JP2017511372A - 脳アミロイドーシスを処置及び/又は予防する投与計画 - Google Patents
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Abstract
Description
a.1週間の内連続5日間(例えば月曜〜金曜)1日に1回、2回又は3回;
b.1週間の内7日間(例えば月曜〜日曜)1日に1回、2回又は3回;
c.1週間の内連続3日間(例えば月曜〜水曜)1日に1回、2回又は3回;
d.1週間の内連続ではない3日間(例えば月曜、水曜、金曜)1日に1回、2回又は3回;
e.1日おきに1日に1回、2回又は3回。
本明細書で用いられる用語は一般に、本発明の文脈の中で及び各用語が使用される具体的文脈の中で当技術分野におけるその通常の意味を有する。一部の用語は、本発明並びに本発明の作製及び使用方法を説明する上で実施者に対する更なる指針を提供するために、以下で又は本明細書の他の箇所で述べられる。
ヒトの体内で、タンパク質は、細胞機能のほとんど全ての局面に関与している。あるヒト疾患は、その安定性を低下させてタンパク質が適切にフォールディングするのを妨げ得るタンパク質のアミノ酸配列の変化を引き起こす突然変異に起因する。安定性が低い又はミスフォールディングしたタンパク質の産生をもたらす遺伝子突然変異の大部分は、ミスセンス突然変異と称される。これらの突然変異は、タンパク質中の単一アミノ酸の、別のアミノ酸への置換をもたらす。このようなエラーのために、ミスセンス突然変異は、生物学的活性のレベルが低下したタンパク質を生じさせることが多い。ミスセンス突然変異の他に、生物学的活性が低下したタンパク質を生じさせ得る他の種類の突然変異もある。
リソソーム蓄積症(LSD)と関連する酵素の低分子阻害剤の結合は、例えば、突然変異体酵素及び対応する野生型酵素の両方の安定性を増大させることができる(全て参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第6274597号明細書;米国特許第6583158号明細書;米国特許第6589964号明細書;米国特許第6599919号明細書;米国特許第6916829号明細書;及び米国特許第7141582号明細書参照)。特に、いくつかの標的リソソーム酵素の特異的で、選択的な競合阻害剤である、グルコース及びガラクトースの低分子誘導体の投与が、インビトロで細胞の酵素の安定性を効果的に増大させ、それにより、酵素のリソソームへの輸送を増大させることが発見された。従って、リソソームの酵素の量を増大させることにより、酵素基質の加水分解が増大すると考えられる。突然変異体酵素タンパク質はER中で不安定であるので、酵素タンパク質は、通常の輸送経路(ER→ゴルジ装置→エンドソーム→リソソーム)で遅延し、早期に分解される。従って、突然変異体酵素に結合してその安定性を増大させる特定の化合物は、その酵素の「シャペロン」としての役割を果たし、ERから脱出してリソソームに移ることができる量を増大させることができる。
A.複数の認知障害の発症が、記憶障害と失語、失行、失認及び実行機能障害の内の一又は複数との両方によって発現すること;
B.認知障害が、以前の機能からの低下を示し、社会的又は職業的機能の著しい障害を引き起こすこと;
C.その経過が、緩やかな発症と持続的な低下を特徴とすること;
D.認知障害が、記憶及び認知に進行性の障害を引き起こす他の中枢神経系疾患、全身性疾患、又は物質誘発性の疾患によるものでないこと;及び
E.障害が、別の精神障害ではうまく説明されないこと。
A.確実なアルツハイマー病:ほぼ確実なアルツハイマー病の基準を満たし、剖検又は生検によるアルツハイマー病の組織病理学的な証拠がある
B.アルツハイマー病の可能性大:臨床的及び神経心理学的検査で確認され、かつ以下を含む認知症
(a)記憶を含む認知の2以上の領域で進行性の障害がある
(b)40〜90歳で発症する
(c)せん妄を含む認知症症候群を生じさせることができる全身疾患又は他の脳疾患が存在しない
C.アルツハイマー病の可能性中:発症、提示、又は進行が非定型であり、原因が不明の認知症症候群;認知症を生じさせることができる任意の合併症が原因であるとは考えられない
D.アルツハイマー病の可能性小:突然発症、局所性神経学的兆候、又は病気の早い段階での発作若しくは歩行障害のいずれかを有する認知症症候群。
