의 진행 또는 중증도를 억제하거나, 둔화시키거나, 축소시키거나, 감소시키거나 또는 역전시키는 것, 또는 병태의 임상 증상 및/또는 징후를 호전시키는 것을 지칭한다. 이롭거나 원하는 임상 결과는, 검출가능 여부와 관계 없이, 증상 경감, 질환 또는 장애의 정도의 축소, 질환 또는 장애의 안정화 (즉, 질환 또는 장애가 악화되지 않는 경우), 질환 또는 장애의 진행의 지연 또는 둔화, 질환 또는 장애의 호전 또는 고식, 및 질환 또는 장애의 완화 (부분적이든 또는 전체적이든)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 치료를 필요로 하는 사람은 이미 질환이 있는 사람을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 항체, 그의 소화 단편, 특정 부분 및 변이체를 포함하도록 추가로 의도되고, 항체 모방체를 포함하거나 또는 항체 또는 그의 특정 단편 또는 일부분 (단일쇄 항체 및 그의 단편을 포함함)의 구조 및/또는 기능을 모방하는 항체의 일부분을 포함한다. 기능성 단편은 인간 IL-23에 결합하는 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들어, Fab (예를 들어, 파파인 소화에 의한 것), Fab' (예를 들어, 펩신 소화 및 부분적 환원에 의한 것) 및 F(ab')₂ (예를 들어, 펩신 소화에 의한 것), facb (예를 들어, 플라즈민 소화에 의한 것), pFc' (예를 들어, 펩신 또는 플라즈민 소화에 의한 것), Fd (예를 들어, 펩신 소화, 부분적 환원 및 재응집에 의한 것), Fv 또는 scFv (예를 들어, 분자 생물학 기술에 의한 것) 단편을 포함하나 이에 제한되지는 않는, IL-12/23 또는 그의 일부분에 결합할 수 있는 항체 단편이 본 발명에 포함된다 (예를 들어, 문헌 [Colligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, NY, NY, (1994-2001)] 참조).

이같은 단편은 관련 기술분야에 공지되어 있고/거나 본원에 기재된 바와 같은 효소 절단, 합성 또는 재조합 기술에 의해 생산될 수 있다. 항체는 하나 이상의 정지 코돈이 천연 정지 부위의 상류에 도입된 항체 유전자를 사용하여 다양한 말단절단 형태로 생산될 수도 있다. 예를 들어, F(ab')₂ 중쇄 부분을 코딩하는 조합 유전자가 중쇄의 CH1 도메인 및/또는 힌지 영역을 코딩하는 DNA 서열을 포함하도록 디자인될 수 있다. 항체의 다양한 부분이 통상적인 기술에 의해 화학적으로 함께 연결될 수 있거나, 또는 유전 공학 기술을 사용하여 연속 단백질로서 제조될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, "항-IL-23p19 항체"는 인간 IL-23의 p19 서브유닛에 결합하지만 인간 IL-23의 p40 서브유닛에는 결합하지 않는 항체를 지칭한다. 따라서 항-IL-23p19 항체는 인간 IL-23에 결합하지만 인간 IL-12에는 결합하지 않는다.

본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 항-IL-23p19 항체의 예는 구셀쿠맙, 틸드라키주맙, 리산키주맙, 미리키주맙 및 브라지쿠맙을 포함한다.

CAS 등록 번호 1350289-85-8의 구셀쿠맙은 인간 IL-23의 p19 서브유닛에 결합하는 완전히 인간형인 IgG₁ 람다 모노클로날 항체이다. 이러한 항체 및 그의 제조 방법이 미국 특허 번호 7,935,344에 기재되어 있다.

CAS 등록 번호 1326244-10-3의 틸드라키주맙은 인간 IL-23의 p19 서브유닛을 표적화하는 인간화 IgG1 카파 모노클로날 항체이다. 이러한 항체 및 그의 제조 방법이 미국 특허 번호 8,293,883에 기재되어 있다.

CAS 등록 번호 1612838-76-2의 리산키주맙은 인간 IL-23의 p19 서브유닛을 표적화하는 인간화 IgG1 카파 모노클로날 항체이다. 이러한 항체 및 그의 제조 방법이 미국 특허 번호 8,778,346에 기재되어 있다.

CAS 등록 번호 1884201-71-1의 미리키주맙은 인간 IL-23의 p19 서브유닛을 표적화하는 인간화 IgG₄-카파 모노클로날 항체이다. 이러한 항체 및 그의 제조 방법이 미국 특허 번호 9,023.358에 기재되어 있다.

CAS 등록 번호 1610353-18-8의 브라지쿠맙은 인간 IL-23의 p19 서브유닛을 표적화하는 인간화 IgG₂-람다 모노클로날 항체이다. 이러한 항체 및 그의 제조 방법이 미국 특허 번호 8,722,033에 기재되어 있다.

항-IL-23p19 항체, 또는 이를 포함하는 제약 조성물은 비경구 경로 (예를 들어, 피하, 정맥내, 복막내, 근육내 또는 경피)에 의해 투여될 수 있다.

용어 "정맥내 주입"은 대략 15분 초과의 기간, 일반적으로는 대략 30 내지 90분에 걸쳐 동물 또는 인간 환자의 정맥 내로 작용제를 도입하는 것을 지칭한다.

용어 "피하 주사"는 약물 저장소로부터의 비교적 느린 지속적인 전달에 의해 동물 또는 인간 환자의 피부 아래로, 바람직하게는 피부와 기저 조직 사이의 주머니 내에 작용제를 도입하는 것을 지칭한다. 피부를 기저 조직으로부터 위로 멀리 꼬집거나 잡아당기는 것으로 주머니가 생성될 수 있다.

본 발명의 방법에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체를 포함하는 제약 조성물을 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 방법으로 제조할 수 있고 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th edition (1995), (A. Gennaro et al., Mack Publishing Co.)]), 이는 본원에 개시된 바와 같은 항체, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.

실시예

실시예 1: 임상 연구

개관

이러한 연구는 중등도 내지 중증 궤양성 결장염 (UC) 환자에서의 미리키주맙의 2상, 다기관, 무작위화, 이중 맹검, 병행, 위약 대조 연구이다. 중등도 내지 중증 UC는 ≥2의 내시경 하위점수와 함께 6 내지 12의 MMS로 정의된다. 연구는 최대 28일의 스크리닝 기간, 12주 맹검 정맥내 요법 기간, 제12주에서의 반응자에 대한 92주 피하 요법 기간, 및 제12주에서의 비-반응자에 대한 92주 정맥내 및 피하 연장을 포함한다.

목표

1차 목표는 12주의 치료 후 (제12주)에 임상적 완화를 유도하는 것에서 미리키주맙으로의 치료가 위약보다 우수하다는 가설을 테스트하는 것이었다. 2차 목표는 하기를 포함하였다:

미리키주맙으로의 치료의 안전성 및 내성의 평가;

제12주에 임상적 반응을 유도하는 것에서의 미리키주맙의 효능의 평가;

제12주 및 제52주에서의 내시경적 완화의 평가;

제52주에서의 임상적 완화, 내시경적 완화 및 임상적 반응의 지속성에 대한 미리키주맙으로의 유지 치료의 효과의 평가; 및

미리키주맙의 약동학 (PK) 프로파일의 특성화.

종점은 의사의 전반적인 평가 (PGA)를 제외한 9점 메이요 점수인 MMS를 사용하여 정의되었다. 내시경검사는 중앙에서 판독된다. 내시경적 치유의 비율 또한 제12주 및 제52주에 결정된다. 종점 정의는 하기와 같다:

임상적 완화: 하기의 메이요 하위점수를 달성함: 0의 직장 출혈 (RB) 하위점수, 0 또는 1의 배변 빈도 (SF) 하위점수 (기준선으로부터의 ≥1점 감소와 함께), 및 0 또는 1의 내시경 하위점수.

임상적 반응: RB 하위점수의 ≥1의 감소 또는 0 또는 1의 RB 하위점수와 함께 9점 메이요 하위점수의 ≥2점 감소 및 기준선으로부터의 ≥35% 감소를 달성함.

내시경적 완화: 0의 메이요 ES를 달성함.

내시경적 치유: 0 또는 1의 메이요 ES를 달성함.

방법

이러한 연구는 스크리닝 기간, 제12주에서의 반응자에 대한 2가지 치료 기간 (12주 맹검 정맥내 유도 기간 및 92주 피하 유지 기간) 및 연구를 계속하려기를 원하는 제12주에서의 비-반응자에 대한 2가지 치료 기간 (12주 맹검 정맥내 유도 기간 및 92주 정맥내 및 피하 연장 기간)을 포함한다. 연구 치료에 무작위화된 환자의 대략 2/3는 이전에 적어도 하나의 생물제제 요법 (TNF 길항제 또는 베돌리주맙)에 노출된 적이 있고, 환자의 대략 1/3은 생물제제 요법에 대해 무경험이다.

a) 스크리닝 기간

환자를 기준선 방문으로부터 ≤28일 전에 연구 적격성에 대해 평가한다. 기준선 방문 시, 적격성 기준을 충족시킨 환자를 4개의 유도 치료 아암 중 1개로 동일하게 무작위화한다.

적격 환자는 연구 치료의 제1 용량으로부터 14일 전 이내에 내시경 하위점수가 ≥2이면서 6 내지 12의 메이요 점수 (또는 4-9의 MMS)에 의해 정의되는 바와 같은 중등도 내지 중증 활성 UC에 걸린, 초기 스크리닝 시점에 18-75세인 남성 또는 여성 환자이고, UC가 직장 근위으로 확장된다 (≥15 cm의 수반되는 결장)는 증거가 있다. 환자는

(a) 생물제제 요법 (예를 들어 TNF 길항제 또는 베돌리주맙)에 대해 무경험이고 하기 중 적어도 하나가 있어야 하거나:

- 경구 또는 IV 코르티코스테로이드 또는 면역조정제 (6-MP 또는 AZA)로의 현행 치료에 대한 부적합한 반응 또는 허용 실패, 또는

- 코르티코스테로이드 의존성 (UC로 되돌아가지 않으면서 코르티코스테로이드를 성공적으로 점감시킬 수 없음)의 병력

또는

(b) 또한 UC 치료에 승인된 용량의 1회 이상의 생물제제 작용제 (예컨대 TNF 길항제 또는 베돌리주맙, 또는 실험적 UC 치료제; 생물제제 또는 경구 키나제 억제제)로의 치료에 반응하거나 이를 허용하는데 실패한 병력 기록의 존재 또는 부재 하에 이같은 치료를 받았어야 한다.

