JP2017510602A

JP2017510602A - 免疫抑制製剤

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Publication number: JP2017510602A
Application number: JP2016561629A
Authority: JP
Inventors: マイケルレーンボウイロット，フィリッペ; レイナウド，エメリック
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2014-04-10
Filing date: 2015-04-08
Publication date: 2017-04-13
Anticipated expiration: 2035-04-08
Also published as: PL3129006T3; IL247599A0; TW201622707A; CN106163502B; US20190328705A1; CA2942236A1; WO2015155711A1; KR102466348B1; JP2020097591A; US20170027906A1; EP3129006B1; PT3129006T; MX2016013236A; US20180207128A1; CA2942236C; WO2015155711A4; PE20161385A1; AU2015246038C1; HUE054245T2; ES2865451T3

Abstract

本発明は、シポニモド、防湿剤および別の医薬品添加物を含む剤形、好ましくは即放性の剤形、ならびに前記剤形を生成する方法に関する。

Description

本発明はシポニモド（ＢＡＦ３１２）およびその薬学的に許容される塩の剤形であって、好ましくは、特定のブレンドプロセスによって得ることができる、または特定の量の化合物を含む剤形に関する。さらに、本発明は、剤形を生成する方法、ならびに貯蔵安定な剤形を生成するための、シポニモドおよび防湿剤を含む凝集体の使用に関する。

シポニモド（ＢＡＦ３１２）は、スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体モジュレータである。Ｓ１Ｐ受容体は、密接に関連している脂質活性化Ｇタンパク質共役受容体ファミリーに属している。Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５（それぞれ、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８とも称する）は、Ｓ１Ｐに特異的な受容体であると同定されている。いくつかのＳ１Ｐ受容体は、リンパ球相互作用によって介在される疾患、例えば移植拒絶反応、自己免疫疾患、炎症性疾患、感染症およびがんに関連している。

国際公開第２０１２／０９３１６１号パンフレットには、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（ＢＡＦ３１２、シポニモド）またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含む固相薬学的組成物であって、ＡＰＩが塩基性化合物に曝露されていない組成物が開示されている。塩基性化合物に曝露されていないので、組成物中のシポニモドの安定性を高めることができる。

しかし、薬学的適用においてシポニモドの安定性をさらに高める必要性が依然として存在する。

したがって、本発明の目的は、含有されているシポニモドを安定化し、したがって貯蔵期間延長後でさえ薬理学的有効成分が提供される剤形、好ましくは錠剤を提供することである。さらに、有利な含量均一性を有する剤形が提供されるべきである。

本発明によれば、上記の目的は予想外なことに、本発明に記載されているステップを含むプロセスによって得られる剤形によって克服される。さらに、上記の欠点は、薬理学的有効成分と防湿剤を予備ブレンドすることによりシポニモドを含む剤形を調製する特定のプロセスによって克服することができる。

したがって、本発明の主題は、
ｉ）シポニモドを用意するステップと、
ｉｉ）ステップｉ）の化合物を防湿剤および場合によって医薬品添加物と予備ブレンドするステップと、
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の混合物を医薬品添加物（複数可）とブレンドするステップと、
ｉｖ）ステップｉｉｉ）の混合物を剤形に加工するステップと、
ｖ）剤形を場合によってフィルムコーティングするステップと
を含むプロセスによって得ることができる剤形である。

予想外なことに、本発明の剤形において、シポニモドが安定化されていることが明らかになった。同時に、剤形形成のプロセスは、シポニモドと防湿剤の予備ブレンドのために混合物の圧縮性が驚くほど高められるので促進される。

さらに、本発明は、０．２〜１２％（ｗ／ｗ）のシポニモド、１〜８％（ｗ／ｗ）の防湿剤および８０〜９８．８％（ｗ／ｗ）の医薬品添加物（複数可）を含む剤形に関する。

さらに、本発明は、剤形を生成するプロセスであって、
ｉ）シポニモドを用意するステップと、
ｉｉ）ステップｉ）の化合物を防湿剤および場合によって医薬品添加物と予備ブレンドするステップと、
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の混合物を医薬品添加物（複数可）とブレンドするステップと、
ｉｖ）ステップｉｉｉ）の混合物を剤形に加工するステップと、
ｖ）剤形を場合によってフィルムコーティングするステップと
を含むプロセスに関する。

さらに、本発明は、少なくとも２年の室温（すなわち２５℃）貯蔵寿命を有する固体経口剤形を生成するための、シポニモドおよび防湿剤を含む凝集体の使用に関する。好ましくは、凝集体は、後述のように、例えばシポニモドと防湿剤をブレンドすることによって調製することができる。

本発明による剤形を形成するプロセスの一部であるブレンドプロセスの一実施形態を示す流れ図である。

誤解を避けるために、本明細書において「背景技術」の見出しで先に開示された情報は本発明にとって重要性があり、本発明の開示の一部として解釈されるべきであるということをここに記述する。

本明細書の説明および特許請求の範囲の全体にわたって、「含む（comprise）」および「含む（contain）」という用語ならびにそれらの変形は「〜を含むが〜に限定されない」という意味であり、他の部分、添加剤、成分、整数またはステップを排除することを意図したものではなく、それらを排除しない。

本明細書の説明および特許請求の範囲の全体にわたって、文脈上、別の意味に解釈されない限り、単数形は複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、本明細書（その用語は説明と特許請求の範囲とを包含する）では、文脈上、別の意味に解釈されない限り、複数および単数を考慮するものと理解されたい。

本発明の特定の態様、実施形態、または実施例に関連して記載された特徴、整数、特性、化合物、化学部分または基は、本明細書に記載された他のいかなる態様、実施形態、または実施例と不適合でない限り、それらに適用可能であると理解されたい。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）で開示された特徴のすべて、ならびに／または同じように開示された任意の方法もしくはプロセスのステップのすべては、そのような特徴および／またはステップの少なくとも一部が相容れない組合せを除いて、いずれの組合せで組み合わせてもよい。本発明は、前述のどの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む）で開示された任意の新規な特徴または任意の新規な特徴の組合せ、あるいは同じように開示された任意の方法またはプロセスの任意の新規なステップまたは任意の新規なステップの組合せにまで及ぶ。

本明細書において使用される「シポニモド」は、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物および／または水和物を含むと理解される。

本明細書において使用されるシポニモドは、ＩＵＰＡＣ名で１−｛４−［１−（（Ｅ）−４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（ＢＡＦ３１２）と称する。

本発明の好ましい実施形態において、シポニモドは結晶質シポニモドまたはシポニモド塩の形で存在する。本発明の最も好ましい実施形態において、シポニモドは結晶質シポニモドヘミフマル酸塩として存在する。

本発明の文脈において、「結晶質」という用語は、構成原子、分子、またはイオンが３つの空間次元すべてにおいて広がる秩序だったパターンで配置されている固体物質の状態を記述するのに使用することができる。

本発明の薬学的組成物の形におけるシポニモドは純粋に結晶質のシポニモドからなりうる。あるいは、少量の非晶質シポニモド成分を含有してもよい。本発明の実施形態において、本発明の剤形に含まれたシポニモドは、８５〜９９．９９９重量％、より好ましくは９０〜９９．９９重量％、最も好ましくは９５〜９９．９重量％の結晶質シポニモドとすることができる。

好ましい実施形態において、本発明の剤形は固体経口剤形、好ましくはカプセル剤または錠剤、特に錠剤である。

特に好ましい実施形態において、本発明の剤形は、シポニモドを唯一の薬学的に活性な薬剤として含む。

本発明によるステップｉ）において、シポニモドが用意される。上述のように、シポニモドを遊離塩基、その薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物または水和物として用意することができる。好ましい実施形態において、シポニモドヘミフマル酸塩として用意される。さらに、シポニモドは微粒子の形で用意されることが好ましい。シポニモドは好ましくは、剤形の全重量に対して０．２〜１２重量％、好ましくは１．３〜１２重量％、より好ましくは１．３〜３．０重量％、特に２．０〜２．７重量％の量のシポニモドとして用意される。