本発明は、以下に示された実施例によって更に記載される。このような実施例の使用は単に例示のためであり、本発明又はあらゆる例示された用語の範囲及び意味を少しも限定するものではない。同様に、本発明は本明細書に記載されているあらゆる特定の好ましい実施形態に限定されるものではない。実際には、本発明の多くの修正及び変更が、本明細書を読むと当業者に明らかになる。従って、本発明は、特許請求の範囲の等価物の全範囲と共に添付の特許請求の範囲の用語のみによって限定されるものである。
オランダ型APPE693Qトランスジェニックマウスを処置するための治療方法としてβ−hex を標的とする薬理シャペロンAdDNJ を評価するために、本発明者らはまず、標的の関与及び細胞生存率への影響を評価するための試験を行った。更に、本発明者らのオランダ型APPE693Qトランスジェニックマウスの概念実証(POC)試験で使用するための適切な用量及び投与計画を決定するために、本発明者らは、C57Bl6マウスを使用してAdDNJ に関する薬物動態試験及び用量反応/経時変化試験を完了した。薬物動態試験及び用量反応/経時変化試験の目的は、AdDNJ が血液脳関門(BBB) を通過することを確認することと、AdDNJ が阻止濃度未満に間欠的に低下してβ−hex からの分離及び基質の代謝回転を可能にしながら、C57BL/J6マウスにおける内因性野生型β−hex の脳レベルを最大に上昇させる連日投与の最小の用量及び最小の継続期間を決定することとであった。
細胞生存率へのAdDNJ の影響
ヒト線維芽細胞(CRL2076 )及びヒト神経芽腫(SH-SY5Y) 細胞の生存率を、様々な濃度のAdDNJ に長期に亘って曝した後に試験した。96ウェルプレートで、線維芽細胞を、加湿型8%CO2 培養器内の1mMまでの増加する濃度のAdDNJ を含む完全培地で72時間又は120 時間37℃で培養した。製造業者の使用説明書(Promega Non-Radioactive 96-well Titer assay, TB112)に従ってテトラゾリウム−ホルマザン変換法を使用して生細胞を定量した。SH-SY5Y 細胞を、線維芽細胞と同じ方法であるが、コラーゲンで覆われたプレート(Nunc #152036)で培養して試験した。24時間、48時間及び120 時間、AdDNJ に曝した後、SH-SY5Y 生細胞を上記に記載したように定量した。全ての投与濃度を3回繰り返した。
AdDNJ 選択性を、ヘキソサミニダーゼ(Total Hex,Hex A/S及びHex B)と、3つの他のリソソーム加水分解酵素:アルファ−ガラクトシダーゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ及びグルコセレブロシダーゼとの酵素活性に対する作用を測定することにより評価した。酵素分析のために、野生型線維芽細胞(CRL2076) ペレット(〜2.5e6 細胞/ペレット)を、200 μlのpH 5溶解緩衝液(リン酸塩/クエン酸塩,0.25%のタウロコール酸塩,0.1 %のTX100 )で溶解した。線維芽細胞の溶解物を、2mMの適切な4−メチルウンベリフェリル(4-MU)基質を含むpH 5の反応緩衝液(TX100 無しの溶解緩衝液)で1:200 に希釈して、37℃で1時間培養し、0.5 Mの炭酸ナトリウムで停止した。放出された4MU を、Perkin Elmer Victor 5x 蛍光プレートリーダ(ex355/em460)を使用して測定した。総Hex 活性の測定を、4-メチルウンベリフェリルβ-N- アセチルグルコサミニド(MUG) を使用して、Hex A/S 活性に関して4MU−β-N- アセチルグルコサミン-6- 硫酸塩(MUGS)を使用して;Hex B 活性は総Hex 活性とHex A/S 活性との差で計算した;α−ガラクトシダーゼ活性に関して4MU−α-D- グルコピラノシド;β−ガラクトシダーゼ活性に関して4-MUβ-D- ガラクトシドを使用して;グルコセレブロシダーゼ活性に関して4MU β-D- グルコピラノシドを用いて行った。酵素阻害のための陽性対照として、100 μMの以下の化合物を使用した。α−ガラクトシダーゼに関して1-デオキシガラクトノジリマイシンを使用し、β−ガラクトシダーゼに関してN-ブチル-1- デオキシガラクトノジリマイシンを使用し、グルコセレブロシダーゼに関してイソファゴミンを使用した。β−ヘキソサミニダーゼ増強分析のために、線維芽細胞を0,95,390 及び780 nMのAdDNJ に5日間曝し、その後β−ヘキソサミニダーゼ活性の測定を行った。酵素活性の測定を2回繰り返した。
