CN106163502B - 免疫抑制剂配方 - Google Patents
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Abstract
本发明关于一种包含辛波莫德、防潮剂及其他药物辅料的剂型,优选为用于立即释放的剂型,及用于生产该剂型的方法。
Description
技术领域
本发明有关一种辛波莫德(BAF312)及其药学上可接受的盐的剂型,其中该剂型优选由特定混合工艺可得或包含特定量的化合物。此外,本发明有关一种用于生产该剂型的方法及包含辛波莫德及防潮剂的成团物用于生产储存稳定剂型的用途。
背景技术
辛波莫德(BAF312)为1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体调节剂。S1P受体属于紧密相关的脂质活化G-蛋白质偶联受体家族。S1P1、S1P3、S1P2、S1P4及S1P5(亦分别称为EDG-1、EDG-3、EDG-5、EDG-6及EDG-8)经确认为对S1P具有特异性的受体。某些S1P受体与淋巴细胞相互作用介导的疾病相关,例如在移植排斥反应、自体免疫疾病、炎性疾病、感染性疾病及癌症中。
WO 2012/093161A1公开一种固相药物组合物,其包含1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苯甲氧基亚胺基)-乙基]-2-乙基-苯甲基}-氮杂环丁烷-3-甲酸(BAF312,辛波莫德)或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物,其中API不曝露于碱性化合物。由于不曝露于碱性化合物,组合物中的辛波莫德的稳定性可增加。
然而,仍需要进一步增强辛波莫德在药物应用中的稳定性。
因此,本发明的目标为提供一种剂型,优选为片剂,其使所含有的辛波莫德稳定以使得即使在长时间储存期后仍提供活性药理学成分。此外,会提供具有有利的含量均匀性的剂型。
发明内容
根据本发明,由一种剂型出乎意料地解决以上目标,该剂型由包含本发明所述步骤的工艺获得。此外,前述缺点可由用于制备包含辛波莫德的剂型的特定工艺来解决,该工艺将活性药理学成分与防潮剂预混合。
因此,本发明的主题为一种剂型,其由包含以下步骤的工艺可得:
i)提供辛波莫德,
ii)将步骤i)的化合物与防潮剂及可选的药物辅料预混合,
iii)将步骤ii)的混合物与药物辅料混合,
iv)将步骤iii)的混合物加工成剂型,
v)可选地,将该剂型薄膜包衣。
出乎意料地发现,在本发明的剂型中,辛波莫德为稳定的。同时,辛波莫德与防潮剂的预混合有助于剂型形成的工艺,因为混合物的可压缩性出人意料地增加。
此外,本发明涉及一种含有0.2%至12%(w/w)辛波莫德、1%至8%(w/w)防潮剂及80%至98.8%(w/w)药物辅料的剂型。
此外,本发明涉及一种用于生产剂型的工艺,其包含以下步骤:
i)提供辛波莫德,
ii)将步骤i)的化合物与防潮剂及可选的药物辅料预混合,
iii)将步骤ii)的混合物与药物辅料混合,
iv)将步骤iii)的混合物加工成剂型,
v)可选地,将剂型薄膜包衣。
此外,本发明涉及包含辛波莫德及防潮剂的成团物用于生产固体口服剂型的用途,该固体口服剂型在室温(亦即25℃)下具有至少2年的存放期。优选地,该成团物可如下文所描述制备,例如通过将辛波莫德与防潮剂混合。
附图简要说明
图1为混合工艺的一个实施方式的流程图,该混合工艺为本发明所述形成剂型的工艺的一部分。
具体实施方式
为避免疑问,特此说明在本说明书中先前于标题“背景技术”下公开的信息与本发明有关且应将其解读为本发明的公开内容的一部分。
在整个本说明书的说明书及权利要求中,措词“包含”及“含有”及其变化形式意为“包括但不限于”,且其不意在(且不)排除其他部分、添加剂、组分、整数或步骤。
在整个本说明书的说明书及权利要求中,除非上下文另有要求,否则单数涵盖复数。特别的,除非上下文另有要求,否则在使用不定冠词的情况下,本说明书(该术语涵盖说明书与权利要求两者)应理解为涵盖复数以及单数。
结合本发明的特定方面、实施方式或实施例描述的特征、整数、表征、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所描述的任何其他方面、实施方式或实施例,除非与之不相容。本说明书中所公开的所有特征(包括任何随附权利要求、摘要及附图)及/或所公开的任何方法或工艺的所有步骤可以任何组合形式组合,至少一些该特征及/或步骤相互排斥的组合除外。本发明不限于任何前述实施方式的细节。本发明延及本说明书(包括任何随附权利要求、摘要及附图)中所公开的任何新颖的特征或其任何新颖的组合,或者所公开的任何方法或工艺的任何新颖的步骤或其任何新颖的组合。
如本文所用,“辛波莫德”理解为包括式(I)化合物
以及其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物及/或水合物。如本文所用,辛波莫德具有IUPAC名称1-{4-[1-((E)-4-环己基-3-三氟甲基-苯甲氧基亚胺基)-乙基]-2-乙基-苯甲基}-氮杂环丁烷-3-甲酸(BAF312)。
在本发明的一个优选实施方式中,辛波莫德以结晶辛波莫德或辛波莫德盐的形式存在。在本发明的一个最优选实施方式中,辛波莫德以结晶辛波莫德半富马酸盐的形式存在。
术语“结晶”可在本发明的上下文中用于描述固体物质的状态,所述固体物质的组成原子、分子或离子以在所有三个空间维度中延伸的有序模式排列。
本发明的药物组合物形式的辛波莫德可由完全结晶辛波莫德组成。或者,其亦可含有少量非结晶辛波莫德组分。在本发明的一实施方式中,本发明剂型中所含的辛波莫德可有85wt%至99.999wt%,优选90wt%至99.99wt%,最优选95wt%至99.9wt%为结晶辛波莫德。
在一优选实施方式中,本发明的剂型为固体口服剂型,优选为胶囊或片剂,特别为片剂。
在一特别优选实施方式中,本发明的剂型包含辛波莫德作为唯一的药物活性剂。
