KR20170036668A - 피부 발진의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 상피세포 성장 인자를 유효성분으로 포함하는, 피부 발진 특히 엘로티닙 등의 상피세포성장인자 수용체 억제제의 투여에 의해 부작용으로 발생되는 피부발진의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.

Description

피부 발진의 예방 또는 치료용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating skin rash}
본 발명은 피부 발진의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 상피세포 성장 인자(epidermal growth factor)를 유효성분으로 포함하는 피부 발진의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
상피세포성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)는 다양한 고형암에서 높은 수준으로 발현되며, 세포의 증식, 생존, 전이, 및 혈관신생의 조절에 관여하는 것으로 알려져 있다(Ciardiello F et al., Eur J Cancer 39:1348-1354). EGFR의 치료적 억제를 위한 임상 개발에 있어서, 주요 약학적 전략은 리간드-수용체 결합을 억제하는 단일클론항체 및 타이로신 카이네이즈 도메인 활성화를 억제하는 작은-분자(small molecules)의 사용이다. 세툭시맵(항-EGFR 단일클론항체) 및 엘로티닙(EGFR 타이로신 카이네이즈 억제제)은 EGFR의 주요 억제제이다. 세툭시맵의 임상적 사용을 위한 주요 적응증은 대장암 및 두경부암이며, 엘로티닙은 비-소세포성 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC) 및 췌장암(pancreatic cancer, PC)을 위한 첫번째 선택 약물이다(Shepherd FA et al., N Engl J Med 353:123-132; Bonner JA et al., N Engl J Med 354:567-578; Cunningham D et al., N Engl J Med 351:337-345; Zhou C et al., Lancet Oncol 12:735-742; and Moore MJ et al., J Clin Oncol 25:1960-1966). 최근의 임상 시험은 엘로티닙, 게피티닙 및 아파티닙이 EGFR 변이-양성 NSCLC 환자의 치료에 있어서 표준이어야 하며, 또한 이들 약물들이 첫번째의(first line) 치료법으로 간주되어야 한다는 근거를 제공하고 있다(Zhou C et al., Lancet Oncol 12:735-742; Maemondo M et al., N Engl J Med 362:2380-2388; and Sequist LV et al., J Clin Oncol 31:3327-3334). 췌장암(pancreatic cancer, PC)에 있어서, Moore 등은 2007년에 젬시타빈과 젬시타빈 플러스 엘로티닙를 비교하는 무작위 III상 시험을 수행한 바 있으며, 젬시타빈과 엘로티닙을 조합할 때, 전체 생존에서 통계적으로 유의성있는 개선을 나타내었다(Moore MJ, et al., J Clin Oncol 2007, 25(15):1960-1966). 환자-보고 증상(patient-reported symptoms)에 근거한 삶의 질(quality of life, QoL) 및 악화에 이르는 시간의 분석은 임상적으로 의미있는 이익을 나타내었으며, 이는 무작위 엘로티닙 치료 환자에 있어서 통계적으로 유의하였다(Bezjak A et al., J Clin Oncol 24:3831-3837).