細胞のO-GlcNAcase 活性に対するAdDNJ の影響を、野生型線維芽細胞(AG07059 ,Coriell )及びSH-SY5Y 細胞の両方で試験した。線維芽細胞を、加湿型8%CO2 培養器内の完全培地で10μMのAdDNJ 又はThiamet G 有り又は無しで24時間37℃で培養した。SH-SY5Y 細胞に関して、複数の濃度(0μM〜100 μM)のAdDNJ 及びThiamet G を使用した。細胞ペレットをRIPA緩衝液で溶解し、総タンパク質結合O-GlcNAcレベルをウェスタンブロットを使用して測定した。簡潔には、40μgの総タンパク質を分離して、PVDFに移し、抗O-GlcNAc抗体(18B10.C7, Pierce)を用いて調べた。化学発光を、Alpha Innotech FluoroChem Q imagerを用いて撮像し、AlphaView SAソフトウェア(Alpha Innotech)を用いたデンシトメトリによって定量した。ブロットを剥離して、抗カルネキシン抗体(ab22595, Abcam)を用いて再度調べた。O-GlcNAc定量のために、全レーンO-GlcNAcデンシトメトリをバックグラウンド減算し、カルネキシンロードコントロールバンドに正規化した。
週齢5週間のC57BL/J6マウス(n=5マウス/群,Taconic Farms, Germantown,NY)に、溶媒(水)又はAdDNJ (30,100 又は300 mg/kg )を14日間毎日強制経口投与した。15日目にマウスを安楽死させ、分析のために脳/血漿を収集した。単一用量PK試験のために、週齢5週間のC57BL/J6マウス(n=5マウス/群,Taconic Farms,Germantown,NY)に、単一用量100 mg/kg のAdDNJ を与えて(強制経口)、投与してから0.5 、1、2、4、8、16、24及び48時間後に脳及び血漿分析のためにマウス群を安楽死させた。脳組織全体(10〜15mg)を、上記に記載されているようにβ−ヘキソサミニダーゼ活性を測定するために1mLのpH 5溶解緩衝液で均質化した。AdDNJ レベルをLC-MS/MSを使用して血漿及び脳の試料で測定した。
AdDNJ は、β−hex の強力で特異的な阻害剤であり(Ki=253.4 nM(pH 5);Ki=342.3 nM(pH 7);図1a)、最大100 μMまでの濃度でO-GlcNAcase (図1c〜1d)を阻害せず、又はリソソーム酵素β−グルコセレブロシダーゼ(GCase ) 、α−ガラクトシダーゼ(α−Gal )又はβ−ガラクトシダーゼ(β−Gal )を10μMで阻害しなかった。最高濃度を試験した(図1e)。更にAdDNJ は、最大120 時間まで1mMのAdDNJ と同一の高い濃度で処置されたSH-SY5Y 及びヒト皮膚線維芽細胞に関して細胞生存率にほとんど影響を与えないか、又は全く影響を与えなかった(図1f〜1g)。健康なヒトの皮膚線維芽細胞を95、390 又は780 nMのAdDNJ で処置すると、β−hex レベルを用量依存的に最大3倍上昇させ(図1b)、AdDNJ がその標的β−hex に関与し得ることが実証された。
次に、本発明者らは、AdDNJ がオランダ型APPE693Qトランスジェニックマウスにおけるガングリオシド結合Aβ病状を減少させるか否かを評価するためにPOC 試験を行った。
オランダ型APPE693Qトランスジェニックマウスの生成及び特徴分析は、Gandy, S. 等著,「Days to criterion as an indicator of toxicity associated with human Alzheimer amyloid-beta oligomers」,Annals of neurology,68,220-230 (2010)に記載されている。月齢3ヶ月のオスのオランダ型APPE693Qトランスジェニックマウスに、溶媒(水)(n=15)又は3、10、30若しくは100 mg/kg のAdDNJ (n=13)のいずれかを3ヶ月間、5日/週で強制経口投与した。全ての動物試験は認可され、動物管理使用委員会(the Institutional Animal Care and Usage Committee)に従って行われた。マウスを12時間の明/暗サイクルで病原体フリーの環境で保持して、食物及び水へのアクセスを適宜与えた。月齢6ヶ月の処置群及び月齢3ヶ月の未処置ベースライン群(n=15)を、NOR 試験、EPM 試験及びFC試験で認識に関して評価した。最後の用量から48時間後、マウスに氷冷した1xのPBS を潅流した。脳を取り除いて2つの半球に解剖した。2分の1をドライアイスで急速凍結して、生化学検査のために−80℃で保管し;他方の半分を、4%のパラホルムアルデヒドで後固定し、次にビブラトーム上で30μmの切片に矢状に切開し、組織学的分析まで貯蔵緩衝液に4℃で貯蔵した。
