JP2017511352A - ヘテロアリール置換されたヘテロシクリルスルホン - Google Patents
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Abstract
Description
mは、0、1、または2を表し;
nは、0または1を示し;
Yは、結合および−C(R3)2−からなる群から選択され;
ここで、各R3は、HおよびC1〜6−アルキルからなる群から独立に選択されるか、または2個のR3は、それらを連結しているC原子と一緒にC3〜10−シクロアルキルもしくは3〜7員のヘテロシクリルを形成し;
Lは、−[C(R4)2]x−(X)y−[C(R4)2]z−であり、
ここで、xは、0、1、または2であり、yは、0または1であり、zは、0または1であり、但し、x≧yであり;
各R4は、HおよびC1〜6−アルキルからなる群から独立に選択されるか、または2個のR4は、それらを連結しているC原子と一緒にC3〜10−シクロアルキルもしくは3〜7員のヘテロシクリルを形成するか、または2個のR4は、それらを連結している2個の隣接するC原子と一緒にC3〜10−シクロアルキルまたは3〜7員のヘテロシクリルを形成し、
Xは、O、S、S(O)2、N(H)、またはN(C1〜6−アルキル)からなる群から選択され;
R1は、H;F;Cl;CN;C1〜6−アルキル;C1〜6−アルキル−O(R5);およびC1〜6−アルキル−N(R5)2からなる群から選択され;
ここで、各R5は、HもしくはC1〜6−アルキルから独立に選択されるか、または2個のR5は、それらを連結しているN原子と一緒に3〜7員のヘテロシクリルを形成し;
R2は、H;F;Cl;CN;C1〜6−アルキル;C1〜6−アルキル−O(R6);およびC1〜6−アルキル−N(R6)2からなる群から選択され;
ここで、各R6は、HもしくはC1〜6−アルキルから独立に選択されるか、または2個のR6は、それらを連結しているN原子と一緒に3〜7員のヘテロシクリルを形成し;
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールを表し、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、0または1または2または3個の置換基R7で置換されており、
Ar2は、0または1または2または3個の置換基R8で置換されているヘテロアリールを表し、
ここで、各R7および各R8は、F;Cl;Br;I;NO2;CN;C1〜6−アルキル;CF3;CF2H;CFH2;CF2Cl;CFCl2;C(=O)−H;C(=O)−C1〜6−アルキル;C(=O)−OH;C(=O)−O−C1〜6−アルキル;C(=O)−N(H)(OH);C(=O)−NH2;C(=O)−N(H)(C1〜6−アルキル);C(=O)−N(C1〜6−アルキル)2;C(=N−OH)−H;C(=N−OH)−C1〜6−アルキル;C(=N−O−C1〜6−アルキル)−H;C(=N−O−C1〜6−アルキル)−C1〜6−アルキル;OH;OCF3;OCF2H;OCFH2;OCF2Cl;OCFCl2;O−C1〜6−アルキル;O−C(=O)−C1〜6−アルキル;O−C(=O)−O−C1〜6−アルキル;O−(C=O)−N(H)(C1〜6−アルキル);O−C(=O)−N(C1〜6−アルキル)2;O−S(=O)2−C1〜6−アルキル;O−S(=O)2−OH;O−S(=O)2−O−C1〜6−アルキル;O−S(=O)2−NH2;O−S(=O)2−N(H)(C1〜6−アルキル);O−S(=O)2−N(C1〜6−アルキル)2;NH2;N(H)(C1〜6−アルキル);N(C1〜6−アルキル)2;N(H)−C(=O)−C1〜6−アルキル;N(H)−C(=O)−O−C1〜6−アルキル;N(H)−C(=O)−NH2;N(H)−C(=O)−N(H)(C1〜6−アルキル);N(H)−C(=O)−N(C1〜6−アルキル)2;N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−C1〜6−アルキル;N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−O−C1〜6−アルキル;N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−NH2;N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−N(H)(C1〜6−アルキル);N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−N(C1〜6−アルキル)2;N(H)−S(=O)2OH;N(H)−S(=O)2−C1〜6−アルキル;N(H)−S(=O)2−O−C1〜6−アルキル;N(H)−S(=O)2−NH2;N(H)−S(=O)2−N(H)(C1〜6−アルキル);N(H)−S(=O)2N(C1〜6−アルキル)2;N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−OH;N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−C1〜6−アルキル;N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−O−C1〜6−アルキル;N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−NH2;N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−N(H)(C1〜6−アルキル);N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−N(C1〜6−アルキル)2;SH;SCF3;SCF2H;SCFH2;SCF2Cl;SCFCl2;S−C1〜6−アルキル;S(=O)−C1〜6−アルキル;S(=O)2−C1〜6−アルキル;S(=O)2−OH;S(=O)2−O−C1〜6−アルキル;S(=O)2−NH2;S(=O)2−N(H)(C1〜6−アルキル);S(=O)2−N(C1〜6−アルキル)2;C3〜10−シクロアルキル;3〜7員のヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;O−C3〜10−シクロアルキル;O−(3〜7員のヘテロシクリル);O−アリール;O−ヘテロアリール;N(H)−C3〜10−シクロアルキル;N(H)−(3〜7員のヘテロシクリル);N(H)−アリール;N(H)−ヘテロアリール;N(C1〜6−アルキル)−C3〜10−シクロアルキル;N(C1〜6−アルキル)−(3〜7員のヘテロシクリル);N(C1〜6−アルキル)−アリール;N(C1〜6−アルキル)−ヘテロアリール;C(=O)−C3〜10−シクロアルキル;C(=O)−(3〜7員のヘテロシクリル);C(=O)−アリール;C(=O)−ヘテロアリール;S(=O)2−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)2−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)2−アリール;S(=O)2−ヘテロアリール;S(=O)(=NR13)−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)(=NR13)−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)(=NR13)−アリールおよびS(=O)(=NR13)−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、R13は、HまたはC1〜6−アルキルを表し;
各々の場合において、前記C1〜6−アルキルは、分岐状もしくは非分岐状でも;非置換でも、または一置換もしくは多置換でもよく;
各々の場合において、前記C3〜10−シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリルアリールおよびヘテロアリールは、非置換でも、または一置換もしくは多置換でもよい)。
ここで、各R7が、F;Cl;CN;C1〜6−アルキル;CF3;CF2H;CFH2;C(=O)−C1〜6−アルキル;C(=O)−OH;C(=O)−O−C1〜6−アルキル;C(=O)−N(H)(OH);C(=O)−NH2;C(=O)−N(H)(C1〜6−アルキル);C(=O)−N(C1〜6−アルキル)2;OH;OCF3;OCF2H;OCFH2;OCF2Cl;OCFCl2;O−C1〜6−アルキル;NH2;N(H)(C1〜6−アルキル);N(C1〜6−アルキル)2;N(H)−C(=O)−C1〜6−アルキル;N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−C1〜6−アルキル;N(H)−S(=O)2−C1〜6−アルキル;SCF3;S−C1〜6−アルキル;S(=O)−C1〜6−アルキル;S(=O)2−C1〜6−アルキル;S(=O)2−NH2;S(=O)2−N(H)(C1〜6−アルキル);S(=O)2−N(C1〜6−アルキル)2;C3〜10−シクロアルキル;3〜7員のヘテロシクリル;O−C3〜10−シクロアルキルおよびO−(3〜7員のヘテロシクリル)からなる群から独立に選択されることを特徴とする。
R10が、CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCF2H;OCFH2;シクロプロピル;O−シクロプロピル;CH(CH3)2;OCH(CH3)2;C(CH3)3;およびOC(CH3)3からなる群から選択され;
R11が、H;F;Cl;CN;CH3;CH2CH3;CH2CH2CH3;CH(CH3)2;CH(CH3)CH2CH3;CH2CH2CH2CH3;CH2CH(CH3)2;C(CH3)3;CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCH3;OCH2CH3;OCH(CH3)2;S(=O)−CH3およびS(=O)2−CH3からなる群から選択されることを特徴とする。
ここで、xが、0、1、または2であり、yが、0または1であり、zが、0であり、但し、x≧yであり;
各R4が、HおよびC1〜6−アルキルからなる群から独立に選択されるか、
あるいは2個のR4が、それらを連結しているC原子を一緒にC3〜10−シクロアルキルもしくは3〜7員のヘテロシクリルを形成するか、または2個のR4が、それらを連結している2個の隣接するC原子と一緒にC3〜10−シクロアルキルまたは3〜7員のヘテロシクリルを形成し、
Xが、O、S、S(O)2、N(H)、またはN(C1〜6−アルキル)からなる群から選択されることを特徴とする。
ここで、zが0であり、和(x+y)が0または2であることを特徴とする。
Lが、−[C(R4)2]x−(X)y−[C(R4)2]z−であり、
ここで、xが、0、1、または2であり、yが、0または1であり、zが、0であり、但し、x≧yであり;
各R4が、HおよびC1〜6−アルキルからなる群から独立に選択されるか、または2個のR4が、それらを連結しているC原子と一緒にC3〜10−シクロアルキルを形成し、
XがOであることを特徴とする。
Lが、−[C(R4)2]x−(X)y−[C(R4)2]z−であり、
ここで、xが、0または1であり、yが、0または1であり、zが、0であり、但し、x≧yであり;
各R4が、HおよびC1〜6−アルキルからなる群から独立に選択されるか、または2個のR4が、それらを連結しているC原子と一緒にC3〜10−シクロアルキルを形成し、
XがOであることを特徴とする。
Lが、結合(x=y=z=0);CH2(x=1;各R4=H;y=z=0);CH2CH2(x=2;各R4=H;y=z=0);C(CH3)2(x=2;R4=H、およびR4=CH3;y=z=0);CH2C(CH3)2(x=2;R4=H、およびR4=CH3;y=z=0);C(CH3)2CH2(x=1;各R4=CH3;y=z=0);CH(CH3)(x=1;R4=H、およびR4=CH3;y=z=0);CH2O(x=1;各R4=H;y=1;X=O;z=0);C(CH3)2O(x=1;各R4=CH3;y=1;X=O;z=0);CH(CH3)O(x=1;R4=H、およびR4=CH3;y=1;X=O;z=0);
ここで、各R8が、F;Cl;CN;C1〜6−アルキル;CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCF2H;OCFH2;O−C1〜6−アルキル;S−C1〜6−アルキル;S(=O)−C1〜6−アルキル;S(=O)2−C1〜6−アルキル;C3〜10−シクロアルキル;3〜7員のヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;O−C3〜10−シクロアルキル;O−(3〜7員のヘテロシクリル);O−アリール;O−ヘテロアリール;C(=O)−C3〜10−シクロアルキル;C(=O)−(3〜7員のヘテロシクリル);C(=O)−アリール;C(=O)−ヘテロアリール;S(=O)2−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)2−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)2−アリール;S(=O)2−ヘテロアリール;S(=O)(=NR13)−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)(=NR13)−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)(=NR13)−アリールおよびS(=O)(=NR13)−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、R13が、HまたはC1〜6−アルキルを表すことを特徴とする。
ここで、各R8が、F;Cl;CN;CH3;CH2CH3;CH2CH2CH3;CH(CH3)2;CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCF2H;OCFH2;OCH3;OCH2CH3;OCH(CH3)2;S(=O)CH3;S(=O)CH2CH3;S(=O)2CH3;S(=O)2CH2CH3;シクロプロピルおよびO−シクロプロピルからなる群から選択されることを特徴とする。
ここで、各R8が、F;Cl;CN;CH3;CH2CH3;CH2CH2CH3;CH(CH3)2;CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCF2H;OCFH2;OCH3;OCH2CH3;OCH(CH3)2;S(=O)CH3;S(=O)CH2CH3;S(=O)2CH3;S(=O)2CH2CH3;シクロプロピルおよびO−シクロプロピルからなる群から選択されることを特徴とする。
mが1を表し、nが0を表し、YがCH2であり;
R1が、H、CH3、C2H5、またはCH2OCH3を表し;
R2が、H、CH3、またはC2H5を表し;
Ar1が、部分式SF−Iを表し、
R10が、CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCF2H;およびOCFH2からなる群から選択され;
R11が、H;F;Cl;CN;CH3;CH2CH3;CH2CH2CH3;CH(CH3)2;CH(CH3)CH2CH3;CH2CH2CH2CH3;CH2CH(CH3)2;C(CH3)3;CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCH3;OCH2CH3;OCH(CH3)2;S(=O)−CH3およびS(=O)2−CH3からなる群から選択され;
Lが結合であり;
Ar2が、各々0または1または2個の置換基R8で置換されている、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
ここで、各R8が、F;Cl;CN;C1〜6−アルキル;CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCF2H;OCFH2;O−C1〜6−アルキル;S−C1〜6−アルキル;S(=O)−C1〜6−アルキル;S(=O)2−C1〜6−アルキル;C3〜10−シクロアルキル;3〜7員のヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;O−C3〜10−シクロアルキル;O−(3〜7員のヘテロシクリル);O−アリール;O−ヘテロアリール;C(=O)−C3〜10−シクロアルキル;C(=O)−(3〜7員のヘテロシクリル);C(=O)−アリール;C(=O)−ヘテロアリール;S(=O)2−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)2−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)2−アリール;S(=O)2−ヘテロアリール;S(=O)(=NR13)−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)(=NR13)−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)(=NR13)−アリールおよびS(=O)(=NR13)−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、R13が、HまたはC1〜6−アルキルを表すことを特徴とする。
mが1を表し、nが0を表し、Yが結合であり;
R1が、H、CH3、C2H5、またはCH2OCH3を表し;
R2が、H、CH3、またはC2H5を表し;
Ar1が、部分式SF−Iを表し、
R10が、CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCF2H;およびOCFH2からなる群から選択され;
R11が、H;F;Cl;CN;CH3;CH2CH3;CH2CH2CH3;CH(CH3)2;CH(CH3)CH2CH3;CH2CH2CH2CH3;CH2CH(CH3)2;C(CH3)3;CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCH3;OCH2CH3;OCH(CH3)2;S(=O)−CH3およびS(=O)2−CH3からなる群から選択され;
Lが結合であり;
Ar2が、各々0または1または2個の置換基R8で置換されている、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
ここで、各R8が、F;Cl;CN;C1〜6−アルキル;CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCF2H;OCFH2;O−C1〜6−アルキル;S−C1〜6−アルキル;S(=O)−C1〜6−アルキル;S(=O)2−C1〜6−アルキル;C3〜10−シクロアルキル;3〜7員のヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;O−C3〜10−シクロアルキル;O−(3〜7員のヘテロシクリル);O−アリール;O−ヘテロアリール;C(=O)−C3〜10−シクロアルキル;C(=O)−(3〜7員のヘテロシクリル);C(=O)−アリール;C(=O)−ヘテロアリール;S(=O)2−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)2−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)2−アリール;S(=O)2−ヘテロアリール;S(=O)(=NR13)−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)(=NR13)−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)(=NR13)−アリールおよびS(=O)(=NR13)−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、R13が、HまたはC1〜6−アルキルを表すことを特徴とする。
mが1を表し、nが0を表し、Yが結合またはCH2であり;
R1が、H、CH3、C2H5、またはCH2OCH3を表し;
R2が、H、CH3、またはC2H5を表し;
Ar1が、部分式SF−Iを表し、
R10が、CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCF2H;およびOCFH2からなる群から選択され;
R11が、H;F;Cl;CN;CH3;CH2CH3;CH2CH2CH3;CH(CH3)2;CH(CH3)CH2CH3;CH2CH2CH2CH3;CH2CH(CH3)2;C(CH3)3;CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCH3;OCH2CH3;OCH(CH3)2;S(=O)−CH3およびS(=O)2−CH3からなる群から選択され;
Lが結合であり;
Ar2が、各々0、1、または2個の置換基R8で置換されている、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
ここで、各R8が、F;Cl;CN;CH3;CH2CH3;CH2CH2CH3;CH(CH3)2;CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCF2H;OCFH2;OCH3;OCH2CH3;OCH(CH3)2;S(=O)CH3;S(=O)CH2CH3;S(=O)2CH3;S(=O)2CH2CH3;シクロプロピルおよびO−シクロプロピルからなる群から選択されることを特徴とする。
ならびに
trans−rac−3−メチルスルホニル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン、
本発明による化合物は、下記の手段で調製できる。以下の例は、本発明をさらに例示するが、その範囲を限定するとは解釈されない。
CC=カラムクロマトグラフィー;COSY=相関分光法;d=日(複数可);DCE=1,2−ジクロロエタン;DCM=ジクロロメタン;DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン;DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;EDC・HCl=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩;ee=鏡像異性体過剰率;Et2O=ジエチルエーテル;EtOAc=酢酸エチル;EtOH=エタノール;h=時間(複数可);HMBC=異核多結合相関分光法;HMQC=異核間多量子相関分光法;HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;KOt−Bu=カリウムtert−ブトキシド;LiHMDS=リチウムヘキサメチルジシラジド;min=分(複数可);MeCN=アセトニトリル;MeOH=メタノール;MS=メタンスルホニル;NOE=核オーバーハウザー効果;NOESY=核オーバーハウザー効果分光法;PE=石油エーテル;RM=反応混合物;TEA=トリエチルアミン;TFA=トリフルオロ酢酸;THF=テトラヒドロフラン。
1H−NMR−スペクトル(NOESYを含む)は、Bruker Avance−400分光計またはAgilent 300&400MHz分光計により400MHzで記録した。
分析用キラルHPLCは:
Agilent 1260 Quart.Pump:G1311C、autosampler、ColCom、DAD:Agilent G4212BまたはWaters 2695 separation module Detector 2996&G 1315B detectorを備えたAgilent 1200シリーズ
により測定した。
分取HPLCは:
Autosampler2707を備えたWaters 2545 Quaternary gradient module&Manual modeのWaters2545 Quaternary gradient module
で行った。
分析用SFCは、Thar SFC analyticalで行った。
分取SFCは、THAR−SFC 80で行った。
キラル分離に用いられる機器:フラクションコレクター:Gilson 215 Liquid Handler;HPLC機器モジュール:Shimadzu LC8−A分取ポンプ、Shimadzu SCL−10Avpシステムコントローラ、Shimadzu SPD−10AvpUV−VIS検出器。
2−[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)−ピリジン(例4)
DCE(80mL)中のブタ−3−エン−1−オール(1.2g、17.1mmol、1.0eq)およびTFA(24mL、308mmol、18eq)の撹拌した溶液に5−(トリフルオロメチル)ピコリンアルデヒド(3.0g、17.1mmol、1eq)を加え、混合物を72時間撹拌した。反応の完了後、これを氷水でクエンチし、NaOHで塩基性化し、DCMで抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色油状物を得た。残渣をMeOH(50mL)に溶解し、室温でLiOH(1.2g、51.3mmol、3.0eq)を加え、混合物を、エステルが残っている形跡がなくなるまで2時間撹拌した。RMを蒸発乾固させ、DCMに溶解し、無水Na2SO4で脱水して、粗生成物を得て、これをCCによりさらに精製して、2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.5g、36%)を得た。
DCM(50mL)中の2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(3.0g、12.1mmol、1.0eq)およびTEA(5.0mL、3.5mmol、3.0eq)の氷冷した溶液にメタンスルホニルクロリド(1.76mlL、18.21mmol、1.5eq)を加え、RMを同一の温度で2時間撹拌した。RMをH2Oでクエンチした。水性層をDCM(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをCCにより精製して、2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(3.0g、76%)を得た。
DMF(30mL)中の2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(3.0g、9.2mmol、1.0eq)および3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(3.3g、18.5mmol、2.0eq)の溶液にK2CO3(2.5g、18.5mmol、2.0eq)を加えた。RMを60℃で12時間撹拌した。次いで、RMを室温に冷却し、次いで氷でクエンチした。水性層をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得て、次いで、これをCCにより精製して、5−(トリフルオロメチル)−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(3.0g、80%)を得た。
THF:H2O(3:1)中の5−(トリフルオロメチル)−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(3.0g、7.4mmol、1.0eq)の氷冷し撹拌した溶液にオキソン(13.5g、22.1mmol、3.0eq)を加え、RMを4時間室温で撹拌した。反応の完了後、これを水で希釈し、粗生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをCCによりさらに精製して、5−(トリフルオロメチル)−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(3.0g、92%)を白色固体として得た)。
乾燥THF(30mL)中の5−(トリフルオロメチル)−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(1.0g、2.3mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、−78℃でAr下にてLiHMDS(1M)(4.55mL、4.6mmol、2.0eq)を加え、30分間撹拌した。同一の温度でヨウ化エチル(0.7g、4.6mmol、2.0eq)を加え、混合物を30分間撹拌した。RMを1時間室温で撹拌した。RMを水でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、最後に無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをCCによりさらに精製して、シス(0.5g、47%、黄色固体)およびトランス異性体(0.45g、42%、オフホワイト固体)を2つのジアステレオマーとして得た。相対配置(シスまたはトランス)を、1H−NMRおよびNOE実験により決定した。
シス異性体(SC−106、SC−108):1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.01〜1.06(3H)、1.64〜1.68(1H)、1.79〜1.85(1H)、1.99〜2.09(3H)、2.16〜2.20(1H)、3.74〜3.80(1H)、4.06〜4.10(1H)、4.69〜4.72(1H)、7.63〜7.65(1H)、7.92〜7.96(1H)、8.02(s,1H)、8.14〜8.16(1H)、8.21〜8.23(1H)、8.93(s,1H)。
トランス異性体(SC−107、SC−109):1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):0.79〜0.85(3H)、1.43〜1.49(2H)、1.71〜1.77(1H)、1.95〜1.99(1H)、2.04〜2.08(1H)、2.42〜2.49(1H)、4.06〜4.10(1H)、4.28〜4.33(1H)、5.26〜5.29(1H)、7.70〜7.72(1H)、7.97〜8.01(1H)、8.13(s,1H)、8.23〜26(3H)、8.91(s,1H)。
[シス−EN1]SC−106:(0.186g、17.5%、オフホワイト固体、シス−EN1)
[シス−EN2]SC−108:(0.164g、15.4%、黄色固体、シス−EN2)
[トランス−EN1]SC−107:(0.079g、7.5%、粘着性の液体、トランス−EN1)
[トランス−EN2]SC−109:(0.148g、14.0%、粘着性の液体、トランス−EN2)
[シス−EN1]SC−100:最初に溶出した鏡像異性体
[シス−EN2]SC−101:2番目に溶出した鏡像異性体
[シス−EN1]SC−102:最初に溶出した鏡像異性体
[シス−EN2]SC−103:2番目に溶出した鏡像異性体
[シス−EN1]SC−104:最初に溶出した鏡像異性体
[シス−EN2]SC−105:2番目に溶出した鏡像異性体
コマン酸(50g、0.357mol)をMeOH(1L)に溶解し、<10℃に冷却した。濃H2SO4(10mL)を滴下添加し、次いで、全体を終夜還流した。揮発物を真空で濃縮し、残渣を過剰の氷水に注ぎ入れた。混合物をDCM(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を、NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して、粗製物を得て、これをヘキサンで粉砕して、4−オキソ−ピラン−2−カルボン酸メチルエステル(50g、97%)を固体として得た。
MeOH(500mL)中の4−オキソ−ピラン−2−カルボン酸メチルエステル(25g、0.162mol)の溶液を、10%Pd−C(8g)で終夜、40〜50psiで水素化した。濾過および真空での濃縮により残渣を得た。これを、ヘキサン中0〜20%EtOAcで(非極性不純物を除去するために)、次いで、CHCl3中3〜5%MeOHで溶出することによるフラッシュCC(シリカゲル)により精製して、4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−カルボン酸メチルエステル(12.5g、48%)を油状物として得た。
DCM(240mL)中の4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−カルボン酸メチルエステル(24g、0.15mol)の溶液にDIPEA(64mL、0.37mol)を0℃で加え、MSCl(17.27g、0.22mol)を滴下添加した。混合物を室温に温め、終夜撹拌した。RMをDCMで希釈し、氷水、NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して、粗4−メチルスルホニルオキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−カルボン酸メチルエステル(34g)を得て、これを、次のステップにそのまま利用した。
DMF(340mL)中の4−メチルスルホニルオキシ−テトラヒドロ−ピラン−2−カルボン酸メチルエステル(34g、0.147mol)の溶液を、0℃で、3−トリフルオロメチルベンゼンチオール(40mL、0.294mol)およびK2CO3(40g、0.294mol)で処理した。次いで、全体を6時間50〜55℃に加熱した。混合物を氷水中でクエンチし、EtOAc(5×100mL)で抽出した。合わせた濾液をブライン(4×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発乾固させた。粗製物を、ヘキサン中EtOAc(10〜20%)で溶出することによるフラッシュCC(シリカゲル)で精製して、4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル]テトラヒドロ−ピラン−2−カルボン酸メチルエステル(2ステップで21g、42.8%)を得た。
乾燥THF(40mL)中のLiAlH4(0.47g、0.012mol)の懸濁液を<10℃に冷却し、乾燥THF(40mL)中の4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル]テトラヒドロ−ピラン−2−カルボン酸メチルエステル(4g、0.12mol)の溶液を滴下添加した。混合物を同一の温度で2時間撹拌し、次いで、飽和NH4Cl溶液でクエンチした。次いで、混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して、[4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル]テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−メタノール(3.3g、90.4%)を油状物として得た。
乾燥THF(33mL)中の、得られた[4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−メタノール(3.3g、0.011mol)の溶液を、NaH(鉱油中に60%;0.9g、0.022mol)の懸濁液に滴下添加し、0℃で乾燥THF(33mL)に加え、同一の温度で30分間撹拌した。臭化ベンジル(1.34mL、0.011mol)を加え、全体を4時間還流させながら加熱した。混合物を室温に冷却し、NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して粗製物を得た。ヘキサン中10〜15%EtOAcを使用した精製(シリカゲル)により、2−(フェニルメトキシ−メチル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル]−テトラヒドロ−ピラン(4.5g、96%)を油状物として得た。
MeOH(135mL)中の2−(フェニルメトキシ−メチル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル]−テトラヒドロ−ピラン(4.5g、0.011mol)の溶液に、水(110mL)中のオキソン(21.7g、0.035mol)の溶液を<10℃で滴下添加し、終夜室温で撹拌した。RMを濃縮してMeOHを除去し、氷水で希釈した。DCMで抽出し(3×30mL);合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。粗製物を精製(シリカゲル)し、ヘキサン中18〜22%EtOAcで化合物を溶出した。蒸発により、2−(フェニルメトキシ−メチル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(3.7g、78%)を油状物として得た。
乾燥THF(74mL)中の2−(フェニルメトキシ−メチル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(3.7g、0.009mol)の溶液に、KOt−Buの溶液(THF中1M、17.8mL、0.017mol)を−78℃で滴下添加し、同一の温度で15分間撹拌した。ヨウ化エチル(1.78mL、0.022mol)を加え、RMを24時間室温で撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で粗製物へと濃縮した。ヘキサン中16%EtOAcで溶出することによる精製(シリカゲル)で、4−エチル−2−(フェニルメトキシ−メチル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(1.2g、30%)を油状物として得た。
DCM(24mL)中の4−エチル−2−(フェニルメトキシ−メチル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(1.2g、0.0027mol)の溶液に、BBr3の溶液(DCM中1M;0.0054mol、5.4mL)を−78℃で滴下添加し、3時間同一の温度で撹拌した。RMをMeOH(3mL)でクエンチし、氷水に注ぎ入れた。有機層を分離し、NaHCO3溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で粗製物へと濃縮した。ヘキサン中18%EtOAcで溶出することによる精製(シリカゲル)で、[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−メタノール(750mg、79%)を油状物として得た。
アセトン(13mL)中の[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−メタノール(750mg、0.0021mol)の溶液にジョーンズ試薬[H2SO4(1.72mL)および水(5.6mL)中に0.63g(0.0063mol)のCrO3]を加え、全体を0〜5℃で6〜7時間撹拌した。過剰の試薬をイソプロパノール(3mL)でクエンチし、混合物を真空で濃縮し、残渣を氷水に加えた。NaHCO3溶液で塩基性化し、濾過した。濾液をEtOAcで洗浄し、6N HClで水性層をpH約2に酸性化した。EtOAc(5×25mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−カルボン酸(400mg、51%)を油状物として得た。
THF(20mL)中の4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−カルボン酸(1g、2.73mmol)の撹拌した溶液に、EDC・HCl(1.04g、5.46mmol)およびHOBt(0.73g、5.46mmol)を0℃で加え、15分間撹拌し、TEA(0.76mL、5.46mmol)、続いて2,2,2−トリフルオロ−N’−ヒドロキシアセトイミドアミド(0.35g、2.73mmol)を加えた。生じたRMを室温に温め、16時間撹拌した。RMを冷水(40ml)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗4−エチル−N−(2,2,2−トリフルオロ−1−(ヒドロキシイミノ)エチル)4−エチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキサミド(1.2g、粗製物)を濃厚な液体として得た。粗製物は、精製せずに次のステップでそのまま使用した。
EtOH(12mL)および水(9.5mL)の混合物中の4−エチル−N−(2,2,2−トリフルオロ−1−(ヒドロキシルイミノ)エチル)4−エチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキサミド(1.2g、3.44mmol)の溶液に酢酸ナトリウム(0.56g、6.89mmol)を加え、80℃で16時間撹拌した。RM物を濃縮し、残渣をDCM(150mL)および水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をCC(シリカゲル、PE中0〜13%EtOAc)により精製すると、5−(4−エチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール(ラセミ体)(0.50g)が白色固体として得られた。
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.24〜8.25(1H)、8.19〜8.20(1H)、8.06(1H)、7.97〜8.00(1H)、5.16〜5.19(1H)、4.02〜4.06(1H)、3.76〜3.81(1H)、2.16〜2.27(2H)、1.94〜2.07(3H)、1.68〜1.72(1H)、1.00〜1.02(3H)ppm。
NOE:C−2プロトン&エチル=cis
[シス−rac]5−[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−3−(トリフルオロメチル)−[1,2,4]オキサジアゾール(500mg)を、分取キラルLC(OJ−H−カラム、ヘキサン/EtOH、9:1中0.1%ジエチルアミン)にかけた。生成物を乾燥させて、105mgの[シス−EN1]SC−200および96mgの[シス−EN2]SC−201を得た。
[シス−EN1]SC−200 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、室温、ヘキサン/EtOH 70/30中0.1%イソプロピルアミン、保持時間6.08;ee>95%
[シス−EN2]SC−201 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、室温、ヘキサン/EtOH 70/30中0.1%イソプロピルアミン、保持時間7.31;ee>95%
THF(20mL)中の4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−カルボン酸(1g、2.73mmol)の撹拌した溶液に、EDC・HCl(1.04g、5.46mmol)およびHOBt(0.73g、5.46mmol)を0℃で加え、10分間撹拌し、TEA(0.76mL、5.46mmol)、続いて(Z)−N’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド(0.27g、2.73mmol)を加えた。生じた混合物を室温にし、16時間撹拌した。RMを冷水(40ml)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗N−(シクロプロピル(ヒドロキシイミノ)メチル)4−エチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキサミド(0.9g、粗製物)を濃厚な液体として得た。
EtOH(10mL)および水(8mL)の混合物中のN−(シクロプロピル(ヒドロキシイミノ)メチル)−4−エチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキサミド(0.9g、2.00mmol)の溶液に酢酸ナトリウム(0.32g、4.01mmol)を加え、80℃で16時間撹拌した。RMを濃縮し、残渣をDCM(150mL)および水(50mL)で希釈した。有機層を分離し、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物をCC(シリカゲル、PE中0〜9%EtOAc)により精製すると、3−シクロプロピル−5−[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール(0.38g、44%)が濃厚な液体として得られた。
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.23〜8.25(1H)、8.18〜8.19(1H)、8.04(1H)、7.96〜7.98(1H)、4.93〜4.95(1H)、3.96〜3.98(1H)、3.69〜3.73(1H)、2.03〜2.16(3H)、1.94〜2.02(3H)、1.66〜1.69(1H)、1.05〜1.09(2H)、0.97〜1.00(3H)、0.87〜0.90(2H)ppm。
NOE:C−2プロトン&エチル=cis
[シス−rac]3−シクロプロピル−5−[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾール(380mg)を、分取キラルSFCにかけた。生成物を乾燥させて、86mgの[シス−EN1]SC−202および94mgの[シス−EN2]SC−203を得た。
[シス−EN1]SC−202 − 分析用キラルSFC:LUX Amylose−2(250×4.6mm、5μ)、3g/分、100bar、室温、共溶媒:MeOH中0.5%ジエチルアミン20%、保持時間2.12;ee>95%
[シス−EN2]SC−203 − 分析用キラルSFC:LUX Amylose−2(250×4.6mm、5μ)、3g/分、100bar、室温、共溶媒:MeOH中0.5%ジエチルアミン20%、保持時間2.72;ee>95%
DMF(122mL、1.57mol)にPOCl3(27mL、345mmol)を0℃で90分間かけて滴下添加し、次いで、ブロモ酢酸(15g、107mmol)を加え、6時間90℃に加熱した。DMFを真空で留去し、残渣に砕氷を加えた。次いで、H2O(60mL)中のNaBF4(23.7g、215.8mmol)の溶液を、混合物に加え、2時間−40℃に冷却した。沈殿した固体を濾過し、EtOAcで洗浄し、次いで、温MeCN(3体積)中で3回再結晶化し、生じた固体を吸引しながら乾燥させて、粗N,N’−(2−(1−ジメチルアミノ)メチリジン)−プロパン−1,3−ジイリデン)−ビス−(N−メチルメタンアミニウム)ビステトラフルオロボレート(14g、36%)を得た。
MeOH(150mL)中のシクロプロパンカルボキサミジンHCl(12g、124mmol)の溶液にナトリウムメトキシド(16.74g、310mmol)を−20℃で加え、30分間撹拌し、N,N’−(2−(1−ジメチルアミノ)メチリジン)−プロパン−1,3−ジイリデン)−ビス−(N−メチルメタンアミニウム)ビステトラフルオロボレート(25g、105mmol)を同一の温度で加え、次いで、室温に温め、16時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を冷水(100mL)で希釈し、DCMで抽出した(2×150mL)。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して、粗製物を得た。CC(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)による精製により、2−シクロプロピルピリミジン−5−カルバルデヒド(3g;29%)を固体として得た。
2−シクロプロピルピリミジン−5−カルバルデヒド(8g、54.05mmol)をDCE(160mL)に溶解し、氷浴中で冷却し、TFA(64mL)、続いて3−ブテノール(4.68mL、54.05mmol)を加え、72時間室温で撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を水(100mL)で希釈し、6M NaOH(水溶液)で塩基性化し、DCM(3×200mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗生成物をMeOH(200mL)に溶解し、LiOH(6.64g、158.22mmol)を加えた。反応物を、16時間室温で撹拌した。MeOHを減圧下で濃縮し、残渣を、DCM(200mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して、粗製物を得た。CC(シリカゲル、PE中0〜50%EtOAc)による精製により、2−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(4−クロロ−2−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(8g;67%)を固体として得た。
DCM(70mL)中の2−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(4−クロロ−2−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(8g、36.52mmol)およびDIPEA(15.97mL、91.30mmol)の溶液にメタンスルホニルクロリド(4.26mL、54.79mmol)を0℃で加え、室温にし、16時間撹拌した。RMをDCM(500mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)で順次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗2−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(10g)を濃厚な液体として得た。
DMF(100mL)中の2−(2−シクロプロピルピリミジン−5−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(10g、33.55mmol)およびK2CO3(9.25g、67.10mmol)の懸濁液に3−トリフルオロメチルチオフェノール(13.79mL、100.67mmol)を加え、RMを5時間50℃に加熱し、続いて16時間室温にした。反応の完了後、RMを水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、CC(シリカゲル、PE中0〜15%EtOAc)により精製して、2−シクロプロピル−5−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2イル)ピリミジン(6g、44%)を固体として得た。
2−シクロプロピル−5−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2イル)ピリミジン(4g、10.52mmol)をMeOH(120mL)に溶解し、水(100mL)中のオキソン(9.69g、15.78mmol)の溶液を加え、16時間室温で撹拌した。MeOHを真空で濃縮し;残渣を水で希釈し(50mL)、EtOAc(3×150mL)で抽出した。有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗製物を得た。CC(シリカゲル、PE中0〜15%EtOAc)により粗化合物を精製して、2−シクロプロピル−5−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリミジン(3g、69%)を固体として得た。
THF(40mL)中の2−シクロプロピル−5−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリミジン(2g、4.85mmol)の溶液を−78℃に冷却し、KOt−Bu(THF中1M溶液;9.70mL、9.70mmol)を滴下添加し、30分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル(0.75mL、12.12mmol)を加え、RMを室温にし、16時間撹拌した。RMをEtOAc(200mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、脱水(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。CC(中性アルミナ、PE中0〜15%EtOAc)により粗化合物を精製して、2−シクロプロピル−5−−4−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリミジン(1g、48%)を白色固体として得た。
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.56(2H)、8.17〜8.22(2H)、8.06(1H)、7.92〜7.96(1H)、4.59〜4.62(1H)、4.04〜4.07(1H)、3.69〜3.73(1H)、2.10〜2.22(2H)、1.94〜1.97(1H)、1.76〜1.77(1H)、1.48〜1.52(4H)、0.96〜1.05(4H)ppm。
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
[シス−rac]2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)−ピリジン(900mg)を、分取キラルLC(IC−カラム、ヘキサン/EtOH、7:3)にかけた。生成物を乾燥させて、113mgの[シス−EN1]SC−204および113mgの[シス−EN2]SC−205を得た。
[シス−EN1]SC−204 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、室温、ヘキサン/EtOH 60/40中0.1%ジエチルアミン、保持時間6.64;ee>95%
[シス−EN2]SC−205 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、室温、ヘキサン/EtOH 60/40中0.1%ジエチルアミン、保持時間8.20;ee>95%
[シス−rac]2−シクロプロピル−5−[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−[1,3,4]オキサジアゾールを、分取キラルSFC(LUX Cellulose−カラム、35%MeOH、100bar、100g/分)にかけて、[シス−EN1]SC−206および[シス−EN2]SC−207を得た。
[シス−EN1]SC−206 − 分析用キラルSFC:LUX Cellulose(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH30%、保持時間2.56;ee>95%
[シス−EN2]SC−207 − 分析用キラルSFC:LUX Cellulose(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH30%、保持時間3.42;ee>95%
DCM(40mL)中の6−イソプロポキシニコチンアルデヒド(4.88g、29.5mmol)およびブタ−3−エン−1−オール(2.54mL、29.5mmol,)の冷却した(0℃)溶液に、MsOH(19.18mL、295mmol)をシリンジで滴下添加した。RMを0℃で3時間撹拌した。RMをDCM(60mL)で希釈し、激しく撹拌しながら、飽和NaHCO3水溶液(350mL)を加えた。有機層を分離し、水性層をDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物を得た。生成物をヒドロマトリックスにコーティングし、CC(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、9:1から1:1)を使用して精製して、8.02g(82%)の所望の生成物を淡黄色油状物として得た。
