JP2017509676A - Cb2アゴニストとして有用なピリジン−2−アミド - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Aは、−CH−又は窒素であり;
R1は、ハロフェニル、ハロフェニルアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルコキシアルコキシ、オキソピロリジニル又はシクロアルキルアルコキシであり;
R2は、水素、ハロフェニルアミノ、シクロアルキル又はハロアゼチジニルであり;
R3及びR4の一方は、水素であり、そしてもう一方は、−(CR5R6)m−(CH2)n−R7であるか;又は
R3及びR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アミノカルボニルチオモルホリニルを形成し;
R5及びR6は、水素及びアルキルから独立に選択され;
R7は、5−シクロアルキル−1,3,4−オキサジアゾリル、3−シクロアルキル−1,2,4−オキサジアゾリル、5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾリル、3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾリル、5−アルキル−1,3,4−オキサジアゾリル、3−アルコキシアルコキシアルキル−1,2−オキサゾリル、1−ヒドロキシアルキルピラゾリル、3−ヒドロキシ−1−アダマンチル、アルコキシカルボニルモルホリニル、3−オキサニルオキシアルキル−1,2−オキサゾール−5−イル、3−アジドアルキル−1,2−オキサゾール−5−イル又は5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾリルであり;
mは、0又は1であり;
nは、0又は1である]で示される化合物、又は薬学的に許容し得るその塩若しくはエステルに関する[ただし、6−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドは除外される]。
R1が、ハロゲン又はシクロアルキルアルコキシである、式(I)の化合物;
R1が、クロロ又はシクロプロピルメトキシである、式(I)の化合物;
R2が、水素、ハロフェニルアミノ又はシクロアルキルである、式(I)の化合物;
R2が、水素、ジクロロフェニルアミノ又はシクロプロピルである、式(I)の化合物;
R2が、ハロフェニルアミノ又はシクロアルキルである、式(I)の化合物;
R2が、ジクロロフェニルアミノ又はシクロプロピルである、式(I)の化合物;
R2が、水素である、式(I)の化合物;
R5及びR6が、同時に両方ともアルキルである、式(I)の化合物;
R5及びR6が、同時に両方ともメチルである、式(I)の化合物;並びに
R7が、5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾリル、3−アルコキシアルコキシアルキル−1,2−オキサゾリル又は3−アジドアルキル−1,2−オキサゾール−5−イルである、式(I)の化合物。
6−(4−クロロフェニル)−N−[1−(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(4−クロロフェニル)−N−[2−メチル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[2−メチル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(4−クロロフェニル)−N−[2−メチル−1−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[2−メチル−1−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン−2−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(3−クロロフェニル)−N−[2−メチル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(3−クロロフェニル)−N−[1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(3−クロロフェニル)−N−[2−メチル−1−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−クロロ−5−(2,4−ジクロロアニリノ)−N−[2−メチル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(4−クロロフェニル)−5−シクロプロピル−N−[2−メチル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(2−メトキシエトキシ)−N−[2−メチル−1−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[2−メチル−1−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン−2−イル]−6−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(3−クロロフェニル)−N−[1−(5−シクロブチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−[2−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−[2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−[3−[1−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルプロパン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[1−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−[1−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルプロパン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1,2−オキサゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−[1−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルプロパン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
tert−ブチル 2−[[[5−シクロプロピル−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピリジン−2−カルボニル]アミノ]メチル]モルホリン−4−カルボキシラート;
(3S)−4−[5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−カルボニル]チオモルホリン−3−カルボキサミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1,2−オキサゾール−5−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−[2−メチル−1−(オキサン−2−イルオキシ)プロパン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−[3−(1−アジド−2−メチルプロパン−2−イル)−1,2−オキサゾール−5−イル]−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−[1−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−メチルプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−シクロペンチル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[1−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−メチルプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−シクロペンチル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−[1−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルプロパン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;及び
5−シクロペンチル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−[1−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルプロパン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド。
6−クロロ−5−(2,4−ジクロロアニリノ)−N−[2−メチル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−[1−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルプロパン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−[1−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルプロパン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;及び
N−[3−(1−アジド−2−メチルプロパン−2−イル)−1,2−オキサゾール−5−イル]−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド。
(a) 式(A):
で示される化合物の、NHR3R4、アミドカップリング剤及び塩基の存在下での反応(式中、A及びR1〜R4は、上記と同義である);
(b) 式(B):