피부 발진은 모든 EGFR 억제제의 공통된 부작용이다(Lynch TJ, Jr. et al, Oncologist 12:610-621; and Li T et al., Target Oncol 4:107-119). 허리 위쪽에서의 발진 발생은 엘로티닙과 연관된 가장 일반적인 부작용이며, 일반적으로 치료 시작 후 7-10일 내에 발생한다(Lynch TJ, Jr. et al., Oncologist 12:610-621). 피부 발진은 이러한 치료가 없다면 자연적으로 해소될 수 있으나, 치료의 지속에 따라 재발할 수 있다. 이러한 만성적인 부작용은 환자에게 매우 고통스럽다(Joshi SS et al., Cancer 116:3916-3923). 건조증(xerosis)이 또한 EGFR 억제제 치료시 환자에서 공통적으로 관찰된다. 환자들은, 안(ocular), 회음부, 질부위를 포함한, 인체의 임의의 부위에서 다양한 정도로 비늘모양의(scaly) 건조한 소양성(pruritic) 피부 증상을 나타낸다. 건조 피부 및 소양증의 결과 발생하는 가려움증(itching)은 때때로 중복감염(superinfection)으로 이어짐으로써, 봉화직염(cellulitis) 및 낭포염(folliculitis)를 야기한다. 건조증은 또한 입술의 부종 및 갈라짐, 점막 자극, 홍반, 및 염증으로 이어질 수 있다(Galimont-Collen AF et al., Eur J Cancer 43:845-851). EGFR 억제제 치료는 또한 약 6-12%의 환자에서 발생할 수 있는 조갑주위염(paronychia)과 연관되며, 이는 통상 엄지발가락의 조체(nail bed)에 영향을 준다(Lynch TJ, Jr. et al., Oncologist 12:610-621). 이러한 조갑 변화는 염증, 압통(tenderness), 고름육아종-형 병변(pyogenic granuloma-type lesions)의 형성, 및 측위부 조갑 주름(lateral nail folds) 혹은 원위부 조체(distal finger nail bed)의 균열로 이어진다.
엘로티닙과 연관된 피부 부작용(erlotinib related skin effect, ERSE)의 발생빈도는 NSCLC 및 PC 임상시험에서 75%이다(약 10%의 환자에서는 등급 3-4)(Lynch TJ, Jr. et al., Oncologist 12:610-621; Li T et al., Target Oncol 4:107-119; Thatcher N et al., Oncologist 14:840-847; and Gridelli C et al., Crit Rev Oncol Hematol 66:155-162). 대부분의 환자에서, ERSEs는 삶의 질에 영향을 줄 수 있으며, 이는 때때로 치료 용량 조절 혹은 치료의 일시적 중단을 야기한다(Joshi SS et al., Cancer 116:3916-3923; and Lacouture ME et al., Support Care Cancer 18:509-522). 피부 반응이 생존 예측을 위한 대용 마커일 수는 있으나((Perez-Soler R et al., J Clin Oncol 22:3238-3247), 이는 환자들에게 심각한 신체적 및 사회-심리학적 불쾌함을 줄 수 있다(Joshi SS et al., Cancer 116:3916-3923). NSCLC 및 PC의 치료에 있어서 EGFR-표적 치료제, 특히 엘로티닙의 사용이 증가하는 것을 감안할 때, 발진의 병인학적 연구가 우선적으로 요구된다.
따라서, NSCLC 및 PC 치료에 있어서, EGFR-표적 치료제 특히 엘로티닙 사용에 따라 발생하는 부작용인 피부 발진을 억제할 수 있는 방법을 개발하는 것이 당업계에 요구되고 있다.
본 발명자들은 상피세포 성장 인자(epidermal growth factor, EGF)를 사용하여 ERSE 문제점, 특히 피부 발진에 대한 임상시험을 수행하였다. 그 결과, 상피세포 성장 인자는 엘로티닙에 의해 나타나는 부작용인 피부 발진을 통계적으로 유의성 있게 억제할 수 있다는 것이 발견되었다.
따라서, 본 발명은 상피세포 성장 인자를 포함하는, 피부 발진의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 상피세포 성장 인자를 유효성분으로 포함하는, 피부 발진의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 피부 발진은 상피세포성장인자 수용체 억제제, 예를 들어 엘로티닙의 투여에 따른 피부 발진일 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 국소 투여용 제형을 가질 수 있으며, 예를 들어 연고제 형태의 제형을 가질 수 있다.
상피세포 성장 인자의 국소 투여에 의해, 피부 발진, 특히 엘로티닙 등의 상피세포성장인자 수용체 억제제의 투여에 의해 부작용으로 발생되는 피부 발진을 효과적으로 예방 및/또는 치료할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 피부 발진의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.
도 1은 엘로티닙 150 mg이 투여된 비-소세포성 폐암 환자(74세 여성)의 얼굴을 나타낸다. 도 1(a)에서 농포(pustules) 및 부스럼(crust)을 갖는 홍반(erythematous patch)가 지루성(seborrheic) 및 입술 주위에서 관찰된다. 도 1(b)는 4주 치료 후에 개선된 피부 병변을 나타낸다.