在根据本发明的步骤i)中,提供辛波莫德。如上文所描述,辛波莫德可以其游离碱、药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或水合物的形式提供。在一优选实施方式中,其以辛波莫德半富马酸盐的形式提供。此外,辛波莫德优选以粒状形式提供。以剂型的总重量计,辛波莫德的提供量优选0.2wt%至12wt%,优选1.3wt%至12wt%,更优选1.3wt%至3.0wt%,尤其2.0wt%至2.7wt%辛波莫德。
通常,以wt%为单位给出的本发明剂型的组分量优选指不具有薄膜衣的剂型。
此外,以游离碱形式的辛波莫德的量计,辛波莫德的提供量优选0.1mg至10mg,优选0.2mg至5mg,特别是1mg或2mg。特别的,本发明的剂型包含2mg辛波莫德。由于活性剂可以盐的形式存在,必须相应加入对应酸的量。
包含于本发明的剂型中的辛波莫德可优选具有5μm至100μm,更优选15μm至80μm,甚至更优选30μm至70μm,最优选40μm至50μm的平均粒径X90。
粒径X90(其亦表示为积分体积分布的X90值)在本发明的上下文中定义为下述颗粒直径:90%体积的颗粒具有与X90值对应直径相比更小的直径。同样地,10%体积的颗粒具有大于X90值的直径。X10及X50值相应地定义。
此外,包含于本发明剂型中的辛波莫德可优选具有1μm至25μm,更优选2μm至22μm,甚至更优选4μm至20μm,尤其优选5μm至17μm的平均粒径X50。
又此外,包含于本发明的剂型中的辛波莫德可优选具有0.5μm至5μm,更优选1μm至4μm,甚至更优选1.2μm至3μm,尤其优选1.5μm至2.7μm的粒径X10。
在一优选实施方式中,X90/X50比率可为1.0至100,优选为1.2至10,更优选为2.0至5.0,最优选为2.5至4.0。在一优选实施方式中,X50/X10比率可为1.1至10,优选为1.2至5,更优选为2.5至4.0。
以体积计的粒径分布可由使用激光衍射法测定。特别的,其可由使用SympatecHelos装置(来自Sympatec GmbH,德国),使用比色皿分散装置来量测。为进行量测,由使用涡旋混合原料药与分散助剂(5000(Octel corp))直至形成平滑且均匀的膏体来制备储备分散液。随后使用石油溶剂将膏体稀释且混合至3ml至6ml的最终体积。保持最终溶液的光学浓度低于5%。由Sympatec仪器的软件由平均累积体积尺寸曲线计算百分比值。
粒状辛波莫德可由研磨获得,诸如湿式喷射研磨、针式研磨、湿式球磨。在辛波莫德颗粒衍生自粗糙辛波莫德颗粒晶体的情况下,粗糙晶体可由例如WO2010/071794、WO2010/08045或WO2010/080409中所述的方法获得。
在本发明的步骤ii)中,将辛波莫德与防潮剂及可选的药物辅料(例如填充剂)预混合。特征“预混合”可指将固体及/或粒状辛波莫德与固体及/或粒状防潮剂混合,例如在如下文所描述的装置中混合。优选地,预混合产生包含辛波莫德及防潮剂的成团物。出乎意料地发现,此成团物提供有利的储存特性,即其可用于提供储存稳定的辛波莫德剂型。在一个实施方式中,与防潮剂的预混合不产生控制释放型辛波莫德配方。
通常,防潮剂为药物辅料,其能够黏附至辛波莫德颗粒上且在后续工艺步骤期间保护辛波莫德颗粒避免湿气。如本文所用,“黏附”须在广义上理解。该术语可涵盖颗粒的吸附或成团。其亦可涵盖具有不同尺寸的颗粒的成团,亦即较小辛波莫德颗粒与防潮剂及/或填充剂成团物的较大颗粒。
在本发明的一个实施方式中,防潮剂为疏水性化合物或包含疏水性残基的化合物。在一优选实施方式中,防潮剂为化合物,优选为药物辅料,其具有0.1至20、优选1至15、更优选5至13、特别是6至12、尤其为7至11的正辛醇/水分配系数(log P)。
优选的log P测定方法为摇瓶方法,该方法由在25℃下分别向10ml体积正辛醇及10ml蒸馏水中添加1g防潮剂组成。随后,由UV/VIS光谱法量测溶质在各溶剂中的溶解浓度。
分配系数为两种溶液间未离子化溶质(防潮剂)浓度的比率。溶剂中的浓度比的对数称为log P。
此外,防潮剂可为蜡质化合物。蜡质化合物可为例如具有100g/mol至2000g/mol分子量的有机材料。蜡质化合物优选在室温(即25℃)下为固体,更优选具有35℃至120℃、更优选45℃至80℃的熔点。
此外,如本文所用,蜡质化合物优选含有在25℃下具延展性的疏水性化合物或由其组成。蜡质化合物可包含脂肪酸及C6-C30、优选C8-C18醇的酯,诸如棕榈酸三十烷酯或棕榈酸十六烷酯。蜡质化合物的示例为天然蜡,诸如蜂蜡、羊毛蜡、含有蜡酸三十烷酯的巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、堪地里拉蜡、小冠巴西棕蜡、甘蔗蜡、热他莫蜡(retamo wax)及动物脂。蜡质化合物亦可包含甘油及脂肪酸(诸如二十二烷酸、油酸、硬脂酸、棕榈油酸、花生酸、棕榈酸、月桂酸、肉豆蔻酸及蓖麻油酸)的单酯、二酯及三酯,以及磷脂。甘油及脂肪酸的二酯及三酯可分别包含至多两种及三种不同的脂肪酸。
在一优选实施方式中,防潮剂具有10至250、优选50至220、更优选100至200、再更优选125至185的皂化值。皂化值可根据ASTM D5558量测。
在一优选实施方式中,防潮剂选自下组:氢化植物油、蓖麻油、硬脂酸棕榈油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯及二十二烷酸甘油酯。
在一最优选实施方式中,防潮剂为二十二烷酸甘油酯。
“二十二烷酸甘油酯”通常为由甘油及二十二烷酸制成的二十二烷酸的甘油酯的混合物。优选地,如本发明中所用的二十二烷酸甘油酯包含10%至20%单甘油酯、47%至59%二甘油酯、26%至38%三甘油酯及不超过2.5%游离二十二烷酸。此外,如本发明中所用的二十二烷酸甘油酯优选具有不超过4的酸值,如根据ASTM D 974量测。优选地,如本发明中所用的二十二烷酸甘油酯具有145至165的皂化值,如根据ASTM D5558量测。优选地,如本发明中所用的二十二烷酸甘油酯具有不超过3的碘值,如根据ASTM D 5554量测。
在一优选实施方式中,硬脂酸镁不用作防潮剂。
包含于本发明剂型中的防潮剂可优选具有70μm至130μm、更优选80μm至120μm、最优选90μm至110μm的平均粒径X90。