で示される化合物の、R1−Y、パラジウム触媒及び塩基の存在下での反応(式中、Xは、Cl、Br、I又はトリフルオロメタンスルホナートであり、Yは、トリフルオロボラート基、ボロン酸基又はボロン酸ピナコールエステル基であり、R1は、ハロフェニル又はハロフェニルアルキルであり、そしてA及びR2〜R4は、上記と同義である);又は
(c) 式(C):
で示される化合物の、R2−M、パラジウム触媒及び塩基の存在下での反応(式中、R1は、ハロフェニル、ハロフェニルアルキル又はオキソピロリジニルであり、R2は、シクロアルキルであり、A及びR3〜R4は、上記と同義であり、そしてMは、トリフルオロボラート基、ボロン酸基又はボロン酸ピナコールエステル基である)。
治療活性物質として使用するための式(I)の化合物;
式(I)の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物;
疼痛、神経因性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、腫瘍、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫疾患、関節炎、消化器疾患、精神障害、慢性関節リウマチ、精神病又はアレルギーの治療又は予防のための式(I)の化合物の使用;
疼痛、神経因性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、腫瘍、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫疾患、関節炎、消化器疾患、精神障害、慢性関節リウマチ、精神病又はアレルギーの治療又は予防用医薬品の製造のための式(I)の化合物の使用;
疼痛、神経因性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、腫瘍、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫疾患、関節炎、消化器疾患、精神障害、慢性関節リウマチ、精神病又はアレルギーの治療又は予防のための式(I)の化合物;並びに
疼痛、神経因性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、腫瘍、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫疾患、関節炎、消化器疾患、精神障害、慢性関節リウマチ、精神病又はアレルギーの治療又は予防のための方法であって、有効量の式(I)の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
略語
МS=マススペクトメトリー; EI=電子衝撃; ISP=イオンスプレイ、ESI(エレクトロスプレイ)に相当する; NMRデータは内部テトラメチルシランに対してパーツ・パー・ミリオン(δ)で記録、及び試料溶媒から重水素ロックシグナル(他に記述がなければ、d6−DMSO)で参照される; カップリング定数(J)はヘルツで表される; mp=融点; bp=沸点; DIEA=N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン; DMF=ジメチルホルムアミド; DMSO=ジメチル−スルホキシド; dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;EtOAc=酢酸エチル、HATU=2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(V); HBTU=O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート; HPLC=高速液体クロマトグラフィー; iPrOAc=酢酸イソプロピル; m−CPBA=メタクロロ過安息香酸; Rt=保持時間; TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボレート; TEMPO=2,2,6,6−テトラメチルピぺリジン1−オキシラジカル; THF=テトラヒドロフラン; tlc=薄層クロマトグラフィ―。
DMF(50mL)中の3−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−メチル−ブタン酸(CAN 129765-95-3、1.43g、6.59mmol)、DIEA(3.41mL、19.8mmol)及びTBTU(2.12g、6.59mmol)の混合物に、シクロプロパンカルボン酸ヒドラジド(CA 6952-93-8、0.66g、6.59mmol)を加えた。反応混合物を室温で10時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)、1N塩酸(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。水相を酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機相をプールし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物(1.7g、77%)を約90%の純度で黄色の油状物として与えた;MS(ISP):300.2[MH+]。
アセトニトリル(60mL)中のtert−ブチル N−[4−[2−(シクロプロパンカルボニル)ヒドラジニル]−2−メチル−4−オキソブタン−2−イル]カルバマート(1.70g、5.68mmol)とトリフェニルホスフィン(2.23g、8.52mmol)の混合物に、DIEA(2.98mL、17mmol)及びヘキサクロロエタン(1.74g、7.38mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン(80mL)に溶解し、水(2×40mL)及びブライン(40mL)で洗浄した。水相をジクロロメタン(80mL)で抽出し、有機相をプールし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0%〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(1.02g、64%)を白色の固体として与えた;MS(ISP):282.2[MH+]。
tert−ブチル N−[1−(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]カルバマート(1.02g、3.63mmol)を、ジオキサン(14mL)に溶解し、ジオキサン中の4N HClの溶液(9.1mL、36.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、その後、tert−ブチル メチルエーテル(50mL)で希釈した。生成物が沈殿し、濾過により単離し、次いで真空下で乾燥させて、標記化合物(718mg、91%)を白色の固体として与えた;MS(ISP):182.1[MH+]。
DMF(0.5mL)中の6−(4−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 135432-77-8、0.2mmol)、1−(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−メチルプロパン−2−アミン塩酸塩(0.2mmol)、DIEA(175μL、1mmol)及びTBTU(77.1mg、0.24mmol)の溶液を、室温で20時間撹拌した。粗反応混合物を遠心分離により真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中0%〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(64mg、81%)を明黄色の固体として与えた;LC−MS(UVピーク面積/ESI)99%、397.1426[MH+]。
標記化合物は、出発物質として3−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−メチル−ブタン酸(CAN 129765-95-3、1.36g、6.24mmol)及び安息香酸ヒドラジド(CAN 613-94-5、0.85g、6.24mmol)を使用し、実施例1aと同様に合成して、約90%の純度で橙色の油状物として単離した(1.97g、85%)、MS(ISP):336.3[MH+]。
標記化合物は、出発物質としてtert−ブチル N−[4−(2−ベンゾイルヒドラジニル)−2−メチル−4−オキソブタン−2−イル]カルバマート(実施例2a、1.97g、5.87mmol)を使用し、実施例1bと同様に合成して、白色の固体として単離した(1.32g、71%)、MS(ISP):318.1[MH+]。
標記化合物は、出発物質として6 tert−ブチル N−[2−メチル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]カルバマート(実施例2b、1.32g、4.16mmol)を使用し、実施例1cと同様に合成して、白色の固体として単離した(1.03g、98%)、MS(ISP):218.1[MH+]。
標記化合物は、出発物質として6−(4−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 135432-77-8、0.2mmol)及び2−メチル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−アミン塩酸塩(実施例2c、0.2mmol)を使用し、実施例1dと同様に合成して、明黄色の固体として単離した(71mg、82%)、LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、433.1417[MH+]。
N−[2−メチル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 1247503-48-5)
標記化合物は、出発物質として6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 1247503-48-5、0.2mmol)及び2−メチル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−アミン塩酸塩(実施例2c、0.2mmol)を使用し、実施例1dと同様に合成して、白色の固体として単離した(59mg、70%)、LC−MS(UVピーク面積/ESI)99%、421.1475[MH+]。
6−(4−クロロフェニル)−N−[2−メチル−1−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