一般に、本発明の剤形の成分について重量％で表されている量は、好ましくはフィルムコーティングを含まない剤形に対する量である。

さらに、シポニモドは好ましくは、遊離塩基の形のシポニモドの量に基づくと０．１〜１０ｍｇ、好ましくは０．２〜５ｍｇ、特に１または２ｍｇの量で用意される。特に、本発明の剤形は２ｍｇのシポニモドを含む。活性剤は塩の形で存在していてよいので、それに応じた量の酸をそれぞれ添加しなければならない。

本発明の剤形に含まれるシポニモドは、好ましくは５〜１００μｍ、より好ましくは１５〜８０μｍ、さらにより好ましくは３０〜７０μｍ、最も好ましくは４０〜５０μｍの平均粒子径Ｘ９０を有することができる。

体積積分分布のＸ９０値とも表される粒子径Ｘ９０は本発明の文脈において、粒子の９０体積パーセントが、Ｘ９０値に相当する直径より小さい直径を有する粒子径と定義される。同様に、粒子の１０体積パーセントは、Ｘ９０値より大きい直径を有する。Ｘ１０値およびＸ５０値も同様に定義される。

さらに、本発明の剤形に含まれるシポニモドは、好ましくは１〜２５μｍ、より好ましくは２〜２２μｍ、さらにより好ましくは４〜２０μｍ、特に好ましくは５〜１７μｍの平均粒子径Ｘ５０を有することができる。

さらに、本発明の剤形に含まれるシポニモドは、好ましくは０．５〜５μｍ、より好ましくは１〜４μｍ、さらにより好ましくは１．２〜３μｍ、特に好ましくは１．５〜２．７μｍの粒子径Ｘ１０を有することができる。

好ましい実施形態において、Ｘ９０／Ｘ５０比は１．０〜１００、好ましくは１．２〜１０、より好ましくは２．０〜５．０、最も好ましくは２．５〜４．０とすることができる。好ましい実施形態において、Ｘ５０／Ｘ１０比は１．１〜１０、好ましくは１．２〜５、より好ましくは２．５〜４．０とすることができる。

体積基準の粒子径分布は、レーザー回折法を用いて測定することができる。特に、キュベット分散装置を使用したＳｙｍｐａｔｅｃＨｅｌｏｓ装置（ＳｙｍｐａｔｅｃＧｍｂＨ社、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて測定することができる。測定を実施するために、ボルテックスを使用して、原薬と分散助剤（Ｏｃｔａｓｔａｔ（登録商標）５０００（Ｏｃｔｅｌｃｏｒｐ社））を、滑らかで均質なペーストが形成されるまで混合することによって、ストック分散系を調製した。次いで、ホワイトスピリットを使用して、ペーストを最終体積３〜６ｍｌまで希釈し、混合した。最終溶液の光学濃度を５％未満に維持した。百分率値は、Ｓｙｍｐａｔｅｃ機器のソフトウェアによって累積体積平均径曲線から算出した。

粒状体シポニモドは、湿式ジェットミル処理、ピンミル処理、湿式ボールミル処理などのミル処理によって得ることができる。シポニモド粒子がシポニモド粒子粗結晶に由来する場合、粗結晶は例えば国際公開第２０１０／０７１７９４号パンフレット、国際公開第２０１０／０８０４５号パンフレットまたは国際公開第２０１０／０８０４０９号パンフレットに記載されている方法によって得ることができる。

本発明のステップｉｉ）において、シポニモドを防湿剤および場合によって医薬品添加物、例えば賦形剤（filler）と予備ブレンドする。「予備ブレンド」という特徴は、固体および／または粒状体のシポニモドを、固体および／または粒状体の防湿剤と、例えば後述の装置中で混合することを指すことがある。好ましくは、予備ブレンドすることによって、シポニモドおよび防湿剤を含む凝集体が得られる。予想外なことに、これらの凝集体は好都合な貯蔵性をもたらす、すなわち、これらの凝集体を使用して、シポニモドの貯蔵安定な剤形を形成できることがわかった。一実施形態において、防湿剤と予備ブレンドすると、放出制御型のシポニモド製剤は得られない。

一般に、防湿剤は、シポニモド粒子に付着し、それらをその後のプロセス段階において水分から保護することができる医薬品添加物である。本明細書において使用される「付着すること」は広い意味で理解されるべきである。この用語は粒子の吸着または凝集を包含することができる。また、異なる径の粒子の凝集、すなわちより小さい粒子のシポニモドを含む、より大きい粒子の防湿剤および／または賦形剤の凝集体も包含することができる。

本発明の一実施形態において、防湿剤は疎水性化合物または疎水性残基を含む化合物である。好ましい実施形態において、防湿剤は０．１〜２０、好ましくは１〜１５、より好ましくは５〜１３、特に６〜１２、特に７〜１１のｎ−オクタノール／水分配係数（ｌｏｇＰ）を有する化合物、好ましくは医薬品添加物である。

好ましいｌｏｇＰ測定方法は、防湿剤１ｇを１０ｍｌの体積のｎ−オクタノールおよび蒸留水１０ｍｌにそれぞれ２５℃で添加することからなるフラスコ振盪法である。続いて、溶質が各溶媒に溶解している濃度をＵＶ／ＶＩＳ分光法で測定する。

分配係数は、イオン化していない溶質（防湿剤）濃度の２つの溶液間の比である。濃度の溶媒間の比の対数は、ｌｏｇＰと称する。

さらに、防湿剤はロウ質化合物とすることができる。ロウ質化合物は、例えば分子量が１００〜２０００ｇ／ｍｏｌの有機材料とすることができる。ロウ質化合物は、室温、すなわち２５℃で固体であることが好ましく、より好ましいのは、３５℃〜１２０℃、より好ましくは４５〜８０℃の融点を有することである。

さらに、本明細書において使用されるロウ質化合物は、好ましくは、２５℃において展性を示す疎水性化合物からなるまたはそれを含む。ロウ質化合物は、パルミチン酸ミリシルまたはパルミチン酸セチルなどの脂肪酸とＣ_６〜Ｃ_３０、好ましくはＣ_８〜Ｃ_１８アルコールのエステルを含むことができる。ロウ質化合物の例は、蜜ロウ、ラノリン、セロチン酸ミリシルを含有するカルナウバロウ、カスターワックス、カンデリラロウ、オーリクリーロウ、サトウキビロウ、レタモワックス（retamo wax）や獣脂などの天然ロウである。ロウ質化合物は、グリセリンとベヘン酸、オレイン酸、ステアリン酸、パルミトレイン酸、アラキジン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸やリシノール酸などの脂肪酸とのモノエステル、ジエステルおよびトリエステル、ならびにリン脂質も含むことができる。グリセリンと脂肪酸のジエステルおよびトリエステルは、異なる２種および３種までの脂肪酸をそれぞれ含むことができる。

好ましい実施形態において、防湿剤は１０〜２５０、好ましくは５０〜２２０、より好ましくは１００〜２００、さらにより好ましくは１２５〜１８５のケン化価を有する。ケン化価はＡＳＴＭＤ５５５８に従って測定することができる。

好ましい実施形態において、防湿剤は、水素化植物油、ヒマシ油、パルミトールステアラート（palmitol stearate）、パルミトステアリン酸グリセリルおよびベヘン酸グリセリルからなる群から選択される。

