JP2017513499A - 遺伝子改変したt細胞の自動生成法 - Google Patents
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Abstract
Description
a)T細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体を含む細胞サンプルの提供、
b)遠心分離による細胞サンプルの準備、
c)T細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体の磁気分離、
d)調節剤を用いた、濃縮したT細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体の活性化、
e)T細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体の遺伝子改変、
f)遺伝子改変したT細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体の培養チャンバー内での増殖、
g)培養したT細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体の洗浄、
を含み、すべてのステップが、閉鎖型滅菌細胞培養システム内で実施されることを特徴とする、方法を提供する。
・細胞の処理及び培養の標準化を可能にする使い捨て型CentriCult(商標)チャンバー
・単独で、又はCliniMACS(登録商標)試薬(Miltenyi Biotec GmbH社)と併用して細胞を濃縮する及び枯渇させる能力
・温度及びCO2気体交換制御による細胞培養物及び細胞増殖能力
・事前に定義された培地及び容積での最終生成物の製剤
・柔軟なプログラミングスイート(FPS)及び細胞処理をカスタマイズ化するためのGAMP5適合プログラミング言語を用いた、デバイスプログラミングの可能性
・様々な用途のオーダーメードチューブセット
本発明の1つの実施形態では、例えば、対象とするT細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体を含む患者サンプルを閉鎖型滅菌培養システム、例えばCliniMACS Prodigy(登録商標)等のチャンバーに導入する。サンプルを遠心分離し、好ましくは、光学濃度式相検出法を用いて過剰の赤血球を除去し、細胞の凝集を避けるために、例えばCliniMACSバッファー(Miltenyi Biotec GmbH社)を用いて細胞サンプルを洗浄し、CliniMACS CD4及びCD8試薬(Miltenyi Biotec GmbH社)等の磁気細胞分離試薬で磁気的に標識する。標識後、細胞を洗浄し、一体型磁気細胞選択カラムにより磁気的に濃縮し、次に細胞培養チャンバーに戻す。
別途規定しない限り、本明細書で用いる技術的用語及び科学的用語は、本発明が属する当業者により一般的に理解される意味と同一の意味を有する。
a)流動性ポリマー鎖のマトリックス;及び
b)前記流動性ポリマー鎖のマトリックスと結びついた、T細胞に活性化シグナルを提供し、これによりT細胞を活性化させ、増殖するように誘発する1つ又は複数の刺激剤;
を含むナノマトリックスを意味し、該ナノマトリックスは、1〜500nm、好ましくは10〜200nmのサイズである。刺激剤は、抗CD3抗体及び/又は抗CD28抗体又はそのフラグメントであり得る。
ドナーから取得した白血球アフェレーシスバッグ(100〜200ml)を、CliniMACS Prodigy(登録商標)デバイスに据付けられたチューブセットTS 100(Miltenyi Biotec GmbH社)に、無菌溶接により接続する。CliniMACSバッファー並びにCliniMACS CD4及びCD8試薬(Miltenyi Biotec GmbH社)も同一のチューブセットに接続する。濃縮プログラムを立ち上げる。チューブセットはバッファーで自動的にプライミングされ、次に白血球アフェレーシス生成物をチューブセットのチャンバーに移し、そこでは、血清及び血小板を除去するために、CliniMACSバッファーを用いて3回洗浄する。過剰の赤血球を除去するために、赤血球の低減も実施する。CD4及びCD8陽性細胞を磁気標識するために、CliniMACS CD4及びCD8試薬を、チャンバー内の細胞に移す。室温で30分間インキュベーション後、磁気標識された細胞を、磁場中に配置されたカラムに自動的に移動させる。標識された細胞をトラップし、標識されていない細胞を、非標的細胞分画バッグ内に溶離する。標識された細胞を含むカラムを数回リンスし、その後、標識された細胞を、標的細胞分画バッグ内に溶離する。チューブセットに組み込まれたサンプルパウチは、1〜2mlのサンプルの取得を可能にするが、同サンプルは、細胞数及び細胞純度についてフローサイトメトリー法により遠隔的に分析される(図12)。濃縮後の細胞の一部を(無菌溶接接続により)、CliniMACS Prodigy(登録商標)デバイスに新規に据付けられた別のチューブセット(TS730)に移す。チューブセットは、IL−2が補充されたMACS GMP TexMACS培地、MACS GMP TransAct CD3/CD28キット(すべてMiltenyi Biotec GmbH社)及び1e8個の濃縮後のT細胞とも接続している。活性化プログラムを開始する。濃縮後の細胞を洗浄し、培地内で再懸濁し、培養物を5%のCO2ガスを供給しながら37℃にセットする。培養物が平衡に達したら、活性化試薬を培養物に自動添加する。24時間後、サンプルを活性化マーカーCD25及びCD69のアップレギュレーションについて分析する(図2)。ウイルスベクターを含有するバッグを、例えばテルモ社製無菌ウェルダーを用いて、チューブセットに無菌溶接し、ユーザーは、ウイルスベクターが接続され、ウイルスベクターが活性化したT細胞を含有するチャンバーに移動したことを確認するように求めるソフトウェア内のプロンプトを認識する。5日間の培養後、T細胞を5リットルバッグ内に移し、T細胞増殖を可能にする別のデバイスであるWave Bioreactor(商標)(Life Technologies社)に移す。細胞を更に7日間、懸濁状態で培養する。増殖した細胞のバッグを、CliniMACS Prodigy(登録商標)上の新しいチューブセットに再度接続する。CliniMACS Prodigy(登録商標)は、5Lから100mlまでの細胞の自動濃縮、及びヒト輸液に適する溶液内での細胞の再緩衝化を可能にする。