標記化合物は、出発物質として6−(4−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 135432-77-8、0.2mmol)及びα,α−ジメチル−3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−エタンアミン塩酸塩(1:1)(CAN 1426444-03-2、0.2mmol)を使用し、実施例1dと同様に合成して、明黄色の固体として単離した(83mg、96%)、LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、433.1421[MH+]。
N−[2−メチル−1−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン−2−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
標記化合物は、出発物質として6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 1247503-48-5、0.2mmol)及びα,α−ジメチル−3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−エタンアミン塩酸塩(1:1)(CAN 1426444-03-2、0.2mmol)を使用し、実施例1dと同様に合成して、白色の固体として単離した(66mg、79%)、LC−MS(UVピーク面積/ESI)98%、421.1476[MH+]。
6−(3−クロロフェニル)−N−[2−メチル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
標記化合物は、出発物質として6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704-38-5、0.2mmol)及び2−メチル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−アミン塩酸塩(実施例2c、0.2mmol)を使用し、実施例1dと同様に合成して、白色の固体として単離した(84mg、97%)、LC−MS(UVピーク面積/ESI)95%、433.1431[MH+]。
6−(3−クロロフェニル)−N−[1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
標記化合物は、出発物質として6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704-38-5、0.2mmol)及び3−シクロプロピル−α,α−ジメチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−エタンアミン(CAN1341734-01-7、0.2mmol)を使用し、実施例1dと同様に合成して、橙色の固体として単離した(73mg、92%)、LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、397.1434[MH+]。
6−(3−クロロフェニル)−N−[2−メチル−1−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
標記化合物は、出発物質として6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704-38-5、0.2mmol)及びα,α−ジメチル−3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−エタンアミン塩酸塩(1:1)(CAN 1426444-03-2、0.2mmol)を使用し、実施例1dと同様に合成して、白色の固体として単離した(83mg、96%)、LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、433.1428[MH+]。
アルゴン雰囲気下で、ジオキサン(1.9mL)中のパラジウム(II)アセタート(4.4mg、19μmol)と2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(13.6mg、39μmol)の混合物を、周囲温度で10分間撹拌し、ジオキサン(3.24mL)中のメチル 5,6−ジクロロピリジン−2−カルボキシラート(CAN 1214375-24-2、100mg、485μmol)、2,4−ジクロロアニリン(CAN 554-00-7、78.6mg、485μmol)及びK2CO3(1.34g、9.71mmol)の懸濁液に加えた。反応混合物を加熱還流し、20時間撹拌し、氷/ブライン(20mL)に注ぎ、そしてiPrOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を氷/ブライン(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、褐色の油状物(108mg)を与えた。粗生成物を、分取TLC(2mm SiO2層、ヘプタン/iPrOAc 9:1を用いて、iPrOAcでの溶出)により精製して、標記化合物(6mg、18μmol、4%)を褐色の固体として与えた。
水酸化リチウム水和物(911μg、22μmol)を、THF(49μL)及び水(25μL)中の6−クロロ−5−(2,4−ジクロロアニリノ)ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(6mg、18μmol)の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で 20時間撹拌し、1M HCl/氷水(20mL)に注ぎ、そしてiPrOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた出物を氷/水(2×25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物(6mg、19μmol、定量)をオフホワイトの固体として与え、これは、次の反応工程において使用されるのに十分に純粋であった、MS(ISP):314.8[MH−]。
標記化合物は、出発物質として6−クロロ−5−(2,4−ジクロロアニリノ)ピリジン−2−カルボン酸(19μmol)及び2−メチル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−アミン塩酸塩(実施例2c、21μmol)を使用し、実施例1dと同様に合成して、無色の油状物として単離した(7mg、57%)、LC−MS:518.0724[MH+]。
トルエン(1.5mL)中のメチル メチル 6−クロロ−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボキシラート(CAN 1415898-27-9、100mg、472μmol)、4−クロロフェニルボロン酸(CAN 1679-18-1、88.7mg、567μmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(472μL、945μmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(19.3mg、23.6μmol)の懸濁液を、アルゴン雰囲気下、90℃に30時間加熱した。反応混合物をSpeedexに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、褐色の結晶(145mg)として与え、これをフラッシュ−クロマトグラフィー(5g SiO2、75分でヘプタン/0〜30% iPrOAc)により精製して、標記化合物(92mg、68%)をオフホワイトの結晶として与えた、MS(ISP):288.2[MH+]。
実施例9bに記載の手順と同様にし、6−(4−クロロフェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(313μmol)を加水分解して、標記化合物(102mg、定量)を無色の油状物として与えた、MS(ISP):272.1[MH−]。
標記化合物は、出発物質として6−(4−クロロフェニル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−カルボン酸(37μmol)及び2−メチル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−アミン塩酸塩(実施例2c、37μmol)を使用し、実施例1dと同様に合成して、無色の油状物として単離した(13mg、75%)、MS(ISP):473.3[MH+]。
6−(2−メトキシエトキシ)−N−[2−メチル−1−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
標記化合物は、出発物質として6−(2−メトキシエトキシ)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 1248697-20-2、0.1mmol)及びα,α−ジメチル−3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−エタンアミン塩酸塩(1:1)(CAN 1426444-03-2、0.1mmol)を使用し、実施例1dと同様に合成して、無色の油状物として単離した(33mg、97%)、LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、397.1866[MH+]。
ジオキサン(5mL)中の6−クロロ−2−ピリジンカルボン酸メチルエステル(CAN 6636-55-1、515mg、3mmol)、炭酸セシウム(1.47g、4.5mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(17.4mg、0.03mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(27.5mg、0.03mmol)の赤色の懸濁液に、2−ピロリドン(511mg、6mmol)を加えた。反応混合物を、140℃で30分間を2回マイクロ波にかけ、冷却し、そして酢酸エチルとブラインに分配した。有機相をプールし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン中50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(860mg、定量)を白色の固体として得て、それを次の工程において更に精製することなく用いた;LC−MS(UVピーク面積/ESI)94%、221.0922[MH+]。