最も好ましい実施形態において、防湿剤はベヘン酸グリセリルである。

「ベヘン酸グリセリル」は通常、グリセリンとベヘン酸から生成された、ベヘン酸のグリセリルエステルの混合物である。本発明で使用されるベヘン酸グリセリルは、１０〜２０％のモノグリセリド、４７〜５９％のジグリセリド、２６〜３８％のトリグリセリド、および２．５％以下の遊離ベヘン酸を含むことが好ましい。さらに、本発明で使用されるベヘン酸グリセリルは、ＡＳＴＭＤ９７４に従って測定して４以下の酸価を有することが好ましい。本発明で使用されるベヘン酸グリセリルは、ＡＳＴＭＤ５５５８に従って測定して１４５〜１６５のケン化価を有することが好ましい。本発明で使用されるベヘン酸グリセリルは、ＡＳＴＭＤ５５５４に従って測定して３以下のヨウ素価を有することが好ましい。

好ましい実施形態において、ステアリン酸マグネシウムは防湿剤として使用されない。

本発明の剤形に含まれる防湿剤は、好ましくは７０〜１３０μｍ、より好ましくは８０〜１２０μｍ、最も好ましくは９０〜１１０μｍの平均粒子径Ｘ９０を有することができる。

本発明の剤形に含まれる防湿剤は、好ましくは３０〜８０μｍ、より好ましくは４０〜７０μｍ、最も好ましくは５０〜６０μｍの平均粒子径Ｘ５０を有することができる。

本発明の剤形に含まれる防湿剤は、好ましくは５〜３０μｍ、より好ましくは１０〜２５μｍ、最も好ましくは１５〜２０μｍの平均粒子径Ｘ１０を有することができる。

本発明の剤形に含まれる防湿剤は、好ましくは０．１０〜０．２５、より好ましくは０．１４〜０．２０、最も好ましくは０．１５〜０．１８のＸ１０／Ｘ９０比を有することができる。

防湿剤は好ましくは、剤形の全重量に対して１〜８重量％、好ましくは１．５〜６重量％、より好ましくは１．５〜４重量％、特に１．３〜３重量％の量で用いられている。

さらに、防湿剤は好ましくは、剤形中に０．５〜８ｍｇ、好ましくは０．７５〜５．０ｍｇ、より好ましくは１．０〜３．０ｍｇ、特に１．２５〜２．６ｍｇの量で用いられている。

好ましい一実施形態において、防湿剤はベヘン酸グリセリルであり、剤形中に０．５〜８ｍｇ、好ましくは０．７５〜５．０ｍｇ、より好ましくは１．０〜３．０ｍｇ、特に１．２５〜２．６ｍｇの量で用いられている。

本発明の一実施形態において、予備ブレンドするステップｉｉ）におけるシポニモドの防湿剤に対する比（ｗ／ｗ）は１：８〜３：１、好ましくは１：３．５〜２：１、最も好ましくは１：２〜１．４：１である。

本発明の一実施形態において、シポニモドはステップｉｉ）において防湿剤および賦形剤と予備ブレンドされる。

「増量剤」または「希釈剤」と称することもある賦形剤は、原薬に体積および／または質量を加え、それによって剤形の調製における精密な計量および取扱いが容易になる。賦形剤は典型的には錠剤またはカプセル剤のサイズも膨らませ、それを生成するのが実行可能になり、消費者が使用するのに都合がよくなる。

良好な賦形剤は典型的には不活性であり、製剤の他の成分と相溶性があり、非吸湿性であり、比較的安価であり、圧縮可能であるべきであり、好ましくは無味または心地よい味を有するべきである。

好ましい実施形態において、賦形剤は単一賦形剤として、またはいくつかの賦形剤の混合物として言及される。

賦形剤の例は、植物セルロース（純粋な植物賦形剤）、ヒドロキシプロピルセルロース、第二リン酸カルシウム、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、およびステアリン酸マグネシウムである。

実施形態において、賦形剤は、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、マンニトール、マルチトール、イソマルト、ソルビトール、キシリトール、トレイトールやエリスリトールなどの糖アルコール、水素化植物油などのトリグリセリド、カラギーナン、寒天やペクチンなどの粘液、アラビノース、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトースなどの単糖、イソマルトース、マルトース、ラクトース、スクロースなどの二糖、ラフィノース、オリゴフルクトース、シクロデキストリン、マルトデキストリンなどのオリゴ糖、トウモロコシデンプンなどの澱粉、グリコーゲンおよび結晶セルロースなどのセルロースなどの多糖、ならびにそれらの混合物から選択される。

好ましくは、賦形剤は、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、マンニトール、キシロース、グルコース、ガラクトース、マルトース、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、澱粉、結晶セルロース、およびそれらの混合物から選択される。

さらに好ましい実施形態において、賦形剤は、結晶セルロース、グルコース、ラクトース、マンニトールおよび澱粉、ならびにそれらの混合物から選択できることが好ましい。より好ましくは、賦形剤はラクトース、結晶セルロースまたはそれらの混合物である。

一実施形態において、ラクトースが賦形剤として使用される。好ましくは、賦形剤として使用されるラクトースは７０〜１３０μｍ、好ましくは８０〜１２０μｍ、より好ましくは９０〜１１０μｍの範囲のＸ５０値を有する。

賦形剤がステップｉｉ）において存在している場合、賦形剤はステップｉｉ）で剤形の全重量に対して１〜２０重量％、好ましくは２〜１７重量％、より好ましくは３〜１２重量％の量で用いられていることが好ましい。

本発明の一実施形態において、ステップｉｉ）における賦形剤／シポニモドの防湿剤に対する比（ｗ／ｗ）は５：１〜２：１、好ましくは４．５：１〜２．５：１、最も好ましくは４：１〜３：１である。

予備ブレンドは、混合装置を用いて、例えばＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）Ｔ１０Ｂ（ＷｉｌｌｙＡ．ＢａｃｈｏｆｅｎＡＧＭａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ社、Ｍｕｔｔｅｎｚ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）もしくはＢｏｈｌｅＰＭ４００Ｓ（Ｌ．Ｂ．ＢｏｈｌｅＭａｓｃｈｉｎｅｎ＋ＶｅｒｆａｈｒｅｎＧｍｂＨ社、Ｅｎｎｉｇｅｒｌｏｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のような拡散ミキサーまたは高せん断ミキサー中で実施することができる。ブレンドは、例えば１〜３０分間、好ましくは２〜１０分間実施することができる。拡散ミキサーを使用する場合、ブレンドは、例えば１５〜５０ｒｐｍ、好ましくは１５〜３０ｒｐｍで実施することができる。

予備ブレンドは典型的には室温、すなわち２５℃で実施される。

代替実施形態において、予備ブレンドは、ステップｉｉ）におけるシポニモドが、混合装置、例えば高せん断ミキサーまたは拡散ミキサー中で、防湿剤、または防湿剤と医薬品添加物の混合物の第１の部分と混合されるように実施することができる。この第１の混合するステップの後に、防湿剤、または防湿剤と医薬品添加物の混合物の第２の部分を添加することができ、続いて第２の混合するステップが行われる。この手順は、防湿剤、または防湿剤と医薬品添加物の混合物の最後の部分が使用されるまで、好ましくは１〜５回繰り返すことができる。

ステップｉｉ）において予備ブレンドした後、シポニモドおよび防湿剤の凝集体を含む得られた混合物を、ステップｉｉｉ）において１種または複数の医薬品添加物とブレンドする前に好ましくは篩過することができる。好ましい実施形態において、篩のメッシュサイズは１００〜１０００μｍ、好ましくは２００〜８００μｍである。

ステップｉｉｉ）において、ステップｉｉ）の混合物を１種または複数の医薬品添加物とブレンドする。１種または複数の医薬品添加物は、賦形剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤からなる群から選択されることが好ましい。

賦形剤は上記に定義する通りである。

好ましくは、賦形剤は、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、マンニトール、キシロース、グルコース、ガラクトース、マルトース、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、澱粉、結晶セルロースから選択される。