도 2는 도 1의 병리조직학적 관찰결과를 나타낸다. 도 2(a)는 중증 내지 심각한 짙은 혈관주위 림프조직구성 세포 침윤을 나타내며, 여기에서 베이스라인에 삼출된 적혈구와 함께 팽창된 혈관을 갖는 낭포성 염증이 관찰되었다. 도 2(b)는 4주 치료 후에 현저히 감소된 염증 세포 침윤을 나타낸다.
도 3은 엘로티닙 100 mg과 젬시타빈이 투여된 췌장암 환자(44세 남성)의 얼굴을 나타낸다. 도 3(a)에서, 파종성 구진(disseminated papules) 및 농포(pustules)가 관찰되었다. 도 3(b)에서는, EGF 연고 치료 후 4주 후에 단지 가벼운 홍반 및 작은 농포가 관찰되었다.
본 발명은 상피세포 성장 인자를 유효성분으로 포함하는, 피부 발진의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 있어서, 상기 "상피세포 성장 인자(epidermal growth factor, EGF)"는 상피(또는 표피)의 재생을 촉진하는 활성을 갖는 것으로 알려져 있는 단백질로서, 공지되어 있는 천연형 단백질 및/또는 재조합 단백질(rh-EGF) 모두를 포함한다.
상기 "피부 발진(skin rash)"은 피부의 색(color), 외관(appearance), 질감(texture)에 영향을 주는 피부의 변화를 말하며, 인체의 일부에 편재될 수 있거나 혹은 전체 피부에 영향을 줄 수도 있다. 상기 피부 발진은 '두드러기'로 지칭되기도 한다. 피부 발진은 알러지, 피부염 등을 포함한 다양한 원인에 의해 발생되며, 본 발명에 있어서 '피부 발진'은 모든 원인에 의한 피부 발진을 포함한다.
일 구현예에서, 상기 피부 발진은 상피세포성장인자 수용체 억제제의 투여에 의해 부작용으로 발생하는 피부 발진일 수 있다. 상기 상피세포성장인자 수용체 억제제는 공지된 EGFR-타이로신 카이네이즈 억제제, 예를 들어 엘로티닙(erlotinib), 게피티닙(gefitinib), 라파티닙(lapatinib) 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약학 조성물은 엘로티닙 투여에 의해 부작용으로 발생하는 피부 발진에 특히 유용하게 적용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 다양한 형태의 제형으로 제제화될 수 있으며, 바람직하게는 국소 투여용 제제로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 외용액제, 에멀젼, 연고제, 크림제, 로오숀제, 패치 등의 국소 투여용 제제로 제제화될 수 있으며, 바람직하게는 연고제 형태로 제제화될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 피부 발진을 앓고 있는 환자에게 1일 약 0.1 내지 100 ppm/kg의 용량으로 투여될 수 있으나, 상기 투여량은 환자의 연령 및 증상에 따라 일반적으로 변경될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
1. 환자 및 시험방법
(1) 환자
본 시험은, 병리학적 확인을 통해, 진행된 비-소세포성 폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC) 및 췌장암(pancreatic cancer, PC)으로 진단된 환자를 대상으로 하였다. NSCLC 환자는 엘로티닙 단독 처리된 환자이며, PC 환자는 젬시타빈 및 엘로티닙의 조합 화학요법으로 처리된 환자이다. 환자들은 치료를 위한 충분한 간, 신장 및 골수 기능을 가지고 있다. 모든 환자는 미국국립암학회-이상반응표준용어기준 v.3.0 (National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.3.0)에 따른 엘로티닙-연관 피부독성(erlotinib-related skin effect, ERSE) 등급 2 이상인 환자이다. 본 시험은 모든 참여 기관의 연구윤리위원회(IRB) 승인을 받았으며, 모든 환자는 설명후-동의(informed consent)하에 본 시험에 등록하였다.