THF(85mL)及び水(25mL)中の6−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(911mg、4.11mmol)及び水酸化リチウム(297mg、12.4mmol)の溶液を、0℃で3時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機相をプールし、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル)により精製して、標記化合物(212mg、25%)を明黄色の固体として与えた;MS(ISP):204.9[M−H−]。
標記化合物は、出発物質として6−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(実施例12b、0.1mmol)及びα,α−ジメチル−3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−エタンアミン塩酸塩(1:1)(CAN 1426444-03-2、0.1mmol)を使用し、実施例1dと同様に合成して、無色の油状物として単離した(13mg、28%)、LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、406.1874[MH+]。
標記化合物は、出発物質として3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(CAN 129765-95-3、3.81g、17.5mmol)及びシクロブタンカルボヒドラジド(CAN 98069-56-8、2g、17.5mmol)を使用し、実施例1aと同様に合成して、オフホワイトの固体として単離した(4.7g、86%)、MS(ISP):314.2[MH+]。
標記化合物は、出発物質としてtert−ブチル 4−(2−(シクロブタンカルボニル)ヒドラジニル)−2−メチル−4−オキソブタン−2−イルカルバマート(実施例13a、4.7g、15mmol)を使用し、実施例1bと同様に合成して、オフホワイトの固体として単離した(3.4g、77%)、MS(ISP):296.3[MH+]。
標記化合物は、出発物質としてtert−ブチル 1−(5−シクロブチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イルカルバマート(実施例13b、3.4g、11.5mmol)を使用し、実施例1cと同様に合成して、白色の固体として単離した(2.4g、90%)、MS(ISP):196.3[MH+]。
標記化合物は、出発物質として6−(3−クロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 863704-38-5、64μmol)及び1−(5−シクロブチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−メチル−プロパン−2−アミン塩酸塩(77μmol)を使用し、実施例1dと同様に合成して、無色の油状物として単離した(7mg、27%)、MS(ISP):411.3[MH+]。
6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−[2−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
標記化合物(7mg、70%)は、出発物質として6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 1261912-00-8、22μmol)及びα,α−ジメチル−5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−メタンアミン(CAN 68176-04-5、24μmol)を使用し、実施例1dと同様に合成した、LC−MS(EI):453.0[MH+]。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.66 (bs, 1H), 8.13 (dd, 1H, J1 = 7.5 Hz, J2 = 0.9 Hz), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.93 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.78 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 0.9 Hz), 7.62 - 7.40 (m, 6H), 1.98 (s, 6H)。
6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−[2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
標記化合物(2mg、23%)は、出発物質として6−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ピリジンカルボン酸(CAN 1261912-00-8、22μmol)及びα,α,5−トリメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−メタンアミン(CAN 1368716-09-9、24μmol)を使用し、実施例1dと同様に合成した、LC−MS(EI):390.7[MH+]。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.56 (bs, 1H), 8.13 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 0.9 Hz), 7.93 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.78 (dd, 1H, J1 = 8.1 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.8 Hz), 2.52 (s, 3H), 1.89 (s, 6H)。
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−[3−[1−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルプロパン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
標記化合物(20mg、12%)は、出発物質として6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1415898-88-2、351μmol)及び3−[2−(2−メトキシエトキシ)−1,1−ジメチル−エチル]イソオキサゾール−5−アミン(CAN 1218915-72-0、383μmol)を使用し、実施例1dと同様に合成した、LC−MS(EI):481.2[MH+]。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.68 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.45 (s, 1H), 4.44 (t, 4H, J = 12.0 Hz), 4.29 (d, 2H, J = 7.2Hz), 3.60 - 3.50 (m, 6H), 3.34 (s, 3H), 1.40 - 1.25 (m, 7H), 0.70 - 0.60 (m, 2H), 0.45 - 0.38 (m, 2H)。
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[1−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
a) 2−(4−アミノピラゾール−1−イル)−2−メチル−プロパン−1−オール
水(100mL)中の5−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−3−オキソ−ペンタンニトリル(CAN 489432-33-9、5g、35mmol)及びNaOH(2.6g、65mmol)の溶液に、NH2OH.HCl(2.8g、41mmol)を加えた。混合物を100℃に12時間加熱する。この後、反応混合物を室温に冷やし、EtOAc(3×150mL)で抽出し、有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(2g、36%)を黄色の固体として与えた、LC−MS(EI):157.2[MH+]。
標記化合物(102mg、80%)は、出発物質として5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1415898-71-3、342μmol)及び2−(4−アミノピラゾール−1−イル)−2−メチル−プロパン−1−オール(373μmol)を使用し、実施例1dと同様に合成した、LC−MS:371.2[MH+]。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.18 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.38 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 3.74 (s, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.40 - 1.20 (m, 1H), 1.05 - 0.43 (m, 8H)。
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−[1−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルプロパン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