包含于本发明剂型中的防潮剂可优选具有30μm至80μm、更优选40μm至70、最优选50μm至60μm的平均粒径X50。
包含于本发明剂型中的防潮剂可优选具有5μm至30μm、更优选10μm至25μm、最优选15μm至20μm的平均粒径X10。
包含于本发明剂型中的防潮剂可优选具有0.10至0.25、更优选0.14至0.20、最优选0.15至0.18的X10/X90比率。
以剂型的总重量计,防潮剂的提供量优选1wt%至8wt%、优选1.5wt%至6wt%、更优选1.5wt%至4wt%、特别是1.3wt%至3wt%。
此外,防潮剂优选以0.5mg至8mg、优选0.75mg至5.0mg、更优选1.0mg至3.0mg、特别是1.25mg至2.6mg的量在剂型中提供。
在一个优选实施方式中,防潮剂为二十二烷酸甘油酯且以0.5mg至8mg、优选0.75mg至5.0mg、更优选1.0mg至3.0mg、特别是1.25mg至2.6mg的量在剂型中提供。
在本发明的一个实施方式中,在预混合步骤ii)中的辛波莫德与防潮剂的比率(w/w)为1:8至3:1,优选为1:3.5至2:1,最优选为1:2至1.4:1。
在本发明的一个实施方式中,辛波莫德在步骤ii)中与防潮剂及填充剂预混合。
填充剂(其有时也称为“膨松剂”或“稀释剂”)为原料药增加体积及/或质量,从而有助于在剂型的制备中精确计量及处理。填充剂通常亦填满片剂或胶囊的尺寸,从而使其实际可生产且方便消费者使用。
良好的填充剂应通常呈惰性、与配方的其他组分兼容、非吸湿、相对便宜、可压实且优选为无味的或具有愉悦的口味。
在一优选实施方式中,填充剂指单一填充剂或若干填充剂的混合物。
填充剂的示例为植物纤维素(纯植物填充剂)、羟丙基纤维素、磷酸氢钙、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、碳酸钙及硬脂酸镁。
在一实施方式中,填充剂选自磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、碳酸钙、碳酸镁、铝硅酸镁、糖醇(诸如甘露糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、苏糖醇及赤藻糖醇)、三甘油酯(诸如氢化植物油)、胶浆(诸如角叉菜胶、琼脂及果胶)、单糖(诸如阿拉伯糖、木糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖)、双糖(诸如异麦芽糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖)、寡糖(诸如棉子糖、果寡糖、环糊精、麦芽糊精)、多糖(诸如淀粉(诸如玉米淀粉)、糖元)及纤维素(诸如微晶纤维素),及其混合物。
优选地,填充剂选自磷酸钙、磷酸氢钙、甘露糖醇、木糖、葡萄糖、半乳糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、淀粉、微晶纤维素及其混合物。
在另一优选实施方式中,填充剂可优选选自微晶纤维素、葡萄糖、乳糖、甘露糖醇及淀粉及其混合物。更优选地,填充剂为乳糖、微晶纤维素或其混合物。
在一个实施方式中,乳糖用作填充剂。优选地,用作填充剂的乳糖具有在70μm至130μm、优选80μm至120μm、更优选90μm至110μm范围内的X50值。
若步骤ii)中存在填充剂,则以剂型的总重量计,优选以1wt%至20wt%、优选2wt%至17wt%、更优选3wt%至12wt%的量在步骤ii)中提供填充剂。
在本发明的一个实施方式中,在步骤ii)中的填充剂/辛波莫德与防潮剂的比率(w/w)为5:1至2:1,优选为4.5:1至2.5:1,最优选为4:1至3:1。
预混合可用混合装置进行,例如在如T10B(Willy A.Bachofen AGMaschinenfabrik,穆顿兹,瑞士)或Bohle PM400S(L.B.Bohle Maschinen+VerfahrenGmbH,埃尼格尔洛;德国)的扩散混合器或高剪切混合器中进行。混合可进行例如1分钟至30分钟,优选2分钟至10分钟。若使用扩散混合器,则混合可在例如15rpm至50rpm、优选15rpm至30rpm下进行。
预混合通常在室温(即25℃)下进行。
在一替代实施方式中,可进行预混合以使得辛波莫德ii)与防潮剂或防潮剂与药物辅料的混合物的第一部分在混合装置中混合,例如在高剪切或扩散混合器中混合。在此第一混合步骤的后,可添加防潮剂或防潮剂与药物辅料的混合物的第二部分,接着为第二混合步骤。可重复此程序直至防潮剂或防潮剂与药物辅料的混合物的最后一部分被使用,优选一至五次。
在步骤ii)中的预混合的后,所得混合物可先过筛然后于步骤iii)中与一或多种药物辅料(其优选包含辛波莫德与防潮剂的成团物)混合的前经过筛。在一优选实施方式中,筛具有100μm至1000μm、优选200μm至800μm的筛孔尺寸。
在步骤iii)中,步骤ii)的混合物与一或多种药物辅料混合。一或多种药物辅料优选选自由下组:填充剂、助流剂、崩解剂、黏合剂及润滑剂。
填充剂如上文所定义。
在一实施方式中,填充剂选自磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、碳酸钙、碳酸镁、铝硅酸镁、糖醇(诸如甘露糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、苏糖醇及赤藻糖醇)、三甘油酯(诸如氢化植物油)、胶浆(诸如角叉菜胶、琼脂及果胶)、单糖(诸如阿拉伯糖、木糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖)、双糖(诸如异麦芽糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖)、寡糖(诸如棉子糖、果寡糖、环糊精、麦芽糊精)、多糖(诸如淀粉(诸如玉米淀粉)、糖元)及纤维素(诸如微晶纤维素),及其混合物。
优选地,填充剂选自磷酸钙、磷酸氢钙、甘露糖醇、木糖、葡萄糖、半乳糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、淀粉、微晶纤维素。