マウスを部屋に順応させるために、試験前の1時間マウスを試験室に置いた。AdDNJ を最後に与える2週間前に、全ての試験を火曜日〜金曜日の午前8時〜午後3時の間に完了した。動物間の全ての機器を清潔にした。
1日目に、マウスを順応させるためにNOR アリーナ(直径20cm)に10分間置いた。2日目に、マウスに、2つのステージからなる試験段階を経験させた。試験段階1の間、マウスをアリーナに置いて、2つの同一の未知の物体を10分間探索させた。その後、マウスを1時間の間隔でホームケージに戻した。この時間中、マウスが既に探索した2つの物体の内の1つを取り除いて、新たな物体と取り換えた。試験段階2の間、マウスをアリーナに戻して、見慣れた物体及び新たな物体を4分間探索させた。頭上カメラを使用して試験を録画した。その後、物体の探索に費やした時間をANY-maze(Stoelting,Wood Dale,IL)を使用して測定した。
十字の構成の迷路は、中央のニュートラルゾーンと共に、互いに向き合って2つのクローズドアーム(35×5×16cm)に垂直な2つのオープンアーム(35×5×0cm)を有している(Stoelting ,Wood Dale ,IL)。マウスをニュートラルゾーンに置いて、8分間探索させた。各試験を頭上で録画して、ANY-maze(Stoelting,Wood Dale,IL)を使用してオープンアーム及びクローズドアームで費やした時間を採点した。アームへのエントリは、頭部及び2つの足がアーム内にあることと定めた。
文脈的手がかり恐怖条件付けは、Steele, J.W.等著に記載されているように、ANY-Maze恐怖条件付けシステム(Stoelting Co., Wood Dale, IL, USA)を使用して評価された。早期の恐怖記憶障害は、TgCRND8 アルツハイマー病マウスモデルのシナプス可塑性及び分子構造の変化に関連している。The Journal of comparative neurology (2014)。
右の半脳を、Kawarabayashi T.等著,「Age-dependent changes in brain, CSF, and plasma amyloid (beta) protein in the Tg2576 transgenic mouse model of Alzheimer's disease」,J Neurosci,21,372-381 (2001)に従って異なる界面活性剤可溶化によって処理した。本来のオリゴマーAβタンパク質構造の分析のために、可溶性TBS からの2〜4μLの天然タンパク質試料を、活性化/事前湿潤されたPVDF膜(0.22μm;Millipore)上にスポットして乾燥させた。タンパク質のスポットの後、0.1 %v/v のトゥイーン-20 (Fisher Scientific; TBS-T)を含有するTBS 内の5%w/v 脱脂乳(Santa Cruz)内で室温で1時間遮断した。その後、膜を(5%の牛乳/TBS-T 中の)示された一次抗体で一晩4℃で培養し、TBS-T で4回洗浄し、(5%の牛乳/TBS-T 中の)種特異的なHRP 結合二次抗体で1時間室温で培養し、その後TBS-T で4回洗浄した。続いて、富士フィルムLAS-3000現像器を用いてECL ウェスタンブロット基質(Pierce)と共に膜を現像した。その後、膜をTBS-T で1回洗浄し、強力な振盪により低pH剥離緩衝液[25mMグリシンHCl ,pH2.0 及び1%w/v SDS]で剥離して一次抗体及び二次抗体を除去し、TBS-T で3回洗浄して、次の一次抗体を用いた調査の前に室温で1時間(5%の牛乳/TBS-T 中で)遮断した。免疫反応性スポットの総密度をMultiGaugeソフトウェア(富士フィルム)を用いて測定し、%対照(溶媒)に正規化した。ウサギpAβ A11(抗プレ原線維性オリゴマ,0.5 μg/ml)、ウサギpAβOC(抗原線維性オリゴマ及び原線維;0.25μg/ml)及びマウスmAβNu-4(抗オリゴマ;1μg/ml)の生成、精製及び特徴分析は既に記載されている(Tomic, J.L.