標記化合物(20mg、11%)は、出発物質として5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1415898-71-3、429μmol)及び3−[2−(2−メトキシエトキシ)−1,1−ジメチル−エチル]イソオキサゾール−5−アミン(CAN 1218915-72-0、468μmol)を使用し、実施例1dと同様に合成した、LC−MS:430.2[MH+]。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.67 (dd, 1H, J1 = 7.5 Hz, J2 = 0.3 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.49 (s, 1H), 4.36 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.60 - 3.50 (m, 6H), 3.34 - 3.30 (m, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.40 - 1.20 (m, 7H), 1.08 - 1.02 (m, 2H), 0.83 - 0.78 (m, 2H), 0.67 - 0.61 (m, 2H), 0.46 - 0.43 (m, 2H)。
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1,2−オキサゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
標記化合物(25mg、16%)は、出発物質として5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1415898-71-3、429μmol)及び2−(5−アミノイソオキサゾール−3−イル)−2−メチル−プロパン−1−オール(CAN 1188910-70-4、468μmol)を使用し、実施例1dと同様に合成した、LC−MS:372.1[MH+]。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.59 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.39 (s, 1H), 4.28 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.51 (s, 2H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.30 - 1.10 (m, 7H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.75 - 0.69 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H), 0.36 - 0.33 (m, 2H)。
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−[1−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルプロパン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
標記化合物(25mg、13%)は、出発物質として5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1415898-71-3、429μmol)及び3−[2−(2−エトキシエトキシ)−1,1−ジメチル−エチル]イソオキサゾール−5−アミン(CAN 1218915-74-2、468μmol)を使用し、実施例1dと同様に合成した、LC−MS:444.3[MH+]。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.54 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.39 (s, 1H), 4.24 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 3.48 - 3.36 (m, 8H), 2.20 - 2.00 (m, 1H), 1.30 - 1.05 (m, 7H), 1.05 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.56 - 0.50 (m, 2H), 0.35 - 0.30 (m, 2H)。
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)ピリジン−2−カルボキサミド
標記化合物(8mg、53%)は、出発物質として6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1415898-88-2、35μmol)及び3−アミノアダマンタン−1−オール(CAN 702-82-9、42μmol)を使用し、実施例1dと同様に合成して、白色の固体として単離した、MS(ESI):434.5[MH+]。
tert−ブチル 2−[[[5−シクロプロピル−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピリジン−2−カルボニル]アミノ]メチル]モルホリン−4−カルボキシラート
標記化合物(132mg、51%)は、出発物質として5−シクロプロピル−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1415899-48-7、553μmol)及びtert−ブチル 2−(アミノメチル)モルホリン−4−カルボキシラート(CAN 140645-53-0、664μmol)を使用し、実施例1dと同様に合成して、無色の油状物として単離した、MS(ESI):470.5[MH+]。
ジメチルスルホキシド(200mL)中のシクロプロピル−メタノール(16.47mL、205.62mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(油中60%、4.93g、205.62mmol)を0℃で加え、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。この懸濁液に、ジメチルスルホキシド(40mL)中の3,5−ジブロモ−ピラジン−2−イルアミン(20g、79.09mmol)を加え、混合物を周囲温度で12時間撹拌した。混合物を水(300mL)と酢酸エチルに分配し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、500g、ヘキサン中10%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(14g、72.52%)を黄色の固体として与えた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)94.69%、244.0[MH+]。
ジクロロメタン(200mL)中の5−ブロモ−3−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−イルアミン(30g、122.91mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチル ジカルボナート(67.7mL、307.26mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(1.49g、12.29mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を水(300mL)とジクロロメタンに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィー(シリカゲル、600g、ヘキサン中5%〜7%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(45g、82.77%)を黄色の油状物として与えた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)94.69%、445.0[MH+]。
メタノール(200mL)中のジ−tert−ブチル [5−ブロモ−3−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−イル]イミド−ジカルボナート(20g、45.05mmol)の溶液に、PdCl2・dppf・CH2Cl2(4.04g、4.95mmol)及びトリエチルアミン(9.5mL、67.57mmol)を加え、混合物を一酸化炭素雰囲気下(32bar)、80℃で5時間撹拌した。膨張及び冷却後、固体を濾過により除去した。有機相を分離し、ブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィー(Combi-Flash、120g、ヘキサン中15%〜20%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(14g、73.68%)を黄色の半固体として与えた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)96.14%、424.4[MH+]。
メチル 5−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−カルボキシラート(15g、35.46mmol)を、メタノール(150mL)及び水(225mL)に懸濁し、混合物を100℃で12時間加熱した。冷却後、白色の固体が形成され、濾過し、真空下で乾燥させて、標記化合物(5.7g、72.15%)をオフホワイトの固体として与えた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.68%、224.2[MH+]。
5−アミノ−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(10g、44.84mmol)を、ジブロモメタン(150mL)に懸濁した。この懸濁液に、トリメチルシリルブロミド(14.8mL、112.11mmol)、続いて亜硝酸tert−ブチル(57.5mL、448.43mmol)を0℃で加え、混合物をその温度で3時間撹拌した。混合物を水(190mL)と酢酸エチルに分配し、有機相をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィー(Combi-Flash、80g、ヘキサン中20%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(6.3g、46.6%)を白色の固体として与えた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)90.68%、287.2[MH+]。