在另一优选实施方式中,填充剂可优选选自微晶纤维素、葡萄糖、乳糖、甘露糖醇及淀粉及其混合物。
更优选地,填充剂为乳糖、微晶纤维素或其混合物。
在一尤其优选实施方式中,填充剂为微晶纤维素与乳糖的混合物。
助流剂可用于改进流动性。优选助流剂为胶态二氧化硅,其优选具有80至250m2/g的比表面积,该比表面积根据欧洲药典6.0,2.9.26由气体吸附测定。优选地,以剂型的总重量计,助流剂可以0wt%至3wt%、更优选0.1wt%至2.7wt%、特别是0.3wt%至2.5wt%的量存在。在一个实施方式中,助流剂可以0mg至6mg、优选0.1mg至5.0mg、更优选0.2mg至4.0mg、特别是0.5mg至3.0mg的量存在于剂型中。
崩解剂为可增强中间物在与液体(优选为水)接触时解体成较小碎片的能力的物质。优选崩解剂为瓜尔豆半乳甘露聚糖、羧甲基淀粉钠(交联羧甲纤维素钠)、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联普维酮)、羧甲基羟乙酸钠、碳酸氢钠或其混合物,最优选的为交联聚乙烯吡咯烷酮。以剂型的总重量计,崩解剂可优选以0wt%至10wt%、优选0.1wt%至8wt%、特别是0.2wt%至6wt%的量存在。在一个实施方式中,崩解剂可以0mg至15mg、优选0.5mg至12mg、更优选1mg至8.5mg、特别是1.5mg至6.5mg的量在剂型中提供。
黏合剂为确保粒剂或片剂以所需机械强度形成的物质。黏合剂可为例如蔗糖、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、纤维素衍生物(诸如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC))。以剂型的总重量计,黏合剂可优选以0wt%至最多10wt%、优选2wt%至8wt%、特别是2.5wt%至6.5wt%的量存在。在本发明的另一实施方式中,黏合剂以0mg至20mg、优选0.5mg至15mg、更优选1mg至10mg、特别是1.5mg至8.5mg的量在剂型中提供。
在一优选实施方式中,不使用黏合剂,在微晶纤维素用作填充剂或其部分时尤其如此。
润滑剂通常用于减小滑动摩擦。特别的,意在减小压片期间模具中(一方面)向上及向下移动的冲头与模具壁间及(另一方面)在片剂边缘与模具壁间的滑动摩擦。适合的润滑剂为例如硬脂酸、己二酸、硬脂酰富马酸钠及/或二十二烷酸甘油酯,优选为二十二烷酸甘油酯。优选地,以剂型的总重量计,润滑剂可以0wt%至最多8wt%、更优选0.5wt%至6wt%、特别是1wt%至4.5wt%的量存在。在本发明的另一实施方式中,润滑剂以0mg至8mg、优选0.1mg至6mg、更优选0.2mg至4.5mg、特别是0.3mg至4.0mg的量在剂型中提供。
优选地,在步骤iii)中不添加润滑剂。
在一优选实施方式中,步骤ii)的混合物在步骤iii)中与填充剂、崩解剂及助流剂混合。
若在步骤ii)中,辛波莫德与防潮剂及药物辅料(例如填充剂)预混合,则在步骤iii)中,与在步骤ii)中相同的辅料可再次添加至由步骤ii)产生的混合物中。或者,若至少一种药物辅料(例如填充剂)由第一化合物与第二化合物(例如乳糖与微晶纤维素)的混合物构成,则混合物的第一化合物可在步骤ii)中添加,第二化合物在步骤iii)中添加,可选的连同其他药物辅料一起。又此外,若至少一种药物辅料(例如填充剂)由第一化合物与第二化合物(例如乳糖与微晶纤维素)的混合物构成,则混合物的第一化合物的第一部分可在步骤ii)中添加,第一化合物的第二部分及第二化合物可在步骤iii)中添加,可选的连同其他药物辅料一起。
优选地,以剂型的总重量计,填充剂以29wt%至97.7wt%、优选40.3wt%至92.5wt%、更优选62.8wt%至90.5wt%的量在步骤iii)中提供。
在一个实施方式中,剂型中填充剂的总量为17.8mg至84.3mg,优选为31.8mg至82.05mg,更优选为52.4mg至80.6mg,特别是为58.1mg至78.25mg。
应注意,由于药物辅料的性质,无法排除某种化合物满足上文所揭示的一种以上药物辅料的要求。
在本发明的上下文中,为清楚起见,用作特定辅料的物质优选不同时用作另一药物辅料。举例而言,若微晶纤维素用作填充剂,则其不亦用作例如崩解剂,尽管微晶纤维素亦展现一定的崩解作用。对于此通用规则,有一个例外适用:用作防潮剂的辅料亦可用作润滑剂(优选在步骤iiia中),参见下文。
步骤ii)后一或多种药物辅料与混合物的混合可用常用混合装置进行,例如在如T10B(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik,穆顿兹,瑞士)或Bohle PM400S(L.B.Bohle Maschinen+Verfahren GmbH,埃尼格尔洛;德国)的扩散混合器中进行。混合可在例如3rpm至30rpm、优选5rpm至15rpm下进行例如1分钟至40分钟、优选5分钟至25分钟。
混合通常在室温(即25℃)下进行。
在步骤iii)中的混合后,所得混合物可过筛。在一优选实施方式中,筛具有100μm至1000μm、优选200μm至800μm的筛孔尺寸。
在本发明的另一实施方式中,在步骤iii)后获得的混合物在步骤iiia)中与至少一种另一药物辅料混合。至少一种药物辅料优选选自由下组:润滑剂、黏合剂、助流剂、崩解剂及填充剂,其根据以上关于步骤iii)的评述定义。在一最优选实施方式中,在步骤iiia)中混合的至少一种药物辅料为润滑剂。
在本发明的一个实施方式中,用于步骤iiia)的润滑剂选自下组:硬脂酸、己二酸、硬脂酰富马酸钠及二十二烷酸甘油酯。在一优选实施方式中,润滑剂为二十二烷酸甘油酯。
优选地,以剂型的总重量计,润滑剂可以0wt%至最多8wt%、更优选0.5wt%至6wt%、特别是1wt%至4.5wt%的量存在。在本发明的另一实施方式中,润滑剂以0mg至8mg、优选0.1mg至6mg、更优选0.2mg至4.5mg、特别是0.3mg至4.0mg的量在剂型中提供。