さらに好ましい実施形態において、賦形剤は、結晶セルロース、グルコース、ラクトース、マンニトールおよび澱粉、ならびにそれらの混合物から選択できることが好ましい。

より好ましくは、賦形剤はラクトース、結晶セルロースまたはそれらの混合物である。

特に好ましい実施形態において、賦形剤は結晶セルロースとラクトースの混合物である。

流動化剤を使用して、流動性を改善することができる。好ましい流動化剤は、Pharm. Eur 6.0, 2.9.26に従って気体吸着により測定して、８０〜２５０ｍ^２／ｇの比表面積を有するコロイダルシリカであることが好ましい。好ましくは、流動化剤は、剤形の全重量に対して０〜３重量％、より好ましくは０．１〜２．７重量％、特に０．３〜２．５重量％の量で存在していてよい。一実施形態において、流動化剤は、剤形中に０〜６ｍｇ、好ましくは０．１〜５．０ｍｇ、より好ましくは０．２〜４．０ｍｇ、特に０．５〜３．０ｍｇの量で存在していてよい。

崩壊剤は、液体、好ましくは水と接触すると、中間体がより小さい断片に崩壊する能力を向上させることができる物質である。好ましい崩壊剤は、グアーガラクトマンナン、カルボキシメチルスターチナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、カルボキシメチルグリコール酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはそれらの混合物であり、最も好ましいのは架橋ポリビニルピロリドンである。崩壊剤は好ましくは、剤形の全重量に対して０〜１０重量％、好ましくは０．１〜８重量％、特に０．２〜６重量％の量で存在していてよい。一実施形態において、崩壊剤を剤形中に０〜１５ｍｇ、好ましくは０．５〜１２ｍｇ、より好ましくは１〜８．５ｍｇ、特に１．５〜６．５ｍｇの量で用いることができる。

結合剤は、必要とされる機械的強度を有する顆粒または錠剤を形成できることを確実にする物質である。結合剤は、例えばサッカロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース誘導体とすることができる。結合剤は好ましくは、剤形の全重量に対して０〜１０重量％まで、好ましくは２〜８重量％、特に２．５〜６．５重量％の量で存在していてよい。本発明の別の実施形態において、結合剤は、剤形中に０〜２０ｍｇ、好ましくは０．５〜１５ｍｇ、より好ましくは１〜１０ｍｇ、特に１．５〜８．５ｍｇの量で用いられている。

好ましい実施形態において、特に結晶セルロースが賦形剤またはその一部として使用されているとき、結合剤は使用されない。

滑り摩擦を低減するために、滑沢剤を使用するのが一般的である。特に、その意図は、打錠時において、一方ではダイの中を上下に動くポンチとダイ壁の間、および他方では錠剤の縁部とダイ壁の間にみられる滑り摩擦を低減することにある。適切な滑沢剤は、例えばステアリン酸、アジピン酸、フマル酸ステアリルナトリウムおよび／またはベヘン酸グリセリルであり、好ましくはベヘン酸グリセリルである。滑沢剤は、剤形の全重量に対して好ましくは０〜８重量％まで、より好ましくは０．５〜６重量％、特に１〜４．５重量％の量で存在していてよい。本発明の別の実施形態において、滑沢剤は、剤形中に０〜８ｍｇ、好ましくは０．１〜６ｍｇ、より好ましくは０．２〜４．５ｍｇ、特に０．３〜４．０ｍｇの量で用いられている。

滑沢剤はステップｉｉｉ）において添加されないことが好ましい。

好ましい実施形態において、ステップｉｉ）の混合物をステップｉｉｉ）において賦形剤、崩壊剤および流動化剤とブレンドする。

ステップｉｉ）において、シポニモドを防湿剤および医薬品添加物、例えば賦形剤と予備ブレンドする場合、ステップｉｉｉ）において、ステップｉｉ）と同じ添加物をステップｉｉ）によって生じた混合物に再び添加することができる。あるいは、少なくとも１種の医薬品添加物、例えば賦形剤が第１の化合物と第２の化合物の混合物、例えばラクトースと結晶セルロースの混合物から構成される場合、混合物の第１の化合物をステップｉｉ）において添加することができ、第２の化合物をステップｉｉｉ）において場合によって他の医薬品添加物と共に添加することができる。さらに、少なくとも１種の医薬品添加物、例えば賦形剤が第１の化合物と第２の化合物の混合物、例えばラクトースと結晶セルロースの混合物から構成される場合、混合物の第１の化合物の第１の部分をステップｉｉ）において添加することができ、第１の化合物および第２の化合物の第２の部分をステップｉｉｉ）において場合によって他の医薬品添加物と共に添加することができる。

賦形剤は、ステップｉｉｉ）において剤形の全重量に対して２９〜９７．７重量％、好ましくは４０．３〜９２．５重量％、より好ましくは６２．８〜９０．５重量％の量で用いられていることが好ましい。

一実施形態において、剤形中の賦形剤の全量は１７．８ｍｇ〜８４．３ｍｇ、好ましくは３１．８ｍｇ〜８２．０５ｍｇ、より好ましくは５２．４ｍｇ〜８０．６ｍｇ、特に５８．１ｍｇ〜７８．２５ｍｇである。

医薬品添加物の性質上、ある種の化合物が、以上に開示された１種超の医薬品添加物の要件を満足することを排除できないことに留意すべきである。

本発明の文脈において、明確にするために、好ましくは、特定の添加物として使用される物質が同時にさらなる医薬品添加物としても使用されることはない。例えば、結晶セルロースが賦形剤として使用されている場合には、結晶セルロースが例えばある種の崩壊効果も示したとしても、さらに崩壊剤としても使用されることはない。この一般規則に対して、１つの例外が適用される。防湿剤として使用される添加物を（好ましくはステップｉｉｉａにおいて）滑沢剤としても使用することができる。下記を参照のこと。

１種または複数の医薬品添加物とステップｉｉ）の後の混合物とのブレンドは、通常の混合装置を用いて、例えばＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）Ｔ１０Ｂ（ＷｉｌｌｙＡ．ＢａｃｈｏｆｅｎＡＧＭａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ社、Ｍｕｔｔｅｎｚ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）またはＢｏｈｌｅＰＭ４００Ｓ（Ｌ．Ｂ．ＢｏｈｌｅＭａｓｃｈｉｎｅｎ＋ＶｅｒｆａｈｒｅｎＧｍｂＨ社、Ｅｎｎｉｇｅｒｌｏｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のような拡散ミキサー中で実施することができる。ブレンドは、例えば１〜４０分間、好ましくは５〜２５分間、例えば３〜３０ｒｐｍ、好ましくは５〜１５ｒｐｍで実施することができる。

ブレンドは典型的には室温、すなわち２５℃で実施される。

ステップｉｉｉ）においてブレンドした後、得られた混合物を篩過することができる。好ましい実施形態において、篩のメッシュサイズは１００〜１０００μｍ、好ましくは２００〜８００μｍである。

本発明のさらなる実施形態において、ステップｉｉｉ）の後に得られた混合物をステップｉｉｉａ）において少なくとも１種のさらなる医薬品添加物とブレンドする。少なくとも１種の医薬品添加物は、好ましくは滑沢剤、結合剤、流動化剤、崩壊剤および賦形剤からなる群から選択され、それらは、ステップｉｉｉ）に関する上記の記述に従って定義される。最も好ましい実施形態において、ステップｉｉｉａ）においてブレンドされる少なくとも１種の医薬品添加物は滑沢剤である。

本発明の一実施形態において、ステップｉｉｉａ）において使用される滑沢剤は、ステアリン酸、アジピン酸、フマル酸ステアリルナトリウムおよびベヘン酸グリセリルを含む群から選択される。好ましい実施形態において、滑沢剤はベヘン酸グリセリルである。