MeCN(60mL)中の2−(6−イソプロポキシピリジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(3g、9.04mmol)のN2で脱気した溶液に、3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(2.403mL、18.07mmol)およびK2CO3(2.498g、18.07mmol)を加え、RMを3時間50℃で撹拌し、さらなる3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(1.202mL、9.04mmol)、K2CO3(1.249g、9.04mmol)およびMeCN(40mL)を加え、RMを50℃で64時間撹拌した。RMを室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をH2O(150mL)とEtOAc(150mL)に分配した。水性層をEtOAc(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカにコーティングし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/i−Pr2O、1:0〜2:1)を使用して精製して、3.16g(88%)の所望の生成物を黄色油状物として得た。
MeOH(100mL)中の2−イソプロポキシ−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(3.16g、7.95mmol)の冷却した(0℃)溶液に、5℃未満の内部温度を維持しながら、H2O(70mL)中のオキソン(9.78g、最小限27.5mmol)の溶液を滴下添加した。RMを0℃で1時間撹拌し、引き続き、室温で18時間撹拌した。MeOHの大部分を減圧下で除去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液(100mL)とEtOAc(100mL)に分配した。水性層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、淡黄色油状物を得、これは徐々に部分的に結晶化した。生成物をDCM(10mL)で希釈し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、1:0〜3:1)を使用して精製して、無色油状物を得て、これをDCM(50mL)およびヘプタン(50mL)で共蒸発させた。生じた油状物は、72時間かけて、白色固体へと徐々に固化した。固体を減圧下でさらに乾燥させて、3.22g(94%)の所望の生成物を、白色固体として得た。
ヒートガンを使用して、ガラス器具をN2下で乾燥させた。乾燥THF(10mL)中の2−イソプロポキシ−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(1g、2.329mmol)の冷却した(−78℃)溶液に、THF(3.49mL、3.49mmol)中1M KOt−Buをシリンジで滴下添加した。RMを−78℃で10分間撹拌した。MeI(0.728mL、11.64mmol)をシリンジで滴下添加し、RMを−78℃で30分間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(10mL)を加えることにより、RMをクエンチし、溶媒の大半を減圧下で除去した。残渣をDCM(100mL)とH2O(100mL)に分配した。水性層をDCM(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、1:0〜7:3)を使用してこれを精製して、892mg(86%)の[シス−rac]2−イソプロポキシ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンを無色油状物として得、これは白色固体へと徐々に結晶化した。[トランス−rac]2−イソプロポキシ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンSC−302も得て、MeCN/H2O(1/1、v/v、2mL)を使用して凍結乾燥して、101mg(10%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[cis−rac]2−イソプロポキシ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン:δ=8.14(s,1H)、8.09〜8.00(m,2H)、7.95(d,J=7.8Hz,1H)、7.74(t,J=7.8Hz,1H)、7.55(dd,J=8.6,2.5Hz,1H)、6.68(d,J=8.6Hz,1H)、5.27(七重線,J=6.2Hz,1H)、4.39(dd,J=11.5,1.9Hz,1H)、4.14(dd,J=12.1,4.2Hz,1H)、3.70(td,J=12.4,2.1Hz,1H)、2.36(td,J=12.7,5.3Hz,1H)、2.22(t,J=12.3Hz,1H)、1.70(d,J=13.0Hz,1H)、1.56〜1.51(m,5H)[H2Oシグナルと重複]、1.33(d,J=6.2Hz,6H)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[trans−rac]2−イソプロポキシ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンSC−302:δ=8.19〜8.06(m,3H)、7.96(d,J=7.8Hz,1H)、7.77(t,J=7.8Hz,1H)、7.57(dd,J=8.6,2.5Hz,1H)、6.67(d,J=8.6Hz,1H)、5.29(七重線,J=6.2Hz,1H)、5.17(dd,J=11.7,2.2Hz,1H)、4.41(td,J=12.4,2.4Hz,1H)、4.04(dd,J=11.9,4.4Hz,1H)、2.39(d,J=15.3Hz,1H)、2.33〜2.24(m,1H)、1.83(ddd,J=15.4,12.8,5.7Hz,1H)、1.67(dd,J=15.3,11.8Hz,1H)、1.34(d,J=6.2Hz,6H)、1.24(s,3H)。
[シス−rac]2−イソプロポキシ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン(300mg、0.676mmol)を、分取キラルLC(IC−カラム、ヘプタン/EtOH、9:1)にかけて、MeCN/H2O(3/1、v/v、2mL)を使用して生成物を凍結乾燥して、131mg(44%)の[シス−EN1]SC−300および128mg(43%)の[シス−EN2]SC−301を白色固体として得た。
[シス−EN1]SC−300 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH、80/20、保持時間8.337;ee>95%/比旋光度[α]23.4 D−14.1°(c 0.94;DCM)。
[シス−EN2]SC−301 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH、80/20、保持時間12.064;ee>95%/比旋光度[α]23.5 D+12.7°(c 0.87;DCM)。
THF(11.68mmol、11.68mL)中の1M KOt−Buを、N2下で乾燥THF(15mL)中の2−メチル−6−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(1.5g、3.89mmol)の冷却した(−78℃)溶液に1時間かけてシリンジで滴下添加した。−78℃で10分間撹拌した後で、EtI(1.573mL、19.46mmol)をシリンジで滴下添加し、RMを、N2下にて−78℃で1時間撹拌した。RMを飽和NH4Cl水溶液(20mL)でクエンチし、室温に温めた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、−20℃で18時間保存した。H2O(100mL)、ブライン(50mL)およびEtOAc(200mL)を加えた。有機層を分離し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下で除去して、褐色油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、1:0から2:1)にかけた。不純[シス−rac]2−メチル−6−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジンをEtOAc(50mL)に溶解し、1M K2S2O3水溶液(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、1:0から2:1)をさらに使用して生成物を精製して、0.76g(47%)の[シス−rac]2−メチル−6−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジンを無色油状物として得た。最初のCCから得た不純[トランス−rac]2−メチル−6−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン SC−303を、EtOAc(50mL)にも溶解し、1M K2S2O3水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、無色油状物を得た。次いで、この生成物を、MeCN/H2O(3/1、v/v、3mL)を使用して凍結乾燥して、0.55g(34%)の純粋[トランス−rac]2−メチル−6−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン SC−303を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[cis−rac]2−メチル−6−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン:δ=8.12(s,1H)、8.05(d,J=7.9Hz,1H)、7.93(d,J=7.8Hz,1H)、7.72(t,J=7.8Hz,1H)、7.58(t,J=7.7Hz,1H)、7.19(d,J=7.7Hz,1H)、7.06(d,J=7.7Hz,1H)、4.50(dd,J=11.3,2.1Hz,1H)、4.14(m,1H)、3.71(td,J=12.2,1.8Hz,1H)、2.51(s,3H)、2.28〜1.99(m,1H)、1.84〜1.75(m,1H)、1.19(t,J=7.5Hz,3H)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[trans−rac]2−メチル−6−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジンSC−303:δ=8.25(s,1H)、8.18(d,J=7.9Hz,1H)、7.95(d,J=7.8Hz,1H)、7.76(t,J=7.8Hz,1H)、7.57(t,J=7.7Hz,1H)、7.23(d,J=7.7Hz,1H)、7.04(d,J=7.6Hz,1H)、5.36(dd,J=11.6,2.4Hz,1H)、4.50(td,J=12.2,2.7Hz,1H)、4.13(dd,J=11.7,4.7Hz,1H)、2.54(s,3H)、2.40〜2.30(m,1H)、2.27〜2.17(m,1H)、2.12〜1.98(m,1H)、1.88(dd,J=15.5,11.6Hz,1H)、1.65(dq,J=14.8,7.4Hz,1H)、1.44(dq,J=14.7,7.4Hz,1H)、0.95(t,J=7.5Hz,3H)。
DCM(5.2mL)中の2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−カルバルデヒド(860mg、4.88mmol)およびブタ−3−エン−1−オール(0.420mL、4.88mmol)の溶液を、0℃に冷却した。MsOH(3.17mL、48.8mmol)を滴下添加し、RMを室温で90分間撹拌した。DCM(30mL)を加え、続いて、飽和NaHCO3水溶液(30mL)を慎重に加えた。有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、1:0から1:1)により精製して、1.24g(78%)の所望の生成物を得た。
この反応は、Ar下で、三口フラスコで行った。乾燥DMF(25mL)中の2−(2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(1.23g、3.77mmol)の溶液に、K2CO3(1.042g、7.54mmol)を加えた。RMを、Ar/真空下に、およそ10分間で5回置き、3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(2.56mL、18.85mmol)を加え、混合物をArで1時間パージした。RMを50℃で終夜撹拌した(ホットスタート)。EtOAc(250mL)、ブライン(250mL)およびH2O(250mL)を加えた。水性層をEtOAc(250mL)で抽出した。有機層を合わせ、H2O(250mL)およびブライン(250mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、1:0から3:1)により精製して、1.38g(90%)の所望の生成物を得た。
MeOH(10mL)中の2−(トリフルオロメチル)−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリミジン(1.33g、3.26mmol)の溶液に、H2O(10mL)中のオキソン(2.89g、最小限8.14mmol)を滴下添加した。RMを室温で終夜撹拌した。さらなるMeOH(10mL)を加え、続いて、H2O(10mL)中のオキソン(2.89g、最小限8.14mmol)を滴下添加した。室温での撹拌を終夜続けた。混合物を濃縮して、MeOHの大半を蒸発させた。EtOAc(100mL)およびH2O(100mL)を加えた。有機層を、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、1:0から1:1)により精製して、1.33g(93%)の所望の生成物を得た。
乾燥THF(3.5mL)中の2−(トリフルオロメチル)−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリミジン(250mg、0.568mmol)の溶液を、−78℃に冷却し、THF(0.852mL、0.852mmol)中の1M KOt−Buを、滴下添加し、10分後、MeI(0.177mL、2.84mmol)を滴下添加した。RMを−78℃で3.5時間撹拌した。半飽和NH4Cl水溶液(およそ5滴)を加え、2分後に冷却浴から取り出した。室温で、DCM(25mL)および半飽和NH4Cl水溶液(25mL)を加えた。水性層をDCM(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。
乾燥THF(3.5mL)中の2−(トリフルオロメチル)−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリミジン(250mg、0.568mmol)の溶液を、−78℃に冷却し、THF(0.852mL、0.852mmol)中の1M KOt−Buを滴下添加し、10分後、MeI(0.177mL、2.84mmol)を滴下添加した。RMを−78℃で3.5時間撹拌した。半飽和NH4Cl水溶液(およそ5滴)を加え、2分後に冷却浴から取り出した。室温で、DCM(25mL)および半飽和NH4Cl水溶液(25mL)を加えた。水性層をDCM(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。
乾燥THF(5mL)中の2−(トリフルオロメチル)−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリミジン(384mg、0.872mmol)の溶液を、−78℃に冷却し、THF(1.308mL、1.308mmol)中の1M KOt−Buを滴下添加し、10分後、MeI(0.273mL、4.36mmol)を滴下添加した。RMを−78℃で3.5時間撹拌した。半飽和NH4Cl水溶液(およそ5滴)を加え、2分後に冷却浴から取り出した。室温で、DCM(50mL)および半飽和NH4Cl水溶液(50mL)を加えた。水性層をDCM(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[cis−rac]5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)−ピリミジン:δ=8.85(s,2H)、8.14(s,1H)、8.06(d,J=7.9Hz,1H)、7.98(d,J=7.8Hz,1H)、7.77(t,J=7.8Hz,1H)、4.62(dd,J=11.6,1.8Hz,1H)、4.24(dd,J=12.2,4.3Hz,1H)、3.73(td,J=12.4,2.1Hz,1H)、2.41(td,J=12.9,5.4Hz,1H)、2.18(t,J=12.4Hz,1H)、1.86(dt,J=13.0,2.1Hz,1H)、1.60(s,3H)、1.62〜1.53(m,1.6H)[H2Oシグナルと重複]。
[シス−rac]5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)−ピリミジン(444mg)を、Jasco SFC(Chiralcel OJ−H、MeOH/EtOH 1:1;CO2)で分離して、160mgの[シス−EN1]SC−304および145mgの[シス−EN2]SC−305を得た。
[シス−EN1]SC−304 − 分析用キラルSFC:Jasco SFC、Chiralcel OJ、5μm、250×4.6mm、40℃、2ml/分、CO2/10%MeOH:EtOH(1:1)、保持時間4.52;ee>95%
[シス−EN2]SC−305 − 分析用キラルSFC:Jasco SFC、Chiralcel OJ、5μm、250×4.6mm、40℃、2ml/分、CO2/10%MeOH:EtOH(1:1)、保持時間5.19;ee>95%
DCM(20mL)中の5−(トリフルオロメチル)ピコリンアルデヒド(3.82g、21.82mmol)の溶液を調製し、続いて、氷/水浴を施し、メタンスルホン酸(14.1mL、218mmol)を滴下添加した。続いて、3−ブテン−1−オール(2.25mL、26.2mmol)を加えた。RMを室温で3時間撹拌し、10%K3PO4水溶液(300mL)に注いだ。いくらかの氷およびDCM(300mL)を加えることにより2つの透明な相系を得た。相を分離し、水性層をDCM(50mL)で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥させ(ブライン&Na2SO4)、真空で濃縮した。残渣を、DCM(5mL)に溶解し、ヘプタン(200mL)を加え、続いてDCMを真空で蒸発させた。粉砕、続いて空気乾燥により、5.25g(59%、純度80%)の所望の生成物をオフホワイト固体として得た。
2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(5.10g、12.5mmol)を乾燥MeCN(125mL)に溶解し、30分間にわたるN2パージにより、溶液を脱気した。K2CO3(4.33g、31.4mmol)を加え、続いて3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(4.17mL、31.4mmol)を加えた。RMを50℃で終夜激しく撹拌した。続いて、RMをEtOAc(125mL)およびシリカ(5g)と混合した。綿栓で濾過し、残渣をEtOAc(3×30mL)で洗浄し、続いて真空で濃縮した。濃縮物の残渣を、DCM(100mL)と混合した。シリカ(20g)を加え、混合物を真空で濃縮した。残渣をシリカカラム上に載せ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、95:5から7:3)に使用して、4.98g(97%)の所望の生成物を透明な油状物として得た。
5−(トリフルオロメチル)−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(4.90g、12.0mmol)をMeOH(120mL)に溶解した。水浴を施した。オキソン(18.5g、最小限52.0mmol)をH2O(70mL)にほぼ完全に溶解し、濁った溶液を一部ずつ加えた。RMを室温で3時間激しく撹拌した。H2O(20mL)中のオキソン(4.55g、最小限12.8mmol)の濁った溶液を調製し、RMに加え、続いて、MeOH(15mL)に加えた。RMを室温で1時間激しく撹拌した。MeOHの大部分を回転蒸発によりRMから除去した。生じた懸濁液を、H2O(350mL)およびEtOAc(350mL)と混合して、2つの透明な相系を得た。層を分離し、水性層をEtOAc(50mL)で抽出した。有機層を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させた(ブラインおよびNa2SO4)。真空で濃縮し、続いてヘプタン(100mL)で粉砕した。濾過し、空気乾燥させ、続いて温MeOH(25mL)から結晶化させて、3.04g(57%)の所望の生成物を白色固体として得た。
乾燥THF(25mL)中の5−(トリフルオロメチル)−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(2.00g、4.55mmol)の溶液を調製し、温度を−78℃に低下させた。THF(6.83mL、6.83mmol)中の1M LiHMDSの溶液を滴下添加し、RMを−78℃で10分間撹拌した。MeI(0.569mL、9.10mmol)を滴下添加し、続いて、RMを−78℃で1時間撹拌した。RMを冷却浴中で放置した。結果として、温度を−78℃で数時間維持し、続いて、温度を室温へと、終夜徐々に上昇させた。続いて、RMを1M KHSO4水溶液(150mL)、いくらかの氷およびEtOAc(200mL)と合わせて、2つの相系を得た。層を分離し、水性層をEtOAc(50mL)で抽出した。有機層を合わせたものを、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させた(ブラインおよびNa2SO4)。真空で濃縮し、続いてフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、1:0から3:1)にかけて、1.55g(75%)の[シス−rac]2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)−ピリジンおよび0.4g(19%)の[トランス−rac]2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)−ピリジンを得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[cis−rac]2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)−ピリジン:δ=8.80〜8.72(m,1H)、8.12(s,1H)、8.05(d,J=7.9Hz,1H)、8.00〜7.92(m,2H)、7.74(t,J=7.8Hz,1H)、7.64(d,J=8.2Hz,1H)、4.60(dd,J=9.5,4.5Hz,1H)、4.25(ddd,J=11.9,5.3,1.2Hz,1H)、3.77(td,J=12.4,2.2Hz,1H)、2.40(td,J=12.9,5.4Hz,1H)、2.13〜2.00(m,2H)、1.66〜1.60(m,1H)、1.59(s,3H)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[trans−rac]2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)−ピリジン:δ=8.82(s,1H)、8.23(s,1H)、8.17(d,J=7.9Hz,1H)、8.01〜7.91(m,2H)、7.79(t,J=7.8Hz,1H)、7.62(d,J=8.2Hz,1H)、5.42(dd,J=11.4,2.2Hz,1H)、4.47(td,J=12.2,2.6Hz,1H)、4.11(ddd,J=11.8,5.6,1.5Hz,1H)、2.66(dt,J=15.3,2.2Hz,1H)、2.43(dq,J=15.3,2.0Hz,1H)、1.87(ddd,J=15.4,12.5,5.7Hz,1H)、1.70(dd,J=15.4,11.5Hz,1H)、1.23(s,3H)。
[シス−rac]2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)−ピリジン(600mg、1.323mmol)を、分取キラルLC(IC−カラム、ヘプタン/i−PrOH、9:1)にかけた。生成物を乾燥させて、225mg(38%)の[シス−EN1]SC−308および215mg(36%)の[シス−EN2]SC−309を得た。
[シス−EN1]SC−308 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/iPrOH 95/5、保持時間14.847;ee>95%/比旋光度[α]27.6 D−35.5°(c 0.96;MeOH)。
[シス−EN2]SC−309 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/iPrOH 95/5、保持時間26.630;ee>95%/比旋光度[α]27.7 D+34.8°(c 0.91;MeOH)。
[トランス−rac]2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)−ピリジン(0.4g、0.882mmol)を分取キラルLC(IC−カラム、ヘプタン/i−PrOH、9:1)にかけて、142mg(36%)の[トランス−EN1]SC−310および144mg(36%)の[トランス−EN2]SC−311を得た。
[トランス−EN1]SC−310 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/iPrOH 95/5、保持時間8.776;ee>95%
[トランス−EN2]SC−311 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/iPrOH 95/5、保持時間13.639;ee>95%
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[cis−rac]3−[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2−メチル−ピリジン:δ=8.44(d,J=4.8Hz,1H)、8.12(s,1H)、8.04(d,J=7.9Hz,1H)、7.96(d,J=7.7Hz,1H)、7.78〜7.68(m,2H)、7.18(dd,J=7.8,4.8Hz,1H)、4.61(m,1H)、4.15(dd,J=12.0,5.2Hz,1H)、3.71(t,J=12.3Hz,1H)、2.52(s,3H)、2.28(td,J=12.8,5.2Hz,1H)、2.18〜1.95(m,5H)、1.71(d,J=13.1Hz,1H)、1.19(t,J=7.5Hz,3H)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[trans−rac]3−[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2−メチル−ピリジンSC−314:δ=8.44(dd,J=4.8,1.7Hz,1H)、8.18(s,1H)、8.11(d,J=7.9Hz,1H)、7.96(d,J=7.8Hz,1H)、7.82〜7.72(m,2H)、7.17(dd,J=7.8,4.8Hz,1H)、5.50(dd,J=11.6,2.1Hz,1H)、4.49(td,J=12.2,2.8Hz,1H)、4.12(dd,J=11.8,4.7Hz,1H)、2.69(s,3H)、2.34(d,J=15.4Hz,1H)、2.17〜1.93(m,2H)、1.67〜1.41(m,3H)、0.94(t,J=7.4Hz,3H)。
[シス−rac]3−[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2−メチル−ピリジン(172mg、0.416mmol)を分取キラルLC(IC−カラム、ヘプタン/EtOH、90:10)にかけて、[シス−EN1]SC−312(67mg、39%)および[シス−EN2]SC−313(63mg、37%)を得た。
[シス−EN1]SC−312 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH 80/20、保持時間16.332;ee>95%
[シス−EN2]SC−313 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH 80/20、保持時間21.846;ee>95%
DCM(20mL)中の6−(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒド(3.50g、20.0mmol)およびブタ−3−エン−1−オール(1.72mL、20.0mmol)の溶液に、メタンスルホン酸(13.0mL、200mmol)を、氷浴中で冷却しながら滴下添加した。RMを室温で4時間撹拌し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、フェーズセパレーターで分離した。有機層をDCMでさらに希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣の結晶化(EtOAc/ヘプタン)により、生成物(3.48g、54%)が白色結晶として得られた。母液の濃縮および残渣の結晶化(EtOAc/ヘプタン/i−Pr2O)により、生成物の別の産出物(1.73g、27%)が白色結晶として得られた。結晶を合わせて、所望の生成物(5.21g、80%)を得た。
2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(4.19g、12.9mmol)を乾燥DMF(40mL)に溶解し、N2バブリングにより溶液を1時間脱気した。K2CO3(4.45g、32.2mmol)を加え、続いて3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(3.43mL、25.8mmol)を加えた。RMを50℃で終夜激しく撹拌し、氷水(400mL)に注ぎ、続いてEtOAc(200mL)を加えた。層を分離し、水性層をEtOAc(50mL)で抽出した。有機層を合わせたものを、H2O(50mL)で洗浄し、乾燥させ(ブラインおよびNa2SO4)、真空で濃縮した。残渣を、DCM(3mL)と混合し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、95:5から7:3)に使用して、所望の生成物(5.19g、99%)を透明な油状物として得た。
2−(トリフルオロメチル)−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(5.19g、12.7mmol)を、MeOH(120mL)に溶解した。水浴を施した。オキソン(19.6g、最小限55.1mmol)をH2O(70mL)にほぼ完全に溶解し、濁った溶液を一部ずつ加えた。加えている間に、温度の上昇を観察し、温度を25℃未満で維持した。RMを室温で4時間激しく撹拌した。MeOHの大部分を真空で除去した。生じた懸濁液をH2O(350mL)およびEtOAc(350mL)と混合して、2つの透明な相系を得た。層を分離し、水性層をEtOAc(50mL)で抽出した。有機層を合わせたものを、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(ブラインおよびNa2SO4)、真空で濃縮した。ヘプタン(100mL)で粉砕し、空気乾燥させることにより、所望の生成物(4.99g、89%)を白色固体として得た。
ステップ4は、以下に記載するように2バッチで実行した:
乾燥THF(4mL)中の2−(トリフルオロメチル)−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(600mg、1.37mmol)の溶液に、Ar下でアセトン/ドライアイス浴で冷却しながら、KOt−Bu(230mg、2.05mmol)を一部ずつ加えた。RMを5分間撹拌した後で、まだアセトン/ドライアイス浴で冷却しながら、MeI(0.171mL、2.73mmol)をRMに加えた。まだアセトン/ドライアイス浴で冷却しながら、RMを30分間撹拌した。RMを室温に温め、DCMで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、95:5→1:1)にかけた。残渣の結晶化(EtOAc/ヘプタン)により、不純生成物が得られた。結晶および母液を合わせ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、94:6→34:66)により精製し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、95:5から1:1)により、[シス−rac]5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)−ピリジン SC−306(95mg、15%)を得た。次いで、同じく得られた不純生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、95:5〜1:1)によりさらに精製し、MeOHおよびペンタンと同時に蒸発させて、[トランス−rac]5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)−ピリジン SC−307(173mg、28%)を得た。
乾燥THF(15mL)中の2−(トリフルオロメチル)−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(1.00g、2.28mmol)の溶液を調製し、温度を−78℃に低下させた。THF(3.41mL、3.41mmol)中の1M KOt−Buの溶液を滴下添加し、RMを−78℃で10分間撹拌した。MeI(0.285mL、4.55mmol)を滴下添加し、続いて、RMを−78℃で1時間撹拌した。フラスコを冷却浴中で放置した。結果として、温度を−78℃で数時間維持し、続いて、温度を室温へと徐々に上昇させ、室温で終夜撹拌した。RMを、1M KHSO4水溶液(75mL)、いくらかの氷およびEtOAc(100mL)と合わせて、2つの相系を得た。層を分離し、水性層をEtOAc(25mL)で抽出した。有機層を合わせたものを、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(ブラインおよびNa2SO4)、真空で濃縮した。残渣を、DCM(5mL)に溶解して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、95:5〜6:4)に使用した。生成物をEtOAc(200mL)に溶解し、溶液を1M Na2S2O3水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(ブラインおよびNa2SO4)、真空で濃縮した。残渣を、DCM(3mL)に溶解し、続いてヘプタン(15mL)を加え、真空で濃縮した。残渣をペンタン(20mL)中で粉砕した。濾過および乾燥により、566mg(54%)の[シス−rac]5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)−ピリジン SC−306を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[cis−rac]5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)−ピリジンSC−306:δ=8.62(d,J=1.6Hz,1H)、8.13(s,1H)、8.05(d,J=7.9Hz,1H)、7.97(d,J=7.8Hz,1H)、7.88(dd,J=8.1,1.7Hz,1H)、7.75(t,J=7.8Hz,1H)、7.70(d,J=8.1Hz,1H)、4.58(dd,J=11.6,1.8Hz,1H)、4.26〜4.17(m,1H)、3.73(td,J=12.4,2.2Hz,1H)、2.39(td,J=12.9,5.4Hz,1H)、2.16(t,J=12.3Hz,1H)、1.80(dt,J=13.0,2.2Hz,1H)、1.61〜1.58(m,1H)、1.59(s,3H)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[trans−rac]5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)−ピリジンSC−307:δ=8.74(s,1H)、8.17(s,1H)、8.12(d,J=7.9Hz,1H)、7.99(d,J=7.8Hz,1H)、7.89(d,J=6.8Hz,1H)、7.80(t,J=7.8Hz,1H)、7.69(d,J=8.1Hz,1H)、5.38(d,J=9.9Hz,1H)、4.45(td,J=12.5,2.4Hz,1H)、4.10(dd,J=11.9,4.9Hz,1H)、2.54(d,J=15.3Hz,1H)、2.27(d,J=15.4Hz,1H)、1.86(ddd,J=15.5,12.8,5.7Hz,1H)、1.65〜1.52(m,1H)、1.25(s,3H)。
[シス−rac]5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)−ピリジン SC−306(556mg)を、Jasco SFC(Chiralcel OJ−H、MeOH/EtOH 1:1;CO2)で分離して、220mgの[シス−EN1]SC−315および214mgの[シス−EN2]SC−316を得た。
[シス−EN1]SC−315 − 分析用キラルSFC:Jasco SFC、Chiralcel OJ、5μm、250×4.6mm、40℃、2ml/分、CO2/10%MeOH:EtOH 1:1、保持時間3.56;ee>95%
[シス−EN2]SC−316 − 分析用キラルSFC:Jasco SFC、Chiralcel OJ、5μm、250×4.6mm、40℃、2ml/分、CO2/10%MeOH:EtOH 1:1、保持時間4.34;ee>95%
DCM(35mL)中の2,6−ジメチルニコチンアルデヒド(4.87g、36.0mmol)およびブタ−3−エン−1−オール(3.10mL、36.0mmol)の溶液を、NaCl/氷浴中で−16℃に冷却した。MsOH(23.4mL、360mmol)をシリンジで20分間かけて徐々に加え、温度を−10℃未満に維持した。RMを、H2O(約300mL)中のNa2CO3(38.2g、360mmol)の冷却した溶液に注ぎ、生成物をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/アセトン、7:3から4:6)を使用して生成物を精製して、所望の生成物(5.86g、57%)を褐色油状物として得た。
乾燥DMF(60mL)中の2−(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(3g、10.51mmol)の溶液を、1分間真空にすることにより脱気し、次いでフラスコをArで再度満たした。この手順を5回繰り返し、その後Cs2CO3(8.56g、26.3mmol)および3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(3.49mL、26.3mmol)を加えた。脱気の手順を2回行い、アルゴン下にて80℃で、混合物を引き続き2時間撹拌した。加熱を止め、撹拌を室温で16時間続けた。RMを飽和NaHCO3水溶液(50mL)に注ぎ、生成物をEtOAc/i−Pr2O(1/1、v/v、2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、1:0から4:6)を使用して生成物を精製して、所望の生成物(2.89g、74%)を薄黄色油状物として得た。
MeOH(115mL)中の2,6−ジメチル−3−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(2.89g、7.87mmol)の溶液に、H2O(80mL)中のオキソン(4.84g、最小限13.6mmol)の溶液を加え、懸濁液を室温で30分間撹拌した。MeOHを真空で留去した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し、生成物をi−Pr2O/EtOAc(1/1、v/v、250mL)で抽出した。有機層を、飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、所望の生成物(2.95g、94%)を白色固体として得た。
乾燥THF(15mL)中の2,6−ジメチル−3−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(2g、5.01mmol)の溶液に、アルゴン下にて−78℃でTHF(15.02mL、15.02mmol)中の1M KO−tBuを10分間かけて滴下添加した。混合物を、30分間撹拌した。ヨウ化エチル(2.0mL、25.04mmol)を滴下添加し、撹拌を−78℃で4時間続けた。THF(15.02mL、15.02mmol)中のさらなる1M KOt−Buをシリンジで徐々に加え、混合物を−78℃で30分間撹拌した。ヨウ化エチル(1.6mL、20.03mmol)を1分間かけて滴下添加し、撹拌を続け、室温まで徐々に72時間温めた。RMを飽和NaHCO3水溶液(50mL)で希釈し、生成物をEtOAc/i−Pr2O(1/1、v/v、2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)、1M Na2S2O3水溶液(2×50mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、9:1→3:7)を使用して生成物を精製して、不純[トランス−rac]3−[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2,6−ジメチル−ピリジン SC−319および905mg(42%)の[シス−rac]3−[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2,6−ジメチル−ピリジンを得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、9:1→3:7)をさらに使用して、不純[トランス−rac]3−[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2,6−ジメチル−ピリジン SC−319を精製して、(383mg、17%)の純粋[トランス−rac]3−[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2,6−ジメチル−ピリジン SC−319を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[cis−rac]3−[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2,6−ジメチル−ピリジン:δ=8.12(s,1H)、8.03(d,J=7.9Hz,1H)、7.95(d,J=7.8Hz,1H)、7.74(t,J=7.9Hz,1H)、7.59(d,J=8.0Hz,1H)、7.03(d,J=8.0Hz,1H)、4.58(dd,J=9.6,3.6Hz,1H)、4.14(dd,J=11.8,4.7Hz,1H)、3.71(td,J=12.3,1.8Hz,1H)、2.50(d,J=13.6Hz,6H)、2.26(td,J=12.9,5.3Hz,1H)、2.17〜1.91(m,4H)、1.71(d,J=13.3Hz,1H)、1.18(t,J=7.5Hz,3H)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[trans−rac]3−[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2,6−ジメチル−ピリジンSC−319:δ=8.18(s,1H)、8.10(d,J=7.9Hz,1H)、7.96(d,J=7.8Hz,1H)、7.76(t,J=7.8Hz,1H)、7.64(d,J=7.9Hz,1H)、7.02(d,J=7.9Hz,1H)、5.47(dd,J=11.6,2.0Hz,1H)、4.48(td,J=12.2,2.7Hz,1H)、4.10(dd,J=11.7,5.1Hz,1H)、2.65(s,3H)、2.52(s,3H)、2.29(d,J=15.4Hz,1H)、2.16〜2.06(m,1H)、2.06〜1.93(m,1H)、1.60(dd,J=15.4,11.6Hz,1H)、1.54〜1.44(m,2H)、0.94(t,J=7.4Hz,3H)。
[シス−rac]3−[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2,6−ジメチル−ピリジン(300mg、0.702mmol)を、分取キラルLC(IC−カラム、ヘプタン/EtOH、9:1)にかけて、131mg(43%)の[シス−EN1]SC−317および126mg(42%)の[シス−EN2]SC−318を得た。
[シス−EN1]SC−317 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH 80/20、保持時間13.219;ee>95%
[シス−EN2]SC−318 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH 80/20、保持時間16.495;ee>95%
[シスrac]2−メチル−6−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(350mg、0.847mmol)を、分取キラルLC(OD−カラム、ヘプタン/EtOH、95:5)にかけ、MeCN/H2O(3/1、v/v、2mL)を使用して生成物を凍結乾燥して、130mg(37%)の[シス−EN1]SC−323および127mg(36%)の[シス−EN2]SC−324を得た。
[シス−EN1]SC−323 − 分析用キラルHPLC:chiralpak OD−H(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH 90/10、保持時間6.670;ee>95%
[シス−EN2]SC−324 − 分析用キラルHPLC:chiralpak OD−H(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH 90/10、保持時間9.340;ee>95%
SC−325:最初に溶出した鏡像異性体:[シス−EN1]SC−325
SC−326:2番目に溶出した鏡像異性体:[シス−EN2]SC−326
DCM(30mL)中の5−シクロプロピルピラジン−2−カルバルデヒド(4.80g、32.4mmol)の溶液を調製し、続いて、氷/水浴を施し、MsOH(21.04mL、324mmol)を滴下添加した。引き続き、3−ブテン−1−オール(3.35mL、38.9mmol)を滴下添加した。RMを0℃で1.5時間撹拌した。飽和Na2CO3水溶液(400mL)を氷/水浴に浸した。RMを分液漏斗に移し、撹拌し冷やしたNa2CO3溶液に滴下添加した。温度を15℃未満に維持した。続いて、DCM(125mL)およびH2O(100mL)を加え、引き続き、相を分離した。水性層をDCM(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせたものを、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(ブライン2回&Na2SO4)、濃縮して9.59g(99%)の所望の生成物を褐色油状物として得た。
乾燥MeCN(300mL)中の2−(5−シクロプロピルピラジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(9.59g、32.1mmol)の溶液を、1時間N2バブリングすることにより脱気した。K2CO3(7.55g、54.6mmol)を加え、続いて3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(7.27mL、54.6mmol)を加えた。RMを50℃で終夜撹拌した。EtOAc(100mL)およびシリカ(10g)を加え、続いて、綿栓で濾過した。残渣をEtOAc(2×100mL)で洗浄し、濾液を合わせたものを濃縮した。残渣をDCM(100mL)と混合した。シリカ(40g)を加え、混合物を濃縮した。残渣をシリカカラム上に載せ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、100:0から7:3)に使用して、7.62g(62%)の所望の生成物を無色油状物として得た。
2−シクロプロピル−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピラジン(7.60g、19.98mmol)を、MeOH(200mL)に溶解した。氷/水浴を施した。オキソン(30.7g、最小限86.3mmol)を、H2O(100mL)にほぼ完全に溶解し、濁った溶液を一部ずつ加えた。加えている間に、温度の上昇を観察し、温度を15℃未満に維持した。反応混合物を、室温で2時間激しく撹拌した。MeOHの大部分を回転蒸発によりRMから除去した。生じた懸濁液を、H2O(500mL)およびEtOAc(500mL)と混合して、白色固体の2つの相系を得た。層をデカントし、分離した。水性層を、白色固体と合わせ、EtOAc(100mL)と混合した。層をデカントし、分離した。有機層を合わせたものを、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(ブラインおよびNa2SO4)、濃縮した。残渣を、DCM(100mL)に溶解し、濃縮した。残渣を、DCM(10mL)に溶解し、続いてMeOH(100mL)を加え、濃縮した。残渣を、加熱することによりMeOH(20mL)に溶解した。室温へと冷却して結晶化を始めた。濾過し、MeOH(3×10mL)で洗浄し、吸引することにより乾燥させると、5.72g(69%)の所望の生成物が白い粉末として得られた。
乾燥THF(20mL)中の2−シクロプロピル−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピラジン(1.50g、3.64mmol)の溶液を調製した。温度を−78℃に低下させ、THF(5.46mL、5.46mmol)中の1M KOt−Buを滴下添加し、RMを10分間撹拌した。MeI(0.455mL、7.27mmol)を滴下添加し、続いて、RMを−78℃で数時間撹拌し、続いて、温度を室温へと徐々に上昇させ、室温で終夜撹拌した。RMを、1M KHSO4水溶液(100mL)およびEtOAc(120mL)と合わせて、2つの相系を得た。層を分離し、水性層をEtOAc(25mL)で抽出した。有機層を合わせたものを、1M Na2S2O3水溶液(30mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(ブラインおよびNa2SO4)、続いて濃縮した。残渣をDCM(3mL)に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、9:1から65:35)に使用した。これにより、2つの分画を得て、第1の分画は、この実験でさらなる精製に使用した。第2の分画は、収集して、0.90g(58%)の[シスrac]2−シクロプロピル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピラジンを白色固体として得た。上記第1の分画をDCM(0.7mL)に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、95:5から4:1)に使用した。生成物をMeCN(10mL)に溶解し、続いて濃縮した。残渣を、MeCN(2mL)に溶解し、続いて、H2O(2mL)を加え、凍結乾燥して、117mg(7%)の[トランスrac]2−シクロプロピル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピラジン SC−328を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)、[cisラセミ体]2−シクロプロピル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピラジン:δ8.52〜8.46(m,1H)、8.36(d,J=1.3Hz,1H)、8.13(s,1H)、8.05(d,J=7.9Hz,1H)、7.94(d,J=7.8Hz,1H)、7.73(t,J=7.8Hz,1H)、4.54(dd,J=11.6,2.2Hz,1H)、4.22(dd,J=11.5,4.7Hz,1H)、3.74(td,J=12.3,2.1Hz,1H)、2.37(td,J=12.8,5.4Hz,1H)、2.17(t,J=12.3Hz,1H)、2.06(p,J=6.5Hz,1H)、1.94(dt,J=12.9,2.2Hz,1H)、1.65〜1.55(m,9.6H)[+H2O]、1.07(d,J=6.7Hz,4H)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[trans rac]2−シクロプロピル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピラジンSC−328:δ8.51(s,1H)、8.41(d,J=1.3Hz,1H)、8.19(s,1H)、8.13(d,J=7.7Hz,1H)、7.96(d,J=7.7Hz,1H)、7.77(t,J=7.8Hz,1H)、5.35(dd,J=11.4,2.5Hz,1H)、4.44(td,J=12.2,2.5Hz,1H)、4.13〜4.03(m,1H)、2.52(d,J=15.4Hz,1H)、2.36(d,J=15.3Hz,1H)、2.14〜2.03(m,1H)、1.98〜1.82(m,2H)、1.24(s,3H)、1.06(d,J=7.0Hz,4H)。
[シスrac]2−シクロプロピル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピラジン(300mg、0.703mmol)を、分取キラルLC(IC−カラム、ヘプタン/EtOH 9:1)にかけた。2つの生成物をEtOAc(20mL)に溶解し、続いて濃縮した。残渣をDCM(5mL)に溶解し、ヘプタン(30mL)に加え、続いて濃縮した。残渣をヘプタン(10mL)に懸濁し、濾過し、吸引することにより乾燥させると、114mg(38%)の[シス−EN1]SC−327および101mg(34%)の[シス−EN2]SC−329が得られた。
[シス−EN1]SC−327 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH 80/20、保持時間8.057;ee>95%
[シス−EN2]SC−329 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH 80/20、保持時間11.174;ee>95%
EtOAc(130mL)中の4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸(7g、50.0mmol、1eq)の脱気した溶液に、パラジウム/炭素(0.700g,10重量%)を加え、混合物をArで再度完全に脱気し、H2下でpaar振とう機で16時間撹拌した。反応をTLCによりモニターした。RMをセライトベッドで濾過し、有機部分を減圧下で濃縮して、粗4−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸(3.8g、53%)を白色固体として得て、これを、さらに精製せずに次のステップに使用した。
THF(100mL)中の4−オキソテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸(3g、20.54mmol、1eq)の撹拌した溶液に、0℃で、ボランジメチルスルホキシド(18.24g、240mmol、12eq)を徐々に加え、混合物を6時間還流させながら撹拌した。反応をTLCによりモニターした。RMを0℃で徐々に水でクエンチし、セライトベッドで濾過し、有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を固体として得た。この固体を30%i−PrOH/CHCl3でさらに洗浄した。有機溶媒を減圧下で蒸発させて、粗2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(2g、74%)を薄褐色液体として得た。