환자는 치료 투여량의 하기 약물을 제공받고 있을 수 있다:

(a) 경구 5-ASA 화합물: 처방된 용량이 기준선 전의 적어도 2주 동안 안정적인 경우;

(b) 경구 코르티코스테로이드 요법 (프레드니손 ≤ 20 mg/d 또는 등가량): 처방된 용량이 기준선 전의 적어도 2주 동안 안정적인 경우;

(c) AZA 또는 6-MP: 처방된 용량이 기준선 전의 적어도 8주 동안 안정적인 경우.

b) 유도 기간

12주 유도 기간은 위약에 비교하여 제0주, 제4주 및 제8주에 IV 투여된 미리키주맙의 효능 및 안전성을 확립하도록 디자인된다. 제0주 (기준선)에, 임상적 반응 및 완화 종점을 적합하게 평가하기 위해 환자가 4개의 유도 치료 아암 (위약, 50 mg 미리키주맙, 200 mg 미리키주맙 또는 600 mg 미리키주맙)에 등록된다. 시험에 등록된 환자를 UC 치료를 위한 생물제제 요법에 대한 사전 노출을 기초로 치료 아암에 걸쳐 계층화한다. 맹검 연구 약물 (미리키주맙 또는 위약)을 제0주, 제4주 및 제8주에 투여한다.

미리키주맙의 혈장 농도를 기초로 2개의 미리키주맙 용량 군에 대해 노출-기반 용량 조정을 사용하였다. 제4주 및 제8주 방문에 대한 예상 최저 농도가 미리 특정된 역치 미만으로 떨어졌으면 이러한 방문에서 50-mg 미리키주맙 및 200-mg 미리키주맙 군의 환자에서의 용량 수준이 증가될 수 있다. 600-mg 미리키주맙 용량 군의 환자는 유도 기간 전반에 걸쳐 고정 용량에서 유지되었다.

c) 유지 기간

유지 기간은 SC Q4W 또는 Q12W로 투여된 200 mg 미리키주맙으로의 치료에 대한 임상적 반응 및 완화의 안전성 및 지속성을 조사하기 위해 디자인되었다. 맹검 미리키주맙 유도 투약으로 반응을 달성한 환자를 2개의 미리키주맙 유지 치료 아암 (200 mg, 4주마다 [Q4W], 피하 (SC), 또는 200 mg, 12주마다 [Q12W], SC) 중 하나로 다시 무작위화한다. 임상적 반응을 달성한 위약 아암의 환자는 위약을 유지한다. 제12주에 임상적 반응이 있는 환자는 제52주까지 유지 기간에서 연구 참여를 계속한다. 미리키주맙 유지 투약 기간에 진입한 환자를 이들의 제12주 완화 상태에 따라 계층화한다.

d) 연장 기간

유도 기간에서 무작위화되었지만 제12주에 임상적 반응이 없는 환자는 연구 연장 기간을 계속하거나 또는 연구를 중단할 옵션을 갖는다. 연장 기간은 1차 연구 디자인에서의 유도 및 유지 기간의 변형판인 유도 및 유지 파트로 이루어진다. 연장 기간 유도 동안, 환자는 연장 제0주, 제4주 및 제8주에 IV 투여되는 600 mg 또는 1000 mg 미리키주맙을 제공받는다. 연장 기간 유도 투약으로 임상적 반응이 있는 환자는 연장 기간 유지 요법을 계속할 기회가 있는 한편, 연장 기간 동안의 비-반응자는 연구에서 중단된다. 연장 기간 유지 치료를 계속하는 환자는 SC Q4W로 투여되는 200 mg의 미리키주맙 (비-맹검)을 제공받는다.

연구 요약

치료 의도 (ITT) 집단에 총 249명의 환자가 있었다. 미리키주맙 군 (전체)과 위약 (전체) 사이에 인구통계학적 특성의 균형을 맞췄다. 249명의 무작위화 환자 중에서, 100명의 환자가 여성이었다. 평균 연령 (±표준 편차)은 42.6세 (±13.9세)였다.

전체 미리키주맙 치료 군과 위약 사이에서 질환 특성의 균형을 맞췄다. 환자의 대략 42%가 기준선에서 중등도 활성 질환을 갖는 반면 (메이요 점수 6 내지 8: 위약 42.9%; 전체 미리키주맙 41.8%), 대략 58%는 기준선에서 중증 활성 질환을 가졌다 (메이요 점수 9 내지 12: 위약 57.1%; 전체 미리키주맙 58.2%). MMS에서, 기준선에서의 대변 칼프로텍틴 및 C-반응성 단백질 (CRP)이 군들 사이에서 모두 균형을 이루었다.

기준선에서 경구 코르티코스테로이드 또는 5-아미노살리실레이트를 제공받는 환자의 비와 관련하여 전체 미리키주맙 군과 위약 사이에 유의한 차이가 없었다. 더 큰 비의 위약 군 환자가 전체 미리키주맙 군에 비교하여 기준선에서 티오퓨린 요법을 받았다 (전체 미리키주맙 23.1%; 위약 39.7%).

결과: 요약

치료 배당 및 시점에 대해 맹검인 전문가에 의해 내시경 비디오를 중앙에서 판독하였다. 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 임상적 완화 (1차 결과), 임상적 반응, 내시경적 치유, 내시경적 완화, 및 증상적 완화의 비율을 비교하였다. 기준선 특성이 치료 군 간에 유사하였다. 대부분의 환자 (63%)가 생물제제로의 요법에 노출된 적이 있거나 또는 이에 실패하였다.

제12주에, 임상적 완화 비율이 위약-치료 환자에 비교하여 미리키주맙 200-mg으로 치료된 환자에서 더 컸지만 (p<0.01), 미리키주맙 50-mg 또는 미리키주맙 600-mg은 그렇지 않았다 (표). 제12주에서의 임상적 반응 비율은 위약 군에 비교하여 모든 미리키주맙 군에 대해 더 컸다 (p<0.05). 내시경적 치유 비율은 위약-치료 환자에 비교하여 미리키주맙 50 및 200-mg 군에 대해 더 컸다 (p<0.05). 내시경적 완화 비율은 모든 군들 간에 유사하였다. 증상적 완화 비율은 위약-치료 환자에 비교하여 미리키주맙 200 및 600 mg 군에 대해 더 컸다 (p<0.01). 미리키주맙 노출이 용량에 따라 증가하였지만, 효능은 전형적인 정점화 용량 또는 노출 반응을 따르지 않았다. 치료 군에 걸쳐 심각한 유해 사례 (SAE) 및 치료 후에 나타난 유해 사례 (TEAE)의 비율이 유사하였다.

총괄적으로, 제12주 결과 데이터는 200-mg 미리키주맙 군의 환자가 위약 또는 50-mg 미리키주맙 군의 환자보다 제12주에 치료에 더 잘 반응하였음을 나타낸다. 추가로, 200-mg 미리키주맙 군의 환자는 600-mg 미리키주맙 군의 환자보다 제12주에 치료에 더 잘 반응하였다.

이러한 연구의 유지 기간에 대해 입수가능한 효능 데이터를 기초로, 200 mg Q4W 및 200 mg Q12W의 2가지 미리키주맙 SC 투약 레지멘이 제52주에 임상적 완화, 임상적 반응, 및 내시경적 치유 비율이 유사한 것으로 관찰되었다. 유지 기간에 진입한 환자의 기준선 (BL) 특성이 군들 간에 유사하였다. BL에서, 52.7%가 이전에 생물제제를 제공받았다. 제52주에, 46.8% (Q4W) 및 37.0% (Q12W)가 임상적 완화 상태였다. 추가적으로, 80.9% (Q4W) 및 76.1% (Q12W)가 임상적 반응이 있었고, 57.4% (Q4W) 및 47.8% (Q12W)가 ES=0/1이었다. 제12주에 임상적 완화 상태인 이들 중에서, 61.1% (Q4W) 및 38.5% (Q12W)가 제52주에 임상적 완화에서 유지되었다. 제12주에 임상적 반응 (완화는 아님) 상태인 이들 중에서, 37.9% (Q4W) 및 36.4% (Q12W)가 제52주에 임상적 완화를 달성하였다. 유지 기간 동안, 1명의 환자가 유해 사례 (AE)로 인해 연구를 중단하였고, 둘 다의 치료 군에 걸쳐 유사한 빈도의 치료-발현성 AE 및 심각한 AE가 보고되었다. 따라서, 미리키주맙은 유지 기간 전반에 걸쳐 예기치 않은 안전성 신호가 없고 AE로 인한 중단이 거의 없으면서 지속가능한 효능 (다중 측정에 의해 평가됨)을 발휘하였다.

미리키주맙 농도 데이터의 분석은 노출이 용량에 비례하여 증가하였음을 나타내었다. 노출은 제12주 MMS의 기준선으로부터의 변화의 유의한 예측인자였지만, 개별적인 환자 노출과 임상적 반응 또는 완화 사이의 강한 관계는 없었다.

유지 동안, Q12W 레지멘은 더 간헐적인 미리키주맙 농도 프로파일을 생성시킨 반면, Q4W 농도 프로파일은 더욱 일관적이었다. 또한 Q4W 레지멘은 200-mg 유도 코호트에서 생성된 제12주 최저 농도와 유사한 최저 농도를 생성시켰다.

미리키주맙은 유해 사례 (AE)로 인한 중단이 거의 없으면서 일반적으로 잘 허용되었다. 임상적으로 유의한 안전성 결과가 없었고, 유도 또는 유지 기간에서 용량 관계가 특기되지 않았다. 모든 군에 걸쳐, 치료-발현성 유해 사례 (TEAE)가 일반적으로 중증도 면에서 경미하거나 또는 중등도였다. 사망이 없었다.

결과: 제12주 - 효능

치료 배당 및 시점에 대해 맹검인 전문가에 의해 내시경 비디오를 중앙에서 판독하였다. 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 임상적 완화 (1차 결과), 임상적 반응, 내시경적 치유, 내시경적 완화, 및 증상적 완화의 비율을 비교하였다.

제12주에서의 1차, 2차 및 핵심 탐색 종점 데이터 (비-반응자, 대치 [NRI], ITT 집단)가 표 2에 요약되어 있다.

표 2: 제12주에서의 효능 척도의 요약

제12주에, 임상적 완화 비율이 위약-치료 환자에 비교하여 200-mg 미리키주맙으로 치료된 환자에서 더 컸지만 (p<0.01), 50-mg 미리키주맙 또는 600-mg 미리키주맙은 그렇지 않았다. 제12주에서의 임상적 반응 비율은 위약 군에 비교하여 모든 미리키주맙 군에 대해 더 컸다 (p<0.05). 내시경적 치유 비율은 위약-치료 환자에 비교하여 50-mg 미리키주맙 및 200-mg 미리키주맙 군에 대해 더 컸다 (p<0.05). 내시경적 완화 비율은 모든 군들 간에 유사하였다. 증상적 완화 비율은 위약-치료 환자에 비교하여 200-mg 및 600-mg 미리키주맙 군에 대해 더 컸다 (p<0.01).