著,Pensalfini, A.,Head, E. & Glabe, C.G.,「Soluble fibrillar oligomer levels are elevated in Alzheimer's disease brain and correlate with cognitive dysfunction.」,Neurobiology of disease 35,352-358 (2009);Lambert, M.P.等著,「Monoclonal antibodies that target pathological assemblies of Abeta」,Journal of neurochemistry 100,23-35 (2007))。総APP/Aβ信号への正規化は、マウスmAb 6E10(1:1000;Covance)を用いたヒトAPP 導入遺伝子代謝物質の検出によって達成された。ペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギIgG (H+L;1:20,000;Vector Labs)又はヤギ抗マウスIgG (H+L;1:20,000;Vector Labs)を検出のために使用した。モノマーAβレベルを定量するために、ヒト/ラットAβ1-40/1-42 ELISAキット(和光)を製造業者の使用説明書に従って使用した。モノマー又はオリゴマーのAβの絶対濃度を、分析の前に最初の組織重量に正規化した。
Aβを、既に記載したようにmAb 6E10(1:1000,Covance)を使用して浮遊性免疫組織化学的検査によって評価した。GAβを、既に記載したようにヤナギサワカツヒコ博士による賜物であるマウス抗GAβ,クローン4396C(1:100 )を用いて浮遊性免疫組織化学的検査によって評価した。画像を、オリンパスBX61正立顕微鏡上で付属のオリンパスDP71カメラを用いて撮像した。GAβ染色の総密度をImage J (National Institute of Health, Bethesda, Maryland)を用いて測定した。
全てのデータを平均±s.e.m.として表現する。統計的有意性(P<0.05)を、ボンフェローニ事後解析(GraphPad Prism,San Diego,CA)と共にStudent のt検定又は1-way ANOVA 検定を用いて決定した。
AdDNJ はオランダ型APPE693Qトランスジェニックマウスのβ−hex レベルを上昇させた。
本発明者らは、AdDNJ がオランダ型APPE693Qトランスジェニックマウスで標的β−hex に関与したか否かを評価しようとした。本発明者らは、AdDNJ の投与から3ヶ月経過すると、総脳β−hex が用量依存的に最高用量で最大3倍増加したことを観察した(図4c)。AdDNJ は更にβ−hexB(図4a)及びβ−hex A&S(図4b)を用量依存的に増加させた。全脳抽出物のTLC 分析は、ガングリオシドレベルのいかなる変化も示さず、β−hex は、100 mg/kg のAdDNJ を3ヶ月投与した後であっても脳全体に亘って一般に阻害されなかった(図10a 〜10d )。 AdDNJ の作用の提案された薬理シャペロンに基づいて、本発明者らはGM2 ガングリオシドの減少を観察することが予測される。しかしながら、TLC 分析はβ−hex の持続した阻害が予測されるガングリオシドレベルの桁違いの上昇を示すはずであるが、図10a 〜10d のTLC 分析はガングリオシドレベルの相対的に小さい変化を示すには感度が低過ぎる。更に、局所的な変化は、全脳ホモジネートのみが評価されるのでマスクされ得る。GAβの最も著しい減少が、ホモジネートの生成に使用される非常に小さい割合の総脳容積を構成する海馬台及び鼻周囲皮質部位に観察された。
本発明者らは、高架式十字迷路(EPM) の不安症状を評価し、月齢6ヶ月の溶媒処置されたオランダ型APPE693Qトランスジェニックマウスが月齢3ヶ月の未処置マウスより更に不安を感じていることを観察した(図5a)。本発明者らは、AdDNJ の投与からの3ヶ月の経過が、試験された全ての用量で不安症状の低下に関連していることを観察した(図5a)。
次に、本発明者らは、AdDNJ の3ヶ月の処置後、オランダ型APPE693QトランスジェニックマウスにおけるAβ及びガングリオシド結合Aβ(GAβ)を評価した。本発明者らは、試験された全ての用量のAdDNJ でAβ40(図7a〜7d)、Aβ42(図7e〜7h)、Aβ42/40比率(図7i〜7l)、プレ原線維性Aβ(図7m)又はAβオリゴマーレベル(図7n,7o)の変化を見い出さなかった。その後、本発明者らはAβ及び/又はGAβの局所的な変化を探し続けた。免疫組織化学的分析によって、特には海馬台内のAβ蓄積の定性的な部位特異的な減少が明らかになった(図8a,8b)が、100 mg/kg のAdDNJ を投与されたオランダ型APPE693Qトランスジェニックマウスの視覚野(図8c,8d)又は海馬のCA1 部位(図8e,8f)で差が観察されなかった。