DCM(130ml)中の2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(7.0g、53mmol、1eq)の溶液に、TEA(8.8mL、63.6mmol、1.2eq)およびDMAP(0.258g、2.1mmol、0.04eq)を加え、続いて、0℃で第三級ブチルシリルクロリド(6.3g、42.4mmol、0.8eq)を加えた。次いで、RMを室温で12時間撹拌した。RMをDCM(200mL)で希釈し、水(3×100mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をCCにより精製して、純粋2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(3.5g、27%)を薄黄色液体として得た。
DCM(50mL)中の2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(2.6g、10.5mmol、1eq)の溶液に、TEA(4.3mL、30mmol、3eq)を加え、続いて、0℃でメタンスルホニルクロリド(1.55mL、20mmol、1eq)を加えた。次いで、RMを同一の温度で1時間撹拌した。RMをDCM(100mL)で希釈し、水(3×50mL)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(2.8g、82%)を黄色液体として得て、これを、さらに精製せずに次のステップに使用した。
DMF(100mL)中の2−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(3.5g、10.8mmol、1eq)の撹拌した溶液に、3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(2.8g、15.7mmol、1.5eq)、K2CO3(2.76g、20mmol、2eq)を加え、混合物を、12時間70℃に加熱した。反応をTLCによりモニターした。RMを、EtOAc(50mL)で希釈し、水(2×20mL)および飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。有機溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーnt(flash chromatography nt)により精製して、純粋tert−ブチルジメチル((4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)シラン(2g、47%)を薄黄色液体として得た。
MeCN(72mL)および水(24mL)の(3:1)混合物中のtert−ブチルジメチル((4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)シラン(2.2g、5.41mmol,1eq)の撹拌した溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(3.47g、16.1mmol、2eq)を加え、続いて、0℃で塩化ルテニウム(III)水和物(0.022g、0.106mmol、0.02eq)を加えた。RMを室温で10分間撹拌した。反応をTLCによりモニターし、これをEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×50mL)およびブライン(50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧させて濃縮して、粗生成物を得、これをCCにより精製して、純粋tert−ブチルジメチル((4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)シラン(1.7g、74%)をオフホワイト固体として得た。
THF(80mL)中のtert−ブチルジメチル((4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)シラン(2.5g、5.70mmol,1eq)の撹拌した溶液に、NaHMDS(11.4mL、11.4mmol、2eq)を加え、続いて、−78℃で15−クラウン−5(2.5g、11.36mmol、2eq)を加えた。反応を20分間続けた。MeIを加え、RMを−78℃で45分間保ち、次いで、室温まで温め、12時間さらに撹拌した。反応をTLCによりモニターし、これをEtOAc(100mL)で希釈し、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをCCによりさらに精製して、純粋tert−ブチルジメチル((4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)シラン(1.3g、52%)を、薄黄色固体として得た。
THF(20mL)中のtert−ブチルジメチル((4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)シラン(0.83g、1.8mmol、1eq)の冷却し(0℃)、撹拌した溶液に、TBAF溶液(4.5mL、4.5mmol、2.5eq)を加えた。RMを室温で30分間撹拌した。反応をTLCによりモニターし、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをCCにより精製して、純粋(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノール(0.58g、94%)を白色固体として得た。
H2O(14.2mL)中のCrO3(7.39g、73.96mmol、5.0eq)の冷却した(0℃)溶液に、H2SO4(7.7mL)を、激しく撹拌しながら滴下添加した。この新しく調製した溶液(ジョーンズ試薬)を、0℃で、アセトン中の(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノールに徐々に加え、次いで、RMを室温で1時間撹拌した。RMを氷水に注ぎ、EtOAc(400mL)で希釈し、水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、有機部分をNa2SO4で脱水し、濃縮して、純粋4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸(4.0g、77%)をオフホワイト固体として得た。
乾燥THF(102mL)中の4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸(4.0g、11.36mmol)およびTEA(4.74mL、34.09mmol、3.0eq)の溶液に、−10℃でTHF(51mL)中のエチルクロロホルメート(2.16mL、22.72mmol、2.0eq.)を加えた。RMを0℃で1時間撹拌し、次いで室温でさらに1時間撹拌した。次いでアンモニアガスをRMに30分間パージした。RMをDCM(100mL)で希釈し、固体残渣を濾別した。有機層を水(50mL)、飽和NaHCO3溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をヘキサンで粉砕して、十分に純粋な所望の4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキサミド(3.0g、75%)をオフホワイト固体として得た。
乾燥DMF(5.3mL)中の4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキサミド(1.5g、4.27mmol)の溶液に、0℃で塩化シアヌル(0.788g、4.27mmol、1.0eq)を加え、次いで、RMを室温で2時間撹拌した。RMを水で希釈し(100mL)、EtOAc(2×150mL)で抽出した。有機層を分離し、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、残渣をCCにより精製して、4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボニトリル(0.6g、42%)をオフホワイト固体として得た。
ジオキサン(10mL)中の4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボニトリル(1.2g、3.6mmol)の溶液を、室温で1,4−ジオキサン(10ml)中の塩酸ヒドロキシルアミン(0.375g、5.4mmol、1.5eq.)およびTEA(1.0ml、7.2mmol、2eq.)の十分に撹拌した溶液に加え、次いで、RMを加熱して、3時間還流させた。RMを減圧下で濃縮し、残渣をCCにより精製して、(Z)−N’−ヒドロキシ−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシイミドアミド(1.0g、76%)をオフホワイト固体として得た。
ジクロロメタン(10mL)中の(Z)−N’−ヒドロキシ−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシイミドアミド(0.6g、1.63mmol)の撹拌した溶液に、N2下にて0℃でTEA(0.68mL、4.91mmol、3.0eq)を加えた。次いで、0℃で、塩化シクロプロピルカルボニル(0.134mL、1.47mmol、0.9eq[10mLのDCM中に溶解した])を滴下添加し、生じたRMを0℃で2時間撹拌した。RMを水で希釈し(50mL)、DCMで抽出し(2×50mL)、合わせた有機部分をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、残渣をCCにより精製して、(Z)−N’−((シクロプロパンカルボニル)オキシ)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシイミドアミド(0.6g、84%)をオフホワイト固体として得た。
乾燥トルエン(50mL)中の(Z)−N’−((シクロプロパンカルボニル)オキシ)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシイミドアミド(1.0g、2.3mmol)の溶液を加熱して、48時間還流させた。RMを減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをCCにより精製して、ジアステレオマー(0.8g、83%、オフホワイト固体として)の混合物を得た。逆相分取HPLC法により、ジアステレオマーの分離を行った。主要な異性体を、シスジアステレオマーとして特徴づけた。
シス異性体(SC−110、SC−111):1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.07〜1.10(2H)、1.23〜1.26(2H)、1.45〜1.47(4H)、1.71〜1.75(1H)、2.04〜2.10(1H)、2.18〜2.24(1H)、2.30〜2.34(1H)、3.67〜3.72(1H)、3.67〜3.72(1H)、3.94〜3.99(1H)、4.74〜4.78(1H)、7.94〜7.99(1H)、8.03(s,1H)、8.16〜8.19(1H)、8.22〜8.24(1H)。
SC−110:(0.162g、オフホワイト固体、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−111(0.119g、オフホワイト固体、2番目に溶出した鏡像異性体)。
ステップ1:(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチルメタンスルホネート
DCM(35mL)中の(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノール(1.5g、4.4mmol、1eq)の溶液に、TEA(1.9mL、12.87mmol、3eq)を加え、続いて、0℃で、メタンスルホニルクロリド(0.64mL、8.2mmol、1.5eq)を加えた。次いで、RMを同一の温度で1時間撹拌した。反応をTLCによりモニターした。RMをDCM(50mL)で希釈し、水(3×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチルメタンスルホネート(1.28g、82%)を黄色液体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
DMF(10mL)中の6−メチル−ピリジン−3−オール(0.518g、4.7mmol,1eq)の撹拌した溶液に、N2下にて0℃でNaH(ミネラル油中60%)(0.259g、6.49mmol、1.5eq)を一部ずつ加え、室温で30分間撹拌した。RMを再度0℃に冷却し、(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチルメタンスルホネート(1.8g、4.3mmol、1.0eq)(10mLのDMFに溶解した)を加えた。RMを室温で16時間撹拌した。反応の完了後、これを砕氷でクエンチし、EtOAc(200mL)で希釈した。有機層を分離し、冷水(3×20mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCCにより精製して、純粋2−メチル−5−[[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−メトキシ]−ピリジン(0.45g、75%)を白色固体として得た。
トランス異性体(SC−114):1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.15(s,3H)、1.57〜1.63(1H)、1.71〜1.80(1H)、2.07〜2.09(1H)、2.13〜2.19(1H)、2.23(s,3H)、3.83〜3.87(1H)、3.98〜4.06(3H)、4.34〜4.37(1H)、7.16〜7.19(1H)、7.28〜7.31(1H)、7.94〜7.98(1H)、8.07(s,1H)、8.15〜8.16(1H)、8.20〜8.24(2H)。
シス異性体(SC−112、SC−113):1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.38〜1.42(4H)、1.58〜1.62(1H)、1.84〜1.91(1H)、1.96〜2.04(1H)、2.37(s,3H)、3.52〜3.58(1H)、3.80〜3.85(1H)、3.86〜3.93(1H)、3.95〜4.04(2H)、7.13〜7.16(1H)、7.25〜7.28(1H)、7.94〜7.99(1H)、8.03(s,1H)、8.11〜8.12(1H)、8.16〜8.18(1H)、8.22〜8.25(1H)。
SC−112:(0.123g、オフホワイト固体、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−113(0.105g、オフホワイト固体、2番目に溶出した鏡像異性体)。
ベンゼン(20mL)中の5−(トリフルオロメチル)ニコチン酸(0.5g、2.61mmol、1eq)の撹拌した溶液に、TEA(0.44mL、3.14mmol、1.2eq)を加え、続いて室温でクロロギ酸エチル(0.28mL、2.87mmol、1.1eq)を加え、1時間撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して、混合無水物を得た。これを次のステップですぐ使用した。
DCM(6mL)中の5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタノール(0.2g、1.12mmol、1eq)の撹拌した溶液に、PCC(0.364g、1.68mmol、1.5eq)を加え、混合物を、室温で16時間撹拌した。TLCにより、反応の完了が示された。次いで、反応物をセライトベッドで濾過し、濾液体積をN2で約10%に低下させて(アルデヒドは揮発性であった)、5−(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒド(150mg)を得た。この粗製物材料は、さらに精製せずに次のステップで使用した。
5−(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒド(1.5g、8.5mmol、1eq)および3−ブテン−1−オール(1.6mL、17.1mmol、2eq)の氷冷した混合物に、濃H2SO4(0.7mL)を滴下添加し、RMを室温で16時間撹拌した。TLCにより、反応の完了が示された。次いで、RMを氷に注ぎ、飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、DCMで抽出し(2×50mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCCにより精製して、2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(0.5g、24%)を黄色液体として得た。
メタンスルホニルクロリド(0.21mL、2.6mmol、1.3eq)を、DCM(20mL)中の2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(0.5g、2mmol、1eq)およびTEA(0.42mL、3mmol、1.5eq)の氷冷した溶液に加え、RMを同一の温度で2時間撹拌した。次いで、RMをH2Oでクエンチし、DCM(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濃縮して2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(0.65g)を褐色液体として得た。この粗生成物を、一切精製せずに次のステップで使用した。
DMF(15mL)中の2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(0.65g、2mmol、1eq)および3−トリフルオロメチルチオール(0.41mL、3mmol、1.5eq)の溶液に、K2CO3(1.24g、9mmol、3eq)を加え、反応物を80℃に加熱し、2時間撹拌した。次いで、RMを室温に冷却し、氷でクエンチした。水性層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、次いで、これをフラッシュCCにより精製して、3−(トリフルオロメチル)−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(0.55g、68%)を淡黄色油状物として得た。
THF:H2O(3:1)(20mL)中の3−(トリフルオロメチル)−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(0.55g、1.35mmol、1eq)の撹拌し、氷冷した溶液に、オキソン(3.31g、5.4mmol、4eq)を加え、RMを室温で1時間撹拌した。次いで、RMをH2Oで希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層を、H2O(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをフラッシュCCによりさらに精製して、3−(トリフルオロメチル)−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(0.55g、93%)を白色固体として得た。
THF(20mL)中の3−(トリフルオロメチル)−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(0.6g、1.3mmol、1eq)の撹拌した溶液に、t−BuOK(0.612g、5.4mmol、4eq)、18−クラウン−6(0.686g、2.6mmol、2eq)を加え、続いて、−78℃で、MeI(0.41mmol、6.5mmol、5eq)を加えた。反応物を徐々に室温にし、室温で2時間撹拌した。次いで、反応物をH2Oで希釈し、EtOAc(2×35mL)で抽出し、合わせた有機層をH2O(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをフラッシュCCによりさらに精製して、3−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.5g)を単一のジアステレオ異性体として得、これをNMRによりシスジアステレオマーと同定した。
シス異性体(SC−115、SC−116):1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.48〜1.51(4H)、1.87〜1.98(2H)、2.12〜2.17(1H)、3.71〜3.77(1H)、4.08〜4.12(1H)、4.74〜4.78(1H)、7.92〜7.96(1H)、8.06(s,1H)、8.11(s,1H)、8.17〜8.22(2H)。
SC−115:(0.146g、オフホワイト固体、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−116:(0.188g、オフホワイト固体、2番目に溶出した鏡像異性体)。
DMF(10mL)中の(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチルメタンスルホネート(0.5g、1.2mmol、1eq)の溶液に、6−シクロプロピル−ピリジン−3−オール(0.162g、1.2mmol、1eq)、Cs2CO3(0.97g、3.0mmol、2.5eq)を加えた、この混合物を80℃まで16時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、H2O(15mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出し、H2O(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLCにより精製して、純粋2−シクロプロピル−5−((4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)ピリジン(0.60g)を単一のジアステレオ異性体(シス)として得た。
シス異性体(SC−117、SC−118):1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):0.79〜0.80(2H)、0.84〜0.87(2H)、1.38〜1.42(4H)、1.58〜1.61(1H)、1.84〜1.90(1H)、1.96〜2.03(2H)、3.51〜3.58(1H)、3.80〜3.83(1H)、3.88〜3.93(1H)、3.95〜4.04(2H)、7.17〜7.19(1H)、7.23〜7.26(1H)、7.94〜7.99(1H)、8.03(s,1H)、8.08〜8−09(1H)、8.15〜8.18(1H)、8.22〜8.24(1H)。
SC−117:(0.045g、白色固体、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−118:(0.035g、白色固体、2番目に溶出した鏡像異性体)。
ステップ1:5−ブロモ−3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド
DMF(100mL)中の5−ブロモ−3−フルオロピコリン酸(10.0g、45.45mmol、1eq)の溶液に、室温でEDC・HCl(12.68g、81.70mmol、1.8eq)、HOBT(9.82g、72.68mmol、1.6eq)およびTEA(16.88mL、117.02mmol、2.6eq)を加えた。RMを室温で10分間撹拌した後で、MeNH(OMe)(5.66g、58.95mmol、1.3eq)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了(TLCによりモニターした)後、RMを水で希釈し(150mL)、EtOAc(3×150mL)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをCCにより精製して、5−ブロモ−3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド(6.0g、50%)を深褐色液体として得た。
THF(70mL)中の5−ブロモ−3−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド(8.0g、30.41mmol、1eq)の溶液に、−70℃で15分間、LAH溶液(THF中の1M)(15.2mL、15.2mmol、0.5eq)を加えた。反応を同一の温度でさらに2時間続けた。反応の完了(TLCによりモニターした)後、RMを飽和Na2SO4溶液でクエンチし、EtOAc(3×250mL)で抽出した。有機層を水(300mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をCCにより精製して、5−ブロモ−3−フルオロピコリンアルデヒド(5.5g、88.70%)を褐色ガムとして得た。
3−ブテン−1−オール(4.75mL、52.84mmol、2eq)および5−ブロモ−3−フルオロピコリンアルデヒド(5.5g、26.96mmol、1eq)の氷冷した混合物に、濃H2SO4(2.7mL)を滴下添加した。RMを徐々に室温に温め、16時間撹拌した。次いで、RMを氷H2Oに注ぎ、飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、DCM(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCCにより精製して、2−(5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.4g、20%)を深褐色液体として得た。
DCM(5mL)中の2−(5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.4g、5.1mmol、1eq)およびTEA(2.2mL、15.32mmol、3eq)の氷冷した溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.62mL、7.6mmol、1.5eq)を加え、RMを同一の温度で2時間撹拌した。RMをH2Oでクエンチした。水性層をDCM(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをCCにより精製して、2−(5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(1.5g、83%)を無色油状物として得た。
DMF(30mL)中の2−(5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(1.5g、4.234mmol、1eq)ヨウ化リチウム(0.56g、4.2mmol)および3−トリフルオロメチルチオール(0.9mL、6.352mmol、1.5eq)の溶液に、K2CO3(1.75g、12.70mmol、3eq)を加えた。RMを80℃で2時間撹拌した。次いで、RMを室温に冷却し、次いで、氷でクエンチした。水性層をEtOAc(2×150mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、次いで、これをCCにより精製して、5−ブロモ−3−フルオロ−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(1.3g、72%)を淡黄色油状物として得た。
THF:H2O(3:1)中の5−ブロモ−3−フルオロ−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(1.4g、3.2mmol、1eq)の撹拌し、氷冷した溶液に、オキソン(7.8g、12.83mmol、4eq)を加え、RMを室温で2時間撹拌した。完了後、RMを蒸発させ、残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをCCによりさらに精製して、5−ブロモ−3−フルオロ−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(1.0g、88%)を白色固体として得た。
乾燥THF(20mL)中の5−ブロモ−3−フルオロ−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(0.35g、0.74mmol、1eq)の撹拌した溶液に、Ar下にて−78℃で、t−BuOK(0.33g、2.9mmol、4eq)および18−クラウン−6(0.78g、2.9mmol、4eq)を加え、5分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(0.53g、3.7mmol、4eq)を同一の温度で加え、混合物を1時間撹拌した。RMを室温で1時間撹拌した。RMを水でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをCCによりさらに精製して、5−ブロモ−3−フルオロ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(0.68g、62%)をオフホワイト固体として得た。
DMSO(10mL)中の5−ブロモ−3−フルオロ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(0.68g、1.41mmol、1eq)の撹拌した溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム(0.14g、1.41mmol、1.2eq)を加え、L−プロリンナトリウム塩(0.038g、0.281mmol、0.2eq)を加えた。RMを10分間脱気し、次いで、CuI(0.028g、0.15mmol、0.1eq)を加え、RMを、封管中で100℃に16時間加熱した。反応の完了(TLCによりモニターした)後、反応物をH2O(40mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、有機層をH2O(60mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをフラッシュCCによりさらに精製して、3−フルオロ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(メチルスルホニル)ピリジンを単一のジアステレオマーとして得て、これをシスとみなした(NMR実験により決定した)。
シス異性体(SC−119、SC−120):1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.22〜1.26(1H)、1.59〜1.63(4H)、1.79〜1.82(1H)、2.31〜2.39(1H)、2.47〜2.53(1H)、3.12(s,3H)、3.74〜3.80(1H)、4.17〜4.22(1H)、4.94〜4.97(1H)、7.72〜7.74(1H)、7.92〜7.94(2H)、8.06〜8.08(1H)、8.13(s,1H)、8.94(s,1H)。
SC−119:(0.022g、白色固体、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−120:(0.041g、白色固体、2番目に溶出した鏡像異性体)。
ステップ1:エチル4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート
EtOH(50mL)中の4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸(5g、14.2mmol)の撹拌した溶液に、H2SO4(1mL)を加え、混合物を加熱して16時間還流させた。次いで、RMを濃縮し、粗生成物をNaHCO3水溶液で塩基性化し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮してエチル4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート(4.5g)をオフホワイト固体として得た。この粗製物材料を、一切精製せずに次のステップに使用した。
トルエン(60mL)中のエチル4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート(6g、15.8mmol、1eq)の撹拌した溶液に、ヒドラジン水和物溶液(1.18mL、23.7mmol、1.5eq)を加え、混合物を加熱して、16時間還流させた。次いで、EtOHを蒸発させ、残渣をEtOAc(100mL)で希釈し、H2O(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボヒドラジド(5.3g、91%)を白色固体として得た。
DCM(30mL)中の4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボヒドラジド(1g、2.7mmol、1eq)の撹拌した溶液に、TEA(1.14mL、8.19mmol、3eq)を加え、触媒量のDMAPを加え、続いて、0℃で無水トリフルオロ酢酸(0.42mL、3.0mmol、3eq)を加え、混合物を、室温で2時間撹拌した。次いで、反応物をH2Oでクエンチし、DCM(2×25mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をCCにより精製して、4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボヒドラジド(700mg)をオフホワイト固体として得た。
トルエン(20mL)中の4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボヒドラジド(0.6g、1.3mmol、1eq)の撹拌した溶液に、POCl3(3mL)を加え、加熱して16時間還流させた。次いで、POCl3を蒸発させ、粗生成物を飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、EtOAc(2×20mL)で抽出し、H2O(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をCCにより精製して、ジアステレオマーの混合物(300mg)をオフホワイト固体として得た。逆相分取HPLCにより、このジアステレオマー混合物を分離して、シスジアステレオマー(SC−121、SC−122)を得た。
シス異性体(SC−121、SC−122):1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.25(d,J=7.84Hz,1H)、8.21(d,J=7.92Hz,1H)、8.07(s,1H)、8.0(t,J=15.7Hz,1H)、5.15(dd,J=13.8Hz,1H)、4.06(dd,J=16.48Hz,1H)、3.81(t,J=22.88Hz,1H)、2.36(t,J=24.8Hz,1H)、2.14(m,1H)、1.98(d,J=12.8Hz,1H)、1.48(s,4H)。
SC−121:(61mg、白色固体、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−122:(43mg、白色固体、2番目に溶出した鏡像異性体)。
ステップ1:N’−(2,2−ジフルオロアセチル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボヒドラジド
DCM(30mL)中の4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボヒドラジド(1g、2.7mmol、1eq)の撹拌した溶液に、TEA(1.14mL、8.2mmol、3eq)、触媒量のDMAPを加え、続いて0℃で無水ジフルオロ酢酸(0.37mL、3.0mmol、3eq)を加え、混合物を、室温で2時間撹拌した。次いで、反応物をH2Oでクエンチし、DCM(2×25mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をCCにより精製して、N’−(2,2−ジフルオロアセチル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボヒドラジド(650mg)をオフホワイト固体として得た。
トルエン(22mL)中のN’−(2,2−ジフルオロアセチル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボヒドラジド(0.65g、1.5mmol、1eq)の撹拌した溶液に、POCl3(3.5mL)を加え、混合物を加熱して16時間還流させた。次いで、POCl3を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出し、H2O(2×10mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をCCにより精製して、ジアステレオマーの混合物(270mg)をオフホワイト固体として得た。このジアステレオマーを逆相分取HPLCにより分離して、主要な1種類のジアステレオマーを得て、これをシス異性体と決定した。
シス異性体(SC−123、SC−124):1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.25(dd,J=25.64Hz,2H)、8.07(s,1H)、8.0(t,J=15.72Hz,1H)、7.5(m,1H)、5.10(d,J=10.28Hz,1H)、4.04(dd,J=15.6Hz,1H)、3.81(t,J=23.3Hz,1H)、2.35(t,J=24.64Hz,1H)、2.14(m,1H)、1.98(d,J=13.04Hz,1H)、1.48(s,4H)。
SC−123:(31.8mg、白色固体、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−124:(34.2mg、白色固体、2番目に溶出した鏡像異性体)。
ステップ1:N’−イソブチリル−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボヒドラジド
DCM(30mL)中の4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボヒドラジド(1g、2.7mmol、1eq)の撹拌した溶液に、TEA(1.14mL、8.2mmol、3eq)を加え、続いて、0℃で塩化イソブチリル(0.32mL、3.0mmol、3eq)を加え、混合物を、室温で2時間撹拌した。次いで、反応物をH2Oでクエンチし、DCM(2×25mL)で抽出した、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をCCにより精製して、N’−イソブチリル−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボヒドラジド(670mg)をオフホワイト固体として得た。
トルエン(20mL)中のN’−イソブチリル−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボヒドラジド(0.6g、1.4mmol、1eq)の撹拌した溶液に、POCl3(3mL)を加え、加熱して16時間還流させた。次いで、POCl3を蒸発させ、粗製物を飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出し、H2O(2×10mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をCCにより精製して、ジアステレオマーの混合物(260mg)をオフホワイト固体として得た。このジアステレオマーを逆相分取HPLCにより分離して、主要な1種類のジアステレオマーを得、これをNMRによりシス異性体と決定した。
シス異性体(SC−125、SC−126):1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.25(d,J=7.8Hz,1H)、8.2(d,J=7.88,1H)8.06(s,1H)、7.99(t,J=15.76Hz,1H)、4.94(dd,J=13.8Hz,1H)、4.01(dd,J=17.04Hz,1H)、3.77(t,J=22.88Hz,1H)、3.32(m,1H)、2.32(m,1H)、2.11(m,1H)、1.90(d,J=12.92Hz,1H)、1.48(s,4H)、1.29(d,J=7.6Hz,6H)。
SC−125:(36mg、白色固体、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−126:(36mg、白色固体、2番目に溶出した鏡像異性体)。
ステップ1:N’−(シクロプロパンカルボニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボヒドラジド
DMF(30mL)中の4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボヒドラジド(2g、5.5mmol、1eq)の撹拌した溶液に、HATU(2.7g、7.1mmol、1.3eq)、DIPEA(2.38mL、13.7mmol、2.5eq)を加え、続いてシクロプロピルカルボン酸(0.56g、6.6mmol、1.2eq)を加え、混合物を3時間撹拌した。次いで、RMを氷でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出し、H2O(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をCCにより精製して、N’−(シクロプロパンカルボニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボヒドラジド(1.4g、60%)をオフホワイト固体として得た。
トルエン(60mL)中のN’−(シクロプロパンカルボニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボヒドラジド(3.5g、8.1mmol、1eq)の撹拌した溶液に、POCl3(14mL)を加え、混合物を加熱して16時間還流させた。次いで、POCl3を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、EtOAc(2×60mL)で抽出し、H2O(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をCCにより精製して、ジアステレオマーの混合物(2g)をオフホワイト固体として得た。このジアステレオマーを、逆相分取HPLCにより分離して、1つのシスジアステレオマーおよび1つのトランスジアステレオマー(233mg)を得た。両方の異性体の相対立体化学を、NOE実験により確認した。
トランス異性体(SC−127):1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.26(m,2H)、8.11(s,1H)、7.98(t,J=15.56Hz,1H)、5.3(dd,J=10.04Hz,1H)、4.14(t,J=20.48Hz,1H)、3.92(m,1H)、2.46(m,1H)、2.25(m,1H)、2.11(m,2H) 1.83(m,1H)、1.17(m,5H)、1.07(m,2H)。
シス異性体(SC−128、SC−129):1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.24(d,J=7.76Hz,1H)、8.20(d,J=7.84Hz,1H)、8.06(s,1H)、7.99(t,J=15.6Hz,1H)、4.89(d,J=10.6Hz,1H)、4.0(dd,J=16.52Hz,1H)、3.75(t,J=23.24Hz,1H)、2.23(m,2H)、2.08(m,1H)、1.87(d,J=12.7Hz,1H)、1.45(s,4H)、1.14(m,2H)、0.98(m,2H)。
SC−128:(552mg、白色固体、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−129:(550mg、白色固体、2番目に溶出した鏡像異性体)。
ステップ1:5−ブロモ−3−クロロ−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド
DMF(150mL)中の5−ブロモ−3−クロロピコリン酸(15.0g、63.424mmol、1eq)の溶液に、EDCI(17.72g、114.16mmol、1.8eq)、HOBT(13.71g、101.47mmol、1.6eq)およびDIPEA(23.0mL、164.9mmol、2.6eq)を室温で加えた。RMを室温で10分間撹拌した後で、MeNH(OMe)(7.95g、82.45mmol、1.3eq)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了(TLCによりモニターした)後、RMを水(250mL)で希釈し、EtOAc(3×250mL)で抽出した。有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをフラッシュCCにより精製して、5−ブロモ−3−クロロ−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド(9.0g、51%)を白色固体として得た。
THF(100mL)中の5−ブロモ−3−クロロ−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド(9.0g、32.3mmol、1eq)の溶液に、LAH溶液(THF中の1M)(16.12mL、16.1mmol、0.5eq)を−70℃で15分間加えた。反応を、同一の温度でさらに2時間続けた。反応の完了(TLCによりモニターした)後、RMを飽和Na2SO4溶液でクエンチし、EtOAc(3×250mL)で抽出した。有機層を水(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをフラッシュCCにより精製して、5−ブロモ−3−クロロピコリンアルデヒド(5.0g、71%)を褐色ガムとして得た。
5−ブロモ−3−クロロピコリンアルデヒド(5g、22.7mmol、1eq)および3−ブテン−1−オール(4.1mL、45.5mmol、2eq)の氷冷した(0℃)混合物に、濃硫酸(5.0mL)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を砕氷に注ぎ、固体NaHCO3を加えることにより中和し、EtOAc(2×100mL)で抽出した、有機層をブライン(150ml)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製物を得、次いでこれをコンビフラッシュCCより精製して、2−(5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.1g、17%)を無色油状物として得た。
DCM(15mL)中の2−(5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(1.4g、4.8mmol、1eq)およびTEA(2.0mL、14.4mmol、3eq)の氷冷した溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.55mL、7.2mmol、1.5eq)を加えた。RMを同一の温度で3時間撹拌した。RMをH2O(50mL)でクエンチした。水性層をDCM(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをコンビフラッシュCCにより精製して、2−(5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(1.6g、90%)を無色油状物として得た。
DMF(20mL)中の2−(5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(1.6g、4.3mmol、1eq)およびトリフルオロメチルベンゼンチオール(1.15g、6.5mmol、1.5eq)の溶液に、K2CO3(1.79g、13.0mmol、3eq)を加えた。RMを60℃で2時間撹拌した。次いで、RMを室温に冷却し、次いで、氷でクエンチした。RMをEtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層を、冷水(75mL)およびブライン(75mL)で繰り返し洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製物を得、次いで、これをコンビフラッシュCCにより精製して、5−ブロモ−3−クロロ−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(1.2g、61.5%)を白色固体として得た。
THF:H2O(3:1)(50mL)中の5−ブロモ−3−クロロ−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(1.1g、2.4mmol、1eq)の撹拌し、氷冷した溶液に、オキソン(5.97g、9.7mmol、4eq)を加え、RMを室温で2時間撹拌した。反応の完了後、これを水(50mL)で希釈したし、EtOAc(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、飽和ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをコンビフラッシュCCによりさらに精製して、5−ブロモ−3−クロロ−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(1.1g、85%)を白色固体として得た。
THF(40mL)中の5−ブロモ−3−クロロ−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(1.0g、2.1mmol、1eq)の撹拌した溶液に、t−BuOK(0.93g、8.3mmol、4eq)、18−クラウン−6(2.2g、8.3mmol、4eq)を加え、続いて−78℃でMeI(0.646ml、10.33mmol、5eq)を加え、同一の温度で1時間撹拌した。次いで、反応物を徐々に室温にし、室温でさらに1時間撹拌した。反応の完了(TLCによりモニターした)後、反応物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをコンビフラッシュCCによりさらに精製して、5−ブロモ−3−クロロ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(0.75g、74%)をオフホワイト固体として得た。
DMSO(7mL)中の5−ブロモ−3−クロロ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(0.75g、1.51mmol、1eq)の撹拌した溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム(0.184g、1.81mmol、1.2eq)およびL−プロリンナトリウム塩(0.041g、0.30mmol、0.2eq)を加えた。RMを10分間脱気し、次いでCuI(28.6mg、0.15mmol、0.1eq)を加え、RMを封管中で100℃に16時間加熱した。反応の完了(TLCによりモニターした)後、反応物をH2O(40mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、有機層をH2O(60mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをコンビフラッシュCCによりさらに精製して、3−クロロ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(メチルスルホニル)ピリジンをジアステレオマーの混合物(95:5のジアステレオマー比、460mg)として得た。主要なジアステレオマーを逆相分取HPLCにより単離し、これをシスとみなした(NMR実験により決定した)。
シス異性体(SC−130、SC−131):1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.45〜1.50(4H)、1.71〜1.75(1H)、2.10〜2.17(1H)、2.58〜2.67(1H)、3.95(s,3H)、3.73〜3.79(1H)、4.00〜4.04(1H)、5.02〜5.04(1H)、7.94〜7.97(1H)、8.07(s,1H)、8.18〜8.20(1H)、8.22〜8.24(1H)、8.46〜8.47(1H)、9.00〜9.01(1H)。
SC−130:(0.105g、白色固体、最初に溶出した鏡像異性体)/比旋光度[α]24.0 D−26.6°(c 0.70;DCM)。
SC−131:(0.110g、白色固体、2番目に溶出した鏡像異性体)/比旋光度[α]24.3 D+34.9°(c 0.58;DCM)。
ステップ1:2−クロロ−5−((4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)ピラジン
トルエン(20mL)中の(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノール(1g、2.9mmol、1eq)の撹拌した溶液に、2,5−ジクロロ−ピラジン(0.3mL、2.9mmol、1eq)、Cs2CO3(1.8g、5.9mmol、2eq)を加え、混合物を加熱して48時間還流させた。次いで、反応物を室温に冷却し、H2O(15mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をCCにより精製して、2−クロロ−5−((4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)ピラジン(0.7g、53%)を黄色ガムとして得た。
トルエン/H2O(20mL)中の2−クロロ−5−((4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メトキシ)ピラジン(1.6g、3mmol、1eq.)の撹拌した溶液に、Cs2CO3(2.9g、8.9mmol、3eq)、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(0.526g、3mmol、1eq)を加え、Arで溶液を10分間脱気した。次いで、ジ−(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(0.032g、0.089mmol、0.03eq.)およびPd(OAc)2(0.015g、0.08mmol、0.0.2eq)を加えた。次いで、RMを封管中で120℃に16時間加熱した。反応の完了(TLCによりモニターした)後、RMをセライトベッドで濾過し、EtOAc(2×35mL)で洗浄し、濾液をH2O(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLCにより精製して、純粋シスジアステレオマー(0.30g)を得た。
シス異性体(SC−132、SC−133):1H NMR(400MHz,CDCl3):0.90〜0.97(4H)、1.49〜1.54(4H)、1.62〜1.66(1H)、1.94〜2.06(2H)、2.18〜2.26(1H)、3.55〜3.61(1H)、3.80〜3.84(1H)、4.03〜4.07(1H)、4.25〜4.33(2H)、7.71〜7.75(1H)、7.92〜7.95(1H)、8.03〜8.06(1H)、8.08(s,1H)、8.12(bs,1H)。
SC−132:(0.075g、白色固体、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−133:(0.055g、白色固体、2番目に溶出した鏡像異性体)。
ステップ1:2−(5−ブロモピリジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール
5−ブロモニコチンアルデヒド(5g、26.9mmol、1eq)および3−ブテン−1−オール(4.6mL、53.8mmol、2eq)の氷冷した(0℃)混合物に濃硫酸(3.8mL)を加え、混合物を、室温で14時間撹拌した。反応物を砕氷に注ぎ、固体NaHCO3を加えることにより中和し、DCM(2×150mL)で抽出し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して粗製物を得、次いでこれをCCにより精製して、2−(5−ブロモピリジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(4.6g、67%)を無色油状物として得た。
DCM(5mL)中の2−(5−ブロモピリジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(4.6g、17.9mmol、1eq)およびTEA(7.5mL、53.7mmol、3eq)の氷冷した溶液に、メタンスルホニルクロリド(2.7mL、26.8mmol、1.5eq)を加え、RMを同一の温度で、かつ2時間撹拌した。RMをH2Oでクエンチした。水性層をDCM(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをCCにより精製して、2−(5−ブロモピリジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(0.6g、92%)を無色油状物として得た。
DMF(10mL)中の2−(5−ブロモピリジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(4.7g、14.0mmol、1eq)およびトリフルオロメチルベンゼンチオール(2.5g、14.0mmol、1.2eq)の溶液にK2CO3(3.8g、28.0mmol、2eq)を加えた。RMを100℃で16時間撹拌した。次いで、RMを室温に冷却し、次いで、氷でクエンチした。水性層をEtOAc(2×100mL)で抽出し、冷水およびブラインで繰り返し洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して粗製物を得、次いで、これをCCにより精製して、3−ブロモ−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(3.3g、57%)を白色固体として得た。
THF:H2O(3:1)中の3−ブロモ−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(3.3g、7.9mmol、1eq)の撹拌し、氷冷した溶液に、オキソン(19.4g、31.6mmol、4eq)を加え、RMを室温で2時間撹拌した。RMを水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをCCによりさらに精製して、3−ブロモ−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(2.7g、66%)を白色固体として得た。
THF(20mL)中の3−ブロモ−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(1.35g、3.0mmol、1eq)の撹拌した溶液に、t−BuOK(0.68g、6.0mmol、2eq)、18−クラウン−6(1.6g、6.0mmol、2eq)を加え、続いて−78℃でMeI(1.5g、11.1mmol、5eq)を加え、同一の温度で1時間撹拌した。次いで、反応物を徐々に室温にし、さらに1時間撹拌した。次いで、RMをH2Oで希釈し、EtOAc(2×35mL)で抽出し、合わせた有機層をH2O(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをCCによりさらに精製して、3−ブロモ−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(0.65g、65%)をオフホワイト固体として得た。
トルエン(45ml)中の3−ブロモ−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(1.5g、3.24mmol、1eq)の撹拌した溶液に、封管中でNaBr(0.33g、3.24mmol、1eq)、KF(0.75g、12.96mmol、4eq)を加え、続いてシクロプロピルボリン酸(0.42g、4.86mmol、1.5eq)を加えた。次いで、混合物を15分間脱気し、Pd(PPh3)4(0.375g、0.324mmol、0.1eq)およびX−Phos(0.156g、0.324mmol、0.1eq)を加えた。RMを再度10分間脱気し、その後、封管に厳重に封をした。混合物を90℃に16時間加熱した。次いで、反応物をH2Oで希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、有機層をH2O(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、これをCCによりさらに精製して、3−シクロプロピル−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジンをジアステレオマーの混合物(0.45g)として得た。ジアステレオマーを逆相分取HPLCにより分離して、純粋シス異性体(0.310g)を得た。
シス異性体(SC−325、SC−326):1H NMR(400MHz,CDCl3):0.70〜0.73(2H)、0.96〜1.02(2H)、1.46〜1.49(4H)、1.71〜1.75(1H)、1.871.97(2H)、2.07〜2.11(1H)、3.69〜3.72(1H)、4.03〜4.07(1H)、4.55〜4.58(1H)、7.92〜9.96(1H)、8.05(s,1H)、8.16〜8.22(2H)、8.28〜8.31(2H)。
SC−325:(0.115g、白色固体、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−326:(0.124g、白色固体、2番目に溶出した鏡像異性体)。
THF(135mL)中の5−ブロモ−3−クロロピコリンアルデヒド(8.5g、38.6mmol、1eq)の撹拌した溶液に、臭化アリル(5.0mL、90.6mmol、1.5eq)および飽和NH4Cl溶液を加え、続いて亜鉛粉末(5.0g、77.3mmol、2eq)を加えた。添加が完了した後で、RMを室温で2時間撹拌した。次いで、RMを水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをCCにより精製して、1−(5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−オール(4.5g、44%)をオフホワイト固体として得た。
アセトン(38mL)および水(16mL)の混合物中の1−(5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)ブタ−3−エン−1−オール(1.8g、6.8mmol、1eq)の撹拌した溶液に、0℃でNMO(1.08g、8.91mmol、1.3eq)を加え、続いてOsO4(0.017g、0.067mmol、0.012eq)を加え、混合物を、室温で16時間撹拌した。反応の完了後、RMを濃縮し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を黒色油状物として得、これをCCにより精製して、4−(5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)ブタン−1,2,4−トリオール(1.4g、70%)をオフホワイト固体として得た。
DCE(250mL)中の1−(5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)ブタン−1,2,4−トリオール(7.5g、25.3mmol、1eq)の撹拌した溶液に、トリフリン酸(6mL)を加え、混合物を加熱して16時間還流させた。反応の完了(TLCによりモニターした)後、RMを飽和NaHCO3溶液で中和し、DCM(2×75mL)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して薄黄色油状物を得、これをCCにより精製して、5−(5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロフラン−3−オール(2.5g、36%)をオフホワイト固体として得た。
DCM(40mL)中の5−(5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロフラン−3−オール(2.5g、8.99mmol、1eq)およびTEA(4mL、26.96mmol、3eq)の氷冷した溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.2mL、13.5mmol、1.5eq)を加えた。RMを同一の温度で、かつ2時間撹拌した。RMをH2O(100mL)でクエンチした。水性層をDCM(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをCCにより精製して、5−(5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロフラン−3−イルメタンスルホネート(2.5g。42%)を無色油状物として得た。
DMF(60mL)中の5−(5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロフラン−3−イルメタンスルホネート(4.8g、13.48mmol、1eq)およびトリフルオロメチルベンゼンチオール(3.6g、20.2mmol、1.5eq)の溶液に、K2CO3(5.6g、40.6mmol、3eq)を加えた。RMを90℃で16時間撹拌した。次いで、RMを室温に冷却し、次いで、氷でクエンチした。水性層をEtOAc(2×150mL)で抽出し、冷水(150ml)およびブライン(150mL)で繰り返し洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製物を得、次いで、これをCCにより精製して、5−ブロモ−3−クロロ−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロフラン−2−イル)ピリジン(5.2g、88%)を無色油状物として得た。
THF:H2O(3:1)(100mL)中の5−ブロモ−3−クロロ−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロフラン−2−イル)ピリジン(6.0g、13.69mmol、1eq)の撹拌した溶液に、オキソン(33.6g、54.7mmol、4eq)を加え、RMを室温で1時間撹拌した。RMを水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをCCによりさらに精製して、5−ブロモ−3−クロロ−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロフラン−2−イル)ピリジン(2.5g、39%)を白色固体として得た。
THF(100mL)中の5−ブロモ−3−クロロ−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロフラン−2−イル)ピリジン(1.6g、3.40mmol、1eq)の撹拌した溶液に、t−BuOK(THF;5.1mL;5.10mmol中の1M、1.5eq)、18−クラウン−6(1.37g、5.10mmol、1.5eq)を加え、続いて−100℃でMeI(0.42mL、6.80mmol、2eq)を加え、混合物を同一の温度で5分撹拌した。反応の完了(TLCによりモニターした)後、RMをH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(2×75ml)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをCCによりさらに精製して、5−ブロモ−3−クロロ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロフラン−2−イル)ピリジン(1.2g、73%)をオフホワイト固体として得た。
DMSO(30mL)中の5−ブロモ−3−クロロ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロフラン−2−イル)ピリジン(1.6g、3.30mmol、1eq)の撹拌した溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム(404mg、3.96mmol、1.2eq)を加え、L−プロリンナトリウム塩(90mg、0.661mmol、0.2eq)を加え、混合物をN2で10分間脱気した。CuI(62mg、0.330mmol、0.1eq)を加え、封管中で、RMを100℃に16時間加熱した。反応の完了(TLCによりモニターした)後、反応物をH2O(75mL)で希釈し、EtOAc(2×75mL)で抽出し、有機層をH2O(60mL)、ブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをCCによりさらに精製して、3−クロロ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロフラン−2−イル)−5−(メチルスルホニル)ピリジンを、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ジアステレオマーを逆相分取HPLCにより分離して、トランス異性体(600mg)およびシス異性体(100mg)を得、両方の異性体の相対配置をNOE実験により確認した。
シス異性体(SC−150、SC−151):1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.89(s,1H)、8.44(s,1H)、8.25(d,J=7.56Hz,1H)、8.19(d,J=7.68Hz,1H)、8.11(s,1H)、7.94(t,J=15.6Hz,1H)、5.52(t,J=15.16Hz,1H)、4.54(d,J=9.64Hz,1H)、3.78(d,J=9.68Hz,1H)、3.38(s,3H)、3.11(m,1H)、2.31(m,1H)、1.56(s,3H)。
SC−150:(27mg、白色固体、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−151:(24mg、白色固体、2番目に溶出した鏡像異性体)。
トランス異性体(SC−152、SC−153):1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.98(s,1H)、8.45(s,1H)、8.35(d,J=7.8Hz,1H)、8.25(d,J=8.88Hz,2H)、7.99(t,J=14.44Hz,1H)、5.33(t,J=14.28Hz,1H)、4.47(d,J=10.28Hz,1H)、3.91(d,J=10.28Hz,1H)、3.37(s,3H)、3.08(m,1H)、2.43(m,1H)、1.51(s,3H)。
SC−152:(220mg、白色固体、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−153:(210mg、白色固体、2番目に溶出した鏡像異性体)。
5−ブロモ−3−メチルピコリンアルデヒド、3−メチル−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロフラン−2−イル)−5−(メチルスルホニル)ピリジンから開始すると、3−クロロ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロフラン−2−イル)−5−(メチルスルホニル)ピリジン(例XX)について記載されているプロトコルと同様に合成される。3−メチル−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロフラン−2−イル)−5−(メチルスルホニル)ピリジンのジアステレオマー混合物を逆相分取HPLC精製により分離して、シス(120mg)およびトランスジアステレオマー(560mg)を得た。
シス異性体(SC−154、SC−155):1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.76(s,1H)、8.24(d,J=7.8Hz,1H)、8.11〜8.17(m,3H)、7.90(t,J=7.76Hz,1H)、5.32〜5.36(m,1H)、4.51(d,J=9.8Hz,1H)、3.73(d,J=9.84Hz,1H)、3.29(s,3H)、3.19(t,J=3.08Hz,1H)、2.40(s,3H)、2.17〜2.21(m,1H)、1.56(s,3H)。
SC−154:(32mg、オフホワイト固体、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−155:(25mg、オフホワイト固体、2番目に溶出した鏡像異性体)。
トランス異性体(SC−156、SC−157):1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.84(s,1H)、8.33(d,J=7.8Hz,1H)、8.22〜8.25(m,2H)、8.15(s,1H)、7.97(t,J=7.8Hz,1H)、5.20(t,J=7.32Hz,1H)、4.42(d,J=10.28Hz,1H)、3.81(d,J=10.24Hz 1H)、3.29(s,3H)、2.95〜3.01(m,1H)、2.54〜2.59(m,1H)、2.39(s,3H)、1.50(s,3H)。
SC−156:(213mg、オフホワイト固体、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−157:(146mg、オフホワイト固体、2番目に溶出した鏡像異性体)。
DMF(4mL)中の2−アミノ−2−シクロプロピル酢酸メチル(0.072g、0.558mmol、1eq)の冷却し、撹拌した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.29mL、1.68mmol、3eq)を加えた。次いで、RMを室温で10分間撹拌した。次いで、HATU(0.319g、0.839mmol、1.5eq)および4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸(0.2g、0.56mmol、1eq)を0℃でRMに加え、最後にRMを室温で12時間撹拌した。RMをEtOAc(40mL)で希釈し、水(5×10mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをCCにより精製して、純粋メチル2−シクロプロピル−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキサミド)アセテート(0.15g、57%)を黄色液体として得た。
(2:1:1)比のTHF(4mL)中のメチル2−シクロプロピル−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキサミド)アセテート(0.11g、0.237mmol、1eq)の撹拌した溶液に、MeOH(2mL)および水(2mL)、LiOH(0.024g、0.575mmol、2.5eq)を加えた。RMを室温で2時間撹拌した。反応をTLCによりモニターした。RMを減圧下で濃縮し、水で希釈し(20mL)、ジエチルエーテル(2×10mL)で洗浄した。水性層を2N HCl溶液で酸性化し、所望の生成物をDCM(3×15mL)で抽出し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、メチル2−シクロプロピル−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキサミド)アセテート(0.08g、75%)を白色固体として得た。
DMF(5mL)中のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.126g、1.3mmol、1.8eq)の冷却し、撹拌した溶液に、DIPEA(0.19mL、1.09mmol、1.5eq)を加えた。次いで、RMを室温で10分間撹拌した。次いで、HATU(0.305g、0.802mmol、1.1eq)および化合物5の2−シクロプロピル−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキサミド)酢酸(0.33g、0.73mmol、1eq)を、0℃でRMに加え、最後にRMを室温で12時間撹拌した。RMをEtOAc(40mL)で希釈し、水(5×10mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層を脱水し、Na2SO4減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをCCにより精製して、純粋N−(1−シクロプロピル−2−(メトキシ(メチル)アミノ)−2−オキソエチル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキサミド(0.230g、64%)を黄色液体として得た。
THF(4mL)中のLAH(0.55ml、0.55mmol、1eq)の撹拌した溶液に、−78℃でN−(1−シクロプロピル−2−(メトキシ(メチル)アミノ)−2−オキソエチル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキサミド(0.275g、0.55mmol、1eq)を加えた。RMを0℃で20分間に撹拌した。反応をTLCによりモニターした。完了後、RMを−78℃に冷却し、これをKHSO4水溶液でクエンチした。RMをEtOAc(40mL)で希釈し、水(2×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗N−(1−シクロプロピル−2−オキソエチル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキサミド(0.16g、70%)を薄黄色液体として得た。
トルエン(20mL)中のN−(1−シクロプロピル−2−オキソエチル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキサミド(0.65g、1.5mmol、1eq)の撹拌した溶液に、POCl3(4.5mL、4.5mmol、2.5eq)を加えた。RMを65℃で12時間撹拌した。反応をTLCによりモニターし、溶媒を蒸発させ、RMをEtOAc(70mL)で希釈し、水(2×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをCCにより精製して、純粋4−シクロプロピル−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−オキサゾール(0.055g、9%)を黄色液体として得た。
SC−158:1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):0.73〜0.76(2H)、0.82〜0.87(2H)、1.52(s,3H)、1.70〜1.76(1H)、1.87〜1.90(1H)、2.25〜2.32(1H)、2.39〜2.45(1H)、3.64〜3.71(1H)、4.11〜4.15(1H)、4.55〜4.58(1H)、7.35(s,1H)、7.72〜7.75(1H)、7.93〜7.95(1H)、8.06〜8.08(1H)、8.13(s,1H)。
THF(50mL)中の4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−カルボン酸(2.5g、6.83mmoL)の撹拌した溶液に、0℃でEDC.HCl(2.093g、13.66mmol)およびHOBT(1.84g、13.66mmol)を加え、15分間撹拌し、TEA(4.77mL、34.15mmol)を加え、続いてNH4Cl(1.10g、20.49mmol)を加えた。生じた混合物を室温に温め、16時間撹拌した。反応物を冷水(40mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルで粉砕して、1.7g(68%)の4−エチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキサミドをオフホワイト固体として得た。粗製物を、精製せずに次のステップでそのまま使用した。
乾燥ピリジン(3.4mL)中の4−エチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキサミド(1.7、4.65mmol)の撹拌した溶液に、70℃でPOCl3(0.65mL,6.98mmol)を10分間かけて加えた。生じた混合物を室温に冷却し、16時間撹拌した。次いで、これを冷水(30mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗製物をEt2Oで粉砕して、1.1g(68%)の4−エチル−4−(3−(トリフルオロメチル)−フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボニトリルを固体として得た。
EtOH(22mL)中の4−エチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボニトリル(1.7,4.65mmol)の撹拌した溶液に、0℃でTEA(0.88mL,6.34mmol)およびNH2OH.HCl(0.33g,4.75mmol)を加えた。生じた混合物を室温で16時間撹拌した。RMを減圧下で濃縮した。残渣を冷水(30mL)でクエンチし、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗製物をEt2Oで粉砕して、4−エチル−N−ヒドロキシ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシイミドアミド(1.0g,83%)を得た。
DCM(20mL)中の4−エチル−N−ヒドロキシ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシイミドアミド(1.0g、2.63mmoL)およびTEA(0.73mL,5.26mmoL)の撹拌した溶液に、0℃でシクロプロパンカルボニルクロリド(0.27g,2.63mmol)を10分間かけて滴下添加した。生じた混合物を0℃で2時間撹拌し、DCM(50mL)で希釈した。合わせた有機層を水(50mL)、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗製物をn−ペンタンで粉砕して、1.0gの4−エチル−N−ヒドロキシ−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル−スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)(ヒドロキシアミノ)−メチル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。粗製物を、精製せずに次のステップでそのまま使用した。
EtOH(10mL)、水(8mL)中の4−エチル−N−ヒドロキシ−4−(3−(トリフルオロ−メチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)(ヒドロキシアミノ)メチル)シクロプロパンカルボキサミド(1.0g、2.33mmol)の溶液に、CH3COONa(0.36g,4.46mmol)を加え、80℃で48時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、氷水(20mL)でクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物をCC(CHCl3中0〜2%MeOH)により精製して、600mg(63%)の5−シクロプロピル−3−[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾールを粘性油状物として得た。
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.23〜8.24(1H)、8.17〜8.18(1H)、8.03(1H)、7.97〜7.99(1H)、4.73〜4.75(1H)、3.93〜3.96(1H)、3.67〜3.71(1H)、2.31〜2.35(1H)、2.09〜2.14(1H)、1.91〜2.01(4H)、1.65〜1.67(1H)、1.23〜1.25(2H)、1.08〜1.09(2H)、0.97〜1.00(3H)。
NOE:C−2プロトン&エチル=cis
[シス−rac]5−シクロプロピル−3−[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−[1,2,4]オキサジアゾールを、分取キラルSFC(IC−カラム、MeOH、90%)にかけた。生成物を乾燥させて、[シス−EN1]SC−238および[シス−EN2]SC−239を得た。
[シス−EN1]SC−238 − 分析用キラルSFC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、20%、保持時間2.02;ee>95%
[シス−EN2]SC−239 − 分析用キラルSFC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、20%、保持時間2.42;ee>95%
EtOAc(130ml)中の4−オキソ−4H−ピラン−2−カルボン酸(7g、50.0mmol)の脱気した溶液に、パラジウム炭素(0.700g,10重量%)を加え、混合物をArで再度完全に脱気し、水素雰囲気下にて、paar振とう機で16時間撹拌した。反応をTLCによりモニターした。RMをセライトベッドで濾過し、有機部分を減圧下で濃縮して、粗4−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−2−カルボン酸(3.8g、52%)を白色固体として得て、これを、さらに精製せずに次のステップに使用した。
THF(100ml)中の4−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−2−カルボン酸(3g、20.54mmol)の撹拌した溶液に、0℃でボランジメチルスルホキシド溶液(18.24g、240mmol)を徐々に加え、80℃で6時間還流させた。反応をTLCによりモニターし、RMを0℃にて水で徐々にクエンチし、セライトベッドで濾過し、有機層を減圧下で濃縮して固体を得た。さらにこの固体を30%IPA−CHCl3で洗浄した。有機部分を減圧下で蒸発させて、粗2−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール(2g、74%)を薄褐色液体として得た。
DCM(130ml)中の2−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オール(7.0g、53.03mmol)の溶液に、TEA(8.8ml、63.6mmol)およびDMAP(0.258g、2.1mmol)を加え、続いて0℃でtert−ブチルシリルクロリド(6.3g、42.4mmol)を加えた。次いで、RMを室温で12時間撹拌した。RMをDCM(200ml)で希釈し、水(3×100ml)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗製物を、溶出液として25%EA−ヘキサンを使用したCCにより精製して、純粋2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−テトラヒドロ−ピラン−4−オール(3.5g、26%)を薄黄色液体として得た。
DCM(50ml)中の2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−テトラヒドロ−ピラン−4−オール(2.6g、10.5mmol)の溶液に、TEA(4.3ml、30mmol)を加え、続いて0℃でメタンスルホニルクロリド(1.55ml、20mmol)を加えた。次いで、RMを同一の温度で1時間撹拌した。RMをDCM(100ml)で希釈し、水(3×50ml)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗メタンスルホン酸2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル(2.8g、82%)を黄色液体として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
DMF(100ml)中のメタンスルホン酸2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエステル(3.5g、10.8mmol)の撹拌した溶液に、化合物6(2.8g、15.7mmol)、K2CO3(2.76g、20mmol)を加え、70℃に12時間加熱した。反応をTLCによりモニターした。RMをEtOAc(50ml)で希釈し、水(20ml×2)、飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、有機部分を減圧下で蒸発させて、粗製物を得、これを、溶出液として2%EtOAc−ヘキサンを使用した(230〜400メッシュのシリカゲル)により精製して、純粋tert−ブチル−ジメチル−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ]−シラン(2g、46%)を薄黄色液体として得た。
(3:1)比のMeCN(72ml)、水(24ml)中のtert−ブチル−ジメチル−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ]−シラン(2.2g,5.41mmol)の撹拌した溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(3.47g、16.1mmol)を加え、続いて、0℃で塩化ルテニウム(III)水和物(0.022g、0.106mmol)を加えた。反応を室温で10分間続けた。反応をTLCによりモニターし、これをEtOAc(100ml)で希釈し、水(50ml×2)およびブライン(50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧させて濃縮して、粗製物材料を得た。粗製物を、溶出液として10%EtOAc/ヘキサンを使用したCC(100〜200メッシュのシリカゲル)により精製して、純粋tert−ブチル−ジメチル−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ]−シラン(1.7g、73.91%)をオフホワイト固体として得た。
THF(80ml)中のtert−ブチル−ジメチル−[4−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ]−シラン(2.5g、5.70mmol)の撹拌した溶液に、NaHMDS(11.4ml、11.4mmol)を加え、続いて、−78℃で15−クラウン−5(2.5g、11.36mmol)を加えた。反応を20分間続けた。MeIを加え、−78℃で45分間保ち、最後にRMを室温で12時間撹拌した。反応をTLCによりモニターし、これをEtOAc(100ml)で希釈し、水(50ml×2)、ブライン(50ml)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させて粗製物を得、これを、溶出液として8%EtOAc/ヘキサンを使用したCC(シリカゲル230〜400)によりさらに精製して、tert−ブチル−ジメチル−[4−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ]−シラン(1.3g、52.0%)を薄黄色固体として得た。
THF(20ml)中のtert−ブチル−ジメチル−[4−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ]−シラン(0.830g、1.8mmol)の冷却し、撹拌した溶液に、TBAF溶液(4.5ml、4.5mmol)を加えた。RMを室温で30分間撹拌した。反応をTLCによりモニターし、溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。粗製物を、溶出液として30%EtOAc/ヘキサンを使用したCC(シリカゲル230〜400)により精製して、純粋[4−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−メタノール(0.580g、93.5%)を白色固体として得た。
10mlのTHF中の[4−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]メタノール(0.3g、0.88mmol)の撹拌した溶液に、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−オール(0.143g、0.88mmol)、PPh3(0.345g、1.32mmol)を加え、加熱して還流させた。次いで、DEAD(0.208ml、1.32mmol)を加え、加熱を16時間続けた。次いで、反応物を室温に冷却し、H2Oで希釈し、EtOAc(2×20ml)で抽出し、ブライン(15ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗製物を逆相分取HPLCにより精製して、純粋シスジアステレオマー(0.20)を得た。
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.43(1H)、8.23〜8.24(1H)、8.18〜8.19(1H)、8.05(1H)、7.97〜7.99(1H)、7.83〜7.84(1H)、7.60〜7.62(1H)、4.15〜4.22(2H)、3.87〜3.92(2H)、3.55〜3.60(1H)、2.00〜2.05(1H)、1.90〜1.94(1H)、1.62〜1.65(1H)、1.41〜1.44(4H)。
[シス−rac]:5−[4−メチル−4−(3−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ]−2−トリフルオロメチル−ピリジン)を、分取キラルHPLC(Chiralpal IA、MeOH中0.1%DEA、100barにかけて、[シス−EN1]SC−208および[シス−EN2]SC−209を得た。
[シス−EN1]SC−208 − 分析用キラルHPLC:Chiralpak IA(250×4.6mm、5μ)、0.5mL/分、室温、EtOH中0.1%DEA 100%、保持時間9.99;ee>95%
[シス−EN2]SC−209 − 分析用キラルHPLC:Chiralpak IA(250×4.6mm、5μ)、0.5mL/分、室温、EtOH中0.1%DEA 100%、保持時間11.85;ee>95%
MeOH(20mL)中の4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−カルボン酸(1g、2.73mmol)の撹拌した溶液に、0℃で濃硫酸(0.1mL)を加え、還流させながら4時間撹拌した。RMを減圧下で濃縮し、残渣を冷水(20ml)中でクエンチし、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3水溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物を、n−ペンタン(10mL)で粉砕して、800mgのメチル4−エチル−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレートを固体として得た。
EtOH(34mL、20vol)中のステップ1の生成物(1.7g、4.47mmoL)の溶液にヒドラジン水和物(0.286g、8.94mmol、純度99%)を加え、80℃で4時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をEt2O(20mL)で粉砕して、1.2g(70%)の4−エチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボヒドラジドをオフホワイト固体として得た。
THF(24mL)中の4−エチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボヒドラジド(1.2g、3.15mmol)、TEA(0.44mL、3.15mmol)の撹拌した溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.53mL、3.78mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。RMを氷冷した水(20mL)中でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をEt2O(20mL)で粉砕して、1.1g(73%)の4−エチル−N−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−4−エチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2カルボヒドラジドをオフホワイト固体として得た。
MeCN(24mL)中の4−エチル−N−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−4−エチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2カルボヒドラジド(1.2g、3.19mmoL)の溶液に、POCl3(0.3mL、3.19mmol)を加え、80℃で48時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を氷水(50mL)中でクエンチし、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3水溶液(20mL)、水(30mL)、ブライン溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、CC(シリカゲル、100〜200メッシュ)、CHCl3中0〜0.6%MeOHにより精製して0.9gを得た。分取TLC(GF254シリカ、溶出液としてCHCl3中3%MeOH)によりさらに精製して、600mgの2−[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)−[1,3,4]オキサジアゾール(SC−242)を白色固体として得た。
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.24〜8.26(1H)、8.19〜8.21(1H)、8.06(1H)、7.99〜8.01(1H)、5.08〜5.10(1H)、4.00〜4.04(1H)、3.76〜3.80(1H)、2.23〜2.28(1H)、2.16〜2.19(1H)、1.96〜2.07(4H)、1.69〜1.72(1H)、0.99〜1.01(3H)。
NOE:C−2プロトン&エチル=cis
シス−rac2−[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)−[1,3,4]−オキサジアゾールを、分取キラルHPLC(Chiralcel OJ−Hカラム、ヘキサン:EtOH、75:25)にかけて、シス−EN1 SC−240およびシス−EN2 SC−241を得た。
[シス−EN1]SC−240 − 分析用キラルHPLC:Chiralpak OJ−H(250×4.6mm、5μ)、ヘキサン:MeOH、75:25中0.2%DEA、1mL/分、保持時間7.55;ee>95%
[シス−EN2]SC−241 − 分析用キラルHPLC:Chiralpak OJ−H(250×4.6mm、5μ)、ヘキサン:MeOH、75:25中0.2%DEA、1mL/分、保持時間9.88;ee>95%
DCM(30mL)中の5−クロロピコリンアルデヒド(3g、21.20mmol)および3−ブテン−1−オール(2.2g、31.80mmol)の溶液に、0℃でメタンスルホン酸(20.3g、212.0mmol)を加え、0℃〜15℃で3時間撹拌した。RMを氷水中でクエンチし、DCM(15mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で順次洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗2−(5−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(6.2gの粗製物)を褐色油状物として得た。これを、さらに精製せずに次のステップに利用した。
DMF(50mL)中のK2CO3(6g、42.61mmol)、2−(5−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(6.2g、21.30mmol)の懸濁液に、3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(7.6g、42.61mmol)を加え、RMを60℃に5時間加熱し、室温で14時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。有機抽出物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル60〜120メッシュ、PE中0〜10%EtOAc)により精製して、5.5g(70%)の5−クロロ−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジンを濃厚な油状液体として得た。
5−クロロ−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(5.5g、14.74mol)をEtOH(110mL)に溶解し、水(55mL)中のオキソン(27g、44.23mmol)の溶液を加えた。全体の反応物を室温で16時間撹拌した。RMを水(100mL)で希釈し、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4)、濃縮して粗製物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル60〜120メッシュ、PE中0〜30%EtOAc)により精製して、5−クロロ−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(2g、51%)を固体として得た。
THF(20mL)中の5−クロロ−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(2g、4.93mmol)の溶液を−78℃に冷却し、t−BuOK(THF中の1M溶液;10mL、9.87mmol)を滴下添加し、同一の温度で30分間撹拌した。MeI(0.65mL、9.87mmol)を加え、生じた混合物を室温に温め、16時間撹拌した。反応物を水(50mL)、EtOAc(50mL)で希釈した。合わせた有機層を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル60〜120メッシュ、PE中0〜35%EtOAc)により精製して1.1gの5−クロロ−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンをオフホワイト固体として得た。化合物を分取HPLC(Kromosil C17、250×25mm、5m、70%MeOH)によりさらに精製した。
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.55(1H)、8.20〜8.22(1H)、8.15〜8.17(1H)、8.04(1H)、7.93〜7.97(2H)、7.46〜7.48(1H)、4.61〜4.64(1H)、4.07〜4.10(1H)、3.72〜3.77(1H)、2.11〜2.16(1H)、1.93〜1.97(1H)、1.85〜1.88(1H)、1.47〜1.50(4H)。
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
シス−rac5−クロロ−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンを、分取キラルSFC(Chiralpak AD−H、20%MeOH)にかけて、シス−EN1 SC−243およびシス−EN2 SC−244を得た。
[シス−EN1]SC−243 − 分析用キラルSFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA 30%、3g/分、保持時間2.62;ee>95%。
[シス−EN2]SC−244 − 分析用キラルSFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA 30%、3g/分、保持時間3.07;ee>95%。
4,6−ジメトキシニコチンアルデヒド
乾燥MeOH(180mL)に室温でナトリウム(8.23g、358.20mmol)を加え、次いで、4,6−ジクロロニコチン酸メチル(9.0g、44.77mmol)室温で加えた。反応物を還流させながら18時間加熱し、順次真空で濃縮した。残渣を水(50mL)で希釈し、HCl水溶液でpH2.0まで酸性化した。固体を沈殿させた。固体を濾過し、水で洗浄し、真空で2時間乾燥させて、4,6−ジメトキシニコチン酸(6.5g、80%)を白色固体として得た。
DMF(100mL)中の4,6−ジメトキシニコチン酸(6.5g、35.51mmol)およびK2CO3(7.35mmol、35.51)の懸濁液に、室温で硫酸ジメチル(5.0mL、53.27mmol)を加え、次いで、5時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水(250mL)で希釈し、EtOAc(250mL×3)で抽出した。有機抽出物を水(300mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、4,6−ジメトキシニコチン酸メチル(6.0g、86%)を白色固体として得た。
THF(30mL)中の4,6−ジメトキシニコチン酸メチル(6.0g、30.45mmol)の溶液を、0℃でTHF(60mL)中のLiAlH4(1.73g、45.68mmol)の懸濁液に加えた。全体の反応物を0℃で2時間撹拌した。反応の完了後、RMを0℃にて飽和Na2SO4でクエンチし、次いで、EtOAc(150mL)で希釈し、セライトパッドで濾過し、次いで反応物をEtOAc(150mL×2)で抽出した。有機抽出物を水(300mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して(4,6−ジメトキシピリジン−3−イル)メタノール(4.8g、94%)を白色固体として得た。
DCM(100mL)中の(4,6−ジメトキシピリジン−3−イル)メタノール(4.8g、28.57mmol)の透明な溶液に、0℃でDMP(18.1g、42.85mmol)を加えた。全体のRMを徐々に室温に温め、12時間撹拌した。RMをセライトで濾過し、DCMで洗浄した。全体の有機層を水(100mL)で洗浄し、続いて飽和NaHCO3溶液(100mL)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下で濃縮して、4,6−ジメトキシニコチンアルデヒド(4.0g、85%)を白色固体として得た。
EtOAc(25mL)中の2−メトキシ−4−メチルピリジン54−5−1(5.0g、39mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム(3.54g、43.23mmol)を加えた。Br2(1.52mL、58mmol)を0℃で20分間かけて滴下添加した。RMを50℃で18時間撹拌した。全体の反応物を冷却し、水で希釈後、pHをNaOH水溶液で8に調整した。有機層を分離し水性層をEtOAc(250mL×3)で抽出した。合わせた抽出物を水(300mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル100〜200メッシュ、PE中0〜5%EtOAc)により精製して、5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチルピリジン(2.82g、40%)を液体として得た。
乾燥THF(60mL)中の5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチルピリジン(4.6g、22.77mmol)に、BuLi(ヘキサン中の1.6M;15.6mL、25mmol)の溶液を、Ar下にて−75℃で20分間加えた。RMを−75℃で1時間撹拌し、次いで無水DMF(2.5mL、34mmol)を徐々に加えた。RMを室温に温め、12時間撹拌した。RMを飽和NH4Clでクエンチし、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して6−メトキシ−4−メチルニコチンアルデヒド(4.0g、85%)を白色固体として得た。
AcOH(60mL)中の3−フルオロ−2−メトキシピリジン(20g、157.48mmol)、酢酸ナトリウム(25.74g、314.0mmol)の溶液に、10℃でAcOH(40mL)中のBr2(20.32mL、393.70mmol)の溶液を滴下添加し、RMを室温で16時間撹拌した。RMを氷水(200mL)中でクエンチし、次いで、6N NaOH溶液でpH約9に塩基性化し、固体を濾過した。固体をEt2O(300mL)に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して5−ブロモ−3−フルオロ−2−メトキシピリジン(20g、61%)を白色固体として得た。
鋼鉄製ボンベ中で、MeOH(100mL)中の54−9−2(5g、24.27mmol)、BINAP(1.51g、2.42mmol)およびPd(dppf)Cl2 DCM複合体(1.98g、2.42mmol)の混合物に、TEA(10.21mL、72.81mmol)を加えた。鋼鉄製ボンベをCOガス(120psi)で満たし、120℃で20時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、過剰なガスを真空で排出し、セライトベッドで濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCC(PE中0〜5%EtOAc)により精製して、5−フルオロ−6−メトキシニコチン酸メチル(2g、44.5%)を白色固体として得た。
乾燥THF(160mL)中の5−フルオロ−6−メトキシニコチン酸メチル(8g、43.24mmol)の撹拌した溶液に、−20℃でLiAlH4(1.64g、43.24mmol)を一部ずつ加え、−20℃から−15℃で2時間撹拌した。RMを徐々に、飽和Na2SO4溶液(100mL)でクエンチした。沈殿した塩をセライトベッドで濾過し、ケーキをEtOAc(3×50mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メタノール(6.8g、粗製物)を液体として得た。
DCM(150mL)中の(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メタノール(6.8g、43.83mmol)の撹拌した溶液に、0℃でDMP(27.37g、64.41mmol)を一部ずつ加え、室温で16時間撹拌した。RMをセライトで濾過し、DCM(3×50mL)で洗浄した。濾液をNaHCO3水溶液(200mL)、水(100mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物をCC(シリカゲル60〜120メッシュ、PE中EtOAc0〜15%)により精製して、5−フルオロ−6−メトキシニコチンアルデヒド(6.0g、89%)を白色固体として得た。