전반적으로, 위약에 비교하여 유의한 효능이 연구에서 50-mg 및 200-mg IV Q4W 군에서 제12주에 관찰되었고, 최대 효능이 200-mg IV Q4W 군에서 관찰되었다. 노출-기반 용량 조정의 적용으로 인해, 50-mg 및 200-mg 코호트의 환자가 제공받은 전반적인 평균 유도 용량은 각각 100 mg 및 250 mg이었다. 미리키주맙 노출이 용량에 비례하여 증가하였지만, 600-mg 미리키주맙 군의 환자는 제12주에 200-mg 미리키주맙 군의 환자보다 양호하게 치료에 반응하지 않았다.

결과: 제12주 - 선행 생물제제 요법에 의한 효능

생물제제 요법에 대해 무경험인 환자가 이전에 생물제제에 노출된 적이 있는 환자보다 임상 결과가 더 양호한지를 결정하기 위해, 선행 생물제제 하위군 (생물제제 유경험 vs. 생물제제 무경험)에 의해 임상적 완화, 임상적 반응 및 내시경적 치유 데이터를 검사하였다.

제12주에서의 임상적 완화, 임상적 반응 및 내시경적 치유 비율이 생물제제-유경험 환자에 비교하여 생물제제-무경험 환자에서 더 높았다 (표 3-5 참조).

생물제제-무경험 200-mg 미리키주맙 군에서의 임상적 완화 비율이 위약보다 더 높았다 위약 (36.4% 대 8.7%, p = 0.035, 표 3).

생물제제-무경험 200-mg 미리키주맙 (72.7% 대 34.8%, p = 0.017) 및 생물제제-유경험 200-mg 미리키주맙 (52.5% 대 12.5%, p < 0.001) 및 600-mg 미리키주맙 (42.1% 대 12.5%, p = 0.005)에서의 임상적 반응 비율이 위약보다 더 높았다 (표 4).

내시경적 치유 비율이 생물제제-무경험 50-mg 미리키주맙 (37.5% 대 8.7%, p = 0.036) 및 200-mg 미리키주맙 군 (50.0% 대 8.7%, p = 0.003)에서 위약보다 더 높았다 (표 5).

표 3: 하위군 분석 - 선행 생물제제-유경험 대 선행 생물제제-무경험에 의한 제12주에서의 MMS를 기초로 하는 임상적 완화 비율

표 4: 하위군 분석 - 선행 생물제제-유경험 대 선행 생물제제-무경험에 의한 제12주에서의 MMS를 기초로 하는 임상적 반응 비율

표 5: 하위군 분석 - 선행 생물제제-유경험 대 선행 생물제제-무경험에 의한 제12주에서의 내시경적 치유 비율

임상적 완화, 임상적 반응 및 내시경적 치유의 비율이 생물제제-유경험 환자에 비교하여 미리키주맙을 제공받은 생물제제-무경험 환자에서 더 높았다.

결과: 유지 기간 - 제52주

제12주에 임상적 반응 상태인 환자를 200-mg 미리키주맙 SC Q4W 또는 200-mg 미리키주맙 SC Q12W를 제공받도록 다시 무작위화하였다. 유지에서 위약 군에 대한 무작위화 철회가 없었다. 제52주에서의 중간 1차, 2차 및 핵심 탐색 종점 데이터가 표 6a 및 6b에 요약되어 있다. 제52주에서의 최종 1차, 2차 및 핵심 탐색 종점 데이터가 표 7에 요약되어 있다.

표 6a 및 6b에 제시된 중간 제52주 판독에서의 각각의 효능 척도에 대한 비율이, Q12W 군에서 수치적으로 더 높았던 내시경적 완화를 제외하고는, 미리키주맙 Q4W과 Q12W 유지 군 사이에서 유사하였다.

표 6a: 제52주에서의 효능 척도의 요약

표 6b: 제52주에서의 지속가능한 임상적 완화

표 7: 제52주에서의 1차, 2차 및 핵심 탐색 종점 데이터

최종 제52주 판독에서, 제12주에 임상적 완화 상태인 이들 중에서, 61.1% (Q4W) 및 38.5% (Q12W)가 제52주에 임상적 완화에서 유지되었다. 제12주에 임상적 반응 (완화는 아님) 상태인 이들 중에서, 37.9% (Q4W) 및 36.4% (Q12W)가 제52주에 임상적 완화를 달성하였다. 따라서, 미리키주맙이 지속가능한 효능을 발휘하였다.

결과: 연장 기간 - 제12주

위약 또는 미리키주맙 유도 치료에 무작위화되고 제12주에 임상적 반응 상태에 있지 않은 환자가 연장 기간에 진입하기에 적격이었고, 이는 2개의 파트를 포함한다: 12주 연장 유도 기간에 이어지는 28주 연장 유지 기간. 연장 유도 기간에서, 환자는 제0주, 제4주 및 제8주에 600-mg의 고정 용량의 미리키주맙 IV Q4W으로의 계속되는 유도 치료를 받았고, 연장 제12주에 효능을 평가하였다. 더 높은 연장 유도 용량이 개선된 결과와 연관될 수 있는지 여부를 조사하기 위해, 용량을 1000-mg의 미리키주맙 IV Q4W로 증가시켰다.

미리키주맙으로의 연장 유도 치료를 받은 환자 중에서, 연장된 유도 기간의 종료 (제24주) 시에 600-mg의 미리키주맙 IV Q4W로 치료된 50.0% 및 1000-mg의 미리키주맙 IV Q12W로 치료된 43.8%가 각각 임상적 반응을 달성하였고, 15.0% 및 9.4%가 임상적 완화를 달성하였으며, 20.0% 및 15.6%가 0/1의 내시경 점수를 달성하였고, 0 및 3.0%가 내시경 점수가 0이었다. 위약 비-반응자 중에서, 연장된 유도 기간의 종료 (제24주) 시에 12주의 600 mg 또는 1000 mg의 미리키주맙 IV Q4W를 제공받은 58.0% 및 71.9% 각각이 임상적 반응을 달성하였고, 25.0% 및 25.0%가 임상적 완화를 달성하였으며, 25.0% 및 37.5%가 0/1의 내시경 점수를 달성하였고, 0 및 9.4%가 0의 내시경 점수를 달성하였다. 연장된 유도 기간 동안 치료 군들에 걸쳐 치료-발현성 유해 사례 (AE), AE로 인한 중단, 및 심각한 AE가 유사하였다.

표 8: 연장된 유도 치료 군 (제12주 임상 비-반응자)

미리키주맙으로의 연장된 유도 및 유지 투약이 연구 제52주까지 효능을 발휘하였다 (다중 측정에 의해 평가됨). 중요하게, 미리키주맙으로의 추가적인 12주의 연장된 유도가 유도 미리키주맙 비-반응자의 43.8-50.0%가 임상적 반응을 달성하도록 허용하였다. 이러한 환자의 65.8%가 미리키주맙 200 mg SC Q4W로 제52주에 임상적 반응이 있었다.

결과: 안전성

미리키주맙이 유해 사례 (AE)로 인한 중단이 거의 없으면서 잘 허용되었다. 심각한 유해 사례 (SAE) 및 치료-발현성 유해 사례 (TEAE)의 발생률이 위약과 미리키주맙 치료 군 사이에서 유사하였고, 유도 또는 유지 기간에서 용량 관계가 특기되지 않았다. 연구 동안 사망이 없었다. 유도, 유지 및 연장 연구 기간에 의한 AE의 개관이 표 9-11에 제시된다.

표 9: 유해 사례의 개관 - 유도 기간

표 10: 유해 사례의 개관 - 유지 기간

표 11: 유해 사례의 개관 - 연장 유도 및 연장 유지

결과: 약동학 (PK) 및 노출/반응 모델링

i) 집단 PK 분석의 요약

총 2828개의 혈청 미리키주맙 농도 샘플을 유도, 유지 및 연장 기간 동안 229명의 환자로부터 취하고, PK 분석에서 사용하였다. 집단 PK 방법을 사용하여 농도 데이터를 분석하였다. SC 유지 용량에 대한 1차 흡수가 있는 2-구획 모델이 미리키주맙의 PK를 최상으로 기재하는 것으로 밝혀졌다. 추정된 전형적인 집단 소거는 0.023 L/hr (추정치의 SD (SEE) 2.8%)였고, 겉보기 소거에서의 무작위 환자-간 변동은 32% (% CV)였다. 추정된 SC 생체이용률은 42%였다.

중앙 및 말초 분포 부피 및 구획간 소거에 대한 추정된 전형적인 집단 값은 각각 3.5 L, 1.4 L 및 0.0064 L/hr였다. 총 303개의 샘플 (9%)이 미리키주맙 검정법의 정량 하한 (100 ng/mL) 미만이었다. 이러한 샘플을 제외하는 것을 PK 모델링에서 표준 대치 또는 조건부 추정 모델에 비교하였고, 추정된 PK 파라미터에 대한 영향이 특기되지 않았다.

도 1은 300-mg IV 고정 용량에 대해 중앙값 평균 농도가 예상될 곳을 나타내는 참조 선과 함께, PK 모델로 추정된 개별적인 환자 소거 값을 사용하여 계산된 미리키주맙의 평균 혈청 농도를 제시한다.

집단 PK 모델을 사용하여 하기 공변량의 효과를 평가하였다: 나이, 성별, BMI, 체중, 인종 기원, 용량 수준, 흡연 상태, 주사 부위, 선행 생물제제 상태, 기준선 알부민, 시간에 따라 변하는 알부민, 기준선 CRP, 기준선 대변 칼프로텍틴, 기준선 MMS, 기준선 RB 하위점수, 질환 정도, 면역원성 (ADA +/-, TE-ADA +/-, ADA 역가, 중화 ADA +/-). 통계적으로 유의한 효과가 있는 것으로 밝혀진 유일한 인자는 소거에 대한 시간에 따라 변하는 알부민 및 중앙 분포 부피에 대한 체중이었다.

ii) 유지 동안의 관찰된 농도의 요약

200-mg 미리키주맙 SC Q4W 군에서, 제1 용량으로부터 2 내지 10일 후에 제1 샘플이 수집되었고, 모든 후속 샘플은 투약 전에 수집되었으며, 따라서 최저 농도를 나타낸다. Q4W 레지멘은 유지 기간에 걸쳐 일관된 최저 농도를 생성시켰다. 이러한 최저 농도는 유도 기간에 제12주에 200-mg 미리키주맙 IV 유도 군에서 관찰된 최저 농도와 유사하였다.