GM2 及びGM3 のガングリオシドは、インビトロでのオリゴマー化を非常に受け易いAβ(オランダ型Aβ)の変異型の会合を促進する(Yamamoto等著,2005年)。GM2 及びGM3 のガングリオシドは、脳血管で選択的に発現して、オランダ型突然変異体のAβだけでなくアイオワ型及びイタリア型突然変異体のAβペプチドの会合を促進することが示されており、これら全ては家族性CAA を生じさせる(Yamamoto等著,2005年;Yamamoto等著,2006年)。ガングリオシドの局在化及びガングリオシド加速凝集を受ける突然変異体ペプチドの部位特異的な蓄積の収束は、これらのデータが家族性CAA 及びADに特別の意味を有する可能性を高めている。オランダ型APPE693Qトランスジェニックマウスは神経細胞内のAβを蓄積し、これはADの初期段階で観察される。
Claims (26)
- アルツハイマー病及び/又は脳アミロイド血管症を発症する危険性があるか、又はアルツハイマー病及び/又は脳アミロイド血管症と診断された患者のアルツハイマー病及び/又は脳アミロイド血管症を予防及び/又は治療する際に使用するための2-アセトアミド-1,2- ジデオキシノジリマイシン(AdDNJ )を含む製剤であって、
AdDNJ は、第1の酵素増強期間に有効量で患者に与えられ、
AdDNJ は、基質代謝回転期間に与えられず、その後、
AdDNJ は、第2の酵素増強期間に有効量で患者に与えられることを特徴とする製剤。 - 前記第1の酵素増強期間及び前記第2の酵素増強期間は同一の期間であることを特徴とする請求項1に記載の製剤。
- 前記第1の酵素増強期間及び前記第2の酵素増強期間の内の1又は複数は、約1日〜約8日の期間であることを特徴とする請求項1又は2に記載の製剤。
- 前記第1の酵素増強期間及び前記第2の酵素増強期間の内の一又は複数は、約4日〜約6日の期間であることを特徴とする請求項1乃至3のいずれかに記載の製剤。
- AdDNJ は、前記第1の酵素増強期間及び前記第2の酵素増強期間中に毎日与えられることを特徴とする請求項1乃至4のいずれか一項に記載の製剤。
- AdDNJ は経口で与えられることを特徴とする請求項1乃至5のいずれか一項に記載の製剤。
- AdDNJ は、約3mg/kg/日〜約300 mg/kg/日の範囲内の用量で与えられることを特徴とする請求項1乃至6のいずれか一項に記載の製剤。
- AdDNJ は、約100 mg/kg/日の用量で与えられることを特徴とする請求項1乃至7のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記基質代謝回転期間にAdDNJ を与えない際に、約48時間〜約96時間AdDNJ を与えないことを特徴とする請求項1乃至8のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記基質代謝回転期間にAdDNJ を与えない際に、約72時間AdDNJ を与えないことを特徴とする請求項1乃至9のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記第1の酵素増強期間は約5日間であり、前記基質代謝回転期間にAdDNJ を与えない際に、約72時間AdDNJ を与えないことを特徴とする請求項1乃至10のいずれか一項に記載の製剤。
- AdDNJ は、1日目に有効量で患者に与えられ、
AdDNJ は、2日目に患者に与えられず、
AdDNJ は、3日目に有効量で患者に与えられ、
AdDNJ は、4日目に患者に与えられず、
AdDNJ は、5日目に有効量で患者に与えられ、その後、
AdDNJ は、約72時間与えられないことを特徴とする請求項1乃至11のいずれか一項に記載の製剤。 - 前記基質代謝回転期間にAdDNJ を与えない際に、約24時間AdDNJ を与えないことを特徴とする請求項1乃至8のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記基質代謝回転期間にAdDNJ を与えない際に、約48時間AdDNJ を与えないことを特徴とする請求項1乃至8のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記第1の酵素増強期間は約3日間であり、前記基質代謝回転期間にAdDNJ を与えない際に、約120 時間AdDNJ を与えないことを特徴とする請求項1乃至8のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記酵素増強期間及び基質代謝回転期間は、少なくとも1か月の総処置期間に交互に生じることを特徴とする請求項1乃至15のいずれか一項に記載の製剤。