5−ブロモ−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(5g、17.42mmol)、三塩基性リン酸カリウム(12.9g、60.98mmol)及びパラジウム(II)アセタート(389mg、1.74μmol)を、トルエン(45mL)及び水(5mL)に溶解し、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。シクロプロピルボロン酸(2.9g、34.84mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(0.487g、1.74mmol)を加え、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、クロマトグラフィー(Combi-Flash、 80g、ヘキサン中10%〜15%酢酸エチル)により精製して、所望の生成物(2.6g、60.11%)を白色の固体として与えた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)98.87%、249.2[MH+]。
THF(20mL)及びH2O(10mL)中の5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(7g、28.23mmol)の溶液に、水酸化リチウム(1.54g、26.69mmol)を加え、混合物を周囲温度で4.5時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残留物をH2O(20mL)で希釈した。水相を塩酸で酸性化(1M、pH約2〜3)し、固体を分離した。固体をトルエン(25ml)でトリチュレートし、真空下で乾燥させて、標記化合物(5.3g、86.6%)を白色の結晶質固体として与えた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)93.2%、233.2[M−H−]。
標記化合物は、出発物質として5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例23g、0.43mmol)及び3−チオモルホリンカルボキサミド(CAN 103742-31-0、0.43mmol)を使用し、実施例1dと同様に合成して、明黄色の固体として単離した(134mg、87%)、LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、363.1490[MH+]。
ラセミの4−[5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−カルボニル]チオモルホリン−3−カルボキサミド(実施例23h、108mg)を、キラルクロマトグラフィー(Reprosil chiral NR、ヘプタン中30%エタノール)に付して、標記化合物(46mg、43%)を明黄色の固体として与えた;LC−MS(UVピーク面積/ESI)100%、363.1490[MH+];(+)エナンチオマー、α20 D(MeOH)=+41.3°。
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−[2−メチル−1−(オキサン−2−イルオキシ)プロパン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]ピラジン−2−カルボキサミド
ピリジン(3mL)中の5−シクロプロピル−6−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−2−カルボン酸(実施例23g、100mg、0.427mmol)及び3−[1,1−ジメチル−2−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]エチル]−5−イソオキサゾールアミン(CAN 1218915-54-8、153.34mg、0.641mmol)の撹拌した溶液に、POCl3を0℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空下で蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中20%酢酸エチルを用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(110mg、56%)を明黄色の固体として与えた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)98.4%、457.2[MH+]。
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1,2−オキサゾール−5−イル]ピラジン−2−カルボキサミド
エタノール(20mL)中の5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−[2−メチル−1−(オキサン−2−イルオキシ)プロパン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]ピラジン−2−カルボキサミド(実施例24、1.0g、1.972mmol)の撹拌した溶液に、ピリジニウム p−トルエンスルホナート(0.149g、0.592mmol)を加え、混合物を70℃に1時間加熱した。反応の完了後、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ヘキサン中30%酢酸エチルを用いたシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(600mg、82%)を白色の固体として与えた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)98.9%、373.0[MH+]。
DCM(15mL)中の5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1,2−オキサゾール−5−イル]ピラジン−2−カルボキサミド(実施例25、400mg、1.075mmol)撹拌した溶液に、トリエチルアミン(0.724mL、5.376mmol)及び塩化メシル(0.166mL、2.151mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物は、大部分は褐色の粘着性液体として標記化合物(450mg)からなり、これを次の工程にそのまま用いた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)93.5%、451.1[MH+]。
DMF(2mL)中の[2−[5−[[5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−カルボニル]アミノ]−1,2−オキサゾール−3−イル]−2−メチルプロピル]メタンスルホナート(実施例26a、200mg、粗)の撹拌した溶液に、アジ化ナトリウム(144.4mg、2.22mmol)を加え、密閉管中で120℃に16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷やし、次に酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中20%酢酸エチルを用いたl シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(60mg、2工程後に32%)を白色の固体として与えた;LC−MS(UVピーク面積、ESI)99.7%、398.2[MH+]。
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−[1−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−メチルプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
標記化合物は、出発物質として3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸(CAN 129765-95-3、3g、13.8mmol)及び4−フルオロベンゾヒドラジド(CAN 456-06-4、2.1g、13.8mmol)を使用し、実施例1aと同様に合成して、黄色の油状物として単離した(1.3g、26%)、MS(ISP):354.3[MH+]。
標記化合物は、出発物質としてtert−ブチル 4−(2−(4−フルオロベンゾイル)ヒドラジニル)−2−メチル−4−オキソブタン−2−イルカルバマート(実施例27a、1.3g、3.7mmol)を使用し、実施例1bと同様に合成して、白色の固体として単離した(0.99g、81%)、MS(ISP):336.3[MH+]。
標記化合物は、出発物質としてtert−ブチル 1−(5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イルカルバマート(実施例27b、0.98g、2.9mmol)を使用し、実施例1cと同様に合成して、単離した(620mg、78%)、MS(ESI):236.2[MH+]。
ジクロロメタン(1mL)中の6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1415898-88-2、20mg、70.4μmol)の溶液に、DIPEA(22.7mg、30.7μL、176μmol)及び4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリン−4−イウムクロリド(21.4mg、77.4μmol)を加えた。混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次に、1−(5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−メチルプロパン−2−アミン塩酸塩(実施例27c、16.6mg、70.4μmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、ジクロロメタン(8mL)で希釈し、そして1M NaHCO3水溶液(3×10mL)、水(10mL)及びブライン(15mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10g SiO2、ヘプタン/EtOAc 4:1〜1:1)が、標記化合物を与えた(19.7mg、56%)、MS(ESI):502.6[MH+]。