酢酸ナトリウム(3.54g、43.23mmol)、EtOAc(25mL)および2−メトキシ−4−フルオロピリジン(5.0g)を丸底フラスコ中で混合した。Br2(1.52mL、0.058mol)を、0℃でこの溶液に20分間かけて滴下添加した。RMを50℃で18時間撹拌した。全体のRMを冷却し、水をRMに加えた。NaOH水溶液をpH8まで滴下添加した。有機層を分離し、水性層をEtOAc(250mL×3)で抽出した。有機抽出物を水(300mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をCC(PE中0〜5%EtOAc)により精製して、所望の生成物(2.82g、35%)を液体として得た。
鋼鉄製ボンベ中で、MeOH(100mL)中の5−ブロモ−4−フルオロ−2−メトキシピリジン(8g、0.044mol)、BINAP(2.74g、4.41mmol)およびジクロロ(1,1’−ビス(dppf)パラジウム(II)DCM複合体(3.60g、4.41mmol)の混合物に、TEA(17.9mL、0.1323mol)を加え、COガス(120psi)を充満させ、120℃に20時間加熱した。反応物を室温に冷却し、過剰なガスを真空で排出し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCC(PE中0〜5%EtOAc)により精製すると、4−フルオロ−6−メトキシニコチン酸メチル(4.08g、56%)が白色固体として得られた。
乾燥THF(60mL)中の4−フルオロ−6−メトキシニコチン酸メチル(4g、43.24mmol)の撹拌した溶液に、−20℃でLiAlH4(0.985g、25.9mmol)を一部ずつ加え、−20℃から−15℃で2時間撹拌した。RMを飽和Na2SO4溶液(50mL)で徐々にクエンチした。沈殿した塩をセライトで濾過し、ケーキをEtOAc(3×250mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗(4−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メタノール(3.0g、粗製物、88%)を液体として得た。
DCM(50mL)中の(4−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メタノール(3g、19.10mmol)の撹拌した溶液に、0℃でDMP(12.1g、28.32mmol)を一部ずつ加え、室温で16時間撹拌した。RMをセライトで濾過し、DCM(3×50mL)で洗浄した。濾液をNaHCO3水溶液(200mL)、水(100mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して反応粗生成物を得た。粗生成物をCC(PE中EtOAc0〜15%)により精製して、4−フルオロ−6−メトキシニコチンアルデヒド(1.6g、55%)を白色固体として得た。
乾燥THF(200mL)およびMeOH(200ml)中の5−ブロモ−3−クロロピコリン酸メチル(20g、80.0mmol)の撹拌した溶液に、0℃でNaBH4(18.24g、480.0mmol)を一部ずつ加え、室温で6時間撹拌した。RMを水(500mL)で徐々にクエンチし、EtOAc(3×200mL)で抽出した。有機層をブライン(300mL)で洗浄し、次いで、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空で蒸発させて(5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)メタノール(16g,粗製物)を濃厚な液体として得た。粗製物を次のステップ内で利用した。
DCM(320mL)中の(5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)メタノール(16g、72.07mmol)の撹拌した溶液に、0℃でDMP(45.83g、102.10mmol)を一部ずつ加え、室温で16時間撹拌した。RMをセライトで濾過し、DCM(3×100mL)で洗浄した。濾液を、NaHCO3水溶液(200mL)、水(200mL)、ブライン(250mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物をCC(PE中0〜5%EtOAc)により精製して5−ブロモ−3−クロロピコリンアルデヒド(10g、66%)を薄黄色固体として得た。
オートクレーブ中で、EtOH(400mL)中の2,3−ジクロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(40g、186.9mmol)、Pd(OAc)2(5.4g、24.2mmol)およびPd(dppf)Cl2 DCM複合体(13.4g、24.2mmol)の混合物に、酢酸ナトリウム(15.3g、186.9mmol)を加えた。オートクレーブをCOガス(220psi)で満たし、90℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、過剰なガスを真空で排出し、反応物をセライトベッドで濾過した。これをEtOAcで洗浄し、透明な濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCC(PE中0〜5%EtOAc)により精製し、純粋分画を40℃未満で濃縮して、3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸エチル(40g、85%)を白色固体として得た。
MeOH(200ml)中の3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリン酸エチル(40g、15.8mmol)の撹拌した溶液に、0℃でNaBH4(12g、31.6mmol)を一部ずつ加え、室温で4時間撹拌した。RMを徐々に水(500mL)でクエンチし、有機生成物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。有機層をブライン(300mL)で洗浄し、次いで、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗製物をCC(PE中EtOAc0〜15%)により精製し、純粋分画を40℃未満で濃縮して(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノール(20g、60%)を濃厚な液体として得た。
DCM(100mL)中の(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノール(15g、71.0mmol)の撹拌した溶液に、0℃でDMP(60.2g、142.10mmol)を一部ずつ加え、室温で3時間撹拌した。RMをセライトベッドで濾過し、DCM(3×100mL)で洗浄した。透明な濾液をNaHCO3水溶液(200mL)、水(200mL)、ブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗製物をCC(PE中0〜5%EtOAc)により精製して、(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノール(8g、57%)を液体として得た。
MeCN(380mL)中の3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(19g、117.28mmol)の撹拌した溶液に、0℃でN−ブロモスクシンイミド(20.83g、117.28mmol)を一部ずつ加えた。RMを室温で4時間撹拌した。RMをNaHCO3水溶液(pH約8)でクエンチし、次いで濾過した。固体を水(200mL)で洗浄し、生成物をEtOAc(300mL)で溶解した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(25g、88%)を固体として得た。
水(100mL)中の5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン(25g、104.1mmol)および47%HBrの撹拌した溶液に、−15℃でBr2(8.60mL、166.6mmol)を滴下添加した。RMに亜硝酸ナトリウム水溶液(50mLの水中に19.4g、281.24mmol)を同一の温度で3時間滴下添加した。RMを室温で4時間撹拌した。RMを−15℃に冷却し、3N KOH溶液(pH約9)で塩基性化し、次いで濾過した。固体を水(300mL)で洗浄し、固体をDCM(300mL)に溶解した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して2,5−ジブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(20g、63%)を固体として得た。
DCM(180mL)中の2,5−ジブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(18g、29.60mmol)の撹拌した溶液に、−78℃でヘキサン(4.1mL、6.57mmol)中の1.6M nBuLiを滴下添加した。RMを同一の温度で20分間撹拌した。RMに、N−ホルミルモルホリン(5.38mL、53.28mmol)を−78℃で滴下添加した。RMを−78℃で1時間撹拌した。RMを、−78℃にてNH4Cl水溶液中でクエンチし、有機化合物をDCM(3×100mL)で抽出した;有機層をブラインで洗浄し、無水Na2O4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、5−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピコリンアルデヒド(7.5g、50%)を固体として得た。
MeOH(50mL)中の5−ブロモ−2−シアノ−3−ニトロピリジン(5g、0.021mol)の撹拌した溶液に、0℃で0.5M ナトリウムメトキシド(40mL)を加え、RMを加熱して還流させ、8時間撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮して、粗5−ブロモ−3−メトキシピコリノニトリルを得た。粗製物をCC(PE中EtOAc0〜15%)により精製し、45℃未満で濃縮して、5−ブロモ−3−メトキシピコリノニトリル(3.4g、70%)を固体として得た。
5−ブロモ−3−メトキシピコリノニトリル(7g、0.033mol)を、0℃で12N HCl(10mL)に溶解した。RMを加熱して還流させ、8時間撹拌した。反応の完了後、RMを減圧下で濃縮して、粗5−ブロモ−3−メトキシピコリン酸塩酸塩を得、これを次のステップに固体として直接使用した(7.8g、97%)。
5−ブロモ−3−メトキシピコリン酸塩酸塩(8g、0.034mol)を、0℃に冷却したMeOH(80mL)に溶解し、次いで、塩化チオニル(24mL、0.347mol)を入れた。RMを加熱して還流させ、8時間撹拌した。反応の完了後、RMを減圧下で濃縮した。RMを氷水に注ぎ、重炭酸ナトリウムで中和し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。有機層をブライン(300mL)で洗浄し、次いで、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で溶媒を蒸発させて粗5−ブロモ−3−メトキシピコリン酸メチルを得た。残渣をCC(PE中EtOAc0〜15%)により精製し、45℃未満で濃縮して、5−ブロモ−3−メトキシピコリン酸メチル(6g、81%)を濃厚な液体として得た。
EtOH(100mL)中の5−ブロモ−3−メトキシピコリン酸メチル61−19−4(7g、0.028mol)の撹拌した溶液に、0℃でNaBH4(3.26g、0.085mol)を一部ずつ加え、室温で4時間撹拌した。RMを徐々に水(500mL)でクエンチし、EtOAc(3×200mL)で抽出した。有機層をブライン(300mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、粗(5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)メタノールを得た。残渣をCC(PE中EtOAc0〜15%)により精製し、40℃未満で濃縮して、(5−ブロモ−3−メトキシピリジン−2−イル)メタノール(5.8g、92%)を濃厚な液体として得た。
DCM(50mL)中の61−19−5(5g、0.022mol)の撹拌した溶液に、0℃でDMP(14.5g、0.034mol)を一部ずつ加え、室温で3時間撹拌した。RMをセライトで濾過し、DCM(3×100mL)で洗浄した。濾液をNaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物をCC(PE中0〜5%EtOAc)により精製して、2,5−ジブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(2.6g、53%)を固体として得た。
DCM(200ml)中の2,3−ジブロモ−5−クロロピリジン(20g、73.71mmol)の撹拌した溶液に、−78℃でn−Buli(46.0ml、73.71mmol)を滴下添加し、30分間撹拌した。RMに−78℃でDMF(6.9ml、88.45mmol)を加え、30分間撹拌した。RMを飽和NH4Cl水溶液(100mL)で徐々にクエンチし、有機生成物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し(200mL)、次いで無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をCC(PE中0〜5%EtOAc)により精製して、3−ブロモ−5−クロロピコリンアルデヒド(3.4g、26%)を濃厚な液体として得た。
オートクレーブ中で、EtOH(100mL)中の5,6−ジクロロピリジン−3−オール(8g、49.38mmol)、Pd(OAc)2(1.43g、6.41mmol)およびPd(dppf)Cl2 DCM複合体(5.23g、6.41mmol)の混合物に酢酸ナトリウム(4.0g、49.38mmol)を加えた。オートクレーブをCOガス(220psi)で満たし、90℃で6時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、過剰なガスを真空で排出し、反応物をセライトベッドで濾過した。これをEtOAcで洗浄し、透明な濾液を減圧下で濃縮した。残渣をCC(PE中0〜40%EtOAc)により精製し、純粋分画を濃縮して、3−クロロ−5−ヒドロキシピコリン酸エチル(9.2g、93%)を白色固体として得た。
乾燥DMF(100mL)中の3−クロロ−5−ヒドロキシピコリン酸エチル(9.2g、45.77mmol)の撹拌した溶液に、室温でK2CO3(18.9g、137.31mmol)を加えた。RMを90℃に加熱し、フロンガスを2時間パージした。RMを水(250mL)で希釈し、有機生成物をEtOAc(250mL×2)で抽出した。有機抽出物を水(2X150mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4)、減圧下で濃縮して、化合物3−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)ピコリン酸エチル(9.0g、粗製物)を黄色液体として得た。粗製物を次のステップにそのまま利用した。
MeOH(100ml)中の3−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)ピコリン酸エチル(9.0g、35.85mmol)の撹拌した溶液に、0℃でNaBH4(5.42g、143.43mmol)を一部ずつ加え、室温で4時間撹拌した。RMを徐々に水(200mL)でクエンチし、有機生成物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。有機層をブライン(300mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて粗生成物を得た。粗製物をCC(PE中EtOAc0〜15%)により精製し、純粋分画を40℃未満で濃縮して、(3−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)メタノール(7.0g、92%(2ステップで)を濃厚な液体として得た。
DCM(100mL)中の(3−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)メタノール(7.0g、33.98mmol)の撹拌した溶液に、0℃でDMP(21.6g、50.97mmol)を一部ずつ加えた、室温で16時間撹拌した。RMをセライトベッドで濾過し、DCM(3×100mL)で洗浄した。透明な濾液をNaHCO3水溶液(200mL)、水(200mL)、ブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗製物をCCにより精製して(PE中0〜5%EtOAc)、3−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)ピコリンアルデヒド(5.8g、85%)を液体として得た。
DCM(250mL)中の5,6−ジクロロニコチン酸(12.5g、130.2mmol)、TEA(27mL、130.2mmol)の撹拌した溶液に、0℃でEDC・HCl(24.92g、130.2mmol)、HOBt(17.95g、130,2mmol)を順次加え、同一の温度で30分間撹拌した。RMにN,O−ジメチルヒドロキシルアミン・HCl(12.7g、130.2mmol)を加え、徐々に室温に温めた。RMを室温で17時間撹拌し、水(100mL)でクエンチし、有機生成物をDCM(2×50mL)で抽出した。有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(無水Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて5,6−ジクロロ−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド(9.3g、60%)を濃厚な液体として得た。
THF(360mL)中の5,6−ジクロロ−N−メトキシ−N−メチルニコチンアミド(22g、76.59mol)の溶液に、−78℃でTHF(19.2mL、38.29mmol)中のLiAlH4の2M溶液を加え、同一の温度で30分間撹拌した。RMを飽和Na2SO4溶液でクエンチし、セライトベッドで塩を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を乾燥させ(無水Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、粗製物を濃厚な液体として得た。粗製物をCC(PE中0〜5%EtOAc)により精製して、12g(75%)の5,6−ジクロロニコチンアルデヒドを液体として得た。
DCM(110mL)中の5,6−ジクロロニコチンアルデヒド(11g、62.59mol)の溶液に、−78℃でDAST(32.8mL、38.29mmol)を加え、30分間撹拌し、徐々に室温に温め、17時間撹拌した。RMを飽和NaHCO3溶液で慎重にクエンチし、有機生成物をEtOAcで抽出した。有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(無水Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて粗製物を得、これをCC(PE中0〜10%EtOAc)により精製して、10g(81%)の2,3−ジクロロ−5−(ジフルオロメチル)ピリジンを得た。
鋼鉄製ボンベ中で、EtOH(100mL)中の2,3−ジクロロ−5−(ジフルオロメチル)ピリジン(10g,51.10mmol)、Pd(OAc)2(1.5g、6.6mmol)およびPdCl2(dppf)DCM複合体(3.6g、6.6mmol)の混合物に、CH3COONa(4.2g、51.10mmol)を加え、COガス(220psi)で充満させ、90℃に6〜8時間加熱した。反応物を室温に冷却し、過剰なガスを真空で排出し、RMを減圧下で濃縮した。残渣をCC(PE中0〜10%EtOAc)により精製して、10g(80%)のエチル3−クロロ−5−(ジフルオロメチル)ピコリネートを濃厚な液体として得た。
エチル3−クロロ−5−(ジフルオロメチル)−ピコリネート(10g,42.6mmol)の溶液に、0℃でNaBH4(2.41g、63.90mmol)を徐々に加え、徐々に室温に温め、4時間撹拌した。RMを蒸発させ、残渣を水(200mL)でクエンチし、有機生成物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(無水Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて7g(86%)の(3−クロロ−5−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノールを濃厚な液体として得た。
(3−クロロ−5−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタノール(7g、36.30mmol)の溶液に、0℃でDMP(7g、72.60mmol)を徐々に加え、徐々に室温に温め、17時間撹拌した。RMをセライトベッドで濾過し、DCMで洗浄した。濾液は飽和NaHCO3(2×100mL)、ブライン(2×100mL)であり、次いで、乾燥させ(無水Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて粗製物を得た。粗製物をCC(6PE中60〜10%EtOAc)により精製して7g(86%)の3−クロロ−5−(ジフルオロメチル)ピコリンアルデヒドを油状物として得た。
トランス−rac2,4−ジメトキシ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン SC−247
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.22〜8.23(2H)、8.08(1H)、8.00〜8.02(1H)、7.97(1H)、6.4(1H)、5.25〜5.27(1H)、4.11〜4.15(1H)、3.97〜4.00(1H)、3.92(3H)、3.82(3H)、2.29〜2.31(1H)、2.16〜2.19(1H)、1.85〜1.90(1H)、1.55〜1.59(1H)、1.14(3H)。
シス−rac2,4−ジメトキシ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.20〜8.22(1H)、8.17〜8.18(1H)、8.05(1H)、7.94〜7.97(1H)、7.91(1H)、6.37(1H)、4.63〜4.66(1H)、4.01〜4.04(1H)、3.82(3H)、3.77(3H)、3.65〜3.70(1H)、2.07〜2.13(1H)、1.89〜1.93(1H)、1.70〜1.73(1H)、1.44〜1.47(4H)。
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
シス−rac2,4−ジメトキシ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンを分取キラルSFC(Chiralcel OD−Hカラム、MeOH、30%)にかけて、シス−EN1 SC−245およびシス−EN2 SC−246を得た。
[シス−EN1]SC−245 − 分析用キラルSFC:Chiralcel OD−H(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA 30%、3g/分、保持時間2.09;ee>95%
[シス−EN2]SC−246 − 分析用キラルSFC:Chiralcel OD−H(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA 30%、3g/分、保持時間2.77;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
2−メトキシ−4−メチル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンのキラル分割
シス−rac2−メトキシ−4−メチル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンを、分取キラルSFC(Chiralpak AD−Hカラム、MeOH、15%)にかけて、シス−EN1 SC−248およびシス−EN2 SC−249を得た。
[シス−EN1]SC−248 − 分析用キラルSFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA 10%、3g/分、保持時間2.66;ee>95%
[シス−EN2]SC−249 − 分析用キラルSFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA 10%、3g/分、保持時間3.42;ee>95%
[トランス]−rac2−メトキシ−4−メチル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン SC−252
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.22〜8.24(2H)、8.10(2H)、7.97〜8.00(1H)、6.64(1H)、5.18〜5.20(1H)、4.17〜4.22(1H)、3.97〜4.01(1H)、3.81(3H)、2.28〜2.35(4H)、2.14〜2.18(1H)、1.84〜1.90(1H)、1.75〜1.79(1H)、1.16(3H)。
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.21〜8.22(1H)、8.16〜8.18(1H)、8.05(1H)、7.94〜7.97(1H)、7.87(1H)、6.13(1H)、4.62〜4.64(1H)、4.02〜4.06(1H)、3.77(3H)、3.66〜3.70(1H)、2.10〜2.15(1H)、1.87〜1.92(1H)、1.73〜1.75(1H)、1.44〜1.47(4H)。
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
シス−rac2−メトキシ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン−4−オールを、分取キラルSFC(Chiralcel OX−Hカラム、MeOH、35%)にかけて、シス−EN1 SC−250およびシス−EN2 SC−251を得た。
[シス−EN1]SC−250 − 分析用キラルSFC:Chiralcel OX−H(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA 30%、3g/分、保持時間1.19;ee>95%
[シス−EN2]SC−251 − 分析用キラルSFC:Chiralcel OX−H(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA 30%、3g/分、保持時間1.46;ee>95%
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.18〜8.22(2H)、8.14(1H)、8.06(1H)、7.94〜7.96(1H)、7.26〜7.51(1H)、6.58(1H)、4.66〜4.69(1H)、4.05〜4.08(1H)、3.87(3H)、3.70〜3.75(1H)、2.10〜2.16(1H)、1.95〜1.99(1H)、1.70〜1.73(1H)、1.48〜1.51(4H)。
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
[シス−EN1]SC−253 − 分析用キラルSFC:Amylose C−S−5μ(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA 35%、3g/分、保持時間2.18;ee>95%
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.18〜8.22(2H)、8.14(1H)、8.05(1H)、7.93〜7.96(1H)、7.26〜7.51(1H)、6.59(1H)、4.66〜4.69(1H)、4.05〜4.08(1H)、3.86(3H)、3.70〜3.75(1H)、2.10〜2.15(1H)、1.95〜1.99(1H)、1.70〜1.73(1H)、1.47〜1.51(4H)。
[シス−EN2]SC−254 − 分析用キラルSFC:Amylose C−S−5μ(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA 35%、3g/分、保持時間3.1;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
3−フルオロ−2−メトキシ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンのキラル分割
シス−rac3−フルオロ−2−メトキシ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンを、分取キラルSFC(LUX Amylose−2カラム、MeOH、30%)にかけて、シス−EN1 SC−255およびシス−EN2 SC−256を得た。
[シス−EN1]SC−255 − 分析用キラルSFC:Lux Amylose−2(250×4.6mm、5μ)、iPrOH 20%、3g/分、保持時間3.52;ee>95%
[シス−EN2]SC−256 − 分析用キラルSFC:Lux Amylose−2(250×4.6mm、5μ)、iPrOH 20%、3g/分、保持時間4.42;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
4−フルオロ−2−メトキシ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンのキラル分割
シス−rac4−フルオロ−2−メトキシ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンを、分取キラルSFC(Chiralpak AD−Hカラム、MeOH中0.5%DEA、25%)にかけて、シス−EN1 SC−257およびシス−EN2 SC−258を得た。
[シス−EN1]SC−257 − 分析用キラルSFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA、25%、3g/分、保持時間2.56;ee>95%
[シス−EN2]SC−258 − 分析用キラルSFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA、25%、3g/分、保持時間3.2;ee>95%
[トランス]−rac4−フルオロ−2−メトキシ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン SC−259
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.22〜8.25(3H)、8.10(1H)、7.97〜8.00(1H)、6.75〜6.77(1H)、5.27〜5.29(1H)、4.18〜4.22(1H)、4.00〜4.03(1H)、3.87(3H)、2.18〜2.26(1H)、1.79〜1.92(2H)、1.18(3H)。
ジクロロメタン中の2−メトキシ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン−4−オール(1.5g,3.48mmol)の溶液に、0℃でTEA(1.46mL,10.44mmol)を加え、次いで、同一の温度でトリフルオロメタンスルホン無水物(1.2mL,6.96mmol)を徐々に滴下添加した。添加の完了後、反応物を室温に温め、この温度で5時間撹拌した。混合物を水(250mL)で希釈し、DCM(150mL×3)で抽出した。有機抽出物をNaHCO3(100mL)、水(100mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して2−メトキシ−5−(4−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート(1.9g、98%)を暗褐色固体として得た。
乾燥DMF(20mL)中の、2−メトキシ−5−(4−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート(2.0g、3.55mmol)のArでパージした溶液に、シアン化亜鉛(625mg、5.32mmol)を加えた。次いでdppf(157mg、0.28mmol)、亜鉛粉末(69mg、1.06mmol)およびPd2(dba)3(97.5mg、0.16mmol)を加え、反応物を120℃に12時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗化合物をCC(PE中0〜30%EtOAc)により精製して、2−メトキシ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−イソニコチンニトリル(0.8g、51%)を白色固体として得た。
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.36〜8.37(1H)、8.21〜8.22(1H)、8.09(1H)、7.94〜7.97(1H)、7.39(1H)、4.74〜4.76(1H)、4.07〜4.10(1H)、3.91(3H)、3.73〜3.78(1H)、2.11〜2.17(2H)、1.78〜1.81(1H)、1.52〜1.55(4H)。
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
シス−rac2−メトキシ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−イソニコチノ−ニトリルを、分取キラルSFC(Lux Cellulose−2カラム、MeOH、20%)にかけて、シス−EN1 SC−260およびシス−EN2 SC−261を得た。
[シス−EN1]SC−260 − 分析用キラルSFC:Lux Cellulose−2(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA 30%、3g/分、保持時間2.33;ee>95%
[シス−EN2]SC−261 − 分析用キラルSFC:Lux Cellulose−2(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA 30%、3g/分、保持時間2.63;ee>95%
乾燥DCM(150mL)中の2,5−ジブロモ−3−メチルピリジン(15.0g、60mmol)に、Ar下にて−78℃でBuLi(ヘキサン中の1.6M;38mL、60mmol)の溶液を20分間かけて加えた。RMを−78℃で30分間撹拌し、次いで乾燥DMF(5.7mL、72mmol)を徐々に加えた。RMを徐々に0℃に温め、RMを0℃で20分間保った。反応の完了後、RMを飽和NH4Clでクエンチし、DCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をCC(PE中0〜5%EtOAc)により精製して、5−ブロモ−3メチルピコリンアルデヒド(3.0g、28%)を薄黄色固体として得た。
DCM(120mL)中の5−ブロモ−3メチルピコリンアルデヒド(2.8g、0.018mol)および3−ブテン−1−オール(4.6mL、45.45mmol)の溶液に、0℃でメタンスルホン酸(20mL、303mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、飽和NaHCO3溶液を使用して、pH8.0に塩基性化した。混合物をDCM(300mL)で抽出し、水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗2−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(6.5g,62%)を褐色固体として得た。粗製物材料を、さらに精製せずに次のステップに直接使用した。
DMF(120mL)中の2−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(6.0g、17.19mmol)およびK2CO3(4.8g、34.38mmol)の懸濁液に、3−トリフルオロメチルチオフェノール(4.5mL、34.38mmol)を加え、RMを50℃に5時間加熱し、次いで室温で16時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水(300mL)で希釈し、EtOAc(250mL×2)で抽出した。有機抽出物を水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル100〜200メッシュ、PE中0〜10%EtOAc)により精製して、5−ブロモ−3−メチル−2−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(6.0g、81%)を粘着性の薄褐色液体として得た。
5−ブロモ−3−メチル−2−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(6.0g、13.92mmol)をMeOH(180mL)に溶解し、水(150mL)中のオキソン(17.0g、27.84mmol)の溶液を加えた。全体の反応物を、室温で18時間撹拌した。反応物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して粗製物を得た。粗化合物をCC(PE中0〜30%EtOAc)により精製して、5−ブロモ−3−メチル−2−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(3.5g、55%)を白色固体として得た。
THF(30mL)中の5−ブロモ−3−メチル−2−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(3.5g、7.55mmol)の溶液を−78℃に冷却し、t−BuOK(THF中の1M溶液)(15mL、15.11mmol)を滴下添加した。全体の反応物を−78℃で30分間撹拌し、次いでMeI(1.2mL、18.89mmol)を加え、生じた混合物を室温に温め、16時間撹拌した。反応物をEtOAc(150mL)で希釈し、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をCC(PE中0〜20%EtOAc)により精製して、5−ブロモ−3−メチル−2−(4−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(1.6g、45%)を白色固体として得た。
トルエン(50mL)中の5−ブロモ−3−メチル−2−(4−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(1.5g、3.14mmol)およびDIPEA(1.2mL、21.97mmol)の脱気した溶液に、キサントホス(126mg、0.22mmol)を加え、続いてPd2(dba)3(201mg、0.22mmol)を加え、さらに10分間脱気した。ナトリウムチオメトキシド(1.1g、6.28mmol)を加え、さらに5分間脱気した。生じた混合物を、Ar下で120℃にて16時間加熱した。反応物をセライトベッドで濾過し、ケーキをEtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をCC(PE中0〜30%EtOAc)により精製して、3−メチル−2−(4−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(メチルチオ)ピリジン(1.3g、93%)をオフホワイト固体として得た。
3−メチル−2−(4−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(メチルチオ)ピリジン(1.5g、3.37mmol)をMeOH(45mL)に溶解し、水(37.5mL)中のオキソン(4.1g、6.74mmol)の溶液を加え、室温で18時間撹拌した。反応物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して粗製物を得た。粗化合物をCC(PE中0〜50%EtOAc)により精製して、3−メチル−5−メチルスルホニル−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン(1.0g、63%)を白色固体として得た。
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.86(1H)、8.23〜8.24(1H)、8.20〜8.21(1H)、8.08(1H)、7.97〜8.00(1H)、4.87〜4.89(1H)、3.98〜4.01(1H)、3.76〜3.80(1H)、3.30(3H)、2.60〜2.64(1H)、2.46(3H)、2.10〜2.15(1H)、1.69〜1.72(1H)、1.52(3H)、1.45〜1.48(1H)。
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
シス−rac3−メチル−5−メチルスルホニル−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンを、分取キラルSFC(Chiralpak AS−Hカラム、MeOH、35%)にかけて、シス−EN1 SC−262およびシス−EN2 SC−263を得た。
[シス−EN1]SC−262 − 分析用キラルSFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA 15%、3g/分、保持時間4.3;ee>95%
[シス−EN2]SC−263 − 分析用キラルSFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA 15%、3g/分、保持時間6.7;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
2−[4−[[3−(ジフルオロ−メチル)−フェニル]スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−3−メチルスルホニル−5−(トリフルオロメチル)−ピリジンのキラル分割
シス−rac2−[4−[[3−(ジフルオロ−メチル)−フェニル]スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−3−メチルスルホニル−5−(トリフルオロメチル)−ピリジンを、分取キラルSFC(Chiralpak OJ−Hカラム、MeOH、20%)にかけて、シス−EN1 SC−212およびシス−EN2 SC−213を得た。
[シス−EN1]SC−212 − 分析用キラルSFC:Chiralpak OJ−H(250×4.6mm、5μ)、MeOH、10%、3g/分、保持時間3.19;ee>95%
[シス−EN2]SC−213 − 分析用キラルSFC:Chiralpak OJ−H(250×4.6mm、5μ)、MeOH、10%、3g/分、保持時間4.93;ee>95%
ピリジン(30mL)中の3−クロロ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(2.1g、4.2mmol)およびNaSMe(1.51g、16.80mmol)の溶液を、Ar下で60℃にて16時間加熱した。RMを水(20mL)で希釈し、有機生成物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて粗製物を得、これをCC(溶出液としてPE中EtOAc0〜15%)により精製して、粗2−(4−メチル−4−((3−(メチルチオ)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.7g)を得た。粗製物を、下記条件を使用したSFCにより精製し、分画を蒸発させて2−(4−メチル−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(500mg、23%)を白色固体として得、900mgの2−(4−メチル−4−((3−(メチルチオ)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジンを白色固体として得た。
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.70(1H)、8.00(1H)、7.67〜7.69(1H)、7.59〜7.64(3H)、4.81〜4.83(1H)、3.98〜4.01(1H)、3.69〜3.74(1H)、2.56(6H)、2.07〜2.12(1H)、1.69〜1.72(1H)、1.45〜1.50(4H)。
2−(4−メチル−4−((3−(メチルチオ)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(200mg、0.41mmol)を、CH3CN(20mL)−THF(20mL)に溶解し、水(5mL)中のオキソン(1.3g、2.09mmol)の溶液を加えた。RMを40℃で16時間撹拌した。RMを真空で濃縮し、残渣を水(50mL)で希釈し、有機生成物をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮して粗生成物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル60〜120メッシュ、PE中0〜50%EtOAc)により精製して、2−[4−メチル−4−[(3−メチルスルホニル−フェニル)スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−3−メチルスルホニル−5−(トリフルオロメチル)−ピリジン(135mg)を固体として得た。
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=9.32(1H)、8.56(1H)、8.37〜8.39(1H)、8.28(1H)、8.21〜8.22(1H)、7.99〜8.02(1H)、5.42〜5.44(1H)、4.06〜4.09(1H)、3.75〜3.80(1H)、3.44(3H)、2.54〜2.56(1H)、2.13〜2.19(1H)、1.87〜1.92(1H)、1.48〜1.52(4H)。
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
3−クロロ−2−[4−[[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−メチルスルホニル−ピリジンのキラル分割
シス−rac3−クロロ−2−[4−[[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−メチルスルホニル−ピリジンを分取キラルSFC(Chiralpak ICカラム、MeOH、50%)にかけて、シス−EN1 SC−214およびシス−EN2 SC−215を得た。
[シス−EN1]SC−214 − 分析用キラルSFC:Chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、MeOH、40%、3g/分、保持時間2.02;ee>95%
[シス−EN2]SC−215 − 分析用キラルSFC:Chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、MeOH、40%、3g/分、保持時間4.33;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
3−クロロ−2−[4−[[3−(ジフルオロ−メチル)−5−フルオロ−フェニル]スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−メチルスルホニル−ピリジンのキラル分割
シス−rac3−クロロ−2−[4−[[3−(ジフルオロ−メチル)−5−フルオロ−フェニル]スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−メチルスルホニル−ピリジンを分取キラルSFC(Chiralpak AS−Hカラム、MeOH、30%)にかけて、シス−EN1 SC−216およびシス−EN2 SC−217を得た。
[シス−EN1]SC−216 − 分析用キラルSFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、MeOH、20%、3g/分、保持時間3.15;ee>95%
[シス−EN2]SC−217 − 分析用キラルSFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、MeOH、20%、3g/分、保持時間3.7;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
3−クロロ−5−メチルスルホニル−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチルオキシ)−フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンのキラル分割
シス−rac3−クロロ−5−メチルスルホニル−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチルオキシ)−フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンを分取キラルSFC(Chiralpak AS−Hカラム、MeOH、35%)にかけて、シス−EN1 SC−218およびシス−EN2 SC−219を得た。
[シス−EN1]SC−218 − 分析用キラルSFC:Lux Cellulose−2(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA、35%、3g/分、保持時間4.49;ee>95%
[シス−EN2]SC−219 − 分析用キラルSFC:Lux Cellulose−2(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA、35%、3g/分、保持時間5.12;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
3−メチルスルホニル−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチルオキシ)−フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)−ピリジンのキラル分割
シス−rac3−メチルスルホニル−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチルオキシ)−フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)−ピリジンを分取キラルSFC(Chiralpak IEカラム、MeOH中0.5%DEA、25%)にかけて、シス−EN1 SC−220およびシス−EN2 SC−221を得た。
[シス−EN1]SC−220 − 分析用キラルSFC:Chiralpak IE(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA、25%、3g/分、保持時間1.62;ee>95%
[シス−EN2]SC−221 − 分析用キラルSFC:Chiralpak IE(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA、25%、3g/分、保持時間1.95;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
5−メチルスルホニル−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−3−(トリフルオロメチル)−ピリジンのキラル分割
シス−rac5−メチルスルホニル−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−3−(トリフルオロメチル)−ピリジンを分取キラルSFC(Chiralpak AD−Hカラム、MeOH、35%)にかけて、シス−EN1 SC−222およびシス−EN2 SC−223を得た。
[シス−EN1]SC−222 − 分析用キラルSFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、MeOH、30%、3g/分、保持時間1.61;ee>95%
[シス−EN2]SC−223 − 分析用キラルSFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、MeOH、30%、3g/分、保持時間2.08;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
3−メトキシ−5−メチルスルホニル−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンのキラル分割
シス−rac3−メトキシ−5−メチルスルホニル−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンを分取キラルSFC(Chiralpak ICカラム、MeOH、40%)にかけて、シス−EN1 SC−224およびシス−EN2 SC−225を得た。
[シス−EN1]SC−224 − 分析用キラルSFC:Chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、MeOH、40%、4g/分、保持時間2.86;ee>95%
[シス−EN2]SC−225 − 分析用キラルSFC:Chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、MeOH、40%、4g/分、保持時間9.47;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
5−クロロ−3−メチルスルホニル−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンのキラル分割
シス−rac5−クロロ−3−メチルスルホニル−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンを分取キラルSFC(Chiralpak ICカラム、MeOH中0.5%DEA、30%)にかけて、シス−EN1 SC−226およびシス−EN2 SC−227を得た。
[シス−EN1]SC−226 − 分析用キラルSFC:Chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA、30%、3g/分、保持時間3.45;ee>95%
[シス−EN2]SC−227 − 分析用キラルSFC:Chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA、30%、3g/分、保持時間5.01;ee>95%
[シス−rac]2−(4−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジンを分取キラルSFC(Chiralpak−AD−Hカラム、MeOH中0.5%DEA、40%))にかけて、[シス−EN1]−2−(4−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび[シス−EN2]−2−(4−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジンを得た。
[Epi−Mix1]−3−(メチルスルフィニル)−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)−ピリジンを分取HPLC(X−bridge C18、10mM酢酸アンモニウム/MeCN))にかけて、[EN1]SC−229および[EN2]SC−230を得た。