200-mg 미리키주맙 SC Q12W 군에서, 제1 용량으로부터 2 내지 10일 후에 제1 샘플이 수집되었고, 모든 후속 샘플은 투약 4, 8 또는 12주 후에 수집되었다. 제24주, 제48주 및 제72주에 수집된 샘플은 용량 투여 전에 취해졌고, 최저 농도를 나타낸다. 이러한 용량 군 내의 대부분의 환자는 최저에서 정량 한계 미만 (BQL)인 농도를 가졌다. 이는 용량 사이의 긴 간격을 기초로 예상되었다. SC Q12W 레지멘은 Q4W 레지멘보다 더 간헐적인 농도 프로파일을 생성시켰다.

iii) 관찰된 노출-용량 데이터의 요약

도 2는 관찰된 임상적 반응, 임상적 완화, 내시경적 반응, 및 증상적 반응을 각각의 유도 군에서의 평균 농도의 중앙값에 대비하여 제시한다. 노출이 용량에 비례하는 방식으로 증가하였다. 플롯팅된 종점에 대한 평균 노출-반응 관계는 비율이 위약과 50-mg 군 사이 및 50-mg와 200-mg 군 사이에서는 증가하지만, 그 후 200-mg와 600-mg 군 사이에서는 감소하면서, 동일한 일반적인 패턴을 따랐다.

도 3 및 도 4는 환자가 임상적 반응 또는 완화를 달성하였는지 여부에 의해 군 분류된, 개별적인 환자의 평균 농도 또는 관찰된 제12주 농도를 제시한다. 이들 플롯은 반응 또는 완화를 달성한 환자 대 이러한 종점을 달성하지 않은 환자에서 개별적인 환자 농도에서의 유의한 중첩이 있었다는 것을 제시한다. 플롯은 600-mg 군에서 관찰된 더 낮은 효능이 일부 환자에서의 낮은 노출에 기인하지 않았음을 또한 제시하는데, 50-mg 및 200-mg 코호트의 환자가 600-mg 군의 가장 낮은 개별적인 환자와 유사하거나 또는 이보다 낮은 노출에서 임상적 반응 및 완화를 달성하였기 때문이다. 완화를 달성하지 않은 600-mg 군 내의 삼분위수 1 및 삼분위수 2 내의 최저의 관찰된 제12주 농도의 환자는 50-mg 및 200-mg 군 내의 완화를 달성한 환자의 농도와 유사하다.

iv) 모델-기반 분석의 요약

노출과 효능 사이의 관계를 MMS를 사용하여 조사하였다. MMS의 직접적인 평가는 이진법적인 임상적 반응 및 완화 종점에 비교하여 더 많은 수준이 있는 수단이기 때문에 노출-효능 관계의 해상을 제공한다. 기준선에서 제12주까지의 MMS 변화를 평가함으로써 MMS를 평가하였고, MMS가 기준선으로부터 가장 크게 감소된 환자가 최상의 효능을 달성한 것으로 해석된다. 하기의 공변량이 모델에서 평가되었다: 기준선 알부민, 기준선 CRP, 기준선 대변 칼프로텍틴, 선행 생물제제 치료 상태, 질환의 정도, 기준선 MMS, 기준선 SF 하위점수, 기준선 RB 하위점수, 기준선 ES, 흡연 상태, 체중, 및 환자에서 노출-기반 용량 조정이 있었는지 여부.

제12주에서의 미리키주맙 노출과 MMS 감소 사이의 관계는 300 mg 미만의 용량이 효능 감소에 이를 수 있고, 300 mg의 용량이 미리키주맙으로 가능한 최대 효과의 91%를 생성시킬 것임을 나타낸다. 추가로, 300 mg의 용량은 연구에서 200-mg 코호트에서 관찰된 대부분의 개별적인 환자 노출을 커버하는 중앙값 평균 농도를 생성시킬 것으로 예상된다 (도 5 참조).

유지 기간에서, 더욱 간헐적인 농도 프로파일이 생성된 Q12W 레지멘에 비교하여 Q4W 용량 레지멘으로 더욱 일관적인 농도 프로파일이 관찰되었다. 또한 Q4W 레지멘은 최상의 효능을 달성한 200-mg 유도 군에서 생성된 제12주 최저 농도와 유사한 최저 농도를 생성시켰다. 제52주에 임상적 반응 또는 임상적 완화를 달성한 환자는 유지 농도가 더 높은 경향도 있었다. 이러한 결과들은 200-mg SC Q4W 레지멘이 200-mg Q12W 레지멘보다 더 양호한 유지 효능을 제공할 가능성이 더 많다는 것을 시사한다.

실시예 2: 임상 연구

파트 A

개관

이러한 연구는 12주 유도 기간에 걸쳐 위약과 비교하여 미리키주맙의 안전성 및 효능을 평가하기 위해 디자인된 다기관, 무작위화, 이중 맹검, 병행-아암, 위약 대조 연구이다. 연구 집단은 UC에 대한 코르티코스테로이드 또는 면역조정제 요법에 대한 부적합한 반응, 이에 대한 반응의 상실 또는 이에 대한 불내성을 갖는 (이러한 연구에서 "기존약에 실패한"으로 명명된) 중등도 내지 중증 활성 UC에 걸린 환자, 및 UC에 대한 생물제제 요법에 대한 부적합한 반응, 이에 대한 반응의 상실 또는 이에 대한 불내성을 갖는 (이러한 연구에서 "생물제제에 실패한"으로 명명된) 환자를 포함한다. 제12주까지 파트 A를 완료한 환자는 파트 A에서 치료후 추적을 완료하거나, 또는 파트 B에 참여하는데 적격일 것이다.

제12주 평가 전에 치료를 중단한 환자, 또는 파트 B에 참여할 수 없거나 또는 참여할 의사가 없는 환자는 이들의 최종 방문으로부터 16주 후에 치료후 추적을 완료할 것이다. 연구는 최대 28일의 스크리닝 기간, 및 12주 맹검 정맥내 요법 기간으로 구성된다.

목표

1차 목표는 중등도 내지 중증 활성 궤양성 결장염 (UC)에 걸린 환자에서 제12주에 임상적 완화를 유도하는 것에서 미리키주맙이 위약보다 우수하다는 가설을 테스트하는 것이다.

2차 목표는 하기를 포함한다:

제12주에 임상적 반응을 유도하는 것에서 위약에 비교된 미리키주맙으로의 치료의 효능을 평가함;

제12주에 내시경적 완화를 유도하는 것에서 위약에 비교된 미리키주맙으로의 치료의 효능을 평가함;

제4주 및 제12주에 증상적 완화를 유도하는 것에서 위약에 비교된 미리키주맙으로의 치료의 효능을 평가함;

제12주에 생물제제-실패 집단에서 임상적 반응을 유도하는 것에서 위약에 비교된 미리키주맙으로의 치료의 효능을 평가함; 및

증상적 반응까지의 시간 및 증상적 완화까지의 시간을 평가함.

종점은 MMS를 사용하여 정의되었다. 내시경검사는 중앙에서 판독된다. 내시경적 치유의 비율 또한 제12주에 결정된다. 종점 정의는 하기와 같다:

임상적 완화: 하기의 MMS 하위점수를 달성함: 0의 직장 출혈 (RB) 하위점수, 0 또는 1의 배변 빈도 (SF) 하위점수 (기준선으로부터의 ≥1점 감소와 함께), 및 0 또는 1의 내시경 하위점수 (ES) (유약성 배제).

임상적 반응: RB 하위점수의 ≥1의 감소 또는 0 또는 1의 RB 하위점수와 함께 9점 메이요 하위점수의 ≥2점 감소 및 기준선으로부터의 ≥30% 감소를 달성함.

내시경적 완화: 0의 메이요 ES를 달성함.

내시경적 치유: 0 또는 1의 메이요 ES를 달성함.

증상적 완화: SF= 0, 또는 기준선으로부터의 ≥1점 감소와 함께 SF = 1, 및 RB = 0.

증상적 반응: 복합 SF 및 RB에서의 기준선으로부터의 적어도 30%의 감소.

방법

이러한 연구는 스크리닝 기간 및 12주 맹검 정맥내 유도 기간을 포함한다.

a) 스크리닝 기간

적격 환자는 최초 스크리닝 시점에 18-80세인 남성 또는 여성 환자이다. 환자는 하기의 것들이 있어야 한다:

i) UC의 내시경 증거 및 UC의 진단을 뒷받침하는 조직병리학 보고서를 포함하는, 기준선 (제0주) 이전의 지속기간 면에서 ≥3개월의 UC의 확립된 진단;

ii) 기준선으로부터 10일 전 이내에 수행된 내시경검사로의 내시경 하위점수 (ES) ≥2와 함께 4 내지 9의 변형 메이요 점수 (MMS)에 의해 정의되는 바와 같은 중등도 내지 중증 활성 UC;

iii) 직장 근위로 (항문 가장자리로부터 대략 10-15 cm에 놓인 직장구불결장 접합부에 원위로) 확장된 UC의 증거;

iv) 하기의 문서:

a) 하기의 환자에 대한 기준선으로부터 12개월 이내의 감시 결장내시경검사 (지방 표준에 따라 수행됨):

- >8년 지속기간의 범결장염 환자, 또는

- >12년 지속기간의 좌측 결장염 환자, 또는

- 원발성 경화 담관염 환자

또는

b) a)가 적용되지 않는 환자의 경우, 최신 결장직장암 감시 (지방 표준에 따라 수행). 연구원의 재량으로, 이러한 연구를 위한 스크리닝 내시경검사로서 (굴곡성 구불결장내시경검사 대신) 결장내시경검사가 수행될 수 있다. 근거 문서에서 입수가능한 결장내시경검사 보고서가 없는 환자는 스크리닝시에 결장내시경검사를 받을 것이다.

환자는 치료 투여량의 하기 약물을 제공받고 있을 수 있다:

(b) 경구 코르티코스테로이드 요법 (프레드니손 ≤ 20 mg/d 또는 등가량, 또는 부데소니드 연장 방출 정제 9 mg/일 [부데소니드 MMX]): 처방된 용량이 스크리닝 내시경검사 전의 적어도 2주 동안 안정적인 경우;

(c) AZA, 6-MP 및 메토트렉세이트: 이러한 면역조정제가 스크리닝 내시경검사 전의 적어도 8주 동안 안정적인 용량으로 처방된 경우.

b) 유도 기간

이러한 연구는 12주 유도 기간 동안의 미리키주맙 대 위약의 IV 투여의 비교를 수반한다:

미리키주맙 또는 위약의 IV 주입은 적어도 30분에 걸쳐 발생할 것이다.

1차 종점은 제12주에서의 임상적 완화이다 (미리키주맙 대 위약). 임상적 완화는 MMS를 기초로 한다.

메이요 점수의 평가로부터 유래된, MMS 및 복합 SF 및 RB 점수를 사용하여 주요 2차 종점을 결정한다.

파트 B

개관

파트 B는 제40주에 치료 반응을 유지하는 것에서의 200 mg 미리키주맙 Q4W SC의 안전성 및 효능을 평가하는 다기관, 무작위화, 이중 맹검, 위약 대조, 병행 아암 연구이다 (즉, 파트 A와 조합되어, 52주의 연속 요법임). 연구 집단은 파트 A를 완료한 중등도 내지 중증 활성 UC에 걸린 환자를 포함한다. 파트 A는 UC에 대한 기존 (비-생물제제) 요법에 대한 부적한 반응, 이에 대한 반응의 상실 또는 이에 대한 불내성을 갖는 ("기존약에 실패한") 환자, 및 UC에 대한 생물제제 요법에 대한 부적합한 반응, 이에 대한 반응의 상실 또는 이에 대한 불내성을 갖는 ("생물제제에 실패한") 환자를 포함한다.