(2) 처리 및 평가
1 ppm의 네피더민(nepidermin)을 함유하는 EGF 연고(새살 연고TM, 대웅제약)를 등급 2 이상의 병변을 갖는 환자에게 1일 2회 피부 병변에 고르게 처리하였다. 피부 독성은 발진/박리(rash/desquamation), 발진/좌창(rash/acne), 피부 건조증(dry skin), 가려움(itching) 또는 조갑 변화(nail change)로 분류하였다. 환자는 화학요법 일정 계획에 따라 3주 또는 4주 마다 외래병동에 방문했다. 치료의 유효성은 상기 연고 처리 후 적어도 1주에 평가하였다. EGF 연고의 유효성은 다음과 같이 정의하였다: (1) 등급 2, 3 또는 4 ERSE가 등급 1 이하로 낮아지거나 혹은 (2) 등급 3 또는 4 ERSE가 등급 2로 낮아지고, 이것이 적어도 2주 이상 지속될 것. EGF 연고를 8주간 처리했음에도 피부 병변이 개선되지 않으면, 치료를 멈추고, "효과 없음"으로 분류하였다. 환자들이 감염 및 가려움증의 조절을 위한 약물치료를 필요로 할 경우, 경구 및 정맥주사용 항생제, 항히스타민제 및 스테로이드를 본 시험기간 동안 허용하였다. 그러나, 국소 스테로이드제 또는 항생제는 허용하지 않았다. 피부 독성 평가는 NCI-CTCAE v3.0에 의해 수행하였다. 삶의 질(QoL, quality of life)은 SKINDEX-16으로 평가하였다. SKINDEX-16의 사용은 Mapi Research Trust에 의해 승인되었다.
(3) 통계 분석
본 시험은 공개 비비교 다기관 II상 임상시험(open label, non-comparative, multicenter, phase II trial)이다. 이전의 연구는 테트라사이클린의 예방적 치료가 위약에 비하여 30%의 피부 발진 개선이 보고한 바 있다(Jatoi A et al., Cancer 113:847-853). 본 시험은 EGF 연고의 유효성이 이전의 치료보다 20% 이상인지 여부를 확인하도록 설계하였다. Simon에 의하여 제안된 바와 같이(Simon R, Control Clin Trials 10:1-10), 가설 채택에 대하여 80%의 통계적 검증력을 가지며, 가설 거절에서 5%의 유의성을 갖는, p0=0.3, p1=0.5, 2-단계 최적 설계을 채택하였다. 첫 단계를 위해 필요한 환자 수는 15로 계산되었다. 등급 6 이상의 ERSE가 발생될 경우, 본 시험은 종료된다. 10%의 탈락(follow-up loss)에 대하여, 필요한 총 샘플 크기는 52명이었다. 두 그룹에서 카테고리 변수는 카이제곱 검정(χ2 tests) 또는 피셔 검정(Fisher's exact tests)을 통하여 비교하였다. 0.05 미만의 P 값은 통계학적으로 유의성이 있는 것으로 간주하였으며, 모든 P 값은 양면 유의성 검정에 대응시켰다. 모든 데이터는 IBM SPSS software v. 20.0로 분석하였다.
2. 시험결과
(1) 환자 특성
2012년 10월부터 2013년 11월 사이에 총 52명의 환자들이 한국내 7개 기관으로부터 본 시험에 설명후-동의하에 등록되었다. 이들 환자 중, 6명의 환자들은 EGF 연고 처리 후 14일 후 유효성 평가 이전에 중도 포기하였으며; 3명의 환자들은 탈락(follow-up loss)이었고, 1명의 환자는 설명후 동의 철회를 원하였다. 2명의 환자들은 조기 중지의 이유를 공개하지 않았다. 평가된 46명의 환자들 중, 남성 대 여성의 비율은 30:16이었다. 평균 연령은 61세(범위, 40-83)이었으며, 31명의 환자들(67%)은 NSCLC 환자이고, 15명의 환자들(33%)은 PC 환자였다. 대부분의 환자들은 우수한 상태(good performance stuatus, PS)(Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)에 근거): PS 0-1: 93%)였다. 20명의 환자들(43%)은 이전 화학요법 이력을 가지고 있지 않았으며, 26명의 환자들(57%)는 하나 이상의 경감용(palliative) 화학 요법을 받은 바 있다(표 1).