5−シクロペンチル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[1−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−メチルプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
標記化合物は、5−シクロペンチル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1415898-70-2、20mg、77μmol)及び1−(5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−メチルプロパン−2−アミン塩酸塩(実施例27c、23mg、85μmol)を使用し、実施例27dに記載の手順と同様に合成して、単離した(18mg、49%)、LC−MS(ESI):479.7[MH+]。
5−シクロペンチル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−[1−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルプロパン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
標記化合物は、5−シクロペンチル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1415898-70-2、21mg、82μmol)及び3−[2−(2−メトキシエトキシ)−1,1−ジメチル−エチル]イソオキサゾール−5−アミン(CAN 1218915-72-0、18mg、82μmol)を使用し、実施例27dに記載の手順と同様に合成して、無色の油状物として単離した(10mg、26%)、LC−MS(ESI):458.7[MH+]。
5−シクロペンチル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−[1−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルプロパン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
標記化合物は、5−シクロペンチル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピリジン−2−カルボン酸(CAN 1415898-70-2、22mg、83μmol)及び3−[2−(2−エトキシエトキシ)−1,1−ジメチル−エチル]イソオキサゾール−5−アミン(CAN 1218915-74-2、19mg、83μm)を使用し、実施例27dに記載の手順と同様に合成して、単離した(10mg、25%)、LC−MS(ESI):472.8[MH+]。
薬理学的試験
以下の試験は、式(I)の化合物の活性を決定するために行われた:
放射性リガンド結合アッセイ
カンナビノイドCB1受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトCNR1又はCNR2受容体を発現するヒト胎児腎(HEK)細胞の膜調製物(Perkin Elmer)推奨量を放射性リガンドとしての[3H]−CP-55,940(Perkin Elmer)それぞれ1.5又は2.6nMと併せて使用して求めた。結合は、結合緩衝液(CB1受容体には50mM トリス、5mM MgCl2、2.5mM EDTA、及び0.5%(重量/容量)脂肪酸不含BSA(pH7.4)、そしてCB2受容体には50mM トリス、5mM MgCl2、2.5mM EGTA、及び0.1%(重量/容量)脂肪酸不含BSA(pH7.4))中で総容量0.2mlとして30℃で1時間振盪しながら実施した。反応は、0.5%ポリエチレンイミンでコーティングした精密濾過プレート(UniFilter GF/Bフィルタープレート;Packard)による急速濾過によって終わらせた。結合放射活性は、非線形回帰分析(Activity Base, ID Business Solution, Limited)を利用してKiについて分析され、[3H]CP-55,940のKd値は飽和実験から求めた。式(I)の化合物は、CB2受容体に対する優れた親和性を示す。
ヒトCB1又はCB2受容体を発現するCHO細胞を、実験の17〜24時間前に50,000細胞/ウェルで、平らで透明な底を持つ黒色の96ウェルプレート(Corning Costar #3904)に10%ウシ胎仔血清を含むDMEM(Invitrogen No. 31331)、1×HTサプリメント中で播種し、そして5% CO2及び37℃で加湿インキュベーター中でインキュベートする。増殖培地を、1mM IBMXを含むKrebs Ringer重炭酸緩衝液と交換して、30℃で30分間インキュベートした。最終アッセイ容量が100μlになるように化合物を加えて、30℃で30分間インキュベートした。cAMP−ナノ−TRF検出キット(Roche Diagnostics)を用いて、アッセイは、溶解試薬(トリス、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)50μl及び検出溶液(20μM mAb Alexa700−cAMP 1:1、及び48μM ルテニウム−2−AHA−cAMP)50μlの添加により停止させ、室温で2時間振盪させた。時間分解エネルギー移動は、ND:YAGレーザーを励起光源として取り付けたTRFリーダー(Evotec Technologies GmbH)により測定する。プレートは、355nmでの励起で、そして100nsのディレイと100nsのゲートの発光で、総露光時間10sでそれぞれ730(帯域幅30nm)又は645nm(帯域幅75nm)で2回測定する。FRETシグナルを以下のとおり算出する:FRET=T730−Alexa730−P(T645−B645)であり、P=Ru730−B730/Ru645−B645であり、ここで、T730は、730nmで測定された試験ウェルであり、T645は、645nmで測定された試験ウェルであり、B730及びB645は、それぞれ730nm及び645nmでの緩衝液対照である。cAMP含量は、10μM〜0.13nM cAMPにわたる標準曲線の関数から求める。
以下の成分を含有するフィルムコーティング錠は、従来法で製造することができる:
活性成分を篩過して微結晶性セルロースと混合し、そしてこの混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。次にこの顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合して、圧縮することにより、それぞれ120又は350mgの核を生成する。この核を上記のフィルムコーティングの水溶液/懸濁液で塗る。
Claims (19)
- 式(I):
[式中、
Aは、−CH−又は窒素であり;
R1は、ハロフェニル、ハロフェニルアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、アルコキシアルコキシ、オキソピロリジニル又はシクロアルキルアルコキシであり;
R2は、水素、ハロフェニルアミノ、シクロアルキル又はハロアゼチジニルであり;
R3及びR4の一方は、水素であり、そしてもう一方は、−(CR5R6)m−(CH2)n−R7であるか;又は
R3及びR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アミノカルボニルチオモルホリニルを形成し;
R5及びR6は、水素及びアルキルから独立に選択され;
R7は、5−シクロアルキル−1,3,4−オキサジアゾリル、3−シクロアルキル−1,2,4−オキサジアゾリル、5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾリル、3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾリル、5−アルキル−1,3,4−オキサジアゾリル、3−アルコキシアルコキシアルキル−1,2−オキサゾリル、1−ヒドロキシアルキルピラゾリル、3−ヒドロキシ−1−アダマンチル、アルコキシカルボニルモルホリニル、3−オキサニルオキシアルキル−1,2−オキサゾール−5−イル、3−アジドアルキル−1,2−オキサゾール−5−イル又は5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾリルであり;
mは、0又は1であり;
nは、0又は1である]で示される化合物、又は薬学的に許容し得るその塩若しくはエステル[ただし、6−クロロ−N−(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−ピリジンカルボキサミドは除外される]。 - R1が、ハロゲン又はシクロアルキルアルコキシである、請求項1記載の化合物。
- R1が、クロロ又はシクロプロピルメトキシである、請求項1又は2記載の化合物。
- R2が、ハロフェニルアミノ又はシクロアルキルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、ジクロロフェニルアミノ又はシクロプロピルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R5及びR6が、同時に両方ともアルキルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R5及びR6が、同時に両方ともメチルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R7が、5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾリル、3−アルコキシアルコキシアルキル−1,2−オキサゾリル又は3−アジドアルキル−1,2−オキサゾール−5−イルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物であって、