파트 A 동안 맹검 미리키주맙 치료로 임상적 반응을 달성한 환자를 맹검 200 mg 미리키주맙 Q4W SC 또는 맹검 위약에 2:1로 무작위화한다. 유도 연구에서 맹검 위약에 반응한 환자는 파트 B에서 맹검 위약에서 유지된다. 환자가 반응을 상실하면 300 mg 미리키주맙 Q4W 정맥내 (IV)로의 개방-표지 구제 요법을 3회 용량에 대해 투여한다.

파트 A 동안 맹검 미리키주맙 또는 맹검 위약으로 임상적 반응을 달성하지 않은 환자는 3회 용량에 대해 투여되는 300 mg 미리키주맙 Q4W IV로의 개방-표지 연장된 유도 요법을 받는다. 지연된 임상적 반응 (유도 연구 기준선을 사용하여 정의됨)을 달성하는 환자는 개방-표지 200 mg 미리키주맙 Q4W SC를 제공받는다. 파트 A의 제12주에 임상적 반응을 달성하지 않는 연장된 유도 연구 비-반응자는 중단된다.

목표

1차 목표는 미리키주맙으로 임상적 완화로 유도된 환자 중에서 제40주 (연속 요법의 제52주)에 임상적 완화를 유지하는 것에서 미리키주맙이 위약보다 우수하다는 가설을 테스트하는 것이다. 이는 파트 A의 제12주에 임상적 완화 상태였고, 제40주에 임상적 완화 상태에 있는, 즉 지속가능한 임상적 완화가 있는 환자의 비를 결정하는 것을 수반한다.

2차 목표는 하기를 포함한다:

미리키주맙으로 임상적 반응으로 유도된 환자 중에서 제40주에 임상적 완화를 달성하는 것에서 위약에 비교된 미리키주맙의 효능을 평가함.

미리키주맙으로 임상적 반응으로 유도된 환자 중에서 제40주에 내시경적 완화에 대한 위약에 비교된 미리키주맙의 효능을 평가함.

미리키주맙으로 임상적 반응으로 유도되고 유도 기준선에서 코르티코스테로이드를 제공받는 환자 중에서 수술 없이 탈코르티코스테로이드 완화를 달성하는 것에서 위약에 비교된 미리키주맙의 효능을 평가함.

생물제제가 실패하였거나 또는 불내성을 야기한 환자들의 하위군에서, 미리키주맙으로 임상적 반응으로 유도된 환자 중에서 제40주에 임상적 완화를 평가함.

생물제제가 실패하였거나 또는 불내성을 야기한 환자들의 하위군에서, 미리키주맙으로 임상적 반응으로 유도된 환자 중에서 제40주에 내시경적 완화를 평가함.

생물제제가 실패하였거나 또는 불내성을 야기한 환자들의 하위군에서, 미리키주맙으로 임상적 완화로 유도된 환자 중에서 제40주에 임상적 완화를 평가함.

미리키주맙으로 임상적 완화로 유도되고 유도 기준선에서 코르티코스테로이드를 제공받는 환자 중에서 수술 없이 탈코르티코스테로이드 완화를 달성하는 것에서 위약에 비교된 미리키주맙의 효능을 평가함.

종점은 MMS를 사용하여 정의되었다. 내시경검사는 중앙에서 판독된다. 내시경적 치유의 비율 또한 제52주에 결정된다. 종점 정의는 하기와 같다:

임상적 완화: 하기의 MMS 하위점수를 달성함: 0의 직장 출혈 (RB) 하위점수, 0 또는 1의 배변 빈도 (SF) 하위점수 (기준선으로부터의 ≥1점 감소와 함께), 및 0 또는 1의 내시경 하위점수 (ES) (유약성 배제).

임상적 반응: RB 하위점수의 ≥1의 감소 또는 0 또는 1의 RB 하위점수와 함께 9점 메이요 하위점수의 ≥2점 감소 및 기준선으로부터의 ≥30% 감소를 달성함.

내시경적 완화: 0의 메이요 ES를 달성함.

내시경적 치유: 0 또는 1의 메이요 ES를 달성함.

증상적 완화: SF= 0, 또는 기준선으로부터의 ≥1점 감소와 함께 SF = 1, 및 RB = 0.

증상적 반응: 복합 SF 및 RB에서의 기준선으로부터의 적어도 30%의 감소.

수술이 없는 탈코르티코스테로이드 완화는 하기로 정의된다:

- 임상적 완화; 및

- 평가 전에 ≥12주 동안 코르티코스테로이드를 사용하지 않음.

방법

환자 집단

파트 A를 완료하였고 적격성 요건을 충족시키는, 중등도 내지 중증 활성 UC에 걸린 환자가 이러한 연구에 등록된다. 파트 A에서 맹검 미리키주맙 또는 위약 투약으로 임상적 반응 또는 임상적 완화를 달성하는 환자, 뿐만 아니라 파트 A 동안 맹검 미리키주맙 또는 위약으로 임상적 반응을 달성하지 않는 환자가 연구에 등록된다.

치료 할당

유지 연구 치료 할당은 환자가 파트 A에서 연구 약물 투약에 반응하였는지 여부 및 이들이 하기와 같이 이러한 연구 동안 반응의 상실 (LOR)을 경험하는지 여부에 의존적이다:

i) 파트 A로부터의 미리키주맙 반응자

파트 A에서 맹검 미리키주맙으로 임상적 반응을 달성하는 환자를 2:1 비로 맹검 200 mg 미리키주맙 Q4W SC 또는 맹검 위약 SC Q4W (무작위화된 철회)를 제공받도록 무작위화한다. 생물제제-실패 상태 (있음 또는 없음), 유도 완화 상태 (있음 또는 없음), 코르티코스테로이드 사용 (있음 또는 없음), 및 지역 (북미/유럽/기타)을 기초로, 군들 간의 비교가능성을 달성하기 위해 무작위화가 계층화된다. 환자가 2차 LOR을 나타내지 않는 한, 파트 B의 나머지에 대해 환자는 이러한 무작위화된 치료 할당에서 계속될 것이다.

반응의 상실 (LOR)은 하기로 정의된다:

- 조합된 SF + RB 점수에서의 파트 B 기준선으로부터의 ≥2점 증가;

- 2회 연속 방문 (≥7일 간격, 및 씨. 디피실레(C. difficile) 테스트의 음성으로의 확인과 함께)에서의 ≥4의 조합된 SF + RB; 및

- 2 또는 3의 중앙에서 판독된 내시경 하위점수 (ES)에 의해 확인됨.

LOR이 확인되는지 여부를 내시경검사에서 결정할 때까지 투약 일정에 따라 SC 투약을 계속한다. 제12주 또는 그 후에 내시경검사를 기초로 LOR이 확인되면 (그리고, 씨. 디피실레 대변 독소 테스트가 음성이면), 3회 용량에 대해 개방-표지 300 mg 미리키주맙 Q4W IV로 환자가 구제된다. 가장 최근의 SC 용량으로부터 ≥7일이면, 중앙에서 판독된 내시경검사에 의해 LOR이 확인되는 즉시 제1 IV 구제 용량이 투여될 수 있다. 후속 용량은 총 3회의 용량에 대해 4주마다 제공될 것이다.

내시경검사에서 2차 LOR이 확인되지 않으면, 환자에서 SC 연구 약물 투약이 계속되어, 예정된 투약 간격을 유지한다. 연구 약물 투약이 계속되면, 제40주, 조기 종결 방문 (ETV) 또는 예정되지 않은 방문 (UV)에 추가적인 내시경검사가 수행된다.

연구원의 의견에서 LOR 구제 요법의 완료 후 (제1 IV 구제 용량 12주 후)에 임상적 이익을 받는 환자는 추가 SC 투약을 받기 위해 장기 연장 연구 파트 C에 등록하는 것이 고려된다. LOR IV 구제 요법이 시작되면, 파트 B에서 추가 SC 투약이 이용가능하지 않다.

ii) 파트 A로부터의 위약 반응자

파트 A에서 맹검 위약으로 임상적 반응을 달성하는 환자는 나머지 유지 연구 동안 계속 맹검 위약을 제공받는다. 연구를 맹검으로 유지하도록 위약 SC 주사가 Q4W로 투여된다. 제12주 또는 그 후에 내시경검사를 기초로 LOR이 확인되면 (그리고, 씨. 디피실레 대변 독소 테스트가 음성이면), 3회 용량에 대해 개방-표지 미리키주맙 300 mg Q4W IV로 환자가 구제된다. 파트 A로부터의 미리키주맙 반응자에 대해 기재된 것과 동일한 LOR 평가 및 절차가 수행되어야 한다.

iii) 파트 A로부터의 미리키주맙 및 위약 비-반응자

파트 A에서 맹검 미리키주맙 또는 맹검 위약에 대해 임상적 반응을 달성하지 않는 환자는 제0주, 제4주 및 제8주에 300 mg 미리키주맙 IV로의 개방-표지의 연장된 유도 요법을 받고, 제12주에 내시경검사를 받는다.

제12주에 연장된 미리키주맙 유도 요법으로 (유도 연구 기준선에 비교하여) 지연된 임상적 반응을 달성하는 환자는 후속하여 제12주에 시작되는 개방-표지 200 mg 미리키주맙 Q4W SC를 제공받는다. 환자는 이러한 용량 레지멘을 계속하고, 제40주에 내시경검사를 받는다.

연구원의 의견에서 임상적 이익을 받는 환자는 추가 SC 투약을 받기 위해 장기 연장 연구 파트 C에 등록하는 것이 고려될 수 있다.

유도 기준선에 비교하여 제12주에 미리키주맙 IV 연장된 유도 요법에 대해 임상적 반응을 달성하지 않는 환자는 연구 약물을 중단하고, 치료후 추적을 포함하는 연구 약물의 조기 종결을 위한 절차를 받는다.

iv) 치료후 추적 기간

환자는 최대 16주의 치료후 추적 기간을 받을 것이다:

- 최종 용량이 IV 투여된 연구 약물을 중단하는 환자는 치료 종료 방문으로부터 4 및 16주 후에 치료후 추적 방문을 위해 되돌아온다.

- 최종 용량이 SC 투여된 연구 약물을 중단하는 환자는 치료 종료 방문으로부터 4 및 12주 후에 치료후 추적 방문을 위해 되돌아온다.

- 후속적으로 장기 연장 연구 파트 C에 진입하는 환자는 치료후 추적 기간을 완료할 필요가 없다.

파트 C

개관

파트 C는 실시예 1 및 파트 B에 기재된 연구를 포함하나 이에 제한되지는 않는 시발 미리키주맙 UC 연구에 참여한 중등도 내지 중증 활성 UC에 걸린 환자에서 미리키주맙의 효능 및 안전성을 평가하는, 단일 아암, 외래환자, 개방-표지, 다기관, 장기 연장 연구이다.