好ましくは、滑沢剤は、剤形の全重量に対して０〜８重量％まで、より好ましくは０．５〜６重量％、特に１〜４．５重量％の量で存在していてよい。本発明の別の実施形態において、滑沢剤は、剤形中に０〜８ｍｇ、好ましくは０．１〜６ｍｇ、より好ましくは０．２〜４．５ｍｇ、特に０．３〜４．０ｍｇの量で用いられている。

好ましい実施形態において、オプションのステップｉｉｉａ）からの少なくとも１種の医薬品添加物は、ステップｉｉｉ）から得られた混合物とブレンドする前に、篩分けミル（screening mill）を使用することによって篩過することができる。好ましい実施形態において、篩のメッシュサイズは１００〜１０００μｍ、好ましくは２００〜８００μｍである。

オプションのステップｉｉｉａ）における少なくとも１種の医薬品添加物とステップｉｉｉ）の後に得られた混合物のブレンドは、通常の混合装置を用いて、例えばＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）Ｔ１０Ｂ（ＷｉｌｌｙＡ．ＢａｃｈｏｆｅｎＡＧＭａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ社、Ｍｕｔｔｅｎｚ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）またはＢｏｈｌｅＰＭ４００Ｓ（Ｌ．Ｂ．ＢｏｈｌｅＭａｓｃｈｉｎｅｎ＋ＶｅｒｆａｈｒｅｎＧｍｂＨ社、Ｅｎｎｉｇｅｒｌｏｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のような拡散ミキサー中で実施することができる。ブレンドは、例えば１〜３０分間、好ましくは２〜１０分間、例えば３〜３０ｒｐｍ、好ましくは５〜１５ｒｐｍで実施することができる。

本発明の実施形態において、ステップｉｉｉａ）においてブレンドした後、得られた混合物を篩過することができる。好ましい実施形態において、篩のメッシュサイズは１００〜１０００μｍ、好ましくは２００〜８００μｍである。

ステップｉｖ）において、ステップｉｉｉ）またはｉｉｉａ）からの混合物をさらに剤形に加工することができる。好ましい一実施形態において、ステップｉｉｉ）またはｉｉｉａ）からの混合物を剤形に加工するステップｉｖ）は、各混合物を錠剤に圧縮することを含むことができる。ステップｉｉｉ）またはｉｉｉａ）からの混合物の圧縮は、好ましくは直接圧縮とすることができる。この直接圧縮ステップは、好ましくはロータリープレス、例えばＦｅｔｔｅ（登録商標）１０２ｉ（ＦｅｔｔｅＧｍｂＨ社、Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＲｉｖａ（登録商標）ｐｉｃｃｏｌａ（Ｒｉｖａ社、Ａｒｇｅｎｔｉｎａ）で実施することができる。より好ましくは、錠剤はＫｏｒｓｃｈＰＨ２５０またはＫｏｒｓｃｈＸＬ４００（ＫｏｒｓｃｈＡＧ社、Ｇｅｒｍａｎｙ）で形成される。圧縮力は１〜６０ｋＮ、好ましくは２〜３０ｋＮ、より好ましくは３〜１５ｋＮに及ぶことができる。

オプションのステップｖ）において、剤形、好ましくは錠剤はフィルムコーティングされる。しかし、シポニモド、防湿剤および添加物の上記の量はコーティングされていない剤形に関するものである。

フィルムコーティングには、変性セルロース、ポリメタクリラート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタートフタラートおよび／またはシェラックなどの高分子物質が好ましくは使用される。好ましい実施形態において、コーティングは２〜８０μｍ、より好ましくは５〜５０μｍの厚さを有することができる。

前述のように、好ましい実施形態において、防湿剤および滑沢剤は、異なる２つの機能をもちながらも同じ化合物とすることができる。ステップｉｉ）においてシポニモドに添加される化合物は防湿剤として機能する、すなわちシポニモド粒子に付着することができ、ステップｉｉｉ）および／またはｉｉｉａ）においてさらに添加される同じ化合物は滑沢剤として機能することができる。防湿剤および滑沢剤が同じ化合物であるとき、剤形中の滑沢剤と防湿剤を合わせた量は剤形の全重量に対して１〜１６重量％、好ましくは２〜１２重量％、より好ましくは３．０〜６．０重量％である。好ましい実施形態において、ベヘン酸グリセリルはステップｉｉ）において防湿剤として使用され、ステップｉｉｉ）および／またはｉｉｉａ）において滑沢剤として使用される。好ましい実施形態において、ベヘン酸グリセリルが防湿剤および滑沢剤として使用されるとき、本発明の剤形は０．５〜１６ｍｇ、好ましくは１〜１２ｍｇ、より好ましくは２〜８ｍｇ、特に２．５〜６ｍｇのベヘン酸グリセリルを含む。

好ましい実施形態において、本発明の剤形は好ましくは以下の量の成分を含むことができる。
− ０．２〜１２重量％、好ましくは１．３〜１２重量％、より好ましくは１．３〜３．０重量％、特に２．０〜２．７重量％のシポニモド、
− １〜８重量％、好ましくは１．５〜６重量％、より好ましくは１．５〜４重量％、特に１．５〜３重量％の防湿剤、
− ０〜８重量％、好ましくは０．５〜６重量％、特に１〜４．５重量％の滑沢剤、
− ０〜１０重量％、好ましくは２〜８重量％、特に２．５〜６．５重量％の結合剤、
− ０〜３重量％、好ましくは０．１〜２．７重量％、特に０．３〜２．５重量％の流動化剤、
− ０〜１０重量％、より好ましくは０．１〜８重量％、特に０．２〜６重量％の崩壊剤、
− ４９〜９８．７重量％、より好ましくは５７．３〜９４．５重量％、特に７４．８〜９３．５重量％の賦形剤、
ここで、重量％は剤形の全重量に対するものである。

好ましい実施形態において、本発明の剤形は好ましくは以下の量の成分を含むことができる。
− １．０〜２．７重量％のシポニモド、
− １．０〜２．５重量％の防湿剤、
− ２．５〜３．５重量％の滑沢剤、
− ０重量％の結合剤、
− ０．３〜０．６重量％の流動化剤、
− ５．２〜６．２重量％の崩壊剤、
− ８４．５〜９０．０重量％の賦形剤、
ここで、重量％は剤形の全重量に対するものである。

好ましい実施形態において、本発明の剤形は好ましくは以下の量の成分を含むことができる。
− ０．２〜１０ｍｇ、好ましくは１．０〜１０ｍｇ、より好ましくは１．０〜２．６ｍｇ、特に１．７〜２．３ｍｇのシポニモド、
− ０．５〜８ｍｇ、好ましくは０．７５〜５．０ｍｇ、より好ましくは１．０〜３．０ｍｇ、特に１．２５〜２．６ｍｇの防湿剤、
− ０〜８ｍｇ、好ましくは０．１〜６．０ｍｇ、より好ましくは０．２〜４．５ｍｇ、特に０．３〜４．０ｍｇの滑沢剤、
− ０〜２０ｍｇ、好ましくは０．５〜１５ｍｇ、より好ましくは１〜１０ｍｇ、特に１．５〜８．５ｍｇの結合剤、
− ０〜６ｍｇ、好ましくは０．１〜５．０ｍｇ、より好ましくは０．２〜４．０ｍｇ、特に０．５〜３．０ｍｇの流動化剤、
− ０〜１５ｍｇ、好ましくは０．５〜１２ｍｇ、より好ましくは１〜８．５ｍｇ、特に１．５〜６．５ｍｇの崩壊剤、
− １７．８〜８４．３ｍｇ、好ましくは３１．８〜８２．０５ｍｇ、より好ましくは５２．４〜８０．６ｍｇ、特に５８．１〜７８．２５ｍｇの賦形剤。