6−(4−クロロフェニル)−N−[1−(5−シクロプロピル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(4−クロロフェニル)−N−[2−メチル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[2−メチル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(4−クロロフェニル)−N−[2−メチル−1−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[2−メチル−1−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン−2−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(3−クロロフェニル)−N−[2−メチル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(3−クロロフェニル)−N−[1−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(3−クロロフェニル)−N−[2−メチル−1−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−クロロ−5−(2,4−ジクロロアニリノ)−N−[2−メチル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(4−クロロフェニル)−5−シクロプロピル−N−[2−メチル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(2−メトキシエトキシ)−N−[2−メチル−1−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[2−メチル−1−(3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパン−2−イル]−6−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(3−クロロフェニル)−N−[1−(5−シクロブチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−メチルプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−[2−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(2,4−ジクロロフェニル)−N−[2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−[3−[1−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルプロパン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[1−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ピラゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−[1−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルプロパン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1,2−オキサゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−[1−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルプロパン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−1−アダマンチル)ピリジン−2−カルボキサミド;
tert−ブチル 2−[[[5−シクロプロピル−6−[(4−フルオロフェニル)メチル]ピリジン−2−カルボニル]アミノ]メチル]モルホリン−4−カルボキシラート;
(3S)−4−[5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−カルボニル]チオモルホリン−3−カルボキサミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1,2−オキサゾール−5−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−[2−メチル−1−(オキサン−2−イルオキシ)プロパン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−[3−(1−アジド−2−メチルプロパン−2−イル)−1,2−オキサゾール−5−イル]−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド;
6−(シクロプロピルメトキシ)−5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−N−[1−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−メチルプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−シクロペンチル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[1−[5−(4−フルオロフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−2−メチルプロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−シクロペンチル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−[1−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルプロパン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;及び
5−シクロペンチル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−[1−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルプロパン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
から選択される化合物。 - 請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物であって、
6−クロロ−5−(2,4−ジクロロアニリノ)−N−[2−メチル−1−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−[1−(2−メトキシエトキシ)−2−メチルプロパン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)−N−[3−[1−(2−エトキシエトキシ)−2−メチルプロパン−2−イル]−1,2−オキサゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;及び
N−[3−(1−アジド−2−メチルプロパン−2−イル)−1,2−オキサゾール−5−イル]−5−シクロプロピル−6−(シクロプロピルメトキシ)ピラジン−2−カルボキサミド
から選択される化合物。 - 請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、以下(a)〜(c):
(a) 式(A):
で示される化合物の、NHR3R4、アミドカップリング剤及び塩基の存在下での反応(式中、A及びR1〜R4は、請求項1〜8のいずれか一項と同義である);
(b) 式(B):
で示される化合物の、R1−Y、パラジウム触媒及び塩基の存在下での反応(式中、Xは、Cl、Br、I又はトリフルオロメタンスルホナートであり、Yは、トリフルオロボラート基、ボロン酸基又はボロン酸ピナコールエステル基であり、R1は、ハロフェニル又はハロフェニルアルキルであり、そしてA及びR2〜R4は、請求項1〜8のいずれか一項と同義である);又は
(c) 式(C):
で示される化合物の、R2−M、パラジウム触媒及び塩基の存在下での反応(式中、R1は、ハロフェニル、ハロフェニルアルキル又はオキソピロリジニルであり、R2は、シクロアルキルであり、A及びR3〜R4は、請求項1〜8のいずれか一項と同義であり、そしてMは、トリフルオロボラート基、ボロン酸基又はボロン酸ピナコールエステル基である)
の工程の1つを含む方法。 - 請求項11の方法により製造される、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
- 疼痛、神経因性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、腫瘍、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫疾患、関節炎、消化器疾患、精神障害、慢性関節リウマチ、精神病又はアレルギーの治療又は予防のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 疼痛、神経因性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、腫瘍、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫疾患、関節炎、消化器疾患、精神障害、慢性関節リウマチ、精神病又はアレルギーの治療又は予防用医薬品の製造のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 疼痛、神経因性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、腫瘍、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫疾患、関節炎、消化器疾患、精神障害、慢性関節リウマチ、精神病又はアレルギーの治療又は予防のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- 疼痛、神経因性疼痛、喘息、骨粗鬆症、炎症、精神疾患、精神病、腫瘍、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫疾患、関節炎、消化器疾患、精神障害、慢性関節リウマチ、精神病又はアレルギーの治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
- 本明細書に前記の発明。
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