목표

1차 목표는 미리키주맙의 장기 효능을 평가하는 것이다. 2차 목표는 조직학적 완화 (점막 치유)에 대한 장기 미리키주맙 요법의 효과를 평가하는 것이다.

방법

실시예 1 연구 및 파트 B로부터의 환자가 파트 C 등록에 적격이다.

환자 집단

실시예 1 연구는 중등도 내지 중증 UC 환자에서 미리키주맙의 효능 및 안정성을 조사하는 무작위화, 이중 맹검, 위약 대조 연구이다. 이러한 연구는 최대 총 156주로 12주 이중 맹검 유도 기간에 이어지는 유지 기간 (최대 144주) 또는 연장 기간 (12주 연장 유도, 최대 132주 연장 유지)으로 구성된다. 파트 C 등록에 고려될 자격이 있는 연구 환자는 하기를 포함한다:

유지 기간 제52주 내시경검사 방문 및 연구 종료/조기 종결 방문 시의 평가를 완료하는 환자, 또는

연장 기간 제40주 내시경검사 방문 및 연구 종료/조기 종결 방문 시의 평가를 완료하는 환자.

환자의 최종 실시예 1 연구 방문 시점에, 환자는 맹검 미리키주맙 200 mg SC Q4W, 맹검 미리키주맙 200 mg SC Q12W, 맹검 위약 SC Q4W, 또는 비맹검 (개방 표지) 미리키주맙 200 mg SC Q4W를 제공받고 있을 수 있다. 실시예 1 연구에서의 환자의 최종 방문 시점에 맹검 위약 SC를 제공받는 환자는 파트 C에서 처음으로 미리키주맙을 제공받을 것이다.

파트 B는 12주의 유도 치료를 완료한 중등도 내지 중증 활성 UC에 걸린 환자에서 제40주 (연속 요법의 제52주)에 치료 반응을 유지하는 것에서 SC Q4W로 투여된 200 mg 미리키주맙의 효능 및 안정성을 평가하는 무작위화, 이중 맹검 위약 대조 연구이다.

AMAP 등록에 고려할 자격이 있는 파트 B 환자는 하기를 포함한다:

파트 B 동안 반응의 상실 (LOR)을 경험하지 않으면서 맹검 SC 미리키주맙 또는 위약 요법에서 제40주 방문을 완료하는 환자

IV 미리키주맙으로의 재유도에 반응한 후에 개방-표지 SC 미리키주맙에서 제40주 방문을 완료하는 환자

LOR에 대한 IV 구제를 제공받은 후에 파트 B 조기 종료 방문을 완료하고, 최종 파트 B 방문 시점에 임상적 이익이 있었던 환자.

환자는 맹검 미리키주맙 200 mg SC Q4W, 맹검 위약 SC Q4W, 개방-표지 (비맹검) 미리키주맙 300 mg IV, 또는 개방-표지 미리키주맙 200 mg SC Q4W를 제공받고 있을 수 있다. 파트 B에서의 환자의 최종 방문 시점에 맹검 위약 SC를 제공받는 환자는 파트 C에서 처음으로 미리키주맙을 제공받을 것이다.

연구 치료

미리키주맙 200 mg을 4주마다 피하로 투여한다. 시발 연구에서 참여를 종료했을 때 맹검 또는 비맹검 (개방-표지) 미리키주맙 또는 맹검 위약을 제공받고 있었는지 여부와 관계 없이, 환자는 파트 C에서 개방-표지 미리키주맙을 제공받는다. 파트 C 동안 미리키주맙으로의 구제가 이용가능하지 않다.

파트 C의 제52주 (제1년), 제100주 (제2년), 및 제160주 (제3년)에 내시경검사를 수행한다. 시발 연구에서 수행된 최종 내시경검사가 파트 C에 대한 기준선으로서 사용될 수 있다. 파트 C의 제0주로부터 8개월 이내에 내시경검사가 수행되지 않은 파트 C로부터의 환자는 제0주에 내시경검사가 수행된다. >8년 지속기간의 범결장염, >12년 지속기간의 좌측 결장염, 또는 원발성 경화 담관염이 있는 환자는 UC-연관 형성이상 및 악성종양에 대한 결장직장암 감시 결장내시경검사가 필요하다. 결장직장암 가족력이 있거나, 결장직장암 위험이 증가된 개인 병력이 있거나, >50세이거나, 또는 다른 공지된 위험 요인이 있는 환자 또한 결장직장암 감시를 위한 결장내시경검사가 필요하다.