在一优选实施方式中,来自可选步骤iiia)的至少一种药物辅料与步骤iii)所得混合物混合前使用筛磨机过筛。在一优选实施方式中,筛具有100μm至1000μm、优选200μm至800μm的筛孔尺寸。
可选步骤iiia)中至少一种药物辅料与步骤iii)后获得的混合物的混合可用常用混合装置进行,例如在如T10B(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik,穆顿兹,瑞士)或Bohle PM400S(L.B.Bohle Maschinen+Verfahren GmbH,埃尼格尔洛;德国)的扩散混合器中进行。混合可在例如3rpm至30rpm、优选5rpm至15rpm下进行例如1分钟至30分钟、优选2分钟至10分钟。
在本发明的一实施方式中,在步骤iiia)中的混合后,所得混合物可过筛。在一优选实施方式中,筛具有100μm至1000μm、优选200μm至800μm的筛孔尺寸。
在步骤iv)中,来自步骤iii)或步骤iiia)的混合物可经进一步加工成剂型。在一个优选实施方式中,将来自步骤iii)或步骤iiia)的混合物加工成剂型的步骤iv)可包括将混合物分别压缩成片剂。
来自步骤iii)或步骤iiia)的混合物的压缩可优选为直接压缩。此直接压缩步骤可优选在轮转压机上进行,例如在102i(Fette GmbH,德国)或piccola(Riva,阿根廷)上。更优选地,片剂在Korsch PH250或Korsch XL400(Korsch AG,德国)上形成。压实力可在1kN至60kN、优选2kN至30kN、更优选3kN至15kN范围内。
可选的步骤v)中,剂型(优选为片剂)经薄膜包衣。然而,上文所提及的辛波莫德、防潮剂及辅料的量与未经包衣的剂型有关。
对于薄膜包衣,优选使用大分子物质,诸如改性纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯及/或虫胶。在一优选实施方式中,包衣可具有2μm至80μm,更优选5μm至50μm的厚度。
如上文所提及,在一优选实施方式中,防潮剂与润滑剂可为相同化合物,同时具有两种不同功能。在步骤ii)中添加至辛波莫德中的化合物充当防潮剂,即其可黏附至辛波莫德颗粒上,同时在步骤iii)及/或步骤iiia)中进一步添加的相同化合物可充当润滑剂。当防潮剂与润滑剂为相同化合物时,以剂型的总重量计,在剂型中的润滑剂与防潮剂的组合量为1wt%至16wt%,优选为2wt%至12wt%,更优选为3.0wt%至6.0wt%。在一优选实施方式中,二十二烷酸甘油酯在步骤ii)中用作防潮剂且在步骤iii)及/或步骤iiia)中用作润滑剂。在一优选实施方式中,当二十二烷酸甘油酯用作防潮剂且用作润滑剂时,本发明的剂型包含0.5mg至16mg、优选1mg至12mg、更优选2mg至8mg、尤其2.5mg至6mg二十二烷酸甘油酯。
在一优选实施方式中,本发明的剂型可优选包含以下量的组分:
-0.2wt%至12wt%,优选1.3wt%至12wt%,更优选1.3wt%至3.0wt%,尤其为2.0wt%至2.7wt%辛波莫德,
-1wt%至8wt%,优选1.5wt%至6wt%,更优选1.5wt%至4wt%,特别是1.5wt%至3wt%防潮剂,
-0wt%至8wt%,优选0.5wt%至6wt%,特别是1wt%至4.5wt%润滑剂,
-0wt%至10wt%,优选2wt%至8wt%,特别是2.5wt%至6.5wt%黏合剂,
-0wt%至3wt%,优选0.1wt%至2.7wt%,特别是0.3wt%至2.5wt%助流剂,
-0wt%至10wt%,更优选0.1wt%至8wt%,特别是0.2wt%至6wt%崩解剂,
-49wt%至98.7wt%,更优选57.3wt%至94.5wt%,特别是74.8wt%至93.5wt%填充剂,
其中wt%以剂型的总重量计。
在一优选实施方式中,本发明的剂型可优选包含以下量的组分:
-1.0wt%至2.7wt%辛波莫德,
-1.0wt%至2.5wt%防潮剂,
-2.5wt%至3.5wt%润滑剂,
-0wt%黏合剂,
-0.3wt%至0.6wt%助流剂,
-5.2wt%至6.2wt%崩解剂,
-84.5wt%至90.0wt%填充剂,
其中wt%以剂型的总重量计。
在一优选实施方式中,本发明的剂型可优选包含以下量的组分:
-0.2mg至10mg,优选1.0mg至10mg,更优选1.0mg至2.6mg,特别是1.7mg至2.3mg辛波莫德,
-0.5mg至8mg,优选0.75mg至5.0mg,更优选1.0mg至3.0mg,特别是1.25mg至2.6mg防潮剂,
-0mg至8mg,优选0.1mg至6.0mg,更优选0.2mg至4.5mg,特别是0.3mg至4.0mg润滑剂,
-0mg至20mg,优选0.5mg至15mg;更优选1mg至10mg,特别是1.5mg至8.5mg黏合剂,
-0mg至6mg,优选0.1mg至5.0mg,更优选0.2mg至4.0mg,特别是0.5mg至3.0mg助流剂,
-0mg至15mg,优选0.5mg至12mg,更优选1mg至8.5mg,特别是1.5mg至6.5mg崩解剂,
-17.8mg至84.3mg,优选31.8mg至82.05mg,更优选52.4mg至80.6mg,特别是58.1mg至78.25mg填充剂,
在一优选实施方式中,本发明的剂型可优选包含以下量的组分:
-1.7mg至2.3mg辛波莫德,
-0.8mg至5.0mg防潮剂,
-2.0mg至2.7mg润滑剂,
-0mg黏合剂,
-0.25mg至0.55mg助流剂,
-4.5mg至5.9mg崩解剂,
-68.55mg至75.75mg填充剂。
在另一实施方式中,本发明的剂型可优选包含以下量的组分:
0.2mg至10mg辛波莫德,
0.5mg至8mg防潮剂,
0mg至8mg润滑剂,
0mg至20mg黏合剂,
0mg至6mg助流剂,
0mg至15mg崩解剂,及
17.8mg至84.3mg填充剂。
在一优选实施方式中,本发明的剂型可优选包含以下量的组分:
-1.7mg至2.3mg辛波莫德,
-0.8mg至5.0mg二十二烷酸甘油酯,其优选作为防潮剂,