好ましい実施形態において、本発明の剤形は好ましくは以下の量の成分を含むことができる。
− １．７〜２．３ｍｇのシポニモド、
− ０．８〜５．０ｍｇの防湿剤、
− ２．０〜２．７ｍｇの滑沢剤、
− ０ｍｇの結合剤、
− ０．２５〜０．５５ｍｇの流動化剤、
− ４．５〜５．９ｍｇの崩壊剤、
− ６８．５５〜７５．７５ｍｇの賦形剤。

さらなる実施形態において、本発明の剤形は好ましくは以下の量の成分を含むことができる。
０．２〜１０ｍｇのシポニモド、
０．５〜８ｍｇの防湿剤、
０〜８ｍｇの滑沢剤、
０〜２０ｍｇの結合剤、
０〜６ｍｇの流動化剤、
０〜１５ｍｇの崩壊剤、および
１７．８〜８４．３ｍｇの賦形剤。

好ましい実施形態において、本発明の剤形は好ましくは以下の量の成分を含むことができる。
− １．７〜２．３ｍｇのシポニモド、
− 好ましくは防湿剤として、０．８〜５．０ｍｇのベヘン酸グリセリル、
− 好ましくは滑沢剤として、２．０〜２．７ｍｇのベヘン酸グリセリル、
− ０ｍｇの結合剤、
− 好ましくは流動化剤として、０．２５〜０．５５ｍｇのＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、
− 好ましくは崩壊剤として、４．５〜５．９ｍｇのクロスポビドン、
− 好ましくは賦形剤として、６８．５５〜７５．７５ｍｇのラクトースおよび結晶セルロース（＝ＭＣＣ）、ここでラクトースおよびＭＣＣは、好ましくは１：１〜１０：１、より好ましくは４：１〜５：１のラクトース／ＭＣＣの比を有する混合物中に存在している。

好ましい実施形態において、本発明の剤形は、０．１〜８重量％未満、好ましくは１〜７重量％、より好ましくは３〜６重量％の残存水分量を有する。残存水分量は、Ph. Eur. 6th edition, section 2.5.12に記載されているようにカールフィッシャー法に従って測定することができる。測定は、電量計、好ましくは隔膜なしの滴定セルを含むＭｅｔｒｏｈｍ８３１ＫＦ電量計が１０５℃で使用される電量分析によって行われる。通常、剤形の３５０ｍｇの試料が分析される。水分量は、適切な成分の選択および／または乾燥によって達成することができる。

好ましい実施形態において、剤形は錠剤である。

好ましくは、錠剤は平均含量の９０〜１１０％、好ましくは９５〜１０５％、より好ましくは９６〜１０４％、特に９７〜１０３％の含量均一性を有する。含量均一性はPh. Eur., 7.0に従って測定される。これは、剤形の２０の個別試料がそれぞれ、それら２０の個別試料の平均含量の９０％から１１０％の間、好ましくは９５％〜１０５％、さらにより好ましくは９８％〜１０２％のシポニモド含量を有することを意味する。

さらなる実施形態において、本発明による剤形のシポニモドのインビトロ放出は３０分後に８０％以上である（即放性、ＩＲ）。これは、本発明の剤形のUSP app. II（パドル、有効性成分含量（ｄｏｓａｇｅｓｔｒｅｎｇｔｈ）≦０．２５ｍｇでは５００ｍｌ、有効性成分含量＞０．２５ｍｇでは９００ｍｌ、リン酸緩衝液＋０．１％（ｍ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、６０ｒｐｍ、３７℃、ＨＰＬＣ検出による測定）に従った３０分後の放出プロファイルは好ましくは、８０％以上、好ましくは９０％超、好ましくは最高９５％、またはより好ましくは最高１００％の内容物放出を示すことを意味する。

Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０はオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンという名称の次式を有し、

２５℃における密度が約１．０６〜１．０９ｇ／ｍＬであり、２５℃における粘度が３００〜５００ｍＰａ・ｓであり、グリフィン法によって測定されたＨＬＢ値（親水性−親油性バランス値）が１５．０である。

本発明の剤形の実施形態において、２５℃、湿度６０％で６か月後に、０〜４重量％のシポニモドが分解される。

本発明のさらなる主題は、剤形を生成するプロセスであって、
ｉ）シポニモドを用意するステップと、
ｉｉ）ステップｉ）の化合物を防湿剤および場合によって医薬品添加物と予備ブレンドするステップと、
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の混合物を医薬品添加物（複数可）とブレンドするステップと、
ｉｖ）ステップｉｉｉ）の混合物を剤形に加工するステップと、
ｖ）剤形を場合によってフィルムコーティングするステップと
を含むプロセスである。

一般に、本発明の剤形の好ましい実施形態に関する説明、例えば成分であるシポニモド、防湿剤およびさらなる医薬品添加物ならびにそれらの量などに関連する説明はすべて、本発明のプロセスにも適用される。完全を期すために、プロセスのいくつかの好ましい実施形態を再度以下に記述する。

本発明によるステップｉ）において、シポニモドが用意される。上述のように、シポニモドを遊離塩基、その薬学的に許容される塩、多形体、溶媒和物、水和物またはプロドラッグとして用意することができる。好ましい実施形態において、シポニモドヘミフマル酸塩として用意される。

本発明のステップｉｉ）において、シポニモドを防湿剤と予備ブレンドする。防湿剤の目的は、シポニモド粒子をコーティングし、それらを剤形形成プロセス時において水分から保護することである。

別の実施形態において、シポニモドをステップｉｉ）において防湿剤および以上に開示された医薬品添加物、好ましくは賦形剤と予備ブレンドする。

好ましくは、予備ブレンドするステップｉｉ）は室温、すなわち２５℃で実施される。

予備ブレンドは、通常の混合装置を用いて、例えばＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）Ｔ１０Ｂ（ＷｉｌｌｙＡ．ＢａｃｈｏｆｅｎＡＧＭａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ社、Ｍｕｔｔｅｎｚ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）またはＢｏｈｌｅＰＭ４００Ｓ（Ｌ．Ｂ．ＢｏｈｌｅＭａｓｃｈｉｎｅｎ＋ＶｅｒｆａｈｒｅｎＧｍｂＨ社、Ｅｎｎｉｇｅｒｌｏｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のような拡散ミキサー中で実施することができる。ブレンドは、例えば１〜３０分間、好ましくは２〜１０分未満、例えば１５〜５０ｒｐｍ、好ましくは１５〜３０ｒｐｍで実施することができる。

代替実施形態において、混合は、ステップｉｉ）におけるシポニモドが、混合装置、例えば高せん断ミキサーまたはタンブラーミキサー中で、防湿剤、または防湿剤と医薬品添加物の混合物の第１の部分と混合されるように実施することができる。この第１の混合するステップの後に、防湿剤、または防湿剤と医薬品添加物の混合物の第２の部分を添加することができ、続いて第２の混合するステップが行われる。この手順は、防湿剤、または防湿剤と医薬品添加物の混合物の最後の部分が使用されるまで、好ましくは１〜５回繰り返すことができる。

ステップｉｉ）において予備ブレンドした後、得られた混合物をステップｉｉｉ）において１種または複数の医薬品添加物とブレンドする前に篩過することができる。好ましい実施形態において、篩のメッシュサイズは１００〜１０００μｍ、好ましくは２００〜８００μｍである。

ステップｉｉｉ）において、ステップｉｉ）の混合物を１種または複数の医薬品添加物とブレンドする。１種または複数の医薬品添加物は、好ましくは滑沢剤、結合剤、流動化剤、崩壊剤および賦形剤からなる群から選択される。