Claims

궤양성 결장염 (UC)의 치료를 필요로 하는 환자에게 항-IL-23p19 항체를 투여하는 것을 포함하는, UC를 치료하는 방법으로서,
a) 환자에게 적어도 1회의 유도 용량의 항-IL-23p19 항체를 투여하며, 여기서 유도 용량은 50 mg 내지 1200 mg의 항체를 포함하는 것인 단계; 및
b) 최종 유도 용량이 투여된 후에 적어도 1회의 유지 용량(들)의 항-IL-23p19 항체를 환자에게 투여하며, 여기서 유지 용량은 150 내지 400 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 단계
를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, UC가 중등도 내지 중증 궤양성 결장염인 UC를 치료하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 환자가 생물제제-무경험인 UC를 치료하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 환자가 생물제제-유경험인 UC를 치료하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 환자가 생물제제에 실패하였거나 또는 기존약에 실패한 것인 UC를 치료하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1회의 유도 용량이 200 mg 내지 1000 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC를 치료하는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1회의 유도 용량이 200 mg 내지 600 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC를 치료하는 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1회의 유도 용량이 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg 또는 600 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC를 치료하는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1회의 유도 용량이 300 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC를 치료하는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 1회, 2회 또는 3회의 유도 용량이 환자에게 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 2회 또는 3회의 유도 용량이 4주 간격으로 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 3회의 유도 용량이 4주 간격으로 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1회의 유도 용량이 정맥내 주입에 의해 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4-12주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하지 않았으면, 1회, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량(들)의 항-IL-23p19 항체가 환자에게 투여되고, 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 4-12주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하였으면 적어도 1회의 유지 용량(들)의 항-IL-23p19 항체가 환자에게 투여되고, 임상적 반응이 직장 출혈 (RB) 하위점수의 ≥1 감소 또는 0 또는 1의 RB 하위점수와 함께 9점 변형 메이요 점수 (MMS) 하위점수의 ≥2점 감소 및 기준선으로부터의 ≥30-35% 감소를 달성하는 것으로서 정의되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제14항에 있어서, 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하지 않았으면 1회, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량(들)이 환자에게 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량이 4주 간격으로 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 3회의 연장된 유도 용량이 4주 간격으로 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 1회, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량(들)이 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg 또는 600 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC를 치료하는 방법.
제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 1회, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량(들)이 300 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC를 치료하는 방법.
제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 1회, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량(들)이 정맥내 주입에 의해 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1회의 유지 용량이 150 mg, 200 mg, 250 mg 또는 300 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC를 치료하는 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1회의 유지 용량이 200 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC를 치료하는 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 다중 유지 용량이 환자에게 투여되며, 여기서 제1 유지 용량은 최종 유도 용량 또는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 2 내지 8주 후에 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 유지 용량이 최종 유도 용량 또는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 4 내지 6주 후에 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 유지 용량이 최종 유도 용량 또는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 또는 8주 후에 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 유지 용량이 최종 유도 용량 또는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 4주 후에 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 후속 유지 용량(들)이 제1 유지 용량의 투여 후에 4, 8 또는 12주 간격(들)으로 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 후속 유지 용량(들)이 4주 간격(들)으로 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 후속 유지 용량(들)이 8주 간격(들)으로 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 후속 유지 용량(들)이 12주 간격(들)으로 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 용량(들)이 피하 주사에 의해 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 기간 동안 환자가 반응의 상실을 나타내면, 1회, 2회 또는 3회의 구제 용량(들)의 항-IL-23p19 항체가 환자에게 투여되고, 최종 구제 용량이 투여되고 나서 4-12주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하면 1회 이상의 추가 유지 용량(들)의 항-IL-23p19 항체가 환자에게 투여되고, 반응의 상실이 (a) 조합된 배변 빈도 (SF) 및 직장 출혈 (RB) 점수에서의 기준선으로부터의 ≥2점 증가, (b) 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile) 테스트의 음성으로의 확인과 함께 ≥7일 간격의 2회 연속 방문에서의 ≥4의 조합된 SF 및 RB 점수, 및 (c) 2 또는 3의 내시경 하위점수 (ES)로서 정의되고, 임상적 반응이 직장 출혈 (RB) 하위점수의 ≥1 감소 또는 0 또는 1의 RB 하위점수와 함께 9점 변형 메이요 점수 (MMS) 하위점수의 ≥2점 감소 및 기준선으로부터의 ≥30-35% 감소를 달성하는 것으로서 정의되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제32항에 있어서, 2회 또는 3회의 구제 용량이 4주 간격으로 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제32항에 있어서, 3회의 구제 용량이 4주 간격으로 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 1회, 2회 또는 3회의 구제 용량(들)이 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg 또는 600 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC를 치료하는 방법.
제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 1회, 2회 또는 3회의 구제 용량(들)이 300 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC를 치료하는 방법.
제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 1회, 2회 또는 3회의 구제 용량(들)이 정맥내 주입에 의해 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 추가 유지 용량(들)이 150 mg, 200 mg, 250 mg 또는 300 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC를 치료하는 방법.
제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 추가 유지 용량(들)이 200 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC를 치료하는 방법.
제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 다중 추가 유지 용량이 환자에게 투여되며, 여기서 제1 추가 유지 용량은 최종 구제 용량이 투여되고 나서 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 또는 8주 후에 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제40항에 있어서, 제1 추가 유지 용량이 최종 구제 용량이 투여되고 나서 4주 후에 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제40항 또는 제41항에 있어서, 후속 추가 유지 용량(들)이 제1 추가 유지 용량의 투여 후에 4, 8 또는 12주 간격(들)으로 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 후속 추가 유지 용량(들)이 4주 간격(들)으로 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 후속 추가 유지 용량(들)이 8주 간격(들)으로 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 후속 추가 유지 용량(들)이 12주 간격(들)으로 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제32항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 유지 용량(들)이 피하 주사에 의해 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-23p19 항체가 미리키주맙, 구셀쿠맙, 틸드라키주맙, 리산키주맙 또는 브라지쿠맙인 UC를 치료하는 방법.
제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-23p19 항체가 미리키주맙인 UC를 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법이
a) 3회의 유도 용량의 미리키주맙을 4주 간격으로 환자에게 정맥내 주입에 의해 투여하며, 여기서 각각의 유도 용량은 300 mg의 미리키주맙을 포함하는 것인 단계; 및
b) 유지 용량의 미리키주맙을 4주 또는 12주 간격으로 환자에게 피하 주사에 의해 투여하며, 여기서 제1 유지 용량은 최종 유도 용량이 투여되고 나서 2-8주 후에 투여되고, 여기서 각각의 유지 용량은 200 mg의 미리키주맙을 포함하는 것인 단계
를 포함하는 것인 UC를 치료하는 방법.
제49항에 있어서, 제1 유지 용량이 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제49항 또는 제50항에 있어서, 미리키주맙의 후속 유지 용량(들)이 제1 유지 용량의 투여 후에 4주 간격으로 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제49항 또는 제50항에 있어서, 미리키주맙의 후속 유지 용량(들)이 제1 유지 용량의 투여 후에 12주 간격으로 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법이
a) 3회의 유도 용량의 미리키주맙을 4주 간격으로 환자에게 정맥내 주입에 의해 투여하며, 여기서 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하지 않았으면, 3회의 연장된 유도 용량의 미리키주맙이 환자에게 투여되고, 여기서 각각의 유도 용량 및 각각의 연장된 유도 용량은 300 mg의 미리키주맙을 포함하는 것인 단계; 및
b) 유지 용량의 미리키주맙을 4주 또는 12주 간격으로 환자에게 피하 주사에 의해 투여하며, 여기서 제1 유지 용량은 최종 유도 용량이 투여되고 나서 2-8주 후에 투여되고, 여기서 각각의 유지 용량은 200 mg의 미리키주맙을 포함하는 것인 단계
를 포함하는 것인 UC를 치료하는 방법.
제53항에 있어서, 제1 유지 용량이 최종 유도 용량 또는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제53항 또는 제54항에 있어서, 미리키주맙의 후속 유지 용량(들)이 제1 유지 용량의 투여 후에 4주 간격으로 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제53항 또는 제54항에 있어서, 미리키주맙의 후속 유지 용량(들)이 제1 유지 용량의 투여 후에 12주 간격으로 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법이
a) 3회의 유도 용량의 미리키주맙을 4주 간격으로 환자에게 정맥내 주입에 의해 투여하며, 여기서 각각의 유도 용량은 300 mg의 미리키주맙을 포함하는 것인 단계; 및
b) 유지 용량의 미리키주맙을 4주 또는 12주 간격으로 환자에게 피하 주사에 의해 투여하며, 여기서 제1 유지 용량은 최종 유도 용량이 투여되고 나서 2-8주 후에 투여되고,
여기서 유지 기간 동안 환자가 반응의 상실을 나타내면, 3회의 구제 용량의 미리키주맙이 4주 간격으로 환자에게 투여되며, 여기서 각각의 구제 용량은 300 mg의 미리키주맙을 포함하고,
여기서 최종 구제 용량이 투여되고 나서 4주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하면 추가 유지 용량의 미리키주맙이 환자에게 투여되며, 여기서 제1 추가 유지 용량은 최종 구제 용량이 투여되고 나서 2-8주 후에 투여되고,
여기서 반응의 상실은 (a) 조합된 배변 빈도 (SF) 및 직장 출혈 (RB) 점수에서의 기준선으로부터의 ≥2점 증가, (b) 클로스트리디움 디피실레 테스트의 음성으로의 확인과 함께 ≥7일 간격의 2회 연속 방문에서의 ≥4의 조합된 SF 및 RB 점수, 및 (c) 2 또는 3의 내시경 하위점수 (ES)로서 정의되고,
여기서 임상적 반응은 직장 출혈 (RB) 하위점수의 ≥1 감소 또는 0 또는 1의 RB 하위점수와 함께 9점 변형 메이요 점수 (MMS) 하위점수의 ≥2점 감소 및 기준선으로부터의 ≥30-35% 감소를 달성하는 것으로서 정의되고,
여기서 각각의 유지 용량 및 각각의 추가 유지 용량은 200 mg의 미리키주맙을 포함하는 것인
단계
를 포함하는 것인 UC를 치료하는 방법.
제57항에 있어서, 제1 유지 용량이 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여되고, 제1 추가 유지 용량이 최종 구제 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제57항 또는 제58항에 있어서, 미리키주맙의 후속 유지 용량(들)이 제1 유지 용량의 투여 후에 4주 간격으로 투여되고, 미리키주맙의 후속 추가 유지 용량(들)이 제1 추가 유지 용량의 투여 후에 4주 간격으로 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제57항 또는 제58항에 있어서, 미리키주맙의 후속 유지 용량(들)이 제1 유지 용량의 투여 후에 12주 간격으로 투여되고, 미리키주맙의 후속 추가 유지 용량이 제1 추가 유지 용량의 투여 후에 12주 간격으로 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법이
a) 3회의 유도 용량의 미리키주맙을 4주 간격으로 환자에게 정맥내 주입에 의해 투여하며, 여기서 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하지 않았으면, 3회의 연장된 유도 용량의 미리키주맙이 환자에게 투여되고, 여기서 각각의 유도 용량 및 각각의 연장된 유도 용량은 300 mg의 미리키주맙을 포함하는 것인 단계; 및
b) 유지 용량의 미리키주맙을 4주 또는 12주 간격으로 환자에게 피하 주사에 의해 투여하며, 여기서 제1 유지 용량은 최종 유도 용량이 투여되고 나서 2-8주 후에 투여되고,
여기서 유지 기간 동안 환자가 반응의 상실을 나타내면, 3회의 구제 용량의 미리키주맙이 4주 간격으로 환자에게 투여되며, 여기서 각각의 구제 용량은 300 mg의 미리키주맙을 포함하고,
여기서 최종 구제 용량이 투여되고 나서 4주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하면 추가 유지 용량의 미리키주맙이 환자에게 투여되며, 여기서 제1 추가 유지 용량은 최종 구제 용량이 투여되고 나서 2-8주 후에 투여되고,
여기서 반응의 상실은 (a) 조합된 배변 빈도 (SF) 및 직장 출혈 (RB) 점수에서의 기준선으로부터의 ≥2점 증가, (b) 클로스트리디움 디피실레 테스트의 음성으로의 확인과 함께 ≥7일 간격의 2회 연속 방문에서의 ≥4의 조합된 SF 및 RB 점수, 및 (c) 2 또는 3의 내시경 하위점수 (ES)로서 정의되고,
여기서 임상적 반응은 직장 출혈 (RB) 하위점수의 ≥1 감소 또는 0 또는 1의 RB 하위점수와 함께 9점 변형 메이요 점수 (MMS) 하위점수의 ≥2점 감소 및 기준선으로부터의 ≥30-35% 감소를 달성하는 것으로서 정의되고,
여기서 각각의 유지 용량 및 각각의 추가 유지 용량은 200 mg의 미리키주맙을 포함하는 것인
단계
를 포함하는 것인 UC를 치료하는 방법.
제61항에 있어서, 제1 유지 용량이 최종 유도 용량 또는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여되고, 제1 추가 유지 용량이 최종 구제 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제61항 또는 제62항에 있어서, 미리키주맙의 후속 유지 용량이 제1 유지 용량의 투여 후에 4주 간격으로 투여되고, 미리키주맙의 후속 추가 유지 용량이 제1 추가 유지 용량의 투여 후에 4주 간격으로 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
제61항 또는 제62항에 있어서, 미리키주맙의 후속 유지 용량이 제1 유지 용량의 투여 후에 12주 간격으로 투여되고, 미리키주맙의 후속 추가 유지 용량이 제1 추가 유지 용량의 투여 후에 12주 간격으로 투여되는 것인 UC를 치료하는 방법.
UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체로서, 여기서 치료는
a) 환자에게 적어도 1회의 유도 용량의 항-IL-23p19 항체를 투여하며, 여기서 유도 용량은 50 mg 내지 1200 mg의 항체를 포함하는 것인 단계; 및
b) 최종 유도 용량이 투여된 후에 적어도 1회의 유지 용량(들)의 항-IL-23p19 항체를 환자에게 투여하며, 여기서 유지 용량은 150 내지 400 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 단계