-2.0mg至2.7mg二十二烷酸甘油酯,其优选作为润滑剂,
-0mg黏合剂,
-4.5mg至5.9mg交联普维酮,其优选作为崩解剂,
-68.55mg至75.75mg乳糖及微晶纤维素(=MCC),其优选作为填充剂,其中乳糖及MCC优选以具有1:1至10:1、更优选4:1至5:1的乳糖/MCC比的混合物的形式存在。
在一优选实施方式中,本发明的剂型具有0.1wt%至低于8wt%、优选1wt%至7wt%、更优选3wt%至6wt%的残余水含量。残余水含量可根据如欧洲药典第6版,2.5.12节中所描述的卡尔费雪方法(Karl Fischer Method)测定。测定由库仑法进行,其中库仑计在105℃下使用,优选为Metrohm 831KF库仑计,其包括不具有隔膜的滴定池。通常,分析350mg剂型样品。水含量可由选择适当成分及/或干燥来达成。
在一优选实施方式中,剂型为片剂。
片剂优选具有90%至110%、优选95%至105%、更优选96%至104%、尤其97%至103%平均含量的含量均匀性。含量均匀性根据欧洲药典7.0测定。这表示剂型的二十个个体样品中每一个的辛波莫德含量均在这二十个个体样品的平均含量的90%与110%、优选95%至105%、甚至更优选98%至102%间。
在另一实施方式中,本发明所述剂型的辛波莫德体外释放在30分子后为不低于80%(立即释放,IR)。这表示根据USP设备II(桨式,剂量规格≤0.25mg为500ml,剂量规格>0.25mg为900ml,磷酸盐缓冲液+0.1%(m/v)80,60rpm,37℃,由HPLC检测测定)在30分钟后的本发明剂型的释放曲线优选显示不低于80%、优选超过90%且优选为最高达95%或最高达100%的含量释放。
且在25℃下的密度大约1.06g/mL至1.09g/mL、在25℃下300mPa·s至500mPa·s的黏度及15.0的HLB值(亲水性-亲脂性平衡值),其由Griffin的方法测定。
在本发明的剂型的一实施方式中,在25℃、60%湿度下6个月后有0wt%至4wt%辛波莫德分解。
本发明的另一主题为一种用于生产剂型的工艺,其包含以下步骤:
i)提供辛波莫德,
ii)将步骤i)的化合物与防潮剂及可选的药物辅料预混合,
iii)将步骤ii)的混合物与药物辅料混合,
iv)将步骤iii)的混合物加工成剂型,
v)可选的,将剂型薄膜包衣。
通常,所有关于本发明的剂型的优选实施方式的解释,例如关于组分辛波莫德、防潮剂及其他药物辅料及其量等,亦适用于本发明的工艺。为完整性起见,工艺的一些优选实施方式在下文中再次提及。
在根据本发明的步骤i)中,提供辛波莫德。如上文所描述,辛波莫德可以其游离碱、药物学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物、水合物或前药的形式提供。在一优选实施方式中,其以辛波莫德半富马酸盐的形式提供。
在本发明的步骤ii)中,将辛波莫德与防潮剂预混合。防潮剂具有包衣辛波莫德颗粒且在剂型形成工艺期间保护其免受湿气的目标。
在另一实施方式中,辛波莫德在步骤ii)中与防潮剂及如上文所公开的药物辅料(优选为填充剂)预混合。
优选地,预混合步骤ii)在室温(即25℃)下进行。
预混合可用常用混合装置进行,例如在如T10B(Willy A.Bachofen AGMaschinenfabrik,穆顿兹,瑞士)或Bohle PM400S(L.B.Bohle Maschinen+VerfahrenGmbH,埃尼格尔洛;德国)的扩散混合器中进行。混合可在例如15rpm至50rpm、优选15rpm至30rpm下进行例如1分钟至30分钟、优选2分钟至不到10分钟。
在一替代实施方式中,可进行混合以使得在步骤ii)中辛波莫德与防潮剂或防潮剂与药物辅料的混合物的第一部分在混合装置中混合,例如在高剪切或转鼓混合器中混合。在此第一混合步骤后,可添加防潮剂或防潮剂与药物辅料的混合物的第二部分,接着为第二混合步骤。可重复此程序直至防潮剂或防潮剂与药物辅料的混合物的最后一部分被使用,优选一至五次。
在步骤ii)中的预混合后,所得混合物可先过筛然后与一或多种药物辅料在步骤iii)中混合。在一优选实施方式中,筛具有100μm至1000μm、优选200μm至800μm的筛孔尺寸。
在步骤iii)中,步骤ii)的混合物与一或多种药物辅料混合。一或多种药物辅料优选选自由下组:润滑剂、黏合剂、助流剂、崩解剂及填充剂。
优选地,iii)在室温(即25℃)下进行。
步骤ii)后一或多种药物辅料与混合物的混合可用常用混合装置进行,例如在如T10B(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik,穆顿兹,瑞士)或Bohle PM400S(L.B.Bohle Maschinen+Verfahren GmbH,埃尼格尔洛;德国)的扩散混合器中进行。混合可在例如3rpm至30rpm、优选5rpm至15rpm下进行例如1分钟至40分钟、优选5分钟至25分钟。
在一替代实施方式中,可进行混合以使得步骤ii)的混合物与至少一种药物辅料的第一部分在混合装置中混合,例如在高剪切或转鼓混合器中混合。在此第一混合步骤后,可添加该至少一种药物辅料的第二部分,接着为第二混合步骤。可重复此程序直至至少一种药物辅料的最后一部分被使用,优选一至五次。
在另一替代实施方式中,可进行混合以使得步骤ii)的混合物与至少一种药物辅料的第一药物辅料在混合装置中混合,例如在高剪切或转鼓混合器中混合。在此第一混合步骤后,添加该至少一种药物辅料的第二药物辅料,接着为第二混合步骤。因此,混合步骤的数目对应于步骤iii)的药物辅料的数目。
若在步骤ii)中,辛波莫德与防潮剂及药物辅料预混合,则在步骤iii)中,与在步骤ii)中相同的辅料可再次添加至由步骤ii)产生的混合物中。或者,若至少一种药物辅料(例如填充剂)由第一化合物与第二化合物(例如乳糖与微晶纤维素)的混合物构成,则混合物的第一化合物可在步骤ii)中添加,第二化合物在步骤iii)中添加,最终连同其他药物辅料一起。又此外,若至少一种药物辅料(例如填充剂)由第一化合物与第二化合物(例如乳糖与微晶纤维素)的混合物构成,则混合物的第一化合物的第一部分可在步骤ii)中添加,第一化合物的第二部分及第二化合物可在步骤iii)中添加,可选连同其他药物辅料一起。