ドナーから取得した100〜200mlのバフィーコートバッグを、CliniMACS Prodigy(登録商標)デバイスに据付けられたチューブセットTS520(Miltenyi Biotec GmBH社)に無菌溶接により接続する。CliniMACSバッファー並びにCliniMACS CD62L試薬、MACS GMP CD3/CD28キット、及び10ng/mlのIL−7とIL−15を含有するMACS GMP TexMACS培地も、TS520と接続する(すべてMiltenyi Biotec GmbH社)。次に、アクティビティーマトリックスに、アクティビティー(例えば、形質導入、フィード、洗浄、最終的製剤)、及びそれらの自動製造稼働パラメーター(例えば、日、容積、温度)を入力する。プログラム済みのソフトウェアを、次に立ち上げる(図3)。実施例1と同様に、白血球アフェレーシスを洗浄する。4〜8℃で標識を行う(CD62Lは、室温で細胞の表面から放出されるので、CD62L陽性細胞を濃縮する上で、この温度は重要である)。標識された細胞を濃縮し、チューブセットの一部であるリアプリケーションバッグ内に溶離させる。プログラムは、サンプルを採取するように求める(チューブセットに含まれるサンプリングパウチを用いて)。細胞密度を求めたら、この情報並びにチャンバーに戻されるべき細胞の必要数(例えば、1e8個)が、プログラムに表示される。濃縮後の細胞、1e8個を含有する濃縮後の細胞の必要とされる容積が、次に培養チャンバーに自動的に移動する。活性化試薬が、次に培養物に添加される。1日目に、10mlのレンチウイルスベクターを含有するバッグを、チューブセットと接続する(これは、ウイルスベクターの半減期が短いことから、すぐに実施される)。ウイルスベクター、この場合CD20 CAR(4−IBB及びCD3zetaシグナリングドメインを含む)をコードするレンチウイルスベクターを、次に活性化T細胞上に移す。T細胞は、37℃の培養物及び5%のCO2に富んだ雰囲気中に、更に2日間留まる。5日目に、使用済み培養培地は、自動的に洗い流され、新鮮な培地と置き換わる。チャンバーの単発的な低速振盪法を用いて、T細胞を軽く再懸濁するために、培養物を、今度はタイプ1振盪法(低振盪法)にセットする。新鮮な培地で細胞をフィードするために、培養培地の半分を1日おきに交換する。9日目に、振盪スピードをタイプ3振盪法(より激しい再懸濁法)まで高める。11〜13日では、製造プロセスは、最終段階に達し、細胞をヒト輸液に適する溶液(すなわち、最終製剤用のバッファー)で数回洗浄し、更に臨床的に取り扱うために、バッグ内に採集する(図4及び6)。直接輸液用又は凍結保存用のいずれか。製造された遺伝子改変型T細胞を、その細胞組成物(図10)、その形質導入された細胞の割合(%)及び形質導入された細胞毎の導入遺伝子発現レベル(それぞれ図7A及びB)について分析した。
100〜200mlの白血球アフェレーシスから開始し、実施例2と同様に、CliniMACS Prodigy(登録商標)に据付けられたチューブセットTS520を用いて、CD4及びCD8T細胞を濃縮する。但し、この実施例では、4e6個/mlという高密度の濃縮T細胞が、閉鎖滅菌型チューブセットのチャンバーに移される。0日目に濃縮後のT細胞を100mlに播種した(図9A)、MACS GMP TransAct CD3/CD28キット及びMACS GMP TexMACS培地中の200IU IL−2を用いて、タイプ3振盪条件下で速やかに活性化を実施した。100ml中の細胞を2日目に希釈し、培地交換を4日目に開始して培養終了まで、毎日実施した。培養は、8日目で終了した。驚くべきことに、結果は、培養開始時の活性化中に定常状態が存在しなくてもT細胞を活性化させ、増殖させることが可能であることを示している。かかる動的な条件では、多数のT細胞を非常に急速に生成させることが可能である(すなわち図8Aの、8日目における2.8e9個のT細胞と、図4Cの8日目における1.8e9個の総細胞)。
ドナーから取得した白血球アフェレーシスの100ml凍結バッグを解凍し、3L MACS GMP細胞分化用バッグ(Miltenyi Biotec GmbH社の製品)に移し、MACS GMP TexMACS培地で2Lに希釈した。解凍した細胞を、5%のCO2中、37℃で48時間休ませ、次に、自動細胞濃縮を行うために、細胞のバッグをCliniMACS Prodigy(登録商標)上に据付けられた閉鎖滅菌型チューブセットに接続した。次に、実施例2に記載されているプロセスと類似した製造プロセスを実施した(CD62L濃縮後のT細胞を用いて)。12日目に、遺伝子改変型T細胞を、100mlのCliniMACSバッファー中で最終的に製剤し、採集バッグに移した。バッグ全体を、CliniMACS(登録商標)Prodigy上に据付けられた閉鎖滅菌型チューブセットTS100に、無菌溶接により接続した。この場合、非改変型T細胞からの遺伝子改変型T細胞の単離可能とするために、遺伝子改変型T細胞を抗IgG1ミクロビーズで標識した。希釈した休眠解凍細胞から遺伝子改変型T細胞の製造及び単離までのすべてのステップを、いくつかの異なるチューブセット及びいくつかの異なる種類のプログラムを用いて、自動化された方法で実施した。
Claims (15)
- 遺伝子改変したT細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体を生成する方法であって、以下のステップ:
a)T細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体を含む細胞サンプルの提供、