[EN1]SC−229 − 分析用SFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、15%、保持時間1.91;ee>95;[α]25 589(c=1.0、CHCl3)=+97.4°;NOE:C−2 プロトン&メチル=シス;1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=9.04(1H)、8.64(1H)、8.18〜8.22(2H,8.08(1H)、7.93〜7.96(1H)、4.96〜4.98(1H)、4.10〜4.13(1H)、3.73〜3.78(1H)、3.07(3H)、2.28〜2.32(1H)、2.17〜2.22(1H)、1.85〜1.89(1H)、1.50〜1.54(4H)。
[EN2]SC−230 − 分析用SFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、15%、保持時間7.92;ee>95%;[α]25 589(c=1.0、CHCl3)=−63.6°;1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=9.10〜9.11(1H)、8.61(1H)、8.20〜8.24(1H)、8.08(1H)、7.97〜8.00(1H)、4.93〜4.95(1H)、4.03〜4.06(1H)、3.75〜3.79(1H)、2.82(3H)、2.42〜2.46(1H)、2.07〜2.12(2H)、1.47〜1.49(4H)。
[Epi−Mix2]−3−(メチルスルフィニル)−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)−ピリジンを分取HPLC(X−bridge C18、10mM 酢酸アンモニウム/MeCN))にかけて、[EN3]SC−231および[EN4]SC−228を得た。
[EN3]SC−231 − 分析用SFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、15%、保持時間4.24;ee>95;[α]25 589(c=1.0、CHCl3)=−137,7°;NOE:C−2 プロトン&メチル=シス;1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=9.04(1H)、8.64(1H)、8.18〜8.22(2H,8.08(1H)、7.93〜7.96(1H)、4.96〜4.98(1H)、4.10〜4.13(1H)、3.73〜3.78(1H)、3.07(3H)、2.28〜2.32(1H)、2.17〜2.22(1H)、1.85〜1.89(1H)、1.50〜1.54(4H)。
[EN4]SC−228 − 分析用SFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、15%、保持時間2.3;ee>95%;[α]25 589(c=1.0、CHCl3)=+61.0°;1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=9.10〜9.11(1H)、8.61(1H)、8.20〜8.24(1H)、8.08(1H)、7.97〜8.00(1H)、4.93〜4.95(1H)、4.03〜4.06(1H)、3.75〜3.79(1H)、2.82(3H)、2.42〜2.46(1H)、2.07〜2.12(2H)、1.47〜1.49(4H)。
[シス−rac]3−クロロ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(メチルスルフィニル)ピリジンを分取キラルSFC(Chiralcel−OD−Hカラム、MeOH、40%))にかけて、[シス−EN1]−3−クロロ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(メチルスルフィニル)ピリジンおよび[シス−EN2]−3−クロロ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(メチルスルフィニル)ピリジンを得た。
NOE:C−2 プロトン&メチル=シス
[Epi−Mix1]−3−クロロ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(メチルスルフィニル)ピリジンを分取キラル SFC(Chiralcel OD−H、MeOH、25%)にかけて、[EN1]SC−232および[EN2]SC−233を得た。
[EN1]SC−232 − 分析用SFC:Chiralcel OD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、40%、保持時間3.28;ee>95;[α]25 589(c=1.0、CHCl3)=−80.0°;1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.80(1H)、8.18〜8.23(3H)、8.07(1H)、7.96〜7.98(1H)、4.98〜5.00(1H)、4.00〜4.03(1H)、3.72〜3.77(1H)、2.90(3H)、2.53〜2.60(1H)、2.11〜2.16(1H)、1.69〜1.72(1H)、1.45〜1.50(4H)。
[EN2]SC−233 − 分析用SFC:Chiralcel OD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、40%、保持時間3.65;ee>95%;[α]25 589(c=1.0、CHCl3)=−23.6°;1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.79(1H)、8.18〜8.23(3H)、8.07(1H)、7.96〜7.99(1H)、4.98〜5.00(1H)、4.00〜4.03(1H)、3.72〜3.77(1H)、2.90(3H)、2.56〜2.60(1H)、2.10〜2.16(1H)、1.69〜1.72(1H)、1.46〜1.50(4H)。
[Epi−Mix2]−3−クロロ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(メチルスルフィニル)ピリジンを分取キラル SFC(Chiralcel OD−H、MeOH、45%)にかけて、[EN3]SC−234および[EN4]SC−235を得た。
[EN3]SC−234 − 分析用SFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、15%、保持時間4.08;ee>95;[α]25 589(c=1.0、CHCl3)=+104°;1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.80(1H)、8.18〜8.23(3H)、8.07(1H)、7.96〜7.98(1H)、4.98〜5.00(1H)、4.00〜4.03(1H)、3.71〜3.76(1H)、2.86(3H)、2.53〜2.60(1H)、2.11〜2.16(1H)、1.69〜1.72(1H)、1.45〜1.52(4H)。
[EN4]SC−235 − 分析用SFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、15%、保持時間5.23;ee>95%;[α]25 589(c=1.0、CHCl3)=+18.0°;1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.80(1H)、8.18〜8.23(3H)、8.07(1H)、7.96〜7.99(1H)、4.98〜5.00(1H)、4.00〜4.03(1H)、3.72〜3.77(1H)、2.90(3H)、2.56〜2.60(1H)、2.10〜2.15(1H)、1.69〜1.71(1H)、1.46〜1.50(4H)。
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
3−クロロ−5−(ジフルオロ−メチル)−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンのキラル分割
シス−rac3−クロロ−5−(ジフルオロ−メチル)−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンを分取キラルSFC(Chiralpak ICカラム、MeOH中0.5%DEA、40%)にかけて、シス−EN1 SC−236およびシス−EN2 SC−237を得た。
[シス−EN1]SC−236 − 分析用キラルSFC:Chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、MeOH、40%、3g/分、保持時間1.73;ee>95%
[シス−EN2]SC−237 − 分析用キラルSFC:Chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、MeOH、40%、3g/分、保持時間4.43;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
3−クロロ−2−[4−[[3−(ジフルオロ−メチル)−フェニル]スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−メチルスルホニル−ピリジンのキラル分割
シス−rac3−クロロ−2−[4−[[3−(ジフルオロ−メチル)−フェニル]スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−メチルスルホニル−ピリジンを分取キラルSFC(Lux Cellulose−2カラム、MeOH、45%)にかけて、シス−EN1 SC−264およびシス−EN2 SC−265を得た。
[シス−EN1]SC−264 − 分析用キラルSFC:Lux Cellulose−2(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA、40%、3g/分、保持時間5.7;ee>95%
[シス−EN2]SC−265 − 分析用キラルSFC:Lux Cellulose−2(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA、40%、3g/分、保持時間7.02;ee>95%
ピリジン(50mL)中の3−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(3.7g、7.60mmol)およびNaSMe(0.64g、9.12mmol)の溶液を、Ar下で60℃にて12時間加熱した。RMを水(20mL)で希釈し、有機生成物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて粗製物を得た。粗生成物をSFCにかけて、5−(ジフルオロメトキシ)−2−(4−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(メチルチオ)ピリジンおよび3−クロロ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(メチルチオ)ピリジンの1.2gの混合物を得た。混合物をさらに精製せずに次のステップに直接利用した。
5−(ジフルオロメトキシ)−2−(4−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(メチルチオ)ピリジンおよび3−クロロ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(メチルチオ)ピリジンの混合物(1.2g、2.41mmol)を、MeOH(42mL)に溶解し、水(30mL)中のオキソン(3.0g、4.82mmol)の溶液を加えた。RMを室温で16時間撹拌した。MeOHを真空で濃縮した;残渣を水(150mL)で希釈し、有機生成物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗化合物をCC(PE中0〜30%EtOAc)により精製して、5−(ジフルオロメトキシ)−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(メチルスルホニル)ピリジン(0.4g、31%)を白色固体として得た。
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.82(1H)、8.23〜8.24(1H)、8.19〜8.20(1H)、8.10(1H)、8.07(1H)、7.96〜7.99(1H)、5.33〜5.36(1H)、4.03〜4.06(1H)、3.71〜3.75(1H)、3.34(3H)、2.59〜2.63(1H)、2.13〜2.18(1H)、1.77〜1.80(1H)、1.47〜1.50(4H)。
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
シス−rac5−(ジフルオロメトキシ)−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(メチルスルホニル)ピリジンを分取キラルSFC(Chiralcel OJ−Hカラム、MeOH、20%)にかけて、シス−EN1 SC−266およびシス−EN2 SC−267を得た。
[シス−EN1]SC−266 − 分析用キラルSFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、MeOH、20%、3g/分、保持時間1.97;ee>95%
[シス−EN2]SC−267 − 分析用キラルSFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、MeOH、20%、3g/分、保持時間2.64;ee>95%
マイクロ波管中で、乾燥DMF(4mL)中の3−メトキシ−2−(4−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(メチルスルホニル)ピリジン(0.500g、1.01mmol)の透明な溶液に、室温でナトリウムチオメトキシド(0.283g、4.04mmol)を加え、反応物に120℃で90分間マイクロ波を照射した。反応物を冷水に注ぎ、希釈HCl溶液でpH7.0まで酸性化した。固体生成物を析出して、これを濾過し、水で洗浄し、真空で2時間乾燥させて、2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−オール(0.290g、60%)を淡黄色固体として得た。
乾燥DMF(10mL)中の2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(メチルスルホニル)ピリジン−3−オール(0.700g、1.46mmol)の撹拌した溶液に、室温でK2CO3(0.403g、2.92mmol)を加えた。RMを90℃に加熱し、フロンガス(CF2ClH)で30分間パージした。RMを水(50mL)で希釈し、有機生成物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。有機抽出物を水(2×50mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をCC(PE中0〜30%EtOAc)により精製して、ラセミ体3−(ジフルオロメトキシ)−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(メチルスルホニル)ピリジン(0.360g、50%)を白色固体として得た。
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.96(1H)、8.22〜8.24(1H)、8.18〜8.20(1H)、8.13(1H)、8.07(1H)、7.96〜7.98(1H)、7.23〜7.46(1H)、4.95〜4.98(1H)、4.01〜4.04(1H)、3.71〜3.76(1H)、3.39(3H)、2.50〜2.52(1H)、2.11〜2.16(1H)、1.66〜1.69(1H)、1.47〜1.53(4H)。
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
シス−rac3−(ジフルオロメトキシ)−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(メチルスルホニル)ピリジンを分取キラルSFC(Chiralpak ICカラム、MeOH、40%)にかけて、シス−EN1 SC−268およびシス−EN2 SC−269を得た。
[シス−EN1]SC−268 − 分析用キラルSFC:Chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、MeOH、40%、4g/分、保持時間1.48;ee>95%
[シス−EN2]SC−269 − 分析用キラルSFC:Chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、MeOH、40%、4g/分、保持時間2.49;ee>95%
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.82〜8.84(1H)、8.19〜8.24(2H)、8.08(1H)、7.97〜7.99(1H)、7.79(1H)、5.13〜5.16(1H)、4.00〜4.04(1H)、3.77〜3.82(1H)、3.31(3H)、2.62〜2.67(1H)、2.26〜2.31(1H)、2.13〜2.18(1H)、1〜70〜1.73(1H)、1.49〜1.53(4H)、1.00〜1.07(2H)、0.86〜0.91(1H)、0.72〜0.76(1H)。
[シス−EN1]SC−270 − 分析用キラルSFC:Chiralcel OH−H(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA 10%、3g/分、保持時間5.05;ee>95%
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.83〜8.84(1H)、8.19〜8.24(2H)、8.08(1H)、7.97〜7.99(1H)、7.79(1H)、5.13〜5.16(1H)、4.01〜4.04(1H)、3.78〜3.82(1H)、3.31(3H)、2.62〜2.67(1H)、2.26〜2.31(1H)、2.13〜2.18(1H)、1〜70〜1.73(1H)、1.48〜1.53(4H)、1.01〜1.07(2H)、0.86〜0.91(1H)、0.72〜0.76(1H)。
[シス−EN2]SC−271 − 分析用キラルSFC:Chiralcel OH−H(250×4.6mm、5μ)、MeOH中0.5%DEA 10%、3g/分、保持時間5.6;ee>95%
3−(ジフルオロメチル)ベンゼンチオール
DCM(150mL)中の3−ヨードベンズアルデヒド(10g、43.10mmol)の溶液に、0℃でDAST(27mL、172.41mmol)を10分間かけて加えた。RMを室温に温め、19時間撹拌した。RMを氷水中で慎重にクエンチし、DCM(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して粗製物を得た。粗化合物をCC(PE中0〜5%EtOAc)により精製して、9.0g(82.5%)の1−(ジフルオロメチル)−3−ヨードベンゼンを黄色油状物として得た。
DMF(100mL)中の1−(ジフルオロメチル)−3−ヨードベンゼン(10g、39.37mmol)、ヨウ化(I)銅(750mg、3.93mmol)およびK2CO3(16.29g,118.11mmol)の懸濁液に、硫黄粉末(3.8g、118.11mmol)を加え、90℃で9時間撹拌した。RMを室温に冷却し、濾過し、ケーキをEtOAc(100mL)で洗浄した。濾液を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して1,2−ビス(3−(ジフルオロメチル)フェニル)ジスルファンの8gの粗製物を得た。粗製物を、精製せずに次のステップにそのまま使用した。
トルエン(70mL)中の61−1−B(7g、22.01mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(17.36g、66.03mmol)を加え、5mLの濃HClを加え、700℃〜800℃で12時間撹拌した。RMを室温に冷却し、単離せずに次のステップに利用した。
DCM(150mL)中の3−ブロモ−5−フルオロベンズアルデヒド(15g、73.89mmol)の溶液に、−78℃でDAST(39mL、295.56mmol)を10分間かけて加えた。RMを室温に温め、19時間撹拌した。RMを慎重に氷水中でクエンチし、DCM(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液、水(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して粗製物を得た。粗化合物をCC(PE中0〜5%EtOAc)により精製して、10.0g(60.6%)の1−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロベンゼンを低沸点の薄黄色油状物として得た。
Pd2(dba)3(1.17g、1.27mmol)、キサントホス(1.7g、2.98mmol),(4−メトキシフェニル)メタンチオール(6.7mL、46.86mmol)および1−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロベンゼン(9.5g、42.60mmol)を、1,4−ジオキサン(100mL)中のDIPEA(15.2mL、85.20mmol)のArでパージした溶液に加えた。反応物を90℃に2時間加熱した。RMを室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをEtOAc(100mL)で洗浄した。濾液を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をCC(PE中0〜5%EtOAc)により精製して、9.0g(74%)の(3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)(4−メトキシベンジル)スルファンを薄黄色油状物として得た。
アニソール(18.0mL)中の(3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)(4−メトキシベンジル)スルファン(9.0g、33.08mmol)の透明な溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(36.0mL)を加えた。反応物を80℃に1時間加熱して、次いでRMを室温に冷却し、氷水でクエンチし、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を5N NaOH溶液(3×300mL)で洗浄した。合わせた水性層を2N HCl溶液でpH=2.0まで酸性化し、ジクロロメタン(2×200mL)で抽出し、合わせた有機層を水(100mL)、飽和NaHCO3(100mmL)で洗浄し、続いてブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して5.0g(86.2%)の3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロベンゼンチオールを無色油状物として得た。
例SC−330、SC−331、SC−336からSC−338、SC−353&SC−354の一般的な反応スキーム
THF(969μL、1.94mmol)中の2M HNMe2および[シス−rac]2−ブロモ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン SC−337(300mg、0.646mmol)[例64、ステップ4を参照されたい]の懸濁液を密閉容器で100℃にて、週末にかけて撹拌した。RMを濃縮し、飽和Na2CO3水溶液およびEtOAc(75mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、9:1から0:1)により精製すると、[シス−rac]ジメチル−[5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン−2−イル]−アミン(125mg、45%)が得られた。この反応を同一の規模で繰り返し、追加の[シス−rac]ジメチル−[5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン−2−イル]−アミン(45mg、16%)が得られた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[cis−rac]ジメチル−[5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン−2−イル]−アミン:δ8.14(s,1H)、8.08〜7.99(m,2H)、7.94(d,J=7.8Hz,1H)、7.73(t,J=7.8Hz,1H)、7.45(dd,J=8.8,2.4Hz,1H)、6.51(d,J=8.8Hz,1H)、4.32(dd,J=11.5,2.0Hz,1H)、4.17〜4.08(m,1H)、3.70(td,J=12.3,2.1Hz,1H)、3.08(s,6H)、2.34(td,J=12.8,5.4Hz,1H)、2.23(t,J=12.3Hz,1H)、1.65(dt,J=13.0,2.2Hz,1H)、1.61〜1.48(m,5H+H2O)。
[シス−rac]ジメチル−[5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン−2−イル]−アミン(170mg、0.397mmol)を分取キラルLC(IC−カラム、ヘプタン/EtOH、70:30)にかけた。生成物をMeOHに溶解し、徐々に空気により蒸発させて、結晶を形成し、これをペンタン(2×)で洗浄し、フィルタで2時間乾燥させて、[シス−EN1]SC−330(62mg、36%)および[シス−EN2]SC−331(73mg、42%)を得た。
[シス−EN1]SC−330 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH 70/30、保持時間9.739;ee>95%
[シス−EN2]SC−331 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH 70/30、保持時間20.471;ee>95%
DCM(30mL)中の6−ブロモニコチンアルデヒド(5.32g、28.6mmol)の氷冷した溶液にMsOH(18.6mL、286mmol)を滴下添加し、続いて3−ブテン−1−オール(2.46mL、28.6mmol)を滴下添加した。反応を0℃で2時間撹拌し、次いで、飽和Na2CO3水溶液およびH2O(1/1、v/v)で塩基性化した。RMをDCMで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。EtOAc/ヘプタンからの結晶化により、所望の生成物の第1の産出物(4.787g)が得られた。母液を濃縮し、生じた残渣をEtOAc/ヘプタンから結晶化して、所望の生成物の第2の産出物(2.575g)を得た。すべての結晶を合わせて、2−(6−ブロモピリジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(7.362g、77%)を得た。
無水MeCN(70mL)中のCs2CO3(6.92g、21.2mmol)、3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(3.39mL、25.5mmol)および2−(6−ブロモピリジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(7.14g、21.2mmol)の混合物を40℃で終夜撹拌した。RMを室温に冷却し、セライトで濾過し、MeCNで溶出した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、97:3から7:3)にかけ、5.0gの不純表題化合物を得、これを次のステップでそのまま使用した。
MeCN(40mL)およびH2O(40mL)中の粗2−ブロモ−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(4.93g、最大限11.8mmol)の懸濁液に、オキソン(12.56g、最小限35.4mmol)を加えた。RMを室温で終夜撹拌し、次いで少し濃縮した。EtOAc(300mL)を加え、飽和NaHCO3水溶液および飽和Na2CO3水溶液(1/1、v/v)を塩基性になるまで加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、85:15→1:1)により精製して、所望の化合物(2ステップで4.56g、46%(残りの溶媒に対して修正))を得た。
[シス−rac]2−ブロモ−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン SC−337(750mg、1.62mmol)を、ピリジン(5.2mL)中のNaSMe(453mg、6.46mmol)の懸濁液に加え、RMを60℃で終夜撹拌した。RMを室温に冷却し、氷水(50mL)に注ぎ、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。MeOHからの結晶化により、表題化合物(443mg)の第1の産出物が得られた。母液を濃縮し、この残渣のMeOHからの結晶化により、表題化合物の第2の産出物(127mg)が得られた。結晶を合わせて、[シス−rac]5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2−(メチルチオ)ピリジン(570mg、82%)を得た。
MeCN(3mL)、THF(1.5mL)およびH2O(1.5mL)中の[シス−rac]5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2−(メチルチオ)ピリジン(300mg、0.695mmol)の溶液にオキソン(742mg、最小限2.09mmol)を加え、生じたRMを室温で終夜撹拌し、次いで、少し濃縮した。H2Oを加え、生じた沈殿物を濾別し、H2O(2×)で洗浄し、フィルタで終夜乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、9:1→0:1)により精製して、[シス−rac]2−メチルスルホニル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン(187mg、58%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)、[cis−rac]2−メチルスルホニル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン:δ8.64(s,1H)、8.13(s,1H)、8.09(d,J=8.1Hz,1H)、8.04(d,J=7.8Hz,1H)、8.00〜7.91(m,2H)、7.76(t,J=7.8Hz,1H)、4.60(d,J=11.5Hz,1H)、4.22(dd,J=12.1,5.1Hz,1H)、4.12(q,J=7.0Hz,0.2H,EtOAc)、3.73(td,J=12.5,2.0Hz,1H)、3.24(s,3H)、2.39(td,J=12.9,5.4Hz,1H)、2.14(t,J=12.3Hz,1H)、2.05(s,0.3H,EtOAc)、1.81(d,J=13.0Hz,1H)、1.59(s,3H)、1.59〜1.56(m,3H+H2O)、1.26(t,J=7.1Hz,0.3H,EtOAc)。
[シス−rac]2−メチルスルホニル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン(187mg、0.403mmol)を分取キラルLC(IC−カラム、ヘプタン/EtOH 70:30)にかけた。生成物をMeOHに溶解し、徐々に空気により蒸発させて、結晶を形成し、これをMeOH(2×)で洗浄し、フィルタで2時間乾燥させて[シス−EN1]SC−336(62mg、33%)および[シス−EN2]SC−338(60mg、32%)を得た。
[シス−EN1]SC−336 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH 70/30、保持時間38.834;ee>95%
[シス−EN2]SC−338 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH 70/30、保持時間44.234;ee>95%
乾燥THF(35mL)中の2−シクロプロピル−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピラジン(例18、ステップ3)(3.00g、7.27mmol)の溶液を調製し、温度を−78℃に低下させ、THF中の1M KOtBu(21.82mL、21.82mmol)を滴下添加し、RMを10分間撹拌した。EtI(2.91mL、36.4mmol)を滴下添加し、続いてRMを−78℃で1時間撹拌した。フラスコを冷却浴中で放置した。結果として、温度を−78℃で数時間維持し、続いて室温へと温度を徐々に上昇させ、室温で終夜撹拌した。RMを1M KHSO4水溶液(200mL)、H2O(50mL)およびEtOAc(250mL)と合わせて、2つの相系を得た。層を分離し、水性層をEtOAc(50mL)で抽出した。有機層を合わせたものを1M Na2S2O3水溶液(2×50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥した(ブラインおよびNa2SO4)、続いて濃縮した。残渣をDCM(5mL)に溶解し、i−PrOH(50mL)を加え、続いて濃縮した。温i−PrOHから、残渣をいくつかの結晶化サイクルに使用した。結晶を濾別し、i−PrOHで洗浄し、吸引することにより乾燥させて、[シス−rac]2−シクロプロピル−5−[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピラジン(1.01g、31%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[cis−rac]2−シクロプロピル−5−[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピラジン:δ8.45(m,1H)、8.37(d,J=1.3Hz,1H)、8.12(s,1H)、8.04(d,J=7.9Hz,1H)、7.94(d,J=7.8Hz,1H)、7.73(t,J=7.8Hz,1H)、4.54(dd,J=11.3,2.2Hz,1H)、4.17(dd,J=12.0,4.0Hz,1H)、3.72(td,J=12.3,2.0Hz,1H)、2.28〜1.99(m,6H)、1.83〜1.74(m,1H)、1.19(t,J=7.5Hz,3H)、1.11〜1.02(m,4H)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[trans−rac]2−シクロプロピル−5−[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピラジンSC−333:δ8.52(s,1H)、8.42(d,J=1.4Hz,1H)、8.19(s,1H)、8.13(d,J=7.9Hz,1H)、7.96(d,J=7.6Hz,1H)、7.77(t,J=7.8Hz,1H)、5.42(dd,J=11.7,2.4Hz,1H)、4.51(td,J=12.2,2.7Hz,1H)、4.11(dd,J=11.7,5.5Hz,1H)、2.34(d,J=15.4Hz,1H)、2.17(d,J=15.1Hz,1H)、2.12〜1.90(m,3H)、1.67〜1.54(m,6H+H2O)、1.53〜1.43(m,1H)、1.25(s,0.1H(不純物))、1.23〜1.17(m,0.2H(不純物))、1.13〜1.03(m,4H)、0.95(t,J=7.4Hz,3H)。
[シス−rac]2−シクロプロピル−5−[4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピラジン(500mg、1.135mmol)を分取キラルHPLC(IC−カラム、ヘプタン/EtOH 85:15)にかけた。2つの生成物をEtOAc(20mL)に溶解し、続いて濃縮した。残渣をDCM(4mL)に溶解し、続いてシリカ(1g)を加え、濃縮した。残渣をシリカ(3g)の栓に置き、ヘプタン(30mL)で溶出し、濾液を廃棄した。引き続きEtOAc(30mL)での溶出により、2つの濾液を得て、これを濃縮した。生成物をMeCN(5mL)に溶解し、濃縮した。残渣をMeCN(2mL)に溶解し、H2O(2mL)を加え、続いて凍結乾燥して、206mg(41%)の[シス−EN1]SC−332および204mg(40%)の[シス−EN2]SC−334を得た。
[シス−EN1]SC−332 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH 80/20、保持時間10.706;ee>95%
[シス−EN2]SC−334 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH 80/20、保持時間17.743;ee>95%
DCM(25mL)中の1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(2g、10.67mmol、純度95%)およびブタ−3−エン−1−オール(0.936mL、10.88mmol)の溶液を、NaCl/氷浴を使用して−16℃に冷却した。MsOH(6.93mL、107mmol)を緩やかな速度で加え、温度−10℃未満に維持した。混合物を−16℃で30分間撹拌した。RMを、H2O(100mL)中のNa2CO3(5.77g、54.4mmol)の冷却した溶液に徐々に注いだ。EtOAc/i−Pr2O(1/1、v/v、150mL)を加え、混合物を30分間激しく撹拌した。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、1:1から0:1)を使用して生成物を精製して、無色油状物を得た。生成物をEt2Oで粉砕して、所望の生成物(1.67g、47%)を白色固体として得た。母液を真空で濃縮して、所望の生成物(1.08g、30%)の別のバッチを、無色油状物として得た;全体収率2.75g(78%)。
乾燥DMF(60mL)中の2−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(2.75g、8.38mmol)の溶液を、真空およびArを1分間隔で5回交互させることにより脱気した。Cs2CO3(6.82g、20.94mmol)および3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(2.78mL、20.94mmol)を加え、脱気する手順を3回繰り返した。Ar下にて2時間予熱した油浴中で混合物を80℃で撹拌した。加熱を止め、混合物を室温で16時間撹拌した。RMを飽和NaHCO3水溶液(50mL)に注ぎ、生成物をEtOAc/i−Pr2O(1/1、v/v、2×125mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、9:1→6:4)を使用して生成物を精製して、所望の生成物(2.95g、85%)を得た。
MeOH(110mL)中の1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール(2.85g、6.94mmol)の溶液に、H2O(80mL)中のオキソン(6.40g、最小限18mmol)の溶液を加え、生じた白色懸濁液を室温で2時間撹拌した。MeOHを真空で留去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化した。生成物をi−Pr2O/EtOAc(1/1、v/v、250mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、9:1から1:1、次いでEtOAcでフラッシュ)を使用して生成物を精製して、所望の生成物(1.4g、45%)を無色油状物として得た。不純バッチ(1.47g)も得、これをMeOH(70mL)に溶解し、氷浴で冷却し、H2O(15mL)中のオキソン(229mg、最小限0.644mmol)の溶液を加え、白色懸濁液を得た。混合物を室温で3時間撹拌した。さらなるオキソン(500mg、最小限1.40mmol)を加え、撹拌を16時間続けた。MeOHを真空で除去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液(50mL)に注いだ。生成物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×25mL)およびブライン(2×25mL)で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、所望の生成物(1.33g、43%)の別のバッチをロウ状固体として得た;全体収率2.73g(89%)。
乾燥THF(40mL)中の1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール(2.72g、6.15mmol)の溶液に、Ar下にて−78℃でTHF(7.96mL、13.53mmol)中の1.7M KOtBuを滴下手段で加え、温度を−70℃未満で維持した。混合物を−78℃で10分間撹拌した。MeI(1.531mL、24.59mmol)を滴下添加し、温度を−70℃未満で維持した。混合物を−78℃で1時間撹拌した。冷却浴から取り出し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)をまだ冷たいうちに加えた。混合物は、放置して解凍し、H2O(50mL)およびEtOAc(100mL)を加えた。層を分離し、水性層をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×25mL)、1M Na2S2O3水溶液(2×25mL)およびブライン(2×25mL)で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物をDCMに溶解し、室温で16時間放置した。固体を濾別し、空気で乾燥させて、[シス−rac]1−メチル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(1.65g、58%)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[cis−rac]1−メチル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール:δ8.17(s,1H)、8.11(d,J=7.9Hz,1H)、7.98(d,J=7.8Hz,1H)、7.79(t,J=7.8Hz,1H)、6.45(s,1H)、4.52(dd,J=11.8,2.0Hz,1H)、4.13(dd,J=12.1,4.2Hz,1H)、3.93(s,3H)、3.70(td,J=12.4,2.1Hz,1H)、2.44(t,J=12.3Hz,1H)、2.34(td,J=12.9,5.4Hz,1H)、1.92(d,J=12.9Hz,1H)、1.58〜1.51(m,4.5H+H2O)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[trans−rac]1−メチル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾールSC−344:δ8.14(s,1H)、8.07(d,J=7.9Hz,1H)、7.99(d,J=7.8Hz,1H)、7.79(t,J=7.8Hz,1H)、6.44(s,1H)、5.35(dd,J=11.9,2.1Hz,1H)、4.44(td,J=12.7,2.3Hz,1H)、4.08〜3.96(m,4H)、2.62(d,J=15.1Hz,1H)、2.25(d,J=15.4Hz,1H)、1.97〜1.77(m,2H)、1.29(s,3H)。
[シス−rac]1−メチル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(500mg、1.096mmol)を分取キラルLC(IC−カラム、ヘプタン/EtOH、95:5)にかけて、112mg(22%)の[シス−EN1]SC−343および132mg(26%)の[シス−EN2]SC−345を得た。
[シス−EN1]SC−343 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/iPrOH 95/5、保持時間12.420;ee>95%
[シス−EN2]SC−345 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/iPrOH 95/5、保持時間15.937;ee>95%
DCM(10mL)中の6−シクロプロピルニコチンアルデヒド(0.98g、6.66mmol)およびブタ−3−エン−1−オール(0.573mL、6.66mmol)の冷却した(0℃)溶液に、MsOH(4.32mL、66.6mmol)を加え、RMを室温で72時間撹拌した。RMを、20mg(0.14mmol)の6−シクロプロピルニコチンアルデヒドから、同一の手段で調製したRMと合わせた。合わせたRMをDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(約100mL)を使用して、塩基性になるまで塩基性化した。水性相をDCM(50mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント DCM/(DCM中10%MeOH)、1:0から1:1)を使用して生成物を精製して、2.6g(「129%」)の所望の生成物を得た。
MeCN(80mL)中の2−(6−シクロプロピルピリジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(2.6g、最大限6.66mmol)および3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(2.325mL、17.49mmol)の溶液に、N2下でK2CO3(2.417g、17.49mmol)を加えた。RMを50℃で18時間撹拌した。さらなる3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(2.325mL、17.49mmol)およびK2CO3(2.417g、17.49mmol)を加え、RMを50℃で5時間撹拌した。RMを減圧下で濃縮し、残渣をDCM(50mL)とH2O(50mL)に分配した。水性相をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して褐色油状物を得た。生成物をシリカにコーティングし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/i−Pr2O、1:0から0:1)を使用して精製して、所望の生成物の純粋および不純バッチを得た。不純バッチを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/アセトン、1:0から7:3)をさらに使用して精製した。両方のバッチを合わせて、表題化合物(2ステップで1.03g、40%)を得た。
MeOH(25mL)中の2−シクロプロピル−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(970mg、2.56mmol)の冷却した(0℃)溶液に、H2O(20mL)中のオキソン(1.57g、最小限4.4mmol)の溶液を滴下添加した。淡黄色懸濁液を室温で2時間撹拌した。さらなるオキソン(236mg、最小限0.66mmol)を加え、RMを室温で18時間撹拌した。RMを、61mg(0.16mmol)の2−シクロプロピル−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジンおよびH2Oを除く溶媒から、同一の手段で調製したRMと合わせ、減圧下で除去した。残渣を、H2O(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)とEtOAc(100mL)に分配した。水性相をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、1:0から1:1)を使用して生成物を精製し、ヘプタン(50mL)と同時に蒸発させて、0.95g(85%)の所望の生成物を得た。
乾燥THF(15mL)中の2−シクロプロピル−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(900mg、2.187mmol)の冷却した(−78℃、アセトン/ドライアイス)溶液に、N2下でTHF(1.930mL、3.28mmol)中の1.7M KOtBuをシリンジで滴下添加すると、オレンジ色溶液が生じた。−78℃で30分間撹拌した後で、MeI(0.684mL、10.94mmol)をシリンジで滴下添加し、RMを30分間撹拌した。RMを半飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、50mg(0.12mmol)の2−シクロプロピル−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジンから開始する同一の手段で調製したRMと合わせた。RMを飽和NaHCO3水溶液(50mL)とEtOAc(50mL)に分配した。水性層をEtOAc(50mL)で抽出し、合わせた有機層を1M Na2S2O3水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、1:0から1:1)を使用して生成物を精製して、0.82g(83%)の[シス−rac]2−シクロプロピル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンおよび94mg(10%)の[トランス−rac]2−シクロプロピル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン SC−347を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[cis−rac]2−シクロプロピル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン:δ8.31(d,J=2.1Hz,1H)、8.13(s,1H)、8.04(d,J=7.9Hz,1H)、7.95(d,J=7.8Hz,1H)、7.74(t,J=7.8Hz,1H)、7.53(dd,J=8.1,2.3Hz,1H)、7.12(d,J=8.1Hz,1H)、4.42(dd,J=11.5,2.0Hz,1H)、4.21〜4.11(m,1H)、3.70(td,J=12.4,2.1Hz,1H)、2.36(td,J=12.8,5.3Hz,1H)、2.19(t,J=12.3Hz,1H)、2.03(p,J=6.4Hz,1H)、1.75〜1.50(m,5H)、1.30〜1.23(m,0.3H(ヘプタン))、0.99(d,J=6.6Hz,4H)、0.88(t,J=6.8Hz,0.1H(ヘプタン))。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[trans−rac]2−シクロプロピル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンSC−347:δ8.43(d,J=2.1Hz,1H)、8.19〜8.06(m,2H)、7.96(d,J=7.8Hz,1H)、7.77(t,J=7.8Hz,1H)、7.54(dd,J=8.1,2.2Hz,1H)、7.11(d,J=8.1Hz,1H)、5.21(dd,J=11.7,2.3Hz,1H)、4.41(td,J=12.4,2.5Hz,1H)、4.08〜4.00(m,1H)、2.43〜2.35(m,1H)、2.34〜2.25(m,1H)、2.07〜1.98(m,1H)、1.84(ddd,J=15.4,12.7,5.7Hz,1H)、1.63(dd,J=15.3,11.8Hz,1H)、1.23(s,3H)、1.03〜0.94(m,4H)。
[シス−rac]2−シクロプロピル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン(300mg、0.705mmol)を分取キラルLC(IC−カラム、ヘプタン/EtOH 9:1)にかけた。生成物を、EtOH(5mL)を使用してシップメントバイアル(shipment vial)に移し、ヘプタン(3×2mL)と同時に蒸発させて、135mg(45%)の[シス−EN1]SC−346および135mg(45%)の[シス−EN2]SC−348を得た。
[シス−EN1]SC−346 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH 90/10、保持時間16.511;ee>95%
[シス−EN2]SC−348 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH 90/10、保持時間23.574;ee>95%
DCM(50mL)中の6−(トリフルオロメチル)ピコリンアルデヒド(5.26g、30.0mmol)およびブタ−3−エン−1−オール(2.58mL、30.0mmol)の溶液を0℃に冷却した。MsOH(19.51mL、300mmol)を滴下添加し、RMを室温で30分間撹拌した。DCM(250mL)を加え、続いて、飽和NaHCO3水溶液(500mL)を慎重に加えた。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて、9.13g(93%)の所望の生成物を得た。
乾燥MeCN(50mL)中の2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(5.04g、15.49mmol)の溶液をN2で30分間フラッシュした。K2CO3(5.35g、38.7mmol)を加え、続いて、3−トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(5.25mL、38.7mmol)を加えた。N2下で、RMを50℃で終夜撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、残渣をEtOAcで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。生成物をシリカにコーティングし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、1:0から3:1)により精製して、4.58g(73%)の純粋表題化合物、および1.58gの不純表題化合物を得た。不純バッチをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、1:0から4:1)によりさらに精製して、別の0.82g(13%)の純粋表題化合物を得た。全体収率:5.40g(86%)。