환자 특성
N=46 %
성 남성 30 65
여성 16 35
나이 평균 61 (10-83)
≤60 20 43
>60 26 57
PS(ECOG) 0-1 43 93
2 3 7
암 종류 NSCLC 31 67
췌장암 15 33
이전 화학요법 수
(Previous chemotherapy number)		 0 20 43
1 17 37
>2 9 20
(2) EGF 연고의 유효성 평가
최종 평가는 46명의 환자(남성: 30명, 여성: 16명)에 대하여 수행되었다. 상기한 정의에 따라, 36명의 환자들(69.2%)에서 ERSE에 대하여, EGF 연고 치료의 유효성이 관찰되었다(도 1 내지 도 3). 반응성을 나타낸 36명의 환자 중, 31명의 환자는 첫번째 기준의 유효성을 나타내었으며, 5명의 환자는 두번째 기준의 유효성을 나타내었다. 다른 10명의 환자들은 EGF 연고에 대하여 반응을 나타내지 않았다. 본 시험에 등록된 환자의 공통된 사유는 발진/좌창(rash/acne) 및 가려움이었다(표 2).
시험 등록시의 환자의 피부 상태
NCI-CTCAE 등급*
0 1 2 3 4
발진/박리(rash/desquamation) 19 4 18 4 1
발진/좌창(rash/acne) 4 2 30 9 1
피부 건조증(dry skin) 19 6 21
가려움(itching) 7 11 25 3
조갑 변화(nail change) 36 6 4
*NCI-CTCAE: 미국국립암학회-이상반응표준용어기준 v.3.0 (National Cancer Institute's Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.3.0)
발진/좌창 및 가려움의 평균 NCI-CTCAE 등급은 각각 2.02 ± 0.83에서 1.13 ± 0.89로 및 1.52 ± 0.84에서 0.67 ± 0.90로 개선되었다(p<0.001)(표 3).
NCI-CTCAE v3.0 등급의 변화
초기
평균 ± SD
(95% CI)		 최대 반응
평균 ± SD
(95% CI)		 개선율
(%)		 p 값*
발진/박리 1.22 ± 1.15
(0.87 to 1.56)		 0.54 ± 0.81
(0.30 to 0.78)		 55.7 <0.001
발진/좌창 2.02 ± 0.83
(1.78 to 2.27)		 1.13 ± 0.89
(0.87 to 1.39)		 44.1 <0.001
피부 건조증 1.04 ± 0.94
(0.76 to 1.32)		 0.63 ± 0.80
(0.39 to 0.87)		 39.4 0.001
가려움 1.52 ± 0.84
(1.27 to 1.77)		 0.67 ± 0.90
(0.41 to 0.94)		 55.9 <0.001
조갑 변화 0.30 ± 0.62
(0.12 to 0.49)		 0.15 ± 0.47
(0.01 to 0.29)		 50.0 0.018
* P-값은 치료 전후의 차이를 paired t-test로 계산
성별, 나이, 종양 종류, 엘로티닙 투여량 및 이전의 화학요법의 수에 따른 EGF 연고의 유효성에 있어서 통계적으로 유의성 있는 차이는 없었다(p=NS). 췌장암 환자(p=0.085) 또는 100 mg 용량의 엘로티닙 투여 환자(p=0.117)에서의 피부 발진이 더 우수한 반응성을 나타내었으나, 통계적으로 유의성 있지는 않았다(표 4).