在步骤iii)的混合后,所得混合物可过筛。在一优选实施方式中,筛具有100μm至1000μm、优选200μm至800μm的筛孔尺寸。
在本发明的一实施方式中,在步骤iii)后获得的混合物在可选的步骤iiia)中与至少一种其他药物辅料混合。所述至少一种药物辅料优选选自由下组:润滑剂、黏合剂、助流剂、崩解剂及填充剂,其根据以上关于步骤iii)的评述定义。
在一优选实施方式中,来自可选步骤iiia)的至少一种药物辅料可先用筛磨机过筛然后与自步骤iii)获得的混合物混合。在一优选实施方式中,筛具有100μm至1000μm、优选200μm至800μm的筛孔尺寸。
至少一种药物辅料与步骤iii)后获得的混合物在可选步骤iiia)中的混合可用常用混合装置进行,例如在如T10B(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik,穆顿兹,瑞士)或Bohle PM400S(L.B.Bohle Maschinen+Verfahren GmbH,埃尼格尔洛;德国)的扩散混合器中进行。混合可在例如3rpm至30rpm、优选5rpm至15rpm下进行例如1分钟至30分钟、优选2分钟至10分钟。
在一替代实施方式中,可进行混合以使得步骤iii)的混合物与至少一种药物辅料的第一部分在混合装置中混合,例如在高剪切或转鼓混合器中混合。在此第一混合步骤后,可添加该至少一种药物辅料的第二部分,接着为第二混合步骤。可重复此程序直至至少一种药物辅料的最后一部分被使用,优选一至五次。
在另一替代实施方式中,可进行混合以使得步骤iii)的混合物与至少一种药物辅料的第一药物辅料在混合装置中混合,例如在高剪切或转鼓混合器中混合。在此第一混合步骤的后,添加该至少一种药物辅料的第二药物辅料,接着为第二混合步骤。因此,混合步骤的数目对应于步骤iiia)的药物辅料的数目。
在一优选实施方式中,一种药物辅料在步骤iiia)中混合。
在本发明的一实施方式中,在步骤iiia)的混合后,所得混合物可过筛。在一优选实施方式中,筛具有100μm至1000μm、优选200μm至800μm的筛孔尺寸。
在步骤iv)中,来自步骤iii)或步骤iiia)的混合物可经进一步加工成剂型。在一个优选实施方式中,将来自步骤iii)或步骤iiia)的混合物加工成剂型的步骤iv)可包括将混合物分别压缩成片剂。
来自步骤iii)或步骤iiia)的混合物的压缩可优选为直接压缩。此直接压缩步骤可优选在轮转压机上进行,例如在102i(Fette GmbH,德国)或piccola(Riva,阿根廷)上。更优选地,片剂在Korsch PH250或Korsch XL400上形成。
若应用轮转压机,则主压实力可在1kN至60kN、优选2kN至30kN、更优选3kN至15kN范围内。
在可选的步骤v)中,剂型(优选为片剂)经薄膜包衣。出于此目的,可使用薄膜包衣片剂的标准方法。然而,上文所提及的辛波莫德、防潮剂及辅料的量与未经包衣的片剂有关。
对于薄膜衣,优选使用大分子物质,诸如改性纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯及/或虫胶。
实施例
实施例1-混合工艺
为获得准备加工成剂型(例如片剂)的最终混合物,根据图1的流程图将X90值为18μm的辛波莫德半富马酸盐与不同的辅料混合。因此,辛波莫德半富马酸盐在步骤1中与作为防潮剂的二十二烷酸甘油酯与作为填充剂的喷雾干燥乳糖的混合物预混合。预混合在扩散混合器Bohle PM400S(L.B.Bohle Maschinen+Verfahren GmbH,埃尼格尔洛;德国)中在10rpm下持续进行10min。步骤1的混合物随后在步骤2中使用具有800μm的筛孔尺寸的筛磨机过筛。已过筛混合物随后在步骤3中与另外的作为填充剂的喷雾干燥乳糖、作为助流剂的Aerosil、作为崩解剂的聚乙烯聚吡咯烷酮XL(交联普维酮)及作为填充剂的微晶纤维素GR在扩散混合器Bohle PM400S中在10rpm下持续混合5分钟。所得混合物在步骤4中使用具有800μm筛孔尺寸的振荡筛磨机Frewitt GLA ORV再次过筛,且在步骤5中用扩散混合器BohlePM400S中在10rpm下持续混合25分钟。在步骤6中,将已使用具有800μm筛孔尺寸的振荡筛磨机Frewitt GLA ORV筛分的作为润滑剂的二十二烷酸甘油酯添加至步骤5的混合物中,且在步骤7中用扩散混合器Bohle PM400S中在10rpm下持续混合10分钟,从而产生最终剂型混合物。
由混合工艺产生的最终剂量混合物随后经加工成剂型,优选为片剂。片剂由使用旋转制片机形成,该制片机为具有6kN压实力的Korsch PH 250或Korsch XL400。片剂随后用除尘机(AG,瑞士)除尘,且最终由多孔盘包衣机Glatt Coater GC 750(Glatt GmbH,德国)包衣。
实施例2-辛波莫德薄膜包衣片剂的制造工艺
根据示例1的工艺,可制备具有根据表1至表4的每一片剂组成的薄膜包衣片剂。
表1:
*盐因子为1.112
表2:
*盐因子为1.112
表3:
*盐因子为1.112
_________
表4:
*盐因子为1.112
实施例3-混合工艺
进行实施例1所述的工艺,其中乳糖及聚乙烯聚吡咯烷酮XL(交联普维酮)分别由甘露糖醇及交联羧甲纤维素钠替换。
实施例4-辛波莫德2mg薄膜包衣片剂的制造工艺
根据实施例3的工艺,可制备具有表5的每一片剂组成的薄膜包衣片剂。
表5:
*盐因子为1.112
实施例5-稳定性测试
生产具有表6的组成的两种不同片剂。实施例5-1的片剂根据实施例1(即包含与作为防潮剂的二十二烷酸甘油酯(其)预混合)生产,比较实施例5-2的片剂根据实施例1生产,然而不进行预混合步骤。这表示,对于比较实施例5-2的片剂的生产,仅在步骤6中向辛波莫德与辅料的混合物添加二十二烷酸甘油酯作为润滑剂。用于片剂形成工艺的辛波莫德半富马酸盐颗粒的X90值为6μm。
表6:
*盐因子为1.112