好ましくは、ステップｉｉｉ）は室温、すなわち２５℃で実施される。

１種または複数の医薬品添加物とステップｉｉ）の後の混合物とのブレンドは、通常の混合装置を用いて、例えばＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）Ｔ１０Ｂ（ＷｉｌｌｙＡ．ＢａｃｈｏｆｅｎＡＧＭａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ社、Ｍｕｔｔｅｎｚ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）またはＢｏｈｌｅＰＭ４００Ｓ（Ｌ．Ｂ．ＢｏｈｌｅＭａｓｃｈｉｎｅｎ＋ＶｅｒｆａｈｒｅｎＧｍｂＨ社、Ｅｎｎｉｇｅｒｌｏｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のような拡散ミキサー中で実施することができる。

ブレンドは、例えば１〜４０分間、好ましくは５〜２５分間、例えば３〜３０ｒｐｍ、好ましくは５〜１５ｒｐｍで実施することができる。

代替実施形態において、混合は、ステップｉｉ）の混合物が、混合装置、例えば高せん断ミキサーまたはタンブラーミキサー中で、少なくとも１種の医薬品添加物の第１の部分と混合されるように実施することができる。この第１の混合するステップの後に、少なくとも１種の医薬品添加物の第２の部分を添加することができ、続いて第２の混合するステップが行われる。この手順は、少なくとも１種の医薬品添加物の最後の部分が使用されるまで、好ましくは１〜５回繰り返すことができる。

別の代替実施形態において、混合は、ステップｉｉ）の混合物が、混合装置、例えば高せん断ミキサーまたはタンブラーミキサー中で、少なくとも１種の医薬品添加物の第１の医薬品添加物と混合されるように実施することができる。この第１の混合するステップの後に、少なくとも１種の医薬品添加物の第２の医薬品添加物を添加し、続いて第２の混合するステップが行われる。したがって、混合するステップの数はステップｉｉｉ）の医薬品添加物の数に相当する。

ステップｉｉ）において、シポニモドを防湿剤および医薬品添加物と予備ブレンドする場合、ステップｉｉｉ）において、ステップｉｉ）と同じ添加物をステップｉｉ）によって生じた混合物に再び添加することができる。あるいは、少なくとも１種の医薬品添加物、例えば賦形剤が第１の化合物と第２の化合物の混合物、例えばラクトースと結晶セルロースの混合物から構成される場合、混合物の第１の化合物をステップｉｉ）において添加することができ、第２の化合物をステップｉｉｉ）において最終的に他の医薬品添加物と共に添加することができる。さらに、少なくとも１種の医薬品添加物、例えば賦形剤が第１の化合物と第２の化合物の混合物、例えばラクトースと結晶セルロースの混合物から構成される場合、混合物の第１の化合物の第１の部分をステップｉｉ）において添加することができ、第１の化合物および第２の化合物の第２の部分をステップｉｉｉ）において場合によって他の医薬品添加物と共に添加することができる。

本発明の実施形態において、ステップｉｉｉ）の後に得られた混合物をオプションのステップｉｉｉａ）において少なくとも１種のさらなる医薬品添加物とブレンドする。少なくとも１種の医薬品添加物は、好ましくは滑沢剤、結合剤、流動化剤、崩壊剤および賦形剤からなる群から選択され、それらは、ステップｉｉｉ）に関する上記の記述に従って定義される。

好ましい実施形態において、オプションのステップｉｉｉａ）からの少なくとも１種の医薬品添加物は、ステップｉｉｉ）から得られた混合物とブレンドする前に、篩分けミルを使用することによって篩過することができる。好ましい実施形態において、篩のメッシュサイズは１００〜１０００μｍ、好ましくは２００〜８００μｍである。

代替実施形態において、混合は、ステップｉｉｉ）の混合物が、混合装置、例えば高せん断ミキサーまたはタンブラーミキサー中で、少なくとも１種の医薬品添加物の第１の部分と混合されるように実施することができる。この第１の混合するステップの後に、少なくとも１種の医薬品添加物の第２の部分を添加することができ、続いて第２の混合するステップが行われる。この手順は、少なくとも１種の医薬品添加物の最後の部分が使用されるまで、好ましくは１〜５回繰り返すことができる。

さらなる代替実施形態において、混合は、ステップｉｉｉ）の混合物が、混合装置、例えば高せん断ミキサーまたはタンブラーミキサー中で、少なくとも１種の医薬品添加物の第１の医薬品添加物と混合されるように実施することができる。この第１の混合するステップの後に、少なくとも１種の医薬品添加物の第２の医薬品添加物を添加し、続いて第２の混合するステップが行われる。したがって、混合するステップの数はステップｉｉｉａ）の医薬品添加物の数に相当する。

好ましい実施形態において、１種の医薬品添加物をステップｉｉｉａ）において混合する。

ステップｉｖ）において、ステップｉｉｉ）またはｉｉｉａ）からの混合物をさらに剤形に加工することができる。好ましい一実施形態において、ステップｉｉｉ）またはｉｉｉａ）からの混合物を剤形に加工するステップｉｖ）は、各混合物を錠剤に圧縮することを含むことができる。

ステップｉｉｉ）またはｉｉｉａ）からの混合物の圧縮は、好ましくは直接圧縮とすることができる。この直接圧縮ステップは、好ましくはロータリープレス、例えばＦｅｔｔｅ（登録商標）１０２ｉ（ＦｅｔｔｅＧｍｂＨ社、Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＲｉｖａ（登録商標）ｐｉｃｃｏｌａ（Ｒｉｖａ社、Ａｒｇｅｎｔｉｎａ）で実施することができる。より好ましくは、錠剤はＫｏｒｓｃｈＰＨ２５０またはＫｏｒｓｃｈＸＬ４００で形成される。

ロータリープレスをかけた場合、主要な圧縮力は１〜６０ｋＮ、好ましくは２〜３０ｋＮ、より好ましくは３〜１５ｋＮに及ぶことができる。

オプションのステップｖ）において、剤形、好ましくは錠剤はフィルムコーティングされる。このために、錠剤をフィルムコーティングする標準方法を用いることができる。しかし、シポニモド、防湿剤および添加物の上記の量はコーティングされていない錠剤に関するものである。

フィルムコーティングには、変性セルロース、ポリメタクリラート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタートフタラートおよび／またはシェラックなどの高分子物質が好ましくは使用される。

［実施例１］
ブレンドプロセス（Process Blending）
剤形、例えば錠剤にすぐに加工することができる最終混合物を得るために、１８μｍのＸ９０値を有するシポニモドヘミフマル酸塩を図１の流れ図に従って様々な添加物とブレンドする。したがって、ステップ１において、シポニモドヘミフマル酸塩を防湿剤としてのベヘン酸グリセリルと賦形剤としての噴霧乾燥ラクトースとの混合物と予備ブレンドする。予備ブレンドは、拡散ミキサーＢｏｈｌｅＰＭ４００Ｓ（Ｌ．Ｂ．ＢｏｈｌｅＭａｓｃｈｉｎｅｎ＋ＶｅｒｆａｈｒｅｎＧｍｂＨ社、Ｅｎｎｉｇｅｒｌｏｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中で１０分間、１０ｒｐｍで実施される。次いで、ステップ２において、メッシュサイズ８００μｍの篩分けミルを使用して、ステップ１の混合物を篩過する。次いで、ステップ３において、篩過された混合物を拡散ミキサーＢｏｈｌｅＰＭ４００Ｓ中で賦形剤としてのさらなる噴霧乾燥ラクトース、流動化剤としてのＡｅｒｏｓｉｌ、崩壊剤としてのポリビニルポリピロリドンＸＬ（クロスポビドン）および賦形剤としての結晶セルロースＧＲと５分間、１０ｒｐｍでブレンドする。ステップ４において、メッシュサイズ８００μｍの揺動篩分けミルＦｒｅｗｉｔｔＧＬＡＯＲＶを使用して、得られた混合物を再び篩過し、ステップ５において、拡散ミキサーＢｏｈｌｅＰＭ４００Ｓ中で２５分間１０ｒｐｍで混合する。ステップ６において、メッシュサイズ８００μｍの揺動篩分けミルＦｒｅｗｉｔｔＧＬＡＯＲＶを使用して、篩過しておいた滑沢剤としてのベヘン酸グリセリルをステップ５の混合物に添加し、ステップ７において、拡散ミキサーＢｏｈｌｅＰＭ４００Ｓ中で１０分間、１０ｒｐｍで混合すると、最終剤形混合物が得られる。