- 総処置期間は少なくとも3か月であることを特徴とする請求項1乃至16のいずれか一項に記載の製剤。
- 少なくとも1つの基質代謝回転期間は、少なくとも1つの他の基質代謝回転期間とは異なる期間を有していることを特徴とする請求項1乃至17のいずれか一項に記載の製剤。
- 有効量の2-アセトアミド-1,2- ジデオキシノジリマイシン(AdDNJ) を含む一又は複数の剤形と、
前記剤形を第1の酵素増強期間に与えて、前記剤形を基質代謝回転期間に与えず、その後、前記剤形を第2の酵素増強期間に与えるための使用説明書と
を備えていることを特徴とするキット。 - 前記第1の酵素増強期間及び前記第2の酵素増強期間は同一の期間であることを特徴とする請求項19に記載のキット。
- 前記第1の酵素増強期間及び前記第2の酵素増強期間の内の1又は複数は、約1日〜約8日の期間であることを特徴とする請求項19又は20に記載のキット。
- 前記基質代謝回転期間にAdDNJ を与えない際に、約48時間〜約96時間AdDNJ を与えないことを特徴とする請求項19乃至21のいずれか一項に記載のキット。
- 有効量の2-アセトアミド-1,2- ジデオキシノジリマイシン(AdDNJ) を含む一又は複数の活性剤形と、
有効量のAdDNJ を含まない一又は複数の非活性剤形と、
前記活性剤形を第1の酵素増強期間に与えて、前記非活性剤形を基質代謝回転期間に与えず、その後、前記活性剤形を第2の酵素増強期間に与えるための使用説明書と
を備えていることを特徴とするキット。 - 前記第1の酵素増強期間及び前記第2の酵素増強期間は同一の期間であることを特徴とする請求項23に記載のキット。
- 前記第1の酵素増強期間及び前記第2の酵素増強期間の内の1又は複数は、約1日〜約8日の期間であることを特徴とする請求項23又は24に記載のキット。
- 前記基質代謝回転期間にAdDNJ を与えない際に、約48時間〜約96時間AdDNJ を与えないことを特徴とする請求項23乃至25のいずれか一項に記載のキット。
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010525084A (ja) * | 2007-04-26 | 2010-07-22 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | 薬理シャペロンを用いたリソソーム蓄積症治療のための投薬計画 |
WO2012125402A2 (en) * | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Amicus Therapeutics, Inc. | Dosing regimens for the treatment of fabry disease |
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JP2010525084A (ja) * | 2007-04-26 | 2010-07-22 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | 薬理シャペロンを用いたリソソーム蓄積症治療のための投薬計画 |
JP2013508371A (ja) * | 2009-10-19 | 2013-03-07 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | 薬理シャペロンを用いてガングリオシドの活性を増大させて、アルツハイマー病を治療するための方法 |
WO2012125402A2 (en) * | 2011-03-11 | 2012-09-20 | Amicus Therapeutics, Inc. | Dosing regimens for the treatment of fabry disease |
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