この反応をAr下で実行した。反応バイアルは、使用する前に乾燥させた(ヒートガン)。乾燥THF(15mL)中の2−(トリフルオロメチル)−6−[4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン SC−350(1.19g、2.71mmol)の溶液を−78℃に冷却し、THF(4.06mL、4.06mmol)中の1M LiHMDSを滴下添加し、10分後、MeI(0.339mL、5.42mmol)を滴下添加し、撹拌を−78℃で6時間続け、RMをごく徐々に室温に終夜温めた。半飽和NH4Cl水溶液(50mL)およびDCM(50mL)を加えた。水性層をDCM(50mL)で抽出した。有機層を合わせ、1M Na2S2O3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、9:1から2:1)により精製して、0.79g(64%)の[シス−rac]2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−6−(トリフルオロメチル)−ピリジン SC−351および156mg(13%)の[トランス−rac]2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−6−(トリフルオロメチル)−ピリジン SC−352を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[cis−rac]2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−6−(トリフルオロメチル)−ピリジンSC−351:δ8.12(s,1H)、8.06(d,J=7.9Hz,1H)、7.95(d,J=7.8Hz,1H)、7.90(t,J=7.9Hz,1H)、7.78〜7.69(m,2H)、7.60(d,J=7.7Hz,1H)、4.60(dd,J=9.1,5.0Hz,1H)、4.23(dd,J=12.1,4.3Hz,1H)、3.76(td,J=12.3,2.1Hz,1H)、2.40(td,J=12.9,5.5Hz,1H)、2.15〜2.03(m,2H)、1.64〜1.52(m,7.6H+H2O)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[trans−rac]2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−6−(トリフルオロメチル)−ピリジンSC−352:δ8.24〜8.20(m,2H)、7.97(d,J=7.7Hz,1H)、7.88(t,J=7.8Hz,1H)、7.80(t,J=8.1Hz,1H)、7.70(d,J=7.9Hz,1H)、7.57(d,J=7.7Hz,1H)、5.43(dd,J=11.4,2.3Hz,1H)、4.47(td,J=12.2,2.6Hz,1H)、4.15〜4.04(m,1.1H+EtOAc)、2.67〜2.47(m,2H)、2.05(s,0.1H(EtOAc))、1.85(ddd,J=15.3,12.5,5.7Hz,1H)、1.66(dd,J=15.4,11.4Hz,1H)、1.28〜1.25(m,0.4H(不純物))、1.23(s,3H)、0.88(t,J=6.7Hz,0.1H(EtOAc))。
[シス−rac]2−ブロモ−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン SC−337(300mg、0.646mmol)[例64、ステップ4を参照されたい]を、MeOH(239μL、1.29mmol)およびピリジン(1.05mL)中の5.4M NaOMeの溶液に加えた。RMを60℃で週末にかけて撹拌し、室温に冷却し、氷水(50mL)に注ぎ入れた。EtOAc(75mL)を加えた後で、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。MeOHからの結晶化により、表題化合物(154mg)が得られた。母液を濃縮し、この残渣の結晶化(MeOH)により、追加の表題化合物(18mg)が得られた。結晶を合わせて、全量172mg(64%)の[シス−rac]2−メトキシ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンを得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[cis−rac]2−メトキシ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン:δ8.14(s,1H)、8.08〜8.02(m,2H)、7.95(d,J=7.8Hz,1H)、7.74(t,J=7.9Hz,1H)、7.58(dd,J=8.6,2.4Hz,1H)、6.75(d,J=8.6Hz,1H)、4.40(dd,J=11.6,2.0Hz,1H)、4.15(dd,J=12.0,4.1Hz,1H)、3.93(s,3H)、3.71(td,J=12.4,2.2Hz,1H)、3.49(d,J=5.4Hz,0.1H(MeOH))、2.36(td,J=12.8,5.4Hz,1H)、2.21(t,J=12.3Hz,1H)、1.74〜1.66(m,1H)、1.59〜1.50(m,5.3H+H2O)。
[シス−rac]2−メトキシ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン(170mg、0.409mmol)を分取キラルLC(IC−カラム、ヘプタン/EtOH、90:10)にかけた。生成物をMeOHに溶解し、徐々に空気により蒸発させて、結晶を形成し、これをMeOH(2×)で洗浄し、フィルタで2時間乾燥させて[シス−EN1]SC−353(61mg、35%)および[シス−EN2]SC−354(56mg、33%)を得た。
[シス−EN1]SC−353 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH 90/10、保持時間12.878;ee>95%
[シス−EN2]SC−354 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH 70/30、保持時間17.389;ee>95%
DCM(25mL)中の3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピコリンアルデヒド(4.64g、22.1mmol)およびMsOH(14.4mL、221mmol)の溶液に、3−ブテン−1−オール(1.91mL、22.1mmol)を加えた。RMを40℃で終夜撹拌した。RMを室温に冷却し、飽和Na2CO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、97:3から3:7)により精製し、表題化合物(5.27g、66%)を得た。
乾燥MeCN(50mL)中のCs2CO3(4.77g、14.7mmol)および2−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(5.27g、14.8mmol)の懸濁液を、N2で5分間バブリングし続け、3−トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(2.34mL、17.6mmol)を加えた。RMを40℃で終夜撹拌した。RMを室温に到達させ、セライトで濾過し、MeCNで溶出し、濃縮した。残渣をEtOAc(400mL)に溶解し、飽和Na2CO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、97:3から70:30)により精製して、所望の生成物(4.97g、77%)を得た。
MeCN(30mL)およびH2O(30.0mL)中の3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(4.97g、11.3mmol)の乳状懸濁液に、オキソン(9.60g、27.0mmol)を加えた。RMを室温で終夜撹拌し、少し濃縮した。EtOAc(250mL)および飽和NaHCO3水溶液および飽和Na2CO3水溶液の溶液(1/1、v/v)をRMに加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、Et2O(2回)と同時に蒸発させて、所望の生成物(4.84g、91%)を得た。
乾燥THF(50mL)中の3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−2−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(4.11g、8.67mmol)の溶液に、THF(15mL、15mmol)中の1M LiHMDSの溶液を、アセトン/ドライアイス浴で冷却しながら滴下添加した。RMを−78℃で15分間撹拌し、MeI(1.1mL、18mmol)を滴下添加した。RMをごく徐々に室温に終夜温めた。RMを氷水に注ぎ、15分間撹拌した。沈殿物を濾過し、H2O(2×)で洗浄した。残渣を、DCMに溶解し、有機層をフェーズセパレーターで分離し、濃縮した。MeOHからの残渣の結晶化により、[シス−rac]3−クロロ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン SC−340(例68、1.623g、35%)が得られた。
[シス−rac]3−クロロ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン SC−340(750mg、1.41mmol)を、ピリジン(5mL)中のMeSNa(431mg、6.15mmol)の懸濁液に加えた。RMを60℃で終夜撹拌し、次いで、室温に到達させた。RMを氷水(50mL)に注ぎ、EtOAc(75mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。MeOHからの残渣の結晶化により、所望の生成物(609mg、80%)が得られた。
MeCN(3mL)、THF(1.5mL)およびH2O(1.5mL)中の2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(メチルチオ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(300mg、0.559mmol)の溶液にオキソン(641mg、1.80mmol)を加え、生じたRMを40℃で終夜撹拌し、次いで少し濃縮した。RMにH2Oを加え、生じた沈殿物を濾過し、H2O(2×)で洗浄し、フィルタで終夜乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、9:1から0:1)により精製して、[シス−rac]3−メチルスルホニル−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)−ピリジン(207mg、70%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)、[cis−rac]3−メチルスルホニル−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)−ピリジン:δ9.06(s,1H)、8.61(d,J=1.7Hz,1H)、8.20(s,1H)、8.13(d,J=7.9Hz,1H)、7.96(d,J=7.8Hz,1H)、7.77(t,J=7.8Hz,1H)、5.46(dd,J=11.3,1.8Hz,1H)、4.16(dd,J=11.3,4.9Hz,1H)、3.86(td,J=12.5,2.1Hz,1H)、3.26(s,3H)、2.83〜2.73(m,1H)、2.38(td,J=13.0,5.3Hz,1H)、2.05(s,0.1H(不純物))、1.96(d,J=13.3Hz,1H)、1.66(d,J=13.2Hz,1H)、1.59(s,3H)、1.29〜1.20(m,0.2H(脂肪族不純物)。
[シス−rac]3−メチルスルホニル−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)−ピリジン(202mg、0.380mmol)を分取キラルLC(IC−カラム、ヘプタン/EtOH 80:20)にかけた。生成物をMeOHに溶解し、徐々に空気で蒸発させて、結晶を形成し、これをMeOH(2×)で洗浄し、フィルタで2時間乾燥させて、[シス−EN1]SC−355(68mg、34%)および[シス−EN2]SC−356(73mg、36%)を得た。
[シス−EN1]SC−355 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH 80/20、保持時間9.705;ee>95%/比旋光度[α]27.3 D−0.26°(c 0.78;DCM)。
[シス−EN2]SC−356 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH 80/20、保持時間15.643;ee>95%/比旋光度[α]27.6 D+1.34°(c 0.82;DCM)。
SC−400からSC−454のシス/トランス割り当て
CCまたは分取HPLCを使用したメチル化ステップの後で、シスラセミ体[シス−rac]およびトランスラセミ体[トランス−rac]化合物を分離した。シスラセミ体[シス−rac]対トランスラセミ体[トランス−rac]の割り当てをNOE試験により実行した。一部のケースでは、この段階(メチル化ステップの後)で、シスラセミ体[シス−rac]化合物のみをNOE試験により割り当てた。こうしたケースでは、トランスラセミ体[トランス−rac]化合物を、最後のトランスラセミ体[トランス−rac]標的分子で、NOE試験により確認した。シスラセミ体[シス−rac]異性体の形成は、一般的に、トランスラセミ体[トランス−rac]異性体の形成(全般的な収率<10%)よりも優先される。
DCM(80ml)中の6−クロロニコチンアルデヒド(8g、56.7mmol、1eq)の溶液に、0℃でメタンスルホン酸(36.7ml、567mmol,10eq)を加え、RMを10分間撹拌した。次いで、3−ブテン−1−オール(4.0g、56.7mmol、1eq)を加え、RMを室温で2時間撹拌した。RMを氷水(100ml)でクエンチし、飽和NaHCO3溶液を使用してpH=10に塩基性化した。水性層をDCM(2×250ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、所望の生成物(12g、72%)を得た。
DMF(150ml)中の3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(8.8g、49.48mmol、1.2eq)の溶液に、DMF(12g、41.23mmol、1eq)中のK2CO3(17.06g、123.6mmol、3eq)および2−(6−クロロピリジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネートを加え、RMを50℃に加熱し、18時間撹拌した。反応の完了後、混合物をEtOAc(2×250ml)で希釈し、水(2×250ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、粗化合物を得、これをCC(シリカゲル;PE中15〜20%EtOAc)により精製して、所望の生成物(10g、65%)を得た。
EtOH(100mL)中の2−クロロ−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(10g、26.80mmol、1eq)の溶液に、室温で水(50ml)中のオキソン(49.38g、80.42mmol、3eq)を加え、RMを14時間撹拌した。反応の完了後、EtOHを減圧下で留去した。残渣を水(100ml)で希釈し、EtOAc(2×250ml)で抽出した。有機層をブライン(200ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(7.5g、71%)を得た。
THF(150ml)中の2−クロロ−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(7.5g、18.5mmol、1eq)の溶液を−78℃に冷却し、KOtBu(THF中の1M溶液)(37.0ml、37.0mmol、2eq)を滴下添加した。混合物を、30分間撹拌し、次いでMeI(1.7ml、27.75mmol、1.5eq)を加え、生じたRMを室温に温め、14時間撹拌した。RMを冷水(200ml)でクエンチし、EtOAc(2×250ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をCC(シリカゲル;EtOAc−PE)により精製すると、[シスrac]2−クロロ−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(3.5g、46%)が得られた[TLC系:EtOAc/PE;4:6;Rf:0.50]。
DMF(30ml)中の[シスrac]2−クロロ−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(2g、4.7mmol、1eq)およびK2CO3(1.94g、14.1mmol、3eq)の溶液に、ピロリジン(0.67g、9.5mmol、2eq)を加えた。生じた混合物を100℃に24時間加熱した。RMをセライトで濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、[シスrac]5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン(0.5g、24%)を得た[TLC系:EtOAc−100%;Rf:0.4]。
[シスrac]5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2−ピロリジン−1−イル−ピリジンをキラル分取SFC精製にかけて、102mgの[シス−EN1]SC−400および105mgの[シス−EN2]SC−401を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralcel OJ−H(250×30)mm;CO2:70%;共溶媒:30%MeOH;全流:100g/分;背圧:100bar;UV:253nm。
[シス−EN1]SC−400 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、26℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 40%、保持時間1.94分/比旋光度[α]24.4 D−10.3°(c 0.77;DCM)
[シス−EN2]SC−401 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、26℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 40%、保持時間2.40分/比旋光度[α]24.5 D+10.2°(c 0.78;DCM)
対応する[トランスrac]異性体を、[トランスrac]2−ブロモ−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(例80、ステップ4を参照されたい)から開始するステップ5と同様に調製して、[トランス−rac]5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2−ピロリジン−1−イル−ピリジン SC−406(40mg)を得た[TLC系:EtOAc−100%;Rf:0.4]。
[シスrac]2−ブロモ−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(例80、ステップ4を参照されたい)(0.95g、2.04mmol、1eq)、DMSO(15ml)中のCs2CO3(1.78g、4.08mmol、2eq)、CuI(193mg、1.02mmol、0.5eq)および1,2,4−トリアゾール(423mg、6.142mmol、3eq)の混合物を、封管中で120℃に14時間加熱した。RMをセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、[シス−rac]5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2−(1H−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−ピリジン(0.5g、37%)を得た[TLC系:EtOAc−PE;4:6;Rf:0.2]。
[シス−rac]5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2−(1H−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−ピリジンをキラル分取SFC精製にかけて、114mgの[シス−EN1]SC−402および99mgの[シス−EN2]SC−403を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralpak AS−H(250×30)mm;CO2:50%;共溶媒:50%MeOH;全流量:60g/分;背圧:100bar;UV:238nm。
[シス−EN1]SC−402 − 分析用SFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、26℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 30%、保持時間2.69分
[シス−EN2]SC−403 − 分析用SFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、26℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 30%、保持時間4.73分
対応する[トランスrac]異性体を、[トランスrac]2−ブロモ−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(例80、ステップ4を参照されたい)から開始するステップ5と同様に調製して、[トランス−rac]5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2−(1H−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−ピリジン SC−407(40mg)を得た[TLC系:EtOAc−PE;3:6;Rf:0.2]。
DCM(100ml)中の6−ブロモニコチンアルデヒド(10g、53.763mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、0℃でメタンスルホン酸(34.87ml、537.63mmol、10eq)を滴下添加し、続いて3−ブテン−1−オール(4.6ml、53.763、1eq)を滴下添加した。RMを室温に温め、4時間撹拌した。反応の進展をTLCによりモニターした。RMをNaHCO3水溶液でpH7に中和し、DCM(2×300ml)で抽出した。有機層をブライン溶液(100ml))で洗浄した、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して所望の生成物(16g、88%)を得た。
DMF(100ml)中の3−トリフルオロメチルチオフェノール(15.9g、89.285mmol、2.0eq)の撹拌した溶液に、0℃でK2CO3(12.32g、89.285mmol、2.0eq)を加え、続いて2−(6−ブロモピリジン−3−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(15g、44.642mmol、1eq)を加えた。次いで、RMを50℃に加熱し、12時間撹拌した。反応の進展をTLCによりモニターした。RMを氷水(50ml)でクエンチし、Et2O(200ml)で希釈した。次いで、これを水(3×300ml)およびブライン溶液(300ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。これにより残渣を得、これをCC(シリカゲル、PE中25%EtOAc)により精製して、所望の生成物(16.7g、90%)を得た。
EtOH(300ml)および水(200ml)中の2−ブロモ−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(16.7g、40.047mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、室温でオキソン(36.884g、120.14mmol、3.0eq)を加え、混合物を12時間撹拌した。反応の進展をTLCによりモニターした。RMをNaHCO3水溶液で塩基性化し、DCM(300ml)で抽出した。有機層を水(300ml)およびブライン溶液(300ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをCC(シリカゲル、PE中30%EtOAc)により精製して所望の生成物(15.7g、88%)を得た。
THF(100ml)中の2−ブロモ−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(16g、35.634mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、THF(71ml、71.26mmol、2.0eq)中の1M KOtBuを−78℃で加え、続いてMeI(3.3ml、53.451mmol、1.5eq)を加えた。RMを徐々に室温に温め、次いで、12時間撹拌した。反応の進展をTLCによりモニターした。RMを氷水に注ぎ、EtOAc(500ml)で抽出した。有機層を、水(2×300ml)およびブライン溶液(300ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して[シスrac]2−ブロモ−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(6.8g、41%)および[トランスrac]2−ブロモ−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(205mg)を得た。
DMF(20ml)中の[シスrac]2−ブロモ−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(1g、2.159mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、0℃でNaH(0.259g、6.477mmol、3.0eq)を加えた。次いで、混合物を室温で30分間撹拌し、引き続き、2−メトキシ−エタノールを加えた。続いて、混合物を90℃に12時間加熱した。反応の進展をTLCによりモニターした。RMを室温に冷却し、氷水でクエンチした。次いで、これをEtOAc(300ml)で希釈し、水(3×300ml)およびブライン溶液(300ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、[シスrac]2−(2−メトキシ−エトキシ)−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン(500mg、50%)を得た[TLC系:EtOAc−PE;3:7;Rf:0.35]。
[シスrac]2−(2−メトキシ−エトキシ)−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンピリジンをキラル分取SFC精製にかけて95mgの[シス−EN1]SC−404および155mgの[シス−EN2]SC−405を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralcel OX−H(250×30)mm;CO2:70%;共溶媒:30%MeOH;全流量:100g/分;背圧:100bar;UV:215nm。
[シス−EN1]SC−404 − 分析用SFC:Chiralcel OX−H(250×4.6mm、5μ)、26℃、5g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 40%、保持時間1.55分
[シス−EN2]SC−405 − 分析用SFC:Chiralcel OX−H(250×4.6mm、5μ)、26℃、5g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 40%、保持時間1.89分
対応する[トランスrac]異性体を、[トランスrac]2−ブロモ−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(ステップ4を参照されたい)から開始するステップ5と同様に調製して、[トランス−rac]2−(2−メトキシ−エトキシ)−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン SC−420(30mg)を得た[TLC系:EtOAc−PE;3:7;Rf:0.45]。
封管中で、[シスrac]2−ブロモ−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(例80、ステップ4を参照されたい)(1.5g、4.319mmol、1eq)、DMF(20ml)中のK2CO3(1.78g、12.9mmol、3eq)、CuI(410mg、2.15mmol、0.5eq)およびMeOH(10ml、21.59mmol、10eq)中のメチルアミン溶液の混合物を120℃に24時間加熱した。RMをセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して[シスrac]メチル−[5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン−2−イル]−アミン(0.5g、37%)を得た[TLC系:EtOAc−PE;4:6;Rf:0.2]。
[シス−rac]メチル−[5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン−2−イル]−アミンをキラル分取SFC精製にかけて、106mgの[シス−EN1]SC−408および97mgの[シス−EN2]SC−409を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralpak AD−H(250×21)mm;CO2:70%;共溶媒:30%MeOH;全流量:60g/分;背圧:100bar;UV:245nm。
[シス−EN1]SC−408 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、26℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 40%、保持時間3.22分
[シス−EN2]SC−409 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、26℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 40%、保持時間3.95分
対応する[トランスrac]異性体を、[トランスrac]2−ブロモ−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(例80、ステップ4を参照されたい)から開始するステップ5と同様に調製して、[トランス−rac]メチル−[5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン−2−イル]−アミン SC−412(50mg)を得た[TLC系:EtOAc−PE;4:6;Rf:0.3]。
HBr(47%水溶液)中の[シスrac]2−メトキシ−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(3.5g、8.43mmol、1.0eq)の撹拌した溶液を150℃に2時間加熱した。反応の進展をTLCによりモニターした。RMを室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液でpH8に塩基性化した。混合物をEtOAc(2×200ml)で抽出し、収集した有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。Et2Oで粉砕することにより精製して、[シスrac]5−((4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン−2−オール(1.9g、56%)を得た。
DMF(20ml)中の[シスrac]5−((4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン−2−オール(1.9g、4.738mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、室温でK2CO3(1.3g、9.47mmol、2.0eq)を加えた。混合物を90℃に加熱し、フロンガスで2時間パージした。反応の進展をTLCによりモニターした。RMを室温に冷却し、氷水でクエンチし、Et2O(100ml)で希釈した。有機層を水(3×300ml)およびブライン溶液(300ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをEt2O(10ml)で粉砕して、[シスrac]2−(ジフルオロ−メトキシ)−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン(1g、46%)を得た[TLC系:EtOAc−PE(3:7);RF:0.35]。
[シス−rac]2−(ジフルオロ−メトキシ)−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンをキラル分取SFC精製にかけて、135mgの[シス−EN1]SC−418および195mgの[シス−EN2]SC−419を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralcel OJ−H(250×21)mm;CO2:85%;共溶媒:15%MeOH;全流量:60g/分;背圧:100bar;UV:212nm。
[シス−EN1]SC−418 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、26℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 15%、保持時間2.12分/比旋光度[α]24.7 D−20.1°(c 0.85;DCM)
[シス−EN2]SC−419 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、26℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 15%、保持時間2.63分/比旋光度[α]24.7 D+21.3°(c 0.81;DCM)
対応する[トランスrac]異性体を、[トランスrac]2−メトキシ−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジンから開始するステップ5&6と同様に調製して、[トランス−rac]2−(ジフルオロ−メトキシ)−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン SC−417(60mg)を得た[TLC系:EtOAc−PE;3:7;Rf:0.45]。
(A)THF(300ml)中の6−メトキシニコチン酸メチル(14g、83.83mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、室温でNaBH4(47.7g、1.257mol、15eq)を加え、続いてMeOH(300ml)を加えた。RMを室温で12時間撹拌した。反応の進展をTLCによりモニターした。RMを飽和NH4Cl(100ml)でクエンチし、水で希釈し(100ml)、EtOAc(3×200ml)で抽出した。有機層をブライン溶液(100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをCC(シリカゲル、PE中40%EtOAcにかけると、(6−メトキシピリジン−3−イル)メタノール(10g、86%)が得られた。
[シス−rac]2−メトキシ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリミジンをキラル分取SFC精製にかけて、[シス−EN1]SC−410および[シス−EN2]SC−411を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Lux−Amylose−2(250×30)mm;CO2:70%;共溶媒:30%MeOH;全流量:60g/分;背圧:100bar;UV:210nm。
[シス−EN1]SC−410 − 分析用SFC:Lux−Amylose−2(250×4.6mm、5μ)、26℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 40%、保持時間2.69分
[シス−EN2]SC−411 − 分析用SFC:Lux−Amylose−2(250×4.6mm、5μ)、26℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 40%、保持時間4.36分
(A)DMF(125ml)中の2−ブロモ酢酸(40g、289.55mmol、1eq)の溶液に、0℃でPOCl3(106ml)を滴下添加し、RMを105℃で8時間撹拌した。RMを、0℃にてEtOH(160ml)で滴下クエンチし、続いてTHF(800ml)で滴下クエンチした。RMを0℃で2時間撹拌した。沈殿した結晶を濾別し、(20%EtOH−THF)で洗浄し、真空下で乾燥した。
[シス−rac]ジメチル−[5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリミジン−2−イル]−アミンをキラル分取SFC精製(Chiralpak AD−H)にかけて、[シス−EN1]SC−413および[シス−EN2]SC−414を得た。
[シス−EN1]SC−413 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、26℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 40%、保持時間3.52分
[シス−EN2]SC−414 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、26℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 40%、保持時間5.15分
(A)DMF(125ml)中の2−ブロモ酢酸(40g、289.55mmol、1eq)の溶液に、0℃でPOCl3(106ml)を滴下添加し、RMを105℃で8時間撹拌した。RMを、0℃で、EtOH(160ml)で滴下クエンチし、続いてTHF(800ml)で滴下クエンチした。RMを0℃で2時間撹拌した。沈殿した結晶を濾別し、(20%EtOH−THF)で洗浄し、真空下で乾燥させた。
[シス−rac]2−メトキシ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピラジンをキラル分取SFC精製にかけて、110mgの[シス−EN1]SC−415および70mgの[シス−EN2]SC−416を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralpak AD−H(250×30)mm;CO2:75%;共溶媒:25%MeOH;全流量:60g/分;背圧:100bar;UV:216nm。
[シス−EN1]SC−415 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、26℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 25%、保持時間2.79分
[シス−EN2]SC−416 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、26℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 25%、保持時間3.23分
(A)MeOH(50ml)中の5−クロロピラジン−2−カルボン酸メチル(3×5g、28.98mmol、1eq)の溶液に、NaOMe(4g、72.45mmol、2.5eq)を加え、RMを60℃で18時間撹拌した。反応の進展をTLCによりモニターした。RMを水(300ml)で希釈し、EtOAc(3×200ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(200ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、5−メトキシピラジン−2−カルボン酸メチル(12g、82%)を得た。
[シス−rac]ジメチル−[5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピラジン−2−イル]−アミンをキラル分取SFC精製にかけて、120mgの[シス−EN1]SC−421および92mgの[シス−EN2]SC−422を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralpak AD−H(250×30)mm;CO2:60%;共溶媒:MeOH中0.5%DEA 40%;全流量:100g/分;背圧:100bar;UV:254nm。
[シス−EN1]SC−421 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、26℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 40%、保持時間2.91分
[シス−EN2]SC−422 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、26℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 40%、保持時間3.75分
(A)DMF(30ml)中の5−クロロピラジン−2−カルボン酸メチル(5g、28.98mmol、1eq)の溶液に、K2CO3(12g、86.94mmol、3eq)を加え、続いてMe2NH.HClを加えた。RMの混合物を60℃で18時間撹拌した。反応の進展をTLCによりモニターした。RMを水(200ml)で希釈し、EtOAc(2×200ml)で抽出した。合わせた有機層を水(2×150ml)およびブライン溶液(100ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、5−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−カルボン酸メチル(3g、57%)を得た。
[シス−rac]5−メトキシ−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリミジンをキラル分取SFC精製にかけて、100mgの[シス−EN1]SC−423および60mgの[シス−EN2]SC−424を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:LuxCellulose−2(250×30)mm;CO2:60%;共溶媒:40%MeOH;全流量:100g/分;背圧:100bar;UV:217nm。
[シス−EN1]SC−423 − 分析用SFC:LuxCellulose−2(250×4.6mm、5μ)、30℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 30%、保持時間2.97分
[シス−EN2]SC−424 − 分析用SFC:LuxCellulose−2(250×4.6mm、5μ)、30℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 30%、保持時間5.28分
(A)オートクレーブ中で、2−クロロ−5−メトキシピリミジン(10g、69.44mmol、1eq)、MeOH−CH3CN 4:1(160ml−40ml)、TEA(20ml)およびPd(dppf)Cl2 DCM(6g、7.34mmol、0.1eq)の混合物を、COガス雰囲気下にて100℃で18時間撹拌した。RMを室温に冷却し、セライトで濾過し、MeOH(100ml)で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をCC(シリカゲル;EtOAc−PE;3:7)により精製すると、5−メトキシピリミジン−2−カルボン酸メチル(6g、52%)が得られた。
[シス−rac]3−クロロ−5−(ジフルオロ−メトキシ)−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンをキラル分取SFC精製にかけて、[シス−EN1]SC−427および[シス−EN2]SC−428を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralpak AS−H(250×30)mm;CO2:85%;共溶媒:15%MeOH;全流量:100g/分;背圧:100bar;UV:212nm。
[シス−EN1]SC−410 − 分析用SFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、30℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 15%、保持時間1.92分
[シス−EN2]SC−411 − 分析用SFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、30℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 15%、保持時間2.35分
(A)EtOH(60ml)中の5,6−ジクロロピリジン−3−オール(8.5g、52.14mmol、1eq)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(4.25g、5.21mmol、0.1eq)、Pd(OAc)2(1.16g、5.21mmol、0.1eq)およびCH3COONa(4.27g、52.14mmol、1eq)を加えた。RMを、COガス(250psi)で満たした鋼鉄製ボンベ中で、90℃にて14時間撹拌した。完了(TLCによりモニターした)後、RMをセライトで濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをCC(シリカゲル、PE中30〜40%EtOAc)により精製して、3−クロロ−5−ヒドロキシピコリン酸エチル(8.5g、81%)を得た。
トルエン(50ml)および水(1ml)中の[シスrac]5−ブロモ−3−クロロ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(2g、4.02mmol、1.0eq)およびシクロプロピルボロン酸(0.52g、6.03mmol、1.5eq)の撹拌した溶液に、Cs2CO3(2.61g、8.04mmol、2eq)を加えた。混合物をArで10分間パージし、次いでPd(dppf)Cl2を加え、これを再度Arで10分間パージした。RMを90℃に12時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトを通過させた。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをCC(シリカゲル)により精製して、[シスrac]3−クロロ−5−シクロプロピル−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(0.6g、33%)を得た[TLC系:EtOAc−PE、3:7;RF:0.12]。
[シス−rac]3−クロロ−5−シクロプロピル−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジンをキラル分取SFC精製にかけて、160mgの[シス−EN1]SC−425および175mgの[シス−EN2]SC−426を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Lux−Cellulose−2(250×30)mm;CO2:60%;共溶媒:40%MeOH;全流量:90g/分;背圧:100bar;UV:220nm。
[シス−EN1]SC−425 − 分析用SFC:Lux−Cellulose−2(250×4.6mm、5μ)、30℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 40%、保持時間2.62分
[シス−EN2]SC−426 − 分析用SFC:Lux−Cellulose−2(250×4.6mm、5μ)、30℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 40%、保持時間3.77分
対応する[トランスrac]異性体を、[トランスrac]5−ブロモ−3−クロロ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジンから開始するステップ5と同様に調製して、[トランス−rac]3−クロロ−5−シクロプロピル−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン SC−435(45mg)を得た[TLC系:EtOAc−PE;3:7;Rf:0.45]。
5−ブロモ−3−クロロピコリンアルデヒドを、5−ブロモ−3−クロロピコリン酸メチルから2ステップで調製した。合成を、例85の出発材料6−メトキシニコチンアルデヒドの調製について記載されている方法と同様に実行した。
トルエン(50ml)中の[シスrac]5−ブロモ−3−クロロ−2−(4−((3−クロロフェニル)スルホニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(750mg、1.619mmol,1eq)およびDIPEA(0.8ml、4.859mmol,3eq)の溶液に、NaSMe(170mg、2.429mmol,1.5eq)を加えた。混合物を10分間脱気し、キサントホス(66mg、0.113mmol、0.07eq)、続いてPd2(dba)3(104mg、0.113mmol、0.07eq)を加えた。混合物を再度10分間脱気した。RMを、Ar下で110℃に18時間加熱した。反応をTLCによりモニターし、完了後、セライトで濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、[シスrac]3−クロロ−2−(4−((3−クロロフェニル)スルホニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(メチルチオ)ピリジン(400mg、57%)を得た。
EtOH(25ml)中の[シスrac]3−クロロ−2−(4−((3−クロロフェニル)スルホニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(メチルチオ)ピリジン(400mg、0.928mmol、1eq)の溶液に、室温で水(15ml)中のオキソン(1.7g、2.784mmol、3eq)を加え、18時間撹拌した。反応をTLCによりモニターした。EtOHを減圧下で留去し、残渣をH2O(50ml)で希釈し、EtOAc(2×50ml)で抽出した。有機層をNaHCO3水溶液(100ml)、水(100ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、[シスrac]3−クロロ−2−[4−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−メチルスルホニル−ピリジン(300mg、70%)を得た[TLC系:EtOAc−PE;7:3;RF:0.48]。
[シス−rac]3−クロロ−2−[4−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−メチルスルホニル−ピリジンをキラル分取SFC精製にかけて、130mgの[シス−EN1]SC−439および160mgの[シス−EN2]SC−440を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralcel OJ−H(250×30)mm;CO2:70%;共溶媒:30%MeOH;全流量:90g/分;背圧:100bar;UV:217nm。
[シス−EN1]SC−439 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、30℃、3g/分、100bar、30%MeOH、保持時間3.4分
[シス−EN2]SC−440 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、30℃、3g/分、100bar、30%MeOH、保持時間4.2分
5−ブロモ−3−クロロピコリンアルデヒドを、5−ブロモ−3−クロロピコリン酸メチルから2ステップで調製した。合成を、例85の出発材料6−メトキシニコチンアルデヒドの調製について記載されている方法と同様に実行した。
[シス−rac]2−[4−[[3−(ジフルオロ−メチル)−5−フルオロ−フェニル]スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−3−メチル−5−メチルスルホニル−ピリジンをキラル分取SFC精製にかけて、235mgの[シス−EN1]SC−442および230mgの[シス−EN2]SC−443を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralpak AS−H(250×30)mm;CO2:70%;共溶媒:30%MeOH;全流量:90g/分;背圧:100bar;UV:213nm。
[シス−EN1]SC−442 − 分析用SFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、30℃、3g/分、100bar、20%MeOH、保持時間3.18分
[シス−EN2]SC−443 − 分析用SFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、30℃、3g/分、100bar、20%MeOH、保持時間4.32分
対応する[トランスrac]異性体を、[トランスrac]5−ブロモ−2−(4−((3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−メチルピリジンから開始するステップ5&6と同様に調製して、[トランス−rac]2−[4−[[3−(ジフルオロ−メチル)−5−フルオロ−フェニル]スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−3−メチル−5−メチルスルホニル−ピリジン SC−448(20mg)を得た[TLC系:EtOAc−PE;6:4;Rf:0.41]。
DCM(300ml)中の2,5−ジブロモ−3−メチルピリジン(30g、119.52mmol、1eq)の溶液に、−78℃でn−BuLi(THF中の2.5M、47.8ml、119.52mmol、1eq)を滴下添加した。30分後、DMF(11.1ml、143.42mmol、1.2eq)を同一の温度で加えた。RMを室温で1.5時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液(300ml)でクエンチし、DCM(3×300ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、5−ブロモ−3−メチルピコリンアルデヒド(9.5g、40%)を得た。
(A)DCM(150ml)中の3−ブロモ−5−フルオロベンズアルデヒド(15g、73.89mmol、1eq)の溶液に、−78℃でDAST(39ml、295.5mmol、4eq)を滴下添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、混合物を氷冷した水に注ぎ、飽和NaHCO3溶液で塩基性化した。次いで、混合物をDCM(3×200ml)で抽出し、水(200ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1−ブロモ−3−(ジフルオロメチル)−5−フルオロベンゼン(10g、60%)を得た。
[シス−rac]2−[4−[[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−3−メチル−5−メチルスルホニル−ピリジンをキラル分取SFC精製にかけて、100mgの[シス−EN1]SC−444および112mgの[シス−EN2]SC−445を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralpak AS−H(250×30)mm;CO2:80%;共溶媒:20%MeOH;全流量:60g/分;背圧:100bar;UV:213nm。
[シス−EN1]SC−444 − 分析用SFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、30℃、3g/分、100bar、10%MeOH、保持時間3.31分
[シス−EN2]SC−445 − 分析用SFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、30℃、3g/分、100bar、10%MeOH、保持時間4.72分
対応する[トランスrac]異性体を、[トランスrac]5−ブロモ−2−(4−((3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−メチルピリジンから開始するステップ5&6と同様に調製して、[トランス−rac]2−[4−[[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−3−メチル−5−メチルスルホニル−ピリジン SC−454(28mg)を得た[TLC系:EtOAc−PE;3:7;Rf:0.27]。