次いで、ブレンドプロセスから得られた最終剤形混合物（final dosage mixture）を剤形、好ましくは錠剤に加工する。錠剤は、圧縮力６ｋＮのロータリー式打錠機ＫｏｒｓｃｈＰＨ２５０またはＫｏｒｓｃｈＸＬ４００を使用して形成される。次いで、錠剤をＫｒａｍｅｒ除塵装置（ＫｒａｍｅｒＡＧ社、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で除塵し、最後に多孔パンコーティング装置ＧｌａｔｔＣｏａｔｅｒＧＣ７５０（ＧｌａｔｔＧｍｂＨ社、Ｇｅｒｍａｎｙ）によりコーティングする。

［実施例２］
シポニモドフィルムコーティング錠の製造プロセス
実施例１のプロセスに続いて、表１〜４による１錠当たりの組成を含むフィルムコーティング錠を調製することができる。

［実施例３］
ブレンドプロセス（Process Blending）
実施例１によるプロセスを実施した。ただし、ラクトースおよびポリビニルポリピロリドンＸＬ（クロスポビドン）はそれぞれマンニトールおよびクロスカルメロースナトリウムで置き換えた。

［実施例４］
シポニモド２ｍｇフィルムコーティング錠の製造プロセス
実施例３のプロセスに続いて、表５による１錠当たりの組成を含むフィルムコーティング錠を調製することができる。

［実施例５］
安定性試験
表６による組成を有する異なる２つの錠剤を生成した。実施例５−１の錠剤は実施例１（すなわち、防湿剤としてのベヘン酸グリセリルと予備ブレンドするステップを含む）に従って生成し、比較例５−２の錠剤は実施例１に従って生成したが、予備ブレンドするステップを実施しなかった。それは、比較例５−２の錠剤の生成では、ステップ６においてのみ、ベヘン酸グリセリルを滑沢剤として、シポニモドと添加物の混合物に添加したという意味である。錠剤形成プロセスに使用されるシポニモドヘミフマル酸塩粒子はＸ９０値が６μｍであった。

こうして得られた錠剤を形成直後（Ｔ０）にシポニモド含量／純度の点から分析した。次いで、錠剤を４０℃および湿度７５％で４週間貯蔵した。貯蔵後に錠剤の分析を行った（Ｔ４ｗ）。結果を以下の表７に要約する。

結果から、防湿剤とシポニモドの凝集を含む錠剤の方が分解は少なく、したがって４週間後の安定性が高くなることがはっきりとわかる。

シポニモドと防湿剤を含む凝集体を使用すると、有利な貯蔵寿命を有する剤形の生成が可能になる。

［実施例６］
安定性試験
表８による組成を有する錠剤を生成した。実施例６の錠剤は、実施例１に従って、すなわち、防湿剤としてのベヘン酸グリセリルと予備ブレンドするステップを含む方法で生成した。錠剤形成プロセスに使用されるシポニモドヘミフマル酸塩粒子はＸ９０値が４９μｍであった。

こうして得られた錠剤をコーティングした。フィルムコーティング錠をシポニモド含量／純度の点から直ちに分析した（Ｔ０）。次いで、錠剤をＨＤＰＥボトル中で乾燥剤と共に、４０℃および湿度７５％で６週間貯蔵した。貯蔵後に錠剤の分析を行った（Ｔ４ｗ）。結果を以下の表９に要約する。

［実施例７］
溶解試験
溶解試験では、ＵＳＰ溶解装置２（パドル）を使用した。

溶解条件を以下の表１０に要約する。溶解試験はＵＳＰ＜７１１＞「溶解」に従って実施した。

実施例２のシポニモド錠剤の溶解率を以下の表１１に要約する。

表１１の結果によれば、シポニモドのインビトロ放出は即放性である。

［実施例８］
含量均一性
実施例２の錠剤の含量均一性をPh. Eur. 7.0に従って測定した。結果を以下の表１２に要約する。

Claims

ｉ）シポニモドを用意するステップと、
ｉｉ）ステップｉ）の化合物を防湿剤および場合によって医薬品添加物と予備ブレンドするステップと、
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の混合物を医薬品添加物とブレンドするステップと、
ｉｖ）ステップｉｉｉ）の混合物を剤形に加工するステップと、
ｖ）前記剤形を場合によってフィルムコーティングするステップと
を含むプロセスによって得ることができる剤形。
０．２〜１２％（ｗ／ｗ）のシポニモド、１〜８％（ｗ／ｗ）の防湿剤および８０〜９８．８％（ｗ／ｗ）の医薬品添加物を含有する剤形。
シポニモドが遊離塩基の形のシポニモドの量に基づいて、０．２〜１０ｍｇの量で存在している、請求項１または２に記載の剤形。
シポニモドのインビトロ放出が３０分後に８０％以上である、請求項１から３のいずれか一項に記載の剤形。
シポニモド粒子径Ｘ９０／Ｘ５０の比が２〜５である、請求項１から４のいずれか一項に記載の剤形。
前記防湿剤が０．１〜２０、好ましくは１〜１５のｎ−オクタノール／水分配係数（ｌｏｇＰ）を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の剤形。
前記防湿剤が、水素化植物油、ヒマシ油、パルミトールステアラート、パルミトステアリン酸グリセリルおよびベヘン酸グリセリルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の剤形。
前記医薬品添加物が、滑沢剤、結合剤、流動化剤、崩壊剤および賦形剤から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の剤形。
前記滑沢剤および前記防湿剤が同じ化合物であり、滑沢剤と防湿剤の合計量が１〜１６％（ｗ／ｗ）である、請求項１から８のいずれか一項に記載の剤形。
前記剤形の全重量に対して０．２〜１２重量％のシポニモド、
１〜８重量％の防湿剤、
０〜８重量％の滑沢剤、
０〜１０重量％の結合剤、
０〜３重量％の流動化剤、
０〜１０重量％の崩壊剤、および
４９〜９８．７重量％の賦形剤
を含有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の剤形。
０．２〜１０ｍｇのシポニモド、
０．５〜８ｍｇの防湿剤、
０〜８ｍｇの滑沢剤、
０〜２０ｍｇの結合剤、
０〜６ｍｇの流動化剤、
０〜１５ｍｇの崩壊剤、および
１７．８〜８４．３ｍｇの賦形剤
を含有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の剤形。
前記剤形が、９０〜１１０％の含量均一性を有する錠剤である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の剤形。
０〜４重量％のシポニモドが２５℃、湿度６０％で６か月後に分解される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の剤形。
剤形を生成するプロセスであって、
ｉ）シポニモドを用意するステップと、
ｉｉ）ステップｉ）の化合物を防湿剤および場合によって医薬品添加物と予備ブレンドするステップと、
ｉｉｉ）ステップｉｉ）の混合物を医薬品添加物とブレンドするステップと、
ｉｖ）ステップｉｉｉ）の混合物を剤形に加工するステップと、
ｖ）前記剤形を場合によってフィルムコーティングするステップと
を含むプロセス。
少なくとも２年の２５℃貯蔵寿命を有する固体経口剤形を生成するための、シポニモドおよび防湿剤を含む凝集体の使用。