在形成(T0)后直接分析由此获得的片剂的辛波莫德含量/纯度。随后,片剂在40℃及75%湿度下储存四周。在储存(T4w)后进行片剂的分析。结果概括于下表7中。
表7:
分析T0至T4w(%) | |
实施例5-1 | -2.3 |
比较实施例5-2 | -4.6 |
结果清楚地显示,包含防潮剂与辛波莫德的成团物的片剂在四周后显示较低降解且因此显示更高稳定性。
使用包含辛波莫德及防潮剂的成团物使得能够生产具有有利存放期的剂型。
实施例6-稳定性测试
生产具有表8的组成的片剂。实施例6的片剂根据实施例1(即包含与作为防潮剂的二十二烷酸甘油酯的预混合)生产。用于片剂形成工艺的辛波莫德半富马酸盐颗粒的X90值为49μm。
表8:
*盐因子为1.112
由此获得的片剂经包衣。直接(T0)分析薄膜包衣片剂的辛波莫德含量/纯度。随后,在40℃及75%湿度下将片剂储存在放有干燥剂的HDPE瓶中六周。在储存(T4w)后进行片剂的分析。结果概括于下表9中。
表9:
分析(%)T0-T6w | |
实施例6 | -1.6 |
实施例7-溶出测试
对于溶出测试,使用USP溶出设备2(桨式)。
溶出条件概括于下表10中。根据USP<711>“溶出”进行溶出测试。
表10:
实施例2的辛波莫德片剂的溶出度概括于下表11中。
表11:
根据表11中的结果,辛波莫德的体外释放为立即释放。
实施例8-含量均匀性
实施例2的片剂的含量均匀性根据欧洲药典7.0测定。结果概括于下表12中。
表12:
剂量规格 | 含量均匀性[%] |
0.25mg | 94.7-103.8 |
0.5mg | 97.0-101.6 |
1mg | 97.8-102.7 |
2mg | 95.3-100.4 |
Claims (12)
1.一种口服剂型,其通过包含以下步骤的方法来获得:
i)提供辛波莫德,
ii)将步骤i)的化合物与防潮剂及可选的药物辅料预混合,其中所述防潮剂为二十二烷酸甘油酯,
iii)将步骤ii)的混合物与药物辅料混合,
iv)将步骤iii)的混合物加工成剂型,
v)可选地,将该剂型薄膜包衣,
其中,所述口服剂型为片剂。
2.如权利要求1的口服剂型,其含有0.2%至12% (w/w)辛波莫德、1%至8% (w/w)防潮剂及80%至98.8% (w/w)药物辅料。
3.如权利要求1的口服剂型,其中根据呈游离碱形式的辛波莫德的量,辛波莫德以0.2mg至10 mg的量存在。
4.如权利要求1至3中任一项的口服剂型,其中辛波莫德的体外释放在30分钟后为不低于80%。
5.如权利要求1至3中任一项的口服剂型,其中辛波莫德的粒径X90/X50的比率为2至5。
6.如权利要求1至3中任一项的口服剂型,其中所述药物辅料选自润滑剂、黏合剂、助流剂、崩解剂及填充剂。
7.如权利要求6所述的口服剂型,其中所述润滑剂及所述防潮剂为相同化合物,其中润滑剂与防潮剂的组合量为1%至16% (w/w)。
8.如权利要求6所述的口服剂型,根据该剂型的总重量计,其含有
0.2 wt%至12 wt%辛波莫德,
1 wt%至8 wt%防潮剂,
0 wt%至8 wt%润滑剂,
0 wt%至10 wt%黏合剂,
0 wt%至3 wt%助流剂,
0 wt%至10 wt%崩解剂,及
49 wt%至98.7 wt%填充剂。
9.如权利要求6所述的口服剂型,其含有
0.2 mg至10 mg辛波莫德,
0.5 mg至8 mg防潮剂,
0 mg至8 mg润滑剂,
0 mg至20 mg黏合剂,
0 mg至6 mg助流剂,
0 mg至15 mg崩解剂,及
17.8 mg至84.3 mg填充剂。
10.如权利要求1至3中任一项的口服剂型,其中该剂型为具有90%至110%含量均匀性的片剂。
11.如权利要求1至3中任一项的口服剂型,其中在25℃下60%湿度下6个月后有0 wt%至4 wt%辛波莫德分解。
12.一种用于生产片剂口服剂型的方法,其包含以下步骤:
i)提供辛波莫德,
ii)将步骤i)的化合物与防潮剂及可选的药物辅料预混合,其中所述防潮剂为二十二烷酸甘油酯,
iii)将步骤ii)的混合物与药物辅料混合,
iv)将步骤iii)的混合物加工成剂型,
v)可选地,将该剂型薄膜包衣。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101480374A (zh) * | 2009-01-20 | 2009-07-15 | 苏州中化药品工业有限公司 | 一种稳定的固体药物组合物 |
CN101820916A (zh) * | 2007-10-12 | 2010-09-01 | 诺瓦提斯公司 | 包含鞘氨醇1磷酸(s1p)受体调节剂的组合物 |
WO2012095853A1 (en) * | 2011-01-10 | 2012-07-19 | Novartis Pharma Ag | Modified release formulations comprising sip receptor modulators |
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---|---|---|---|---|
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101820916A (zh) * | 2007-10-12 | 2010-09-01 | 诺瓦提斯公司 | 包含鞘氨醇1磷酸(s1p)受体调节剂的组合物 |
CN101480374A (zh) * | 2009-01-20 | 2009-07-15 | 苏州中化药品工业有限公司 | 一种稳定的固体药物组合物 |
CN103458877A (zh) * | 2011-01-07 | 2013-12-18 | 诺华股份有限公司 | 免疫抑制性制剂 |
WO2012095853A1 (en) * | 2011-01-10 | 2012-07-19 | Novartis Pharma Ag | Modified release formulations comprising sip receptor modulators |
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