上で記載されている合成(例95を参照されたい)。
[シス−rac]3−クロロ−2−[4−[(3−イソプロピル−フェニル)スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−メチルスルホニル−ピリジンをキラル分取SFC精製にかけて、190mgの[シス−EN1]SC−446および195mgの[シス−EN2]SC−447を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralpak AD−H(250×30)mm;CO2:50%;共溶媒:50%MeOH;全流量:70g/分;背圧:100bar;UV:216nm。
[シス−EN1]SC−446 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、30℃、4g/分、100bar、40%MeOH、保持時間3.57分
[シス−EN2]SC−447 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、30℃、4g/分、100bar、40%MeOH、保持時間4.48分
[シス−rac]3−メチル−5−メチルスルホニル−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチルオキシ)−フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンをキラル分取SFC精製にかけて、190mgの[シス−EN1]SC−449および220mgの[シス−EN2]SC−450を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralpak AS−H(250×21)mm;CO2:50%;共溶媒:50%MeOH;全流量:60g/分;背圧:100bar;UV:214nm。
[シス−EN1]SC−449 − 分析用SFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、30℃、3g/分、100bar、30%MeOH、保持時間2.06分
[シス−EN2]SC−450 − 分析用SFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、30℃、3g/分、100bar、30%MeOH、保持時間2.65分
合成を、例95と同様に実行して、[トランスrac]3−メチル−5−メチルスルホニル−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチルオキシ)−フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジン(80mg)を得た[TLC系:EtOAc−PE;2:3;RF:0.21]。
[シス−rac]3−[[2−(3−クロロ−5−メチルスルホニル−ピリジン−2−イル)−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]スルホニル]−ベンゾニトリルをキラル分取SFC精製にかけて、149mgの[シス−EN1]SC−452および135mgの[シス−EN2]SC−453を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralcel OJ−H(250×30)mm;CO2:60%;共溶媒:40%MeOH;全流量:60g/分;背圧:100bar;UV:218nm。
[シス−EN1]SC−452 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、30℃、3g/分、100bar、30%MeOH、保持時間3.84分
[シス−EN2]SC−453 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、30℃、3g/分、100bar、30%MeOH、保持時間4.77分
DMF(300ml)中の3−ヨードベンゾニトリル(20g、87.33mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、K2CO3(24g、174.66mmol、2.0eq)、CuI(1.65g、8.73mmol、0.1eq)および硫黄粉末(8.38g、261.9mmol、3.0eq)を順次加えた。生じたRMを90℃に加熱し、14時間撹拌した。RMを0℃に冷却し、Arでフラッシュした。トリフェニルホスフィン(13.1g、50.37mmol、1.5eq)を加え、続いて濃HCl(1.5ml)を加えた。RMを110℃に加熱し、この温度で14時間撹拌した。3−メルカプトベンゾニトリルを、さらなる精製を一切せずに次のステップの反応でそのまま使用した。
DCM(200ml)中の5−ブロモ−3−クロロピコリンアルデヒド(例88を参照されたい)(12g、55.04mmol、1eq)の溶液に、0℃でメタンスルホン酸(35.7ml、550.45mmol、10eq)を加えた。ブタ−3−エン−1−オール(4.5ml、55.04mmol、1eq)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。RMを飽和Na2CO3溶液でクエンチし、DCM(3×150ml)で抽出した。有機層を水(150ml)およびブライン(150ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で留去して、所望の生成物(18g)を得た。
DMF(200ml)中の3−ヒドロキシチオフェノール(4.46ml、43.47mmol、2eq)の溶液に、K2CO3(5.99g、43.47mmol、2eq)および2−(5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(8g、21.73mmol、1eq)を加えた。RMを50℃に6時間加熱し、次いで、室温で10時間撹拌した。RMを冷水(300ml)で希釈し、EtOAc(200ml)で抽出した。有機層を水(200ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc−PE;0:100から15:85)により精製して、所望の生成物(5g、45%)を得た。
DMF(150ml)中の3−((2−(5−ブロモ−3−クロロピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)チオ)フェノール(5.0g、12.53mmol、1eq)の溶液に、K2CO3(3.45g、25.06mmol、2eq)を加え、RMを90℃に加熱した。同一の温度にて、混合物をフロンガスで2時間パージした。RMを冷水で希釈し、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc:PE;0:100から4:96)により精製すると、所望の生成物(3ステップで1.3g、12%)が得られた。
MeOH(50ml)中の5−ブロモ−3−クロロ−2−(4−((3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(1.3g、2.89mmol、1eq)の溶液に、室温で水(25ml)中のオキソン(2.6g、8.68mmol、3eq)を加え、混合物を18時間撹拌した。MeOHを減圧下で除去し、残渣をH2O(50ml)で希釈し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。有機層を水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc:PE;0:100から17:83)により精製すると、所望の生成物(1.0g、71%)が得られた。
THF(40ml)中の5−ブロモ−3−クロロ−2−(4−((3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(1.0g、2.07mmol、1eq)の溶液を、−78℃に冷却し、t−BuOK(THF中の1M;4.15ml、4.15mmol、2eq)を滴下添加した。混合物を、30分間撹拌し、次いでMeI(0.19ml、3.11mmol、1.5eq)を加え、生じた混合物を室温に温め、16時間撹拌した。RMを水(50ml)でクエンチし、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc:PE、0:100から14:86)により精製すると、[シスrac]5−ブロモ−3−クロロ−2−((2R,4S)−4−((3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(840mg、84%)が得られた[TLC系:EtOAc−PE;3:7;Rf:0.51]。
トルエン(30ml)中の[シスrac]5−ブロモ−3−クロロ−2−((2R,4S)−4−((3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(950mg、1.91mmol、1eq)およびDIPEA(1ml、5.75mmol、3eq)の溶液を、NaSMe(201mg、2.87mmol、1.5eq)で処理した。混合物をArで10分間脱気し、キサントホス(110mg、0.191mmol、0.1eq)、続いてPd2(dba)3(123mg、0.131mmol、0.07eq)を加えた。RMを再度10分間脱気した。生じた混合物を100℃に加熱し、18時間撹拌した。RMをセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc:PE;0:100から18:82)により精製すると、[シスrac]3−クロロ−2−(4−((3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(メチルチオ)ピリジン(600mg、67%)が得られた。
MeOH(20ml)中の[シスrac]3−クロロ−2−(4−((3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(メチルチオ)ピリジン(600mg、1.29mmol、1eq)の溶液に、室温で水(10ml)中のオキソン(1.19g、3.88mmol、3eq)の溶液を加え、混合物を18時間撹拌した。MeOHを減圧下で留去し、残渣をH2O(50ml)で希釈し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。有機層を水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc:PE;0:100から28:72)により精製して、[シスrac]3−クロロ−2−[4−[[3−(ジフルオロ−メトキシ)−フェニル]スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−メチルスルホニル−ピリジンを得た(500mg、78%)[TLC系:EtOAc−PE;1:1;Rf:0.38]。
[シス−rac]3−クロロ−2−[4−[[3−(ジフルオロ−メトキシ)−フェニル]スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−5−メチルスルホニル−ピリジンをキラル分取SFC精製にかけて、180mgの[シス−EN1]SC−436および160mgの[シス−EN2]SC−437を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralcel OJ−H(250×21)mm;CO2:70%;共溶媒:30%MeOH;全流量:90g/分;背圧:100bar;UV:215nm。
[シス−EN1]SC−436 − 最初に溶出する鏡像異性体
[シス−EN2]SC−437 − 2番目に溶出する鏡像異性体
THF(300ml)中の3,4,5−トリブロモ−1H−ピラゾール(25g、82mmol、1.0eq)の溶液に、−78℃でn−BuLi(ヘキサン中の2.5M、82.0ml、205mmol、2.5eq)を30分間かけて加え、RMをこの温度で1時間撹拌した。RMを、−78℃でMeOH−THF(2:3;150ml)を滴下添加することによりクエンチし、混合物をさらに2時間撹拌し、徐々に室温に温めた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt2O(600ml)で希釈し、希釈したHCl(0.5N、60ml)およびブライン(75ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物(12.5g、67%)を得た。
THF(150ml)中の3,5−ジブロモ−1H−ピラゾール(25g、111.60mmol、1.0eq)の溶液を、0℃でTHF(150ml)中のNaH(60%;13.30g、334.8mmol、3.0eq)の懸濁液に加えた。混合物を1時間撹拌し、その後、MeI(18.0ml、279.0mmol、2.5eq)を加えた。RMを0℃で3時間撹拌し、次いで室温にし、さらに12時間撹拌した。RMを冷水(500ml)でクエンチし、EtOAc(3×200ml)で抽出した。合わせた有機層を水(2×200ml)およびブライン溶液(200ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物(15g、57%)を得た。
THF(300ml)中の3,5−ジブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール(15g、62.5mmol、1.0eq)の撹拌した溶液を、−78℃でiPrMgCl(2.0M、56.5ml、112.5mmol、1.8eq)で処理した。混合物を30分間撹拌し、DMF(14.7ml、187.5mmol、3.0eq)を加えた。RMを徐々に室温に温め、5時間撹拌した。RMをNH4Cl水溶液(300ml)でクエンチし、EtOAc(3×150ml)で抽出した。合わせた有機層を水(2×150ml)およびブライン(150ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物(11.0g)を得た。
DCM(250ml)中の3−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(11.0g、58.5mmol、1.0eq)の撹拌した溶液を、0℃で、MsOH(36.4ml、585.1mmol、10.0eq)で処理した。混合物を10分間撹拌し、ブタ−3−エン−1−オール(4.8ml、58.5mmol、1.0eq)を加えた。RMを室温に温め、18時間撹拌した。RMを飽和Na2CO3水溶液(150ml)でクエンチし、DCM(2×200ml)で抽出した。合わせた有機層を水(2×150ml)およびブライン(150ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc−PE;20:80から50:50)により精製すると、所望の生成物(2ステップで13.5g、78%)が得られた。
DMF(250ml)中の3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(27.3g、199.70mmol、2.5eq)の撹拌した溶液を、K2CO3(33.0g、239.65mmol、3.0eq)で処理した。混合物を、室温で10分間撹拌し、DMF(150ml)中の2−(3−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(37.0g、80.0mmol、1.0eq)の溶液を加えた。生じたRMを50℃に加熱し、6時間撹拌し、次いで室温にし、さらに10時間撹拌した。RMを減圧下で濃縮し、残渣を水(500ml)で希釈し、EtOAc(3×200ml)で抽出した。合わせた有機層を水(2×200ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc−PE;10:90から20:80)により精製すると、所望の生成物(27.0g、80%)が得られた。
MeOH(350ml)中の3−ブロモ−1−メチル−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール(13.5g、32.15mmol、1.0eq)の溶液に、室温で水(150ml)中のオキソン(49.33g、160.7mmol、5.0eq)を加え、18時間撹拌した。反応の完了後、MeOHを減圧下で留去した。飽和NaHCO3水溶液(200ml)を加えることにより、残渣をアルカリ性にし、EtOAc(3×150ml)で抽出した。有機層を水(2×150ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc−PE;10:90から30:70)により精製すると、所望の生成物(9.0g、71%)が得られた。
THF(400ml)中の3−ブロモ−1−メチル−5−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール(18.0g、39.82mmol、1.0eq)の溶液を−78℃に冷却し、t−BuOK(THF中の1M、80.0ml、79.65mmol、2.0eq)を滴下添加した。混合物を、30分間撹拌し、MeI(6.45ml、99.60mmol、2.5eq)を加えた。生じた混合物を室温に温め、18時間撹拌した。RMを飽和NH4Cl水溶液(200ml)および水(200ml)でクエンチし、EtOAc(3×200ml)で抽出した。合わせた有機層を水(2×200ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc−PE;15:85から30:70)により精製すると、[シスrac]3−ブロモ−1−メチル−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール(8.5g、45%)[TLC系:EtOAc−PE;1:1;Rf:0.50]および[トランスrac]3−ブロモ−1−メチル−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.0g)が得られた[TLC系:EtOAc−PE;1:1;Rf:0.60]。
トルエン(15ml)中の[シスrac]3−ブロモ−1−メチル−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール(100mg、0.214mmol、1.0eq)、DIPEA(1.15ml、0.642mmol、3.0eq)およびナトリウムチオメトキシド(30mg、0.642mmol、3.0eq)の撹拌した溶液を10分間脱気し、キサントホス(14mg、0.0214mmol、0.1eq)、続いてPd2(dba)3(14mg、0.15mmol、0.07eq)を加えた。混合物を再度5分間脱気した。生じた混合物を110℃に加熱し、Ar下で16時間撹拌した。RMを水(25ml)で希釈し、EtOAc(2×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×20ml)およびブライン(25ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;PE中EtOAc;50:50から60:40)により精製すると、[シスrac]1−メチル−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−ピラゾール(60mg、64%)が得られた。別のバッチでは、[シスrac]3−ブロモ−1−メチル−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.5g)を、[シスrac]1−メチル−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−ピラゾール(900mg;64%)に変換した。
MeOH(60ml)中の[シスrac]1−メチル−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(メチルチオ)−1H−ピラゾール(900mg、2.07mmol、1.0eq)の溶液に、室温で水(20ml)中のオキソン(3.20g、10.37mmol、5.0eq)を加え、混合物を18時間撹拌した。RMを減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液(70ml)を加えることにより、残渣をアルカリ性にし、EtOAc(3×50ml)で抽出した。有機層を水(2×75ml)およびブライン(75ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;EtOAc−PE;60:70から70:30)により精製すると、[シスrac]1−メチル−3−メチルスルホニル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−1H−ピラゾール(700mg、72%)が得られた[TLC系:EtOAc−PE;1:1、Rf:0.30]。
[シス−rac]1−メチル−3−メチルスルホニル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−1H−ピラゾールをキラル分取SFC精製にかけて、180mgの[シス−EN1]SC−429および190mgの[シス−EN2]SC−430を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralpak AD−H(250×30)mm;CO2:50%;共溶媒:450%MeOH;全流量:100g/分;背圧:100bar;UV:214nm。
[シス−EN1]SC−429 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、30℃、4g/分、100bar、40%MeOH、保持時間1.46分
[シス−EN2]SC−430 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、30℃、3g/分、100bar、30%MeOH、保持時間3.65分
対応する[トランスrac]異性体を、[トランスrac]3−ブロモ−1−メチル−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾールから開始するステップ8&9と同様に調製して、[トランス−rac]1−メチル−3−メチルスルホニル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−1H−ピラゾール SC−433(48mg)を得た[TLC系:EtOAc−PE;2:3;Rf:0.40]。
トルエン(100ml)中の[シスrac]3−ブロモ−1−メチル−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.5g、3.21mmol、1.0eq)およびシクロプロピルボロン酸(830mg、9.63mmol、3.0eq)の撹拌した溶液に、Cs2CO3(3.14g、9.63mmol、3.0eq)を加えた。混合物を15分間脱気し、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(176mg、0.193mmol、0.06eq)を加えた。これを再度10分間脱気した。生じた混合物を110℃に加熱し、Ar下で16時間撹拌した。RMをEtOAc(60ml)で希釈し、濾過した。濾液を水(60ml)およびブライン(60ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;PE中EtOAc;50:50から60:40)により精製すると、[シスrac]3−シクロプロピル−1−メチル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−1H−ピラゾール(600mg、43%)が得られた[TLC系:EtOAc−PE;1:1;Rf:0.40]。
[シスrac]3−シクロプロピル−1−メチル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−1H−ピラゾールをキラル分取SFC精製にかけて、170mgの[シス−EN1]SC−431および170mgの[シス−EN2]SC−432を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralpak IC(250×30)mm;CO2:55%;共溶媒:45%MeOH;全流量:60g/分;背圧:100bar。
[シス−EN1]SC−431 − 分析用SFC:Chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、30℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 35%、保持時間2.09分
[シス−EN2]SC−432 − 分析用SFC:Chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、30℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 35%、保持時間3.03分
対応する[トランスrac]異性体を、[トランスrac]3−ブロモ−1−メチル−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾールから開始するステップ8と同様に調製して、[トランス−rac]3−シクロプロピル−1−メチル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−1H−ピラゾール SC−434(50mg)を得た[TLC系:EtOAc−PE;2:3;Rf:0.40]。
第1のステップを、2−イソプロポキシ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ピリジンの合成と同様に実行した。
DMF(100mL)中の2−(6−ブロモピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(15g、44.77mmol)の撹拌した溶液に、室温でCs2CO3(14.5g、44.77mmol)、3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(6.8mL、53.73mmol)を加え、40℃で16時間撹拌した。RMを水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)中に抽出し、冷水(2×20mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空下で蒸発させた。粗製物を、溶出液としてPE中5%EtOAcを使用したシリカゲル(100〜200メッシュ)CCにより精製して、生成物(2ステップで12g、約53%)を液体として得た。
EtOH(200mL)中の2−ブロモ−6−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(12g、28.7mmol)の撹拌した溶液に、水(100mL)中のオキソン(26.5g、86.33mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。RMを真空下で蒸発させ、EtOAc(2×50mL)で抽出し、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空下で蒸発させた。粗製物を、溶出液としてPE中10%EtOAcを使用したシリカゲル(100〜200メッシュ)CCにより精製して、化合物4(12g、約93%)を液体として得た。
乾燥雰囲気下で−78℃にて、THF(50mL)中の2−ブロモ−6−(4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(5g、11.13mmol)の撹拌した溶液に、1M KOt−Bu(22.26mL、22.26mmol)を加え、15分間撹拌し、次いで、MeI(1.7mL、27.82mmol)を加え、加えた後で徐々に室温にし、16時間撹拌した。RMを0℃に冷却し、氷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)中に抽出し、無水Na2SO4で脱水し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、溶出液としてPE中20%EtOAcを使用したシリカゲル(100〜200メッシュ)CCにより精製して、生成物(5.0g、約98%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)、[cis−rac]2−ブロモ−6−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン:δ8.22(d,J=7.6Hz,1H)、8.18(d,J=7.6Hz,1H)、8.04(s,1H)、7.95(t,J=8.0Hz,1H)、7.77(t,J=7.8Hz,1H)、7.57(d,J=8.0Hz,1H)、7.47(d,J=7.6Hz,1H)、4.61(dd,J=11.2,2.4Hz,1H)、4.10〜4.03(m,1H)、3.78〜3.68(m,1H)、2.13〜2.08(m,1H)、1.95〜1.91(m,1H)、1.86〜1.83(m,1H)、1.50(s,3H)、1.47〜1.43(m,1H)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)、[cis−rac]2−ブロモ−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン:δ8.35(d,J=2.4Hz,1H)、8.22〜8.15(m,2H)、8.05(s,1H)、7.94(t,J=7.8Hz,1H)、7.71(dd,J=8.2,2.6Hz,1H)、7.63(d,J=8.4Hz,1H)、4.64(dd,J=11.2,2.0Hz,1H)、4.07(dd,J=11.8,4.2Hz,1H)、3.74〜3.68(m,1H)、2.14〜2.10(m,1H)、1.92〜1.85(m,1H)、1.79〜1.75(m,1H)、1.49(s,3H)、1.48〜1.47(m,1H)。
アミン(0.1mmol)、K3PO4(0.02g、0.4mmol)、CuI(0.01g、0.05mmol)を、蓋付きのガラス容器で混合した。2−ブロモ−6−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(A)、または2−ブロモ−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ピリジン(B)(0.46g、0.1mmol)、およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.2mL、1.8mmol)を加え、混合物を120℃で16時間撹拌した。RMを水(3mL)でクエンチし、DCM(3×3mL)中に抽出した。粗生成物をHPLCにより精製した。
[シスrac]1−エチル−3−メチルスルホニル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−1H−ピラゾールをキラル分取SFC精製にかけて、2000mgの[シス−EN1]SC−509および205mgの[シス−EN2]SC−510を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralcel OJ−H(250×30)mm;CO2:75%;共溶媒:25%MeOH;全流量:100g/分;背圧:100bar、UV:216nm。
[シス−EN1]SC−509 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、30℃、3g/分、100bar、MeOH15%、保持時間2.83分
[シス−EN2]SC−510 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、30℃、3g/分、100bar、MeOH15%、保持時間3.85分
SC−433について記載されている方法に従って、[トランスrac]1−エチル−3−メチルスルホニル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−1H−ピラゾール SC−511(55mg)を調製した[TLC系:EtOAc−pet−エーテル;1:1;Rf:0.35]。
DMF(100ml)中の3−ブロモ−1−メチル−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール(2g、4.282mmol、1.0eq)、ビス−ピナコラトジボロン(4.35g、17.13mmol、4.0eq)およびKOAc(1.25g、12.85mmol、3.0eq)の撹拌した溶液を、15分間脱気した。PdCl2(dppf)2 CH2Cl2(244mg、0.30mmol、0.07eq)を加え、これを、さらに10分間、再度脱気した。生じた混合物を120℃に加熱し、Ar下で36時間撹拌した。RMを減圧下で濃縮した。残渣を水(100ml)で希釈し、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。THF(100ml)に溶解した粗生成物(4.0g)に、10℃で、水(20ml)中のNaOH(1.55g、38.91mmol、5.0eq)を加えた。続いてこれに30%過酸化水素水溶液(4.5ml、38.91mmol、5.0eq)を滴下添加した。RMを室温で16時間撹拌した。RMを水(100ml)で希釈し、1N HCl水溶液でpH約3〜4に酸性化した。これをEtOAc(3×100ml)で抽出し、合わせた有機層を水(2×100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH−DCM;0:100から5:95)により精製し、続いて、Et2O(50ml)で粉砕および濾過すると、[シスrac]1−メチル−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−オール(850mg、49%;2ステップで)が得られた。
DMF(80ml)中の[シスrac]1−メチル−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−オール(1.7g、4.21mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、K2CO3(1.70g、12.62mmol、3.0eq)を加えた。RMを90℃に加熱し、この温度にてフロンガス(バルーン圧)で2時間かけて処理した。次いで、RMを90℃でさらに4時間撹拌した。RMを減圧下で濃縮した。残渣を水(100ml)で希釈し、EtOAc(3×75ml)で抽出した。合わせた有機層を水(2×75ml)およびブライン(75ml)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc−PE;40:60から60:40)により精製すると、[シスrac]3−(ジフルオロ−メトキシ)−1−メチル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−1H−ピラゾール(550mg、28%)から得た[TLC系:EtOAc−PE;7:3;Rf:0.60]。
[シスrac]3−(ジフルオロ−メトキシ)−1−メチル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−1H−ピラゾールをキラル分取SFC精製にかけて、170mgの[シス−EN1]SC−512および175mgの[シス−EN2]SC−513を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralpak AD−H(250×30)mm;CO2:50%;共溶媒:50%MeOH;全流量:90g/分;背圧:100bar、UV:271nm。
[シス−EN1]SC−512 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、30℃、5g/分、100bar、MeOH40%、保持時間1.31分
[シス−EN2]SC−513 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、30℃、5g/分、100bar、MeOH40%、保持時間5.52分
対応する[トランスrac]異性体を、[トランスrac]3−ブロモ−1−メチル−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾールから開始するステップ8から10と同様に調製して、[トランス−rac]3−(ジフルオロ−メトキシ)−1−メチル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−1H−ピラゾール SC−514(20mg)を得た[TLC系:EtOAc−PE;7:3;Rf:0.65]。
LC/MS分析の材料および方法:ハードウェア:Coupled Agilent 1290 Infinity UHPLC−TOF System;LCモジュール:MTP− Handler:Agilent、Model BenchCel 2R; 自動調温制御オートインジェクタ:Agilent、Model G4226A;カラムオーブン:Agilent、Model G1316C;DAD:Agilent、Model G4212A;バイナリポンプ:Agilent、Model G4220A; 飛行時間質量分析計:Agilent 6224;イオン源:Dual ESI;カラム:供給業者:Waters;型:Acquity UPLC HSS T3 1.8μm(部品番号186003538);寸法:2.1×50mm;溶出液:溶出液A:Millipore Ultrapure water Systemの水:Milli−Q Integral 3+0.1%ギ酸;溶出液 B:アセトニトリル、Merck KGaA:LC−MS用LiChrosolv Hypergrade(1.00029.9010)+0.1%ギ酸;ギ酸:Merck KGaA:Suprapure 98〜100%(1.11670.1000);LC法:流量:2.5mL/分;運転時間:1.2分;グラジエント:開始2% B、1分 100% B、1.09分 100% B、1.11分 2% B、1.2分 2% B 停止;カラム温度:80℃;UV:190〜400nm;MS法:イオンの極性:正;ガス温度:325℃;ガス流:10mL/分
2.1 チャネル開口を誘導するためのカリウム脱分極を使用するCaV2.2チャネルの蛍光アッセイ
ヒトCaV2.2チャネルを、電位開口型カルシウムチャネルのアルファ2−デルタおよびベータサブユニットと一緒に、HEK293細胞で安定に発現させた。さらに、細胞外カリウムイオンの濃度によって細胞膜電位の制御を増大させるために、内向き整流カリウムチャネル(Kir2.3)をこれらの細胞に安定に発現させた。細胞外カリウム濃度の上昇は膜電位の脱分極をもたらすことから、CaV2.2チャネルの電位依存性状態を制御する。調製のために、細胞を、黒色のポリ−D−リジンコート96ウェルプレート(Becton Dickinson、Biocoat4640)において、100μLの培地[500mlのDMEM/F−12+Glutamax(Invitrogen31331−093)+5.5mLのMEM NEAA 100x(Invitrogen11140−035)+50mLの補体除去されたFBS(Invitrogen10270−106)+200μg/mLのGeneticin(Invitrogen10131−027)+50μg/mLのHygromycin B(Invitrogen10687−010)+2μg/mLのBlasticidin(抗−bl5b Invivo−Gen)+0.2μg/mLのPuromycin(A11138−03)]に、1ウェルあたり30,000細胞の細胞密度で播種した。プレートを37℃(5%CO2)で20〜23時間インキュベートした。実験の日に培地を廃棄し、2μMのFluo4(Molecular Probes;F−14201)、0.01%プルロニック酸(Molecular Probes;P−6866)、および2.5mMのプロベネシド(Molecular Probes;P36400)を含有する100μLの塩基性アッセイ緩衝液(10mMのHEPES、1mMのKCl、149mMのNaCl、0.8mMのCaCl2、1.7mMのMgCl2、10mMのグルコース、0.1%BSA、pH7.4)を添加して、Fluo4を細胞に付加した。細胞を暗所において25℃で60分間インキュベートした。次いで、色素含有緩衝液を廃棄し、100μLの塩基性(1mMのKCl)または代替(30mMのKCl)アッセイ緩衝液を添加した。代替アッセイ緩衝液は、濃度を変更したKCl(30mM)およびNaCl(120mM)を含有し、不活性化チャネル状態を促進するためにこれを使用した。試験化合物を含むまたは含まない25μLの塩基性または代替アッセイ緩衝液を添加した後、細胞を再び暗所において25℃で15分間インキュベートした。蛍光強度をFLIPR3装置(Molecular Devices Corp.、Sunnyvale、CA)を用いて480nmの励起および535nmの発光で測定した。蛍光を30秒間連続して読み取った後、210mMのKClを含有する50μLの塩基性アッセイ緩衝液(NaClを除いた)を脱分極のために添加した。ピークの蛍光シグナル強度を測定し、ベースラインに対して標準化したピークシグナルの大きさを使用して、試験化合物によるチャネル阻害を測定した。
ヒトCav2.2を安定に発現しているHEK293細胞を使用して、パッチクランプ記録を実施した。細胞をT150フラスコに播種し、加湿インキュベーターにおいて37℃および5%CO2下でおよそ50〜60%集密度まで培養した。記録前に細胞を30℃で48時間維持した。実験の日に、細胞を、リン酸緩衝生理食塩水で25%まで希釈したTrypLE細胞分離溶液(Invitrogen)を用いて採取し、実験開始の数時間前まで50%細胞培養培地、50%NaClベースの外部生理食塩水(140mMのNaCl、4mMのKCl、1mMのMgCl2、2mMのCaCl2、5mMのグルコース、10mMのHEPES、pH7.4)において維持した。
Claims (15)
- 任意選択的に単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態にあり、遊離化合物および/またはその生理学的に許容可能な塩および/または生理学的に許容可能な溶媒和物の形態にある、一般式(I)の化合物
mは、0、1または2を表し;
nは、0または1を示し;
Yは、結合および−C(R3)2−からなる群から選択され;
ここで、各R3は、HおよびC1〜6−アルキルからなる群から独立に選択されるか、または2個のR3は、それらを連結しているC原子と一緒にC3〜10−シクロアルキルもしくは3〜7員のヘテロシクリルを形成し;
Lは、−[C(R4)2]x−(X)y−[C(R4)2]z−であり、
ここで、xは、0、1または2であり、yは、0または1であり、zは、0または1であり、但し、x≧yであり;
各R4は、HおよびC1〜6−アルキルからなる群から独立に選択されるか、または2個のR4は、それらを連結しているC原子と一緒にC3〜10−シクロアルキルもしくは3〜7員のヘテロシクリルを形成するか、または2個のR4は、それらを連結している2個の隣接するC原子と一緒にC3〜10−シクロアルキルまたは3〜7員のヘテロシクリルを形成し、
Xは、O、S、S(O)2、N(H)またはN(C1〜6−アルキル)からなる群から選択され;
R1は、H;F;Cl;CN;C1〜6−アルキル;C1〜6−アルキル−O(R5)およびC1〜6−アルキル−N(R5)2からなる群から選択され;
ここで、各R5は、HもしくはC1〜6−アルキルから独立に選択されるか、または2個のR5は、それらを連結しているN原子と一緒に3〜7員のヘテロシクリルを形成し;
R2は、H;F;Cl;CN;C1〜6−アルキル;C1〜6−アルキル−O(R6)およびC1〜6−アルキル−N(R6)2からなる群から選択され;
ここで、各R6は、HもしくはC1〜6−アルキルから独立に選択されるか、または2個のR6は、それらを連結しているN原子と一緒に3〜7員のヘテロシクリルを形成し;
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールを表し、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、0または1または2または3個の置換基R7で置換されており、
Ar2は、0または1または2または3個の置換基R8で置換されているヘテロアリールを表し、
ここで、各R7および各R8は、F;Cl;Br;I;NO2;CN;C1〜6−アルキル;CF3;CF2H;CFH2;CF2Cl;CFCl2;C(=O)−H;C(=O)−C1〜6−アルキル;C(=O)−OH;C(=O)−O−C1〜6−アルキル;C(=O)−N(H)(OH);C(=O)−NH2;C(=O)−N(H)(C1〜6−アルキル);C(=O)−N(C1〜6−アルキル)2;C(=N−OH)−H;C(=N−OH)−C1〜6−アルキル;C(=N−O−C1〜6−アルキル)−H;C(=N−O−C1〜6−アルキル)−C1〜6−アルキル;OH;OCF3;OCF2H;OCFH2;OCF2Cl;OCFCl2;O−C1〜6−アルキル;O−C(=O)−C1〜6−アルキル;O−C(=O)−O−C1〜6−アルキル;O−(C=O)−N(H)(C1〜6−アルキル);O−C(=O)−N(C1〜6−アルキル)2;O−S(=O)2−C1〜6−アルキル;O−S(=O)2−OH;O−S(=O)2−O−C1〜6−アルキル;O−S(=O)2−NH2;O−S(=O)2−N(H)(C1〜6−アルキル);O−S(=O)2−N(C1〜6−アルキル)2;NH2;N(H)(C1〜6−アルキル);N(C1〜6−アルキル)2;N(H)−C(=O)−C1〜6−アルキル;N(H)−C(=O)−O−C1〜6−アルキル;N(H)−C(=O)−NH2;N(H)−C(=O)−N(H)(C1〜6−アルキル);N(H)−C(=O)−N(C1〜6−アルキル)2;N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−C1〜6−アルキル;N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−O−C1〜6−アルキル;N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−NH2;N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−N(H)(C1〜6−アルキル);N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−N(C1〜6−アルキル)2;N(H)−S(=O)2OH;N(H)−S(=O)2−C1〜6−アルキル;N(H)−S(=O)2−O−C1〜6−アルキル;N(H)−S(=O)2−NH2;N(H)−S(=O)2−N(H)(C1〜6−アルキル);N(H)−S(=O)2N(C1〜6−アルキル)2;N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−OH;N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−C1〜6−アルキル;N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−O−C1〜6−アルキル;N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−NH2;N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−N(H)(C1〜6−アルキル);N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−N(C1〜6−アルキル)2;SH;SCF3;SCF2H;SCFH2;SCF2Cl;SCFCl2;S−C1〜6−アルキル;S(=O)−C1〜6−アルキル;S(=O)2−C1〜6−アルキル;S(=O)2−OH;S(=O)2−O−C1〜6−アルキル;S(=O)2−NH2;S(=O)2−N(H)(C1〜6−アルキル);S(=O)2−N(C1〜6−アルキル)2;C3〜10−シクロアルキル;3〜7員のヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;O−C3〜10−シクロアルキル;O−(3〜7員のヘテロシクリル);O−アリール;O−ヘテロアリール;N(H)−C3〜10−シクロアルキル;N(H)−(3〜7員のヘテロシクリル);N(H)−アリール;N(H)−ヘテロアリール;N(C1〜6−アルキル)−C3〜10−シクロアルキル;N(C1〜6−アルキル)−(3〜7員のヘテロシクリル);N(C1〜6−アルキル)−アリール;N(C1〜6−アルキル)−ヘテロアリール;C(=O)−C3〜10−シクロアルキル;C(=O)−(3〜7員のヘテロシクリル);C(=O)−アリール;C(=O)−ヘテロアリール;S(=O)2−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)2−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)2−アリール;S(=O)2−ヘテロアリール;S(=O)(=NR13)−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)(=NR13)−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)(=NR13)−アリールおよびS(=O)(=NR13)−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、R13は、HまたはC1〜6−アルキルを表し;
各々の場合において、前記C1〜6−アルキルは、分岐状もしくは非分岐状でも;非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよく;
各々の場合において、前記C3〜10−シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリルアリールおよびヘテロアリールは、非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよい)。 - 前記一般式(I)、(II)、(IIa)または(IIb)の化合物が、1種のジアステレオマーであることを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記一般式(I)、(II)、(IIa)または(IIb)の化合物が、1種の鏡像異性体であることを特徴とする、請求項3に記載の化合物。
- R2が、H、CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、CH2NH2、CH2N(H)CH3またはCH2N(CH3)2を表すことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
- R1が、H、CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、CH2NH2、CH2N(H)CH3またはCH2N(CH3)2を表すことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
- Ar1が、0または1または2または3個の置換基R7で置換されているフェニルまたはピリジニルを表し、
ここで、各R7が、F;Cl;CN;C1〜6−アルキル;CF3;CF2H;CFH2;C(=O)−C1〜6−アルキル;C(=O)−OH;C(=O)−O−C1〜6−アルキル;C(=O)−N(H)(OH);C(=O)−NH2;C(=O)−N(H)(C1〜6−アルキル);C(=O)−N(C1〜6−アルキル)2;OH;OCF3;OCF2H;OCFH2;OCF2Cl;OCFCl2;O−C1〜6−アルキル;NH2;N(H)(C1〜6−アルキル);N(C1〜6−アルキル)2;N(H)−C(=O)−C1〜6−アルキル;N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−C1〜6−アルキル;N(H)−S(=O)2−C1〜6−アルキル;SCF3;S−C1〜6−アルキル;S(=O)−C1〜6−アルキル;S(=O)2−C1〜6−アルキル;S(=O)2−NH2;S(=O)2−N(H)(C1〜6−アルキル);S(=O)2−N(C1〜6−アルキル)2;C3〜10−シクロアルキル;3〜7員のヘテロシクリル;O−C3〜10−シクロアルキルおよびO−(3〜7員のヘテロシクリル)からなる群から独立に選択されることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。 - Ar2が、各々0、1または2個の置換基R8で置換されている、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルを表し、
ここで、各R8が、F;Cl;CN;C1〜6−アルキル;CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCF2H;OCFH2;O−C1〜6−アルキル;S−C1〜6−アルキル;S(=O)−C1〜6−アルキル;S(=O)2−C1〜6−アルキル;C3〜10−シクロアルキル;3〜7員のヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;O−C3〜10−シクロアルキル;O−(3〜7員のヘテロシクリル);O−アリール;O−ヘテロアリール;C(=O)−C3〜10−シクロアルキル;C(=O)−(3〜7員のヘテロシクリル);C(=O)−アリール;C(=O)−ヘテロアリール;S(=O)2−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)2−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)2−アリール;S(=O)2−ヘテロアリール;S(=O)(=NR13)−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)(=NR13)−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)(=NR13)−アリールおよびS(=O)(=NR13)−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、R13が、HまたはC1〜6−アルキルを表すことを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。 - Ar2が、各々0、1または2個の置換基R8で置換されている、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
ここで、各R8が、F;Cl;CN;CH3;CH2CH3;CH2CH2CH3;CH(CH3)2;CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCF2H;OCFH2;OCH3;OCH2CH3;OCH(CH3)2;S(=O)CH3;S(=O)CH2CH3;S(=O)2CH3;S(=O)2CH2CH3;シクロプロピルおよびO−シクロプロピルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。 - 請求項1〜12のいずれか一つまたは複数に記載の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物。
- 疼痛;脳卒中;気分障害;癲癇;統合失調症および神経変性障害からなる群から選択される1種または複数種の障害の治療および/または予防のための、請求項1〜12のいずれか一つまたは複数に記載の少なくとも1種の化合物。
- 急性疼痛および/または慢性疼痛および/または内臓疼痛および/または頭痛および/または炎症性疼痛および/または混合性疼痛からなる群から選択される疼痛の治療および/または予防のための、請求項1〜12のいずれか一つに記載の少なくとも1種の化合物。
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