인자 비반응
(No Effect)		 반응
(Effect)		 P 값*
성 (남성/여성) 6/4 24/12 0.485
나이 (>60/≤60) 6/4 20/16 0.547
암 종류 (NSCLC/PC) 9/1 22/14 0.085
엘로티닙 투여량 (150mg/100mg) 8/2 19/17 0.117
이전의 화학요법의 수 (0/≥1) 4/6 16/20 0.547
병용약제(Co-medication) (-/+) 8/2 25/11 0.700
* 피셔 검정(Fisher's exact tests)
시험 중단의 가장 공통된 이유는 암의 진행(37%)이었으며; 11명의 환자들은 효과가 없거나 또는 다른 부작용 때문에 EGF 연고 투여를 중지했다. 이들 중, 두 명의 환자들은 부작용 인해 치료를 거절했으며, 한 명의 환자는 피부당김의 불쾌감을 호소하였고, 한 명의 환자는 손발톱주위 피부(periungual skin)의 이상성장을 보였다(표 5). 임상의는 13명의 환자들에게 병용 약제(co-medication)을 처방하였으며; 6명은 항히스타민제[유시락스(ucerax), 아젭틴(azeptin)]를 처방받았고, 4명의 환자는 경구용 항생제(미노사이클린)를 처방받았고, 3명의 환자는 이들 모두를 처방받았다. 그러나, 병용 약제를 처방받은 환자들 및 그렇지 않은 환자들에 있어서, EGF 치료의 유효성에 차이점은 없었다.
중단 사유
이유 수 %
EGF 연고 사유 유효성 없음 9 19.6
EGF 연고 부작용 2 4.3
비-EGF 연고 사유 질병 진행 17 37.0
탈락(Follow up loss) 또는 사망 6 13.0
화학요법 중지 1 2.2
환자의 규정 위반 1 2.2
기타 ERSES 해소 7 15.2
계속(On going)* 3 6.5
* 계속(on going): 중단 없이 계속 연고를 바름
(3) SKINDEX-16를 사용한 삶의 질(QoL) 평가
삶의 질(Quality of Life, QoL) 평가는 2기관(동아대학교 병원 및 삼성의료원)에서 25명의 환자들에서 수행하였다. SKINDEX-16 점수는 시험 개시 시점 및 암 치료 동안 방문시마다 평가하였다. SKINDEX-16의 결과는 총 점수 및 (증상, 감정, 및 기능을 포함한) 3개 영역 점수로서 분석하였으며, 평균(medians) 및 준사분 범위(semi-interquartile ranges, SIQR)(25번째 및 75번째 핵분위수(percentiles) 사이의 절반)으로서 분석하였다. 시험 환자들은 평균 총 Skindex-16 점수 41.25 (SIQR, 14.38)를 나타내었다. 가장 높은 점수는 감정 영역이었으며(평균 점수 42.86; SIQR, 15.71), 이는 기능 영역(평균 점수, 40.0; SIQR, 20.0) 및 증상 영역(평균 점수 35.0; SIQR, 20.0) 보다 높았다. 치료 후 평균 총 Skindex-16 점수는 8.75 이었으며, 이는 시험 개시 시점의 총 Skindex-16 점수 41.25에 비해 유의성 있게 낮았다(p=0.0019). 영역 반응에 있어서 평균 Skindex-16 점수도 또한 베이스라인 점수에 비하여 감소하였다; 증상, 감정, 및 기능 영역의 수준은 각각 15.00 (p=0.0137), 11.43 (p=0.0023), 및 4.00 (p=0.0026)로 감소하였다(표 6).
Figure pat00001
* P-값: 증상, 감정, 및 기능 사이의 반복 측정된 ANOVA로부터 계산
Figure pat00002
P-값: 치료 전 및 후의 차이에 대하여 paired t-test로 계산
3. 결론
상기 결과로부터, EGF 연고는 성별, 나이, 종양 타입 및 엘로티닙의 투여량에 관계없이 ERSE에 효과적임을 알 수 있다. 또한, EGF 연고는 ERSE의 모든 종류의 증상들을 고르게 개선시킨다.

Claims (3)

  1. 상피세포 성장 인자를 유효성분으로 포함하는, 상피세포성장인자 수용체 억제제의 투여에 따른 피부 발진의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 국소 투여용 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 국소 투여용 제형이 연고제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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