를 포함하는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제65항에 있어서, UC가 중등도 내지 중증 궤양성 결장염인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제65항 또는 제66항에 있어서, 환자가 생물제제-무경험인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제65항 또는 제66항에 있어서, 환자가 생물제제-유경험인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제65항 또는 제66항에 있어서, 환자가 생물제제에 실패하였거나 또는 기존약에 실패한 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제65항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1회의 유도 용량이 200 mg 내지 1000 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제65항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1회의 유도 용량이 200 mg 내지 600 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제65항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1회의 유도 용량이 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg 또는 600 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제65항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1회의 유도 용량이 300 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제65항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 1회, 2회 또는 3회의 유도 용량이 환자에게 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제65항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 2회 또는 3회의 유도 용량이 4주 간격으로 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제65항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 3회의 유도 용량이 4주 간격으로 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제65항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1회의 유도 용량이 정맥내 주입에 의해 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제65항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4-12주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하지 않았으면, 1회, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량(들)의 항-IL-23p19 항체가 환자에게 투여되고, 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 4-12주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하였으면 적어도 1회의 유지 용량(들)의 항-IL-23p19 항체가 환자에게 투여되고, 임상적 반응이 직장 출혈 (RB) 하위점수의 ≥1 감소 또는 0 또는 1의 RB 하위점수와 함께 9점 변형 메이요 점수 (MMS) 하위점수의 ≥2점 감소 및 기준선으로부터의 ≥30-35% 감소를 달성하는 것으로서 정의되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제78항에 있어서, 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하지 않았으면 1회, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량(들)이 환자에게 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제78항 또는 제79항에 있어서, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량이 4주 간격으로 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제78항 또는 제79항에 있어서, 3회의 연장된 유도 용량이 4주 간격으로 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제78항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 1회, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량(들)이 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg 또는 600 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제78항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 1회, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량(들)이 300 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제78항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 1회, 2회 또는 3회의 연장된 유도 용량(들)이 정맥내 주입에 의해 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제65항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1회의 유지 용량이 150 mg, 200 mg, 250 mg 또는 300 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제65항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1회의 유지 용량이 200 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제65항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 다중 유지 용량이 환자에게 투여되며, 여기서 제1 유지 용량은 최종 유도 용량 또는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 2 내지 8주 후에 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제87항에 있어서, 제1 유지 용량이 최종 유도 용량 또는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 4 내지 6주 후에 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제87항에 있어서, 제1 유지 용량이 최종 유도 용량 또는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 또는 8주 후에 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 유지 용량이 최종 유도 용량 또는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 4주 후에 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제87항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 후속 유지 용량(들)이 제1 유지 용량의 투여 후에 4, 8 또는 12주 간격(들)으로 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제87항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 후속 유지 용량(들)이 4주 간격(들)으로 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제87항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 후속 유지 용량(들)이 8주 간격(들)으로 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제87항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 후속 유지 용량(들)이 12주 간격(들)으로 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제65항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 용량(들)이 피하 주사에 의해 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제65항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 기간 동안 환자가 반응의 상실을 나타내면, 1회, 2회 또는 3회의 구제 용량(들)의 항-IL-23p19 항체가 환자에게 투여되고, 최종 구제 용량이 투여되고 나서 4-12주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하면 1회 이상의 추가 유지 용량(들)의 항-IL-23p19 항체가 환자에게 투여되고, 반응의 상실이 (a) 조합된 배변 빈도 (SF) 및 직장 출혈 (RB) 점수에서의 기준선으로부터의 ≥2점 증가, (b) 클로스트리디움 디피실레 테스트의 음성으로의 확인과 함께 ≥7일 간격의 2회 연속 방문에서의 ≥4의 조합된 SF 및 RB 점수, 및 (c) 2 또는 3의 내시경 하위점수 (ES)로서 정의되고, 임상적 반응이 직장 출혈 (RB) 하위점수의 ≥1 감소 또는 0 또는 1의 RB 하위점수와 함께 9점 변형 메이요 점수 (MMS) 하위점수의 ≥2점 감소 및 기준선으로부터의 ≥30-35% 감소를 달성하는 것으로서 정의되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제96항에 있어서, 2회 또는 3회의 구제 용량이 4주 간격으로 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제96항에 있어서, 3회의 구제 용량이 4주 간격으로 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제96항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 1회, 2회 또는 3회의 구제 용량(들)이 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg 또는 600 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제96항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 1회, 2회 또는 3회의 구제 용량(들)이 300 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제96항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 1회, 2회 또는 3회의 구제 용량(들)이 정맥내 주입에 의해 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제96항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 추가 유지 용량(들)이 150 mg, 200 mg, 250 mg 또는 300 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제96항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 추가 유지 용량(들)이 200 mg의 항-IL-23p19 항체를 포함하는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제96항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 다중 추가 유지 용량이 환자에게 투여되며, 여기서 제1 추가 유지 용량은 최종 구제 용량이 투여되고 나서 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 또는 8주 후에 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제104항에 있어서, 제1 추가 유지 용량이 최종 구제 용량이 투여되고 나서 4주 후에 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제104항 또는 제105항에 있어서, 후속 추가 유지 용량(들)이 제1 추가 유지 용량의 투여 후에 4, 8 또는 12주 간격(들)으로 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제104항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 후속 추가 유지 용량(들)이 4주 간격(들)으로 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제104항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 후속 추가 유지 용량(들)이 8주 간격(들)으로 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제104항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 후속 추가 유지 용량(들)이 12주 간격(들)으로 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제96항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 유지 용량(들)이 피하 주사에 의해 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제65항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-23p19 항체가 미리키주맙, 구셀쿠맙, 틸드라키주맙, 리산키주맙 또는 브라지쿠맙인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제65항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 항-IL-23p19 항체가 미리키주맙인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제1항에 있어서, 상기 치료가
a) 3회의 유도 용량의 미리키주맙을 4주 간격으로 환자에게 정맥내 주입에 의해 투여하며, 여기서 각각의 유도 용량은 300 mg의 미리키주맙을 포함하는 것인 단계; 및
b) 유지 용량의 미리키주맙을 4주 또는 12주 간격으로 환자에게 피하 주사에 의해 투여하며, 여기서 제1 유지 용량은 최종 유도 용량이 투여되고 나서 2-8주 후에 투여되고, 여기서 각각의 유지 용량은 200 mg의 미리키주맙을 포함하는 것인 단계
를 포함하는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제113항에 있어서, 제1 유지 용량이 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제113항 또는 제114항에 있어서, 미리키주맙의 후속 유지 용량(들)이 제1 유지 용량의 투여 후에 4주 간격으로 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제113항 또는 제114항에 있어서, 미리키주맙의 후속 유지 용량(들)이 제1 유지 용량의 투여 후에 12주 간격으로 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제1항에 있어서, 상기 치료가
a) 3회의 유도 용량의 미리키주맙을 4주 간격으로 환자에게 정맥내 주입에 의해 투여하며, 여기서 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하지 않았으면, 3회의 연장된 유도 용량의 미리키주맙이 환자에게 투여되고, 여기서 각각의 유도 용량 및 각각의 연장된 유도 용량은 300 mg의 미리키주맙을 포함하는 것인 단계; 및
b) 유지 용량의 미리키주맙을 4주 또는 12주 간격으로 환자에게 피하 주사에 의해 투여하며, 여기서 제1 유지 용량은 최종 유도 용량이 투여되고 나서 2-8주 후에 투여되고, 여기서 각각의 유지 용량은 200 mg의 미리키주맙을 포함하는 것인 단계
를 포함하는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제117항에 있어서, 제1 유지 용량이 최종 유도 용량 또는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제117항 또는 제118항에 있어서, 미리키주맙의 후속 유지 용량(들)이 제1 유지 용량의 투여 후에 4주 간격으로 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제117항 또는 제118항에 있어서, 미리키주맙의 후속 유지 용량(들)이 제1 유지 용량의 투여 후에 12주 간격으로 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제1항에 있어서, 상기 치료가
a) 3회의 유도 용량의 미리키주맙을 4주 간격으로 환자에게 정맥내 주입에 의해 투여하며, 여기서 각각의 유도 용량은 300 mg의 미리키주맙을 포함하는 것인 단계; 및
b) 유지 용량의 미리키주맙을 4주 또는 12주 간격으로 환자에게 피하 주사에 의해 투여하며, 여기서 제1 유지 용량은 최종 유도 용량이 투여되고 나서 2-8주 후에 투여되고,
여기서 유지 기간 동안 환자가 반응의 상실을 나타내면, 3회의 구제 용량의 미리키주맙이 4주 간격으로 환자에게 투여되고,
여기서 각각의 구제 용량은 300 mg의 미리키주맙을 포함하고,
여기서 최종 구제 용량이 투여되고 나서 4주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하면 추가 유지 용량의 미리키주맙이 환자에게 투여되며, 여기서 제1 추가 유지 용량은 최종 구제 용량이 투여되고 나서 2-8주 후에 투여되고,
여기서 반응의 상실은 (a) 조합된 배변 빈도 (SF) 및 직장 출혈 (RB) 점수에서의 기준선으로부터의 ≥2점 증가, (b) 클로스트리디움 디피실레 테스트의 음성으로의 확인과 함께 ≥7일 간격의 2회 연속 방문에서의 ≥4의 조합된 SF 및 RB 점수, 및 (c) 2 또는 3의 내시경 하위점수 (ES)로서 정의되고,
여기서 임상적 반응은 직장 출혈 (RB) 하위점수의 ≥1 감소 또는 0 또는 1의 RB 하위점수와 함께 9점 변형 메이요 점수 (MMS) 하위점수의 ≥2점 감소 및 기준선으로부터의 ≥30-35% 감소를 달성하는 것으로서 정의되고,
여기서 각각의 유지 용량 및 각각의 추가 유지 용량은 200 mg의 미리키주맙을 포함하는 것인
단계
를 포함하는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제121항에 있어서, 제1 유지 용량이 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여되고, 제1 추가 유지 용량이 최종 구제 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제121항 또는 제122항에 있어서, 미리키주맙의 후속 유지 용량이 제1 유지 용량의 투여 후에 4주 간격으로 투여되고, 미리키주맙의 후속 추가 유지 용량이 제1 추가 유지 용량의 투여 후에 4주 간격으로 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제121항 또는 제122항에 있어서, 미리키주맙의 후속 유지 용량이 제1 유지 용량의 투여 후에 12주 간격으로 투여되고, 미리키주맙의 후속 추가 유지 용량이 제1 추가 유지 용량의 투여 후에 12주 간격으로 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제1항에 있어서, 상기 치료가
a) 3회의 유도 용량의 미리키주맙을 4주 간격으로 환자에게 정맥내 주입에 의해 투여하며, 여기서 최종 유도 용량이 투여되고 나서 4주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하지 않았으면, 3회의 연장된 유도 용량의 미리키주맙이 환자에게 투여되고, 여기서 각각의 유도 용량 및 각각의 연장된 유도 용량은 300 mg의 미리키주맙을 포함하고,
여기서 임상적 반응은 직장 출혈 (RB) 하위점수의 ≥1 감소 또는 0 또는 1의 RB 하위점수와 함께 9점 변형 메이요 점수 (MMS) 하위점수의 ≥2점 감소 및 기준선으로부터의 ≥30-35% 감소를 달성하는 것으로서 정의되는 것인 단계; 및
b) 유지 용량의 미리키주맙을 4주 또는 12주 간격으로 환자에게 피하 주사에 의해 투여하며, 여기서 제1 유지 용량은 최종 유도 용량이 투여되고 나서 2-8주 후에 투여되고,
여기서 유지 기간 동안 환자가 반응의 상실을 나타내면, 3회의 구제 용량의 미리키주맙이 4주 간격으로 환자에게 투여되며, 여기서 각각의 구제 용량은 300 mg의 미리키주맙을 포함하고,
여기서 최종 구제 용량이 투여되고 나서 4주 후에 환자가 임상적 반응을 달성하면 추가 유지 용량의 미리키주맙이 환자에게 투여되며, 여기서 제1 추가 유지 용량은 최종 구제 용량이 투여되고 나서 2-8주 후에 투여되고,
여기서 반응의 상실은 (a) 조합된 배변 빈도 (SF) 및 직장 출혈 (RB) 점수에서의 기준선으로부터의 ≥2점 증가, (b) 클로스트리디움 디피실레 테스트의 음성으로의 확인과 함께 ≥7일 간격의 2회 연속 방문에서의 ≥4의 조합된 SF 및 RB 점수, 및 (c) 2 또는 3의 내시경 하위점수 (ES)로서 정의되고,
여기서 임상적 반응은 직장 출혈 (RB) 하위점수의 ≥1 감소 또는 0 또는 1의 RB 하위점수와 함께 9점 변형 메이요 점수 (MMS) 하위점수의 ≥2점 감소 및 기준선으로부터의 ≥30-35% 감소를 달성하는 것으로서 정의되고,
여기서 각각의 유지 용량 및 각각의 추가 유지 용량은 200 mg의 미리키주맙을 포함하는 것인
단계
를 포함하는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제125항에 있어서, 제1 유지 용량이 최종 유도 용량 또는 최종 연장된 유도 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여되고, 제1 추가 유지 용량이 최종 구제 용량이 투여되고 나서 4-6주 후에 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제125항 또는 제126항에 있어서, 미리키주맙의 후속 유지 용량이 제1 유지 용량의 투여 후에 4주 간격으로 투여되고, 미리키주맙의 후속 추가 유지 용량이 제1 추가 유지 용량의 투여 후에 4주 간격으로 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.
제125항 또는 제126항에 있어서, 미리키주맙의 후속 유지 용량이 제1 유지 용량의 투여 후에 12주 간격으로 투여되고, 미리키주맙의 후속 추가 유지 용량이 제1 추가 유지 용량의 투여 후에 12주 간격으로 투여되는 것인 UC의 치료에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체.