b)遠心分離による細胞サンプルの準備、
c)T細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体の磁気分離、
d)調節剤を用いた、濃縮したT細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体の活性化、
e)T細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体の遺伝子改変、
f)遺伝子改変したT細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体の培養チャンバー内での増殖、
g)培養したT細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体の洗浄、を含み、
すべてのステップが、閉鎖型滅菌細胞培養システム内で実施されることを特徴とする、方法。 - 前記調節剤が、アゴニスト抗体、サイトカイン、組換え同時刺激分子、及び小型の薬物阻害剤からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記調節剤が、ビーズ又はナノ構造体に結合している抗CD3及び抗CD28抗体、又はそのフラグメントである、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記ナノ構造体が、ナノマトリックスであり、ナノマトリックスが、a)流動性ポリマー鎖のマトリックスと、b)前記流動性ポリマー鎖のマトリックスと結びついた抗CD3及び抗CD28抗体又はそのフラグメントとを含み、ナノマトリックスのサイズが1〜500nmである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記T細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体の遺伝子改変が、レンチウイルス、γ−、α−レトロウイルス、若しくはアデノウイルスを用いて前記細胞を形質導入することにより、又は核酸、タンパク質、部位特異的ヌクレアーゼ、自己複製型RNAウイルス、若しくは組込み能欠損レンチウイルスベクターを用いたエレクトロポレーション若しくはトランスフェクションにより実施される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記T細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体の遺伝子改変が、レンチウイルスベクターを用いて前記細胞を形質導入することにより実施される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記T細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体の磁気分離が、T細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体の表面上の細胞表面マーカーに対して特異的な抗原結合分子を用いて実施される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- T細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体の表面上の細胞表面マーカーに対して特異的な前記抗原結合分子が、マーカーCD2、CD3、CD4、CD8 CD25、CD28、CD27、CD45RA、CD45RO、CD62L、CD95、CD127、CD137、α/βTCR、γ/δTCR、CCR7、PD−1、及びLag3からなる群より選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記T細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体の活性化、遺伝子改変、及び/又は増殖が、振盪条件により実施される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記振盪条件が、前記閉鎖型滅菌細胞培養システムの前記培養チャンバーを回転させることにより実施され、及び前記回転が、1〜120秒毎に、0より大きく最大70×gの間の遠心力を用い、1方向又は2方向で定期的に実施される、請求項9に記載の方法。
- 前記振盪条件が、増殖ステップf)中に実施される、請求項9又は10に記載の方法。
- 前記活性化が、活性化中に、細胞0.5e6個/ml〜細胞4e6個/mlの密度のT細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体を用いて実施される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記活性化が、活性化中に、細胞4e6個/ml〜細胞1e7個/mlの高密度のT細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体を用いて実施される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記T細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体の遺伝子改変が、キメラ抗原受容体(CAR)又はT細胞受容体(TCR)をコードするポリヌクレオチド配列の導入である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変したT細胞、T細胞サブセット、及び/又はT細胞前駆体が、前記CAR又はTCRを発現し、及び前記CAR又はTCRを発現する前記細胞が、ステップg)が実施される前の追加の磁気分離において、前記CAR又はTCRを発現しない細胞から分離される、請求項14に